Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Boehringer Ingelheim omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Twynsta 40 mg/5 mg tabletter
Varje tablett innehåller 40 mg telmisartan och 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje tablett innehåller 168,64 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Tablett
Blå och vita ovala tvåskiktstabletter med en längd på cirka 14 mm präglade med produktkoden A1 och företagets logo på det vita skiktet.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
552216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
EU/1/10/648/001 (14 tabletter)
EU/1/10/648/002 (28 tabletter)
EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletter)
EU/1/10/648/004 (56 tabletter)
EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletter)
EU/1/10/648/006 (98 tabletter)
EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tabletter)
Första godkännandet:
7 oktober 2010
Förnyat godkännande:
20 augusti 2015
23 april 2026 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Tilläggsbehandling
Twynsta 40 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av enbart 5 mg amlodipin.
Individuell dostitrering av komponenterna (dvs. amlodipin och telmisartan) rekommenderas före byte till den fasta doskombinationen. När man anser det kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.
Patienter som behandlas med 10 mg amlodipin och som upplever dosbegränsande biverkningar såsom ödem, kan byta till Twynsta 40 mg/5 mg en gång dagligen, vilket minskar amlodipindosen utan att minska den övergripande förväntade antihypertensiva effekten.
Ersättningsterapi
Patienter som får telmisartan och amlodipin som separata tabletter kan istället få Twynsta tabletter innehållande samma dos av komponenterna i en tablett en gång dagligen.
Äldre (> 65 år)
Ingen justering av dosen är nödvändig hos äldre patienter. Begränsad information finns tillgänglig för patientgruppen äldre äldre.
Normala doser av amlodipin rekommenderas till äldre, men ökning av dosen ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Det finns begränsad erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller hemodialys. Försiktighet rekommenderas vid användning av telmisartan/amlodipin hos dessa patienter eftersom amlodipin inte är dialyserbart och telmisartan inte avlägsnas från blodet vid hemofiltration och inte är dialyserbart (se även avsnitt 4.4).
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttlig nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Twynsta är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Försiktighet ska iakttas då telmisartan/amlodipin ges till patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Dosen av telmisartan bör inte överstiga 40 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för telmisartan/amlodipin för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administeringssätt
Oral användning.
Twynsta kan tas med eller utan mat. Twynsta bör tas tillsammans med vätska.
På grund av tabletternas hygroskopiska egenskap ska Twynsta förvaras i det förseglade blistret. Tabletterna ska tas ut ur blistret strax före administrering (se avsnitt 6.6).
Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna:
Tilläggsbehandling
Twynsta 40 mg/5 mg är avsedd för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av enbart 5 mg amlodipin.
Ersättningsbehandling
Vuxna patienter som tar telmisartan och amlodipin tabletter var för sig, kan istället erhålla Twynsta tabletter innehållande samma dos av komponenterna.
Dosering
Rekommenderad dos av detta läkemedel är en tablett dagligen.
Den maximalt rekommenderade dosen är en tablett med 80 mg telmisartan/10 mg amlodipin dagligen. Detta läkemedel är avsett för långtidsbehandling.
Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte då biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i en ökad blodtryckssänkande effekt (se avsnitt 4.5).
Tilläggsbehandling
Twynsta 40 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av enbart 5 mg amlodipin.
Individuell dostitrering av komponenterna (dvs. amlodipin och telmisartan) rekommenderas före byte till den fasta doskombinationen. När man anser det kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.
Patienter som behandlas med 10 mg amlodipin och som upplever dosbegränsande biverkningar såsom ödem, kan byta till Twynsta 40 mg/5 mg en gång dagligen, vilket minskar amlodipindosen utan att minska den övergripande förväntade antihypertensiva effekten.
Ersättningsterapi
Patienter som får telmisartan och amlodipin som separata tabletter kan istället få Twynsta tabletter innehållande samma dos av komponenterna i en tablett en gång dagligen.
Äldre (> 65 år)
Ingen justering av dosen är nödvändig hos äldre patienter. Begränsad information finns tillgänglig för patientgruppen äldre äldre.
Normala doser av amlodipin rekommenderas till äldre, men ökning av dosen ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Det finns begränsad erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller hemodialys. Försiktighet rekommenderas vid användning av telmisartan/amlodipin hos dessa patienter eftersom amlodipin inte är dialyserbart och telmisartan inte avlägsnas från blodet vid hemofiltration och inte är dialyserbart (se även avsnitt 4.4).
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttlig nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Twynsta är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Försiktighet ska iakttas då telmisartan/amlodipin ges till patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Dosen av telmisartan bör inte överstiga 40 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för telmisartan/amlodipin för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administeringssätt
Oral användning.
Twynsta kan tas med eller utan mat. Twynsta bör tas tillsammans med vätska.
På grund av tabletternas hygroskopiska egenskap ska Twynsta förvaras i det förseglade blistret. Tabletterna ska tas ut ur blistret strax före administrering (se avsnitt 6.6).
Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot dihydropyridinderivat, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)
Hinder i gallvägarna eller gravt nedsatt leverfunktion
Chock (även kardiogen chock)
Hindrande av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos)
Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt
Samtidig användning av telmisartan/amlodipin och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Graviditet
Behandling med angiotensin II‑receptorblockerare bör inte sättas in under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II‑receptorblockerare anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet byta till en alternativ antihypertensiv behandling som har en väldokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II‑receptorblockerare avbrytas omedelbart och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Nedsatt leverfunktion
Telmisartan elimineras huvudsakligen via gallan. Hos patienter med hinder i gallvägarna eller leverinsufficiens kan minskad clearance förväntas.
Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC‑värdena högre hos patienter med nedsatt leverfunktion; dosrekommendationer inte har fastställts. Behandling med amlodipin ska därför inledas i den lägre delen av dosintervallet och ges med försiktighet, både vid initial behandling och när dosen ökas.
Telmisartan/amlodipin bör därför användas med försiktighet till dessa patienter.
Renovaskulär hypertoni
Det finns en ökad risk för svår hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller artärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som påverkar renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet (RAAS).
Inga interaktioner mellan de två komponenterna i denna fasta doskombination har observerats i kliniska studier.
Interaktioner förknippade med kombinationen
Inga studier av läkemedelsinteraktioner har utförts.
Att ta hänsyn till vid samtidig användning
Andra antihypertensiva läkemedel
Den blodtryckssänkande effekten av telmisartan/amlodipin kan öka vid samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.
Läkemedel med blodtryckssänkande potential
Baserat på deras farmakologiska egenskaper kan det förväntas att följande läkemedel kan potentiera den hypotensiva effekterna av alla antihypertensiva läkemedel inklusive detta läkemedel: t.ex. baklofen, amifostin, neuroleptika eller antidepressiva läkemedel. Dessutom kan ortostatisk hypotoni förvärras av alkohol.
Kortikosteroider (systemisk tillförsel)
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av telmisartan/amlodipin hos gravida kvinnor. Djurstudier avseende reproduktionstoxikologiska effekter har inte utförts med telmisartan/amlodipin.
Telmisartan
Användning av angiotensin II‑receptorblockerare rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av angiotensin II‑receptorblockerare är kontraindicerad under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Djurstudier har visat att telmisartan har reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Epidemiologiska data beträffande risk för fosterskada efter exponering för av ACE‑hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan dock inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för risken med angiotensin II‑receptorblockerare, men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II‑receptorblockerare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativa antihypertensiva behandlingar som har en väldokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II‑receptorblockerare avbrytas omedelbart och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Twynsta har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner ska hänsyn tas till att synkope, somnolens, yrsel eller vertigo ibland kan uppkomma vid intag av blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.8). Om patienter upplever dessa biverkningar bör de undvika möjliga farliga uppgifter såsom att framföra fordon eller använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna inkluderar yrsel och perifert ödem. Allvarlig synkope kan sällsynt förekomma (färre än 1 fall per 1 000 patienter).
Biverkningar som tidigare rapporterats för någon av de enskilda komponenterna (telmisartan eller amlodipin) kan utgöra möjliga biverkningar även för Twynsta, även om de inte observerats i kliniska studier eller efter godkännandet för försäljning.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Säkerhet och tolerans för Twynsta har utvärderats i fem kontrollerade kliniska studier med över 3 500 patienter, varav över 2 500 fick telmisartan i kombination med amlodipin.
Biverkningarna anges under rubriker med frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta <1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
1
Symtom
Tecken och symtom vid överdos förväntas vara i linje med förstärkta farmakologiska effekter. De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan förväntas vara hypotoni och takykardi; bradykardi, yrsel, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats.
Överdosering av amlodipin kan resultera i kraftig perifer vasodilatation och eventuellt reflektonisk takykardi. Uttalad och troligen förlängd systemisk hypotoni upp till och inklusive chock med dödlig utgång har rapporterats.
Sällsynta fall av icke-kardiogent lungödem har rapporterats till följd av överdosering av amlodipin som kan manifesteras med fördröjd debut (24‑48 efter intag) och kräva ventilationsstöd. Tidiga återupplivningsåtgärder (inklusive vätskeöverbelastning) för att upprätthålla perfusion och hjärtminutvolym kan vara utlösande faktorer.
Behandling
Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättande av kräkningar och/eller ventrikelsköljning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering av både telmisartan och amlodipin.
Serumelektrolyter och kreatinin ska kontrolleras ofta. Om hypotoni uppkommer ska patienten placeras i ryggläge med upphöjande av extremiteterna, och snabbt ges salt och vätskeersättning. Understödjande behandling bör sättas in.
Hos människor hämmar 80 mg telmisartan nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar i mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar i upp till 48 timmar.
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis och blir tydlig inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålls under långtidsbehandling.
Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering och inkluderar de sista 4 timmarna före nästa dos vilket har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar. Detta bekräftas även av att kvoten mellan högsta och lägsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter doser på 40 och 80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier. Det finns en påvisbar trend mellan dossamband och den tid det tar för det systoliska blodtrycket att återgå till nivån före behandling. I detta avseende är data beträffande det diastoliska blodtrycket motstridiga.
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan både systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Betydelsen av läkemedlets diuretiska och natriuretiska effekt för dess hypotensiva effekt har ännu inte klarlagts. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten hos läkemedel som representerar andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis, under flera dagar, till blodtrycksnivån före behandlingen, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE‑hämmare i kliniska studier vid direkta jämförelser av de två antihypertensiva behandlingarna.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON‑D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE‑hämmare och en angiotensin II‑receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2‑diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON‑D var en studie på patienter med typ 2‑diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare.
ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE‑hämmare eller en angiotensin II‑receptorblockerare hos patienter med typ 2‑diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.
Amlodipin
Amlodipin hämmar inflödet av kalciumjoner och tillhör dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl. Den antihypertensiva verkningsmekanismen hos amlodipin beror på en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur i kärlen, vilket leder till minskad perifer kärlresistans och blodtryck. Experimentella data tyder på att amlodipin binder till både dihydropyridina och icke‑dihydropyridina bindningsställen. Amlodipin är relativt kärlselektiv med en större effekt på glatt muskulatur i kärlen än på hjärtmuskelceller.
Hos patienter med hypertoni ger dosering en gång dagligen kliniskt signifikant sänkning av blodtrycket i både ryggläge och stående under 24 timmarsintervallet. Till följd av långsamt insättande av effekt ger inte administrering av amlodipin akut hypotoni.
Hos hypertensiva patienter med normal njurfunktion resulterar terapeutiska doser av amlodipin i minskad renal kärlresistans och en ökning i glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde utan förändring av filtrationsfraktion eller proteinuri.
Amlodipin har inte associerats med några negativa metaboliska effekter eller förändringar i plasmalipider och är lämpligt för användning hos patienter med astma, diabetes och gikt.
Användning hos patienter med hjärtsvikt
Hemodynamiska studier och kliniska studier med avseende på arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt NYHA‑klass II‑IV har visat att amlodipin inte leder till någon klinisk försämring mätt med arbetsförmåga, ejektionsfraktion i vänster kammare eller klinisk symtomatologi.
En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA‑klass III‑IV som får digoxin, diuretika och ACE‑hämmare har visat att amlodipin inte ledde till ökad risk för mortalitet eller kombinerad risk för mortalitet och morbiditet med hjärtsvikt.
I en långvarig placebokontrollerad uppföljningsstudie (PRAISE‑2) med amlodipin hos patienter med hjärtsvikt NYHA III och IV utan kliniska symtom eller objektiva observationer som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE‑hämmare, digitalis, och diuretika, hade amlodipin ingen effekt på total kardiovaskulär mortalitet. I samma population associerades amlodipin med ett ökat antal rapporter om lungödem.
Telmisartan/amlodipin
I en 8 veckor lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell multicenterstudie med en parallell grupp behandlades totalt 1 461 patienter med mild till svår hypertoni (medelvärde sittande diastoliskt blodtryck ≥95 och ≤119 mmHg), resulterade behandling med varje kombinationsdos av Twynsta i signifikant större diastoliska och systoliska blodtryckssänkningar och högre kontrollfrekvenser jämfört med respektive komponenter vid monoterapi.
Twynsta visade dosrelaterade sänkningar i systoliskt/diastoliskt blodtryck i de terapeutiska dosintervallen -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) och -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sänkningen av diastoliskt blodtryck <90 mmHg nåddes hos 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % respektive 85,3 % av patienterna. Värdena är justerade för baslinje och land.
Den största delen av den antihypertensiva effekten uppnåddes inom 2 veckor efter påbörjad behandling.
I en undergrupp med 1 050 patienter med måttlig till svår hypertoni (diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) svarade 32,7‑51,8 % tillfredställande på monoterapi med antingen telmisartan eller amlodipin. Den observerade genomsnittliga förändringen av systoliskt/diastoliskt blodtryck med kombinationsbehandling bestående av amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg med 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg med 80 mg/5 mg) var jämförbar med eller större än den som observerats med amlodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) och associerad med signifikant lägre frekvens av ödem (1,4 % med 40 mg/5 mg; 0,5 % med 80 mg/5 mg; 17,6 % med amlodipin 10 mg).
Automatisk ambulatorisk blodtrycksregistrering (ABPM) utförd i en grupp med 562 patienter bekräftade resultaten som observerats på klinik med jämn systolisk och diastolisk blodtryckssänkning under hela 24‑timmarsperioden.
I en ytterligare randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, multicenterstudie meden parallell grupp behandlades totalt 1 097 patienter med mild till svår hypertoni som inte var adekvat kontrollerade med amlodipin 5 mg med Twynsta (40 mg/5 mg eller 80 mg/5 mg) eller enbart amlodipin (5 mg eller 10 mg). Efter 8 veckors behandling var båda kombinationerna statistiskt signifikant bättre jämfört med båda doserna amlodipin som monoterapi för att sänka det systoliska och diastoliska blodtrycket (-13,6/9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg med 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg mot -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg med amlodipin 5 mg och 10 mg och med tätare kontroller av diastoliskt blodtryck jämfört med respektive monoterapi uppnåddes (56,7 %, 63,8 % med 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg mot 42 %, 56,7 % med amlodipin 5 mg och 10 mg). Frekvenserna för ödem var signifikant lägre med 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg jämfört med amlodipin 10 mg (4,4 % mot 24,9 %).
I en annan randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med en parallell grupp fick totalt 947 patienter med mild till svår hypertoni som inte var adekvat kontrollerad med amlodipin 10 mg Twynsta (40 mg/10 mg eller 80 mg/10 mg) eller enbart amlodipin (10 mg). Efter 8 veckors behandling var båda kombinationsbehandlingarna statistiskt signifikant bättre jämfört med amlodipin som monoterapi för att sänka det diastoliska och systoliska blodtrycket (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg med 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg mot -7,4/-6,5 mmHg med amlodipin 10 mg) och med högre frekvens av normaliserat diastoliskt blodtryck jämfört med monoterapi uppnåddes (63,7 %, 66,5 % med 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg mot 51,1 % med amlodipin 10 mg).
I två likvärdiga öppna uppföljningsstudier under lång tid som genomfördes under ytterligare 6 månader bibehölls effekten av Twynsta under studieperioden. Dessutom påvisades att vissa patienter som inte var adekvat kontrollerade med Twynsta 40 mg/10 mg fick ytterligare sänkningar av blodtrycket genom att upptitrera till Twynsta 80 mg/10 mg.
Den totala förekomsten av biverkningar med Twynsta i det kliniska prövningsprogrammet var låg och endast 12,7 % av de behandlade patienterna upplevde biverkningar. De vanligaste biverkningarna var perifert ödem och yrsel, se även avsnitt 4.8. De biverkningar som rapporterats överensstämde med de som framkommit från säkerhetsprofilerna hos komponenterna telmisartan och amlodipin. Inga nya eller allvarligare biverkningar observerades. Biverkningarna relaterade till ödem (perifert ödem, generaliserat ödem och ödem) var genomgående lägre hos patienter som fick Twynsta i jämförelse med patienter som fick amlodipin 10 mg. I studien med faktoriell design var förekomsten av ödem 1,3 % för Twynsta 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg, 8,8 % för Twynsta 40 mg/10 mg och 80 mg/10 mg och 18,4 % för amlodipin 10 mg. Hos patienter som inte var under kontroll med amlodipin 5 mg var förekomsten av ödem 4,4 % för 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg och 24,9 % för amlodipin 10 mg.
Den antihypertensiva effekten av Twynsta var likartad oavsett ålder och kön, och var likartad hos patienter med och utan diabetes.
Twynsta har inte studerats i andra patientgrupper än hypertoni. Telmisartan har studerats i en stor utfallsstudie på 25 620 patienter med hög kardiovaskulär risk (ONTARGET). Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad kranskärlssjukdom.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Twynsta för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin‑angiotensinsystemet, angiotensin II‑receptorblockerare (ARBs) och kalciumkanalsblockerare; ATC-kod: C09DB04
Twynsta kombinerar två antihypertensiva substanser med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni: telmisartan, en angiotensin II‑receptorblockerare, och amlodipin, en kalciumkanalsblockerare av dihydropyridintyp.
Kombinationen av dessa substanser har en additiv antihypertensiv effekt som sänker blodtrycket i högre grad än en av komponenterna ensamt.
Twynsta en gång dagligen ger effektiv och jämn sänkning av blodtrycket över 24 timmars terapeutiskt dosintervall.
Telmisartan
Telmisartan är en oralt aktiv och specifik angiotensin II‑receptor‑(typ AT1)‑blockerare. Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från dess bindningsställe på AT1‑receptorns subtyp, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen partiell agonistisk aktivitet på AT1‑receptorn. Telmisartan binder selektivt till AT1‑receptorn. Bindningen är långverkande. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra mindre karaktäriserade AT‑receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, och inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar av telmisartan. Telmisartan minskar aldosteronnivåerna i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och blockerar inte jonkanaler. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade biverkningar.
Hos människor hämmar 80 mg telmisartan nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar i mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar i upp till 48 timmar.
Den antihypertensiva effekten inträder gradvis och blir tydlig inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålls under långtidsbehandling.
Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering och inkluderar de sista 4 timmarna före nästa dos vilket har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar. Detta bekräftas även av att kvoten mellan högsta och lägsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter doser på 40 och 80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier. Det finns en påvisbar trend mellan dossamband och den tid det tar för det systoliska blodtrycket att återgå till nivån före behandling. I detta avseende är data beträffande det diastoliska blodtrycket motstridiga.
Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan både systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Betydelsen av läkemedlets diuretiska och natriuretiska effekt för dess hypotensiva effekt har ännu inte klarlagts. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten hos läkemedel som representerar andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).
Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis, under flera dagar, till blodtrycksnivån före behandlingen, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).
Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE‑hämmare i kliniska studier vid direkta jämförelser av de två antihypertensiva behandlingarna.
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON‑D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE‑hämmare och en angiotensin II‑receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2‑diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON‑D var en studie på patienter med typ 2‑diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare.
ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE‑hämmare eller en angiotensin II‑receptorblockerare hos patienter med typ 2‑diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.
Amlodipin
Amlodipin hämmar inflödet av kalciumjoner och tillhör dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i hjärta och kärl. Den antihypertensiva verkningsmekanismen hos amlodipin beror på en direkt relaxerande effekt på glatt muskulatur i kärlen, vilket leder till minskad perifer kärlresistans och blodtryck. Experimentella data tyder på att amlodipin binder till både dihydropyridina och icke‑dihydropyridina bindningsställen. Amlodipin är relativt kärlselektiv med en större effekt på glatt muskulatur i kärlen än på hjärtmuskelceller.
Hos patienter med hypertoni ger dosering en gång dagligen kliniskt signifikant sänkning av blodtrycket i både ryggläge och stående under 24 timmarsintervallet. Till följd av långsamt insättande av effekt ger inte administrering av amlodipin akut hypotoni.
Hos hypertensiva patienter med normal njurfunktion resulterar terapeutiska doser av amlodipin i minskad renal kärlresistans och en ökning i glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde utan förändring av filtrationsfraktion eller proteinuri.
Amlodipin har inte associerats med några negativa metaboliska effekter eller förändringar i plasmalipider och är lämpligt för användning hos patienter med astma, diabetes och gikt.
Användning hos patienter med hjärtsvikt
Hemodynamiska studier och kliniska studier med avseende på arbetsförmåga på patienter med hjärtsvikt NYHA‑klass II‑IV har visat att amlodipin inte leder till någon klinisk försämring mätt med arbetsförmåga, ejektionsfraktion i vänster kammare eller klinisk symtomatologi.
En placebokontrollerad studie (PRAISE) utformad för att utvärdera patienter med hjärtsvikt NYHA‑klass III‑IV som får digoxin, diuretika och ACE‑hämmare har visat att amlodipin inte ledde till ökad risk för mortalitet eller kombinerad risk för mortalitet och morbiditet med hjärtsvikt.
I en långvarig placebokontrollerad uppföljningsstudie (PRAISE‑2) med amlodipin hos patienter med hjärtsvikt NYHA III och IV utan kliniska symtom eller objektiva observationer som tydde på underliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE‑hämmare, digitalis, och diuretika, hade amlodipin ingen effekt på total kardiovaskulär mortalitet. I samma population associerades amlodipin med ett ökat antal rapporter om lungödem.
Telmisartan/amlodipin
I en 8 veckor lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell multicenterstudie med en parallell grupp behandlades totalt 1 461 patienter med mild till svår hypertoni (medelvärde sittande diastoliskt blodtryck ≥95 och ≤119 mmHg), resulterade behandling med varje kombinationsdos av Twynsta i signifikant större diastoliska och systoliska blodtryckssänkningar och högre kontrollfrekvenser jämfört med respektive komponenter vid monoterapi.
Twynsta visade dosrelaterade sänkningar i systoliskt/diastoliskt blodtryck i de terapeutiska dosintervallen -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) och -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Sänkningen av diastoliskt blodtryck <90 mmHg nåddes hos 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % respektive 85,3 % av patienterna. Värdena är justerade för baslinje och land.
Den största delen av den antihypertensiva effekten uppnåddes inom 2 veckor efter påbörjad behandling.
I en undergrupp med 1 050 patienter med måttlig till svår hypertoni (diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) svarade 32,7‑51,8 % tillfredställande på monoterapi med antingen telmisartan eller amlodipin. Den observerade genomsnittliga förändringen av systoliskt/diastoliskt blodtryck med kombinationsbehandling bestående av amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg med 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg med 80 mg/5 mg) var jämförbar med eller större än den som observerats med amlodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) och associerad med signifikant lägre frekvens av ödem (1,4 % med 40 mg/5 mg; 0,5 % med 80 mg/5 mg; 17,6 % med amlodipin 10 mg).
Automatisk ambulatorisk blodtrycksregistrering (ABPM) utförd i en grupp med 562 patienter bekräftade resultaten som observerats på klinik med jämn systolisk och diastolisk blodtryckssänkning under hela 24‑timmarsperioden.
I en ytterligare randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, multicenterstudie meden parallell grupp behandlades totalt 1 097 patienter med mild till svår hypertoni som inte var adekvat kontrollerade med amlodipin 5 mg med Twynsta (40 mg/5 mg eller 80 mg/5 mg) eller enbart amlodipin (5 mg eller 10 mg). Efter 8 veckors behandling var båda kombinationerna statistiskt signifikant bättre jämfört med båda doserna amlodipin som monoterapi för att sänka det systoliska och diastoliska blodtrycket (-13,6/9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg med 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg mot -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg med amlodipin 5 mg och 10 mg och med tätare kontroller av diastoliskt blodtryck jämfört med respektive monoterapi uppnåddes (56,7 %, 63,8 % med 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg mot 42 %, 56,7 % med amlodipin 5 mg och 10 mg). Frekvenserna för ödem var signifikant lägre med 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg jämfört med amlodipin 10 mg (4,4 % mot 24,9 %).
I en annan randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med en parallell grupp fick totalt 947 patienter med mild till svår hypertoni som inte var adekvat kontrollerad med amlodipin 10 mg Twynsta (40 mg/10 mg eller 80 mg/10 mg) eller enbart amlodipin (10 mg). Efter 8 veckors behandling var båda kombinationsbehandlingarna statistiskt signifikant bättre jämfört med amlodipin som monoterapi för att sänka det diastoliska och systoliska blodtrycket (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg med 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg mot -7,4/-6,5 mmHg med amlodipin 10 mg) och med högre frekvens av normaliserat diastoliskt blodtryck jämfört med monoterapi uppnåddes (63,7 %, 66,5 % med 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg mot 51,1 % med amlodipin 10 mg).
I två likvärdiga öppna uppföljningsstudier under lång tid som genomfördes under ytterligare 6 månader bibehölls effekten av Twynsta under studieperioden. Dessutom påvisades att vissa patienter som inte var adekvat kontrollerade med Twynsta 40 mg/10 mg fick ytterligare sänkningar av blodtrycket genom att upptitrera till Twynsta 80 mg/10 mg.
Den totala förekomsten av biverkningar med Twynsta i det kliniska prövningsprogrammet var låg och endast 12,7 % av de behandlade patienterna upplevde biverkningar. De vanligaste biverkningarna var perifert ödem och yrsel, se även avsnitt 4.8. De biverkningar som rapporterats överensstämde med de som framkommit från säkerhetsprofilerna hos komponenterna telmisartan och amlodipin. Inga nya eller allvarligare biverkningar observerades. Biverkningarna relaterade till ödem (perifert ödem, generaliserat ödem och ödem) var genomgående lägre hos patienter som fick Twynsta i jämförelse med patienter som fick amlodipin 10 mg. I studien med faktoriell design var förekomsten av ödem 1,3 % för Twynsta 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg, 8,8 % för Twynsta 40 mg/10 mg och 80 mg/10 mg och 18,4 % för amlodipin 10 mg. Hos patienter som inte var under kontroll med amlodipin 5 mg var förekomsten av ödem 4,4 % för 40 mg/5 mg och 80 mg/5 mg och 24,9 % för amlodipin 10 mg.
Den antihypertensiva effekten av Twynsta var likartad oavsett ålder och kön, och var likartad hos patienter med och utan diabetes.
Twynsta har inte studerats i andra patientgrupper än hypertoni. Telmisartan har studerats i en stor utfallsstudie på 25 620 patienter med hög kardiovaskulär risk (ONTARGET). Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad kranskärlssjukdom.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Twynsta för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetik för den fasta doskombinationen
Graden och omfattningen av absorptionen av Twynsta är likvärdig med biotillgängligheten för telmisartan och amlodipin när de ges som individuella tabletter.
Absorption
Absorptionen av telmisartan är snabb men den absorberade mängden varierar. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för temisartan är omkring 50 %. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av arean under plasmakoncentration‑tidskurvan (AUC 0-∞) med ca 6 % med 40 mg telmisartan och med ca 19 % med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda.
Efter oral tillförsel av terapeutiska doser absorberas amlodipin väl och maximala blodnivåer uppnås 6‑12 timmar efter dosering. Absolut biotillgänglighet har beräknats vara mellan 64 och 80 %. Biotillgängligheten för amlodipin påverkas inte av intag av föda.
Distribution
Telmisartan är i hög grad bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %), framförallt albumin och alfa‑1‑glykoprotein. Genomsnittlig skenbar distributionsvolym vid steady state (Vdss) är ungefär 500 liter
Eftersom de icke‑kliniska toxikologiska profilerna för telmisartan och amlodipin inte är överlappande förväntades ingen förvärrad toxicitet för kombinationen. Detta har bekräftats i en subkronisk (13 veckor lång) toxikologisk studie på råtta, där dosnivåer på 3,2/0,8, 10/2,5 och 40/10 mg/kg telmisartan och amlodipin testades.
Prekliniska data som finns tillgängliga för komponenterna av denna fasta doskombination finns rapporterade nedan.
Telmisartan
I prekliniska säkerhetsstudier såg man att doser som ger en exponering som är jämförbar med kliniskt terapeutiska dosnivåer orsakade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), samt förhöjt serumkalium hos normotensiva djur. Hos hundar observerades renal tubulär dilatation och atrofi. Skador på magslemhinnan (erosion, sår eller inflammation) noterades också hos råttor och hundar. Dessa farmakologiskt medierade biverkningar, kända från prekliniska studier med både ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare, kunde motverkas med oral tillförsel av koksaltlösning. Hos båda arterna observerades ökad reninaktivitet i plasma och hypertrofi/hyperplasi i de renala juxtaglomerulära cellerna. Dessa förändringar, även en klasseffekt av ACE‑hämmare och andra angiotensin II‑receptorblockerare, verkar inte ha någon klinisk signifikans.
Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.
Ej relevant.
Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri
Briljantblått FCF (E 133)
Järnoxid svart (E 172)
Järnoxid gul (E 172)
Magnesiumstearat
Majsstärkelse
Meglumin
Mikrokristallin cellulosa
Povidon K25
Pregelatiniserad stärkelse (beredd från majsstärkelse)
Natriumhydroxid
Sorbitol (E420)
Ej relevant.
3 år
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
Aluminium/aluminiumblister (PA/Al/PVC/Al) i en kartong innehållande 14, 28, 56, 98 tabletter, eller aluminium/aluminium perforerade endosblister (PA/Al/PVC/Al) i en kartong innehållande 30 x 1, 90 x 1 tabletter och multiförpackningar innehållande 360 (4 förpackningar med 90 x 1) tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
På grund av tabletternas hygroskopiska egenskap ska telmisartan förvaras i det förseglade blistret. Tabletterna ska tas ut ur blistret strax före administrering.
Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation
När telmisartan/amlodipin används till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbundna kontroller av nivåer i serum av kalium och kreatinin. Det finns ingen erfarenhet av administrering av telmisartan/amlodipin till patienter som nyligen har genomgått en njurtransplantation. Amlodipin är inte dialyserbart och telmisartan avlägsnas inte från blodet vid hemofiltration och är inte dialyserbart.
Patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi
Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan uppkomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi p.g.a. till exempel höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Sådana tillstånd bör åtgärdas före administrering av telmisartan. Om hypotoni uppkommer med telmisartan/amlodipin ska patienten placeras i ryggläge och om nödvändigt ges intravenös infusion av vanlig saltlösning. Behandlingen kan fortsätta när blodtrycket har stabiliserats.
Dubbel blockad av renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE‑hämmare, angiotensin II‑receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE‑hämmare, angiotensin II‑receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE‑hämmare och angiotensin II‑receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Andra tillstånd som stimulerar renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet
Hos patienter vilkas kärltonus och njurfunktion huvudsakligen beror på aktiviteten i renin‑angiotensin‑aldosteron‑-systemet (t ex patienter med svår kronisk hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotoni, hyperazotemi, oliguri eller i sällsynta fall akut njursvikt (se avsnitt 4.8).
Primär aldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin‑angiotensin‑systemet. Användning av telmisartan rekommenderas därför inte.
Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör särskild försiktighet iakttas hos patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Instabil angina pectoris, akut hjärtinfarkt
Det finns inga data som stödjer användning av telmisartan/amlodipin vid instabil angina pectoris och under eller inom en månad efter en hjärtinfarkt.
Patienter med hjärtsvikt
I en placebokontrollerad långtidsstudie av amlodipin hos patienter med svår hjärtsvikt (NYHA‑klass III och klass IV) var den rapporterade incidensen av lungödem högre i gruppen som behandlades med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt 5.1). Patienter med hjärtsvikt ska därför behandlas med försiktighet.
Kalciumkanalsblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.
Diabetespatienter som behandlas med insulin eller diabetesläkemedel
Hos dessa patienter kan hypoglykemi uppkomma under telmisartanbehandling. Lämplig blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. En dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov.
Hyperkalemi
Användning av läkemedel som påverkar renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet kan orsaka hyperkalemi.
Hyperkalemi kan vara fatal hos äldre, hos patienter med njurinsufficiens, hos diabetespatienter, hos patienter som får samtidig behandling med andra läkemedel som kan öka kaliumnivåerna, och/eller hos patienter med samtidiga händelser.
Innan samtidig användning av andra läkemedel som påverkar renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet övervägs, ska nytta‑risk‑kvoten utvärderas.
De huvudsakliga riskfaktorerna för hyperkalemi som bör beaktas är:
Diabetes mellitus, njursvikt, ålder (>70 år)
Kombination av ett eller flera andra läkemedel som hämmar renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet och/eller kaliumsupplement. Läkemedel eller terapeutiska klasser av läkemedel som kan utlösa hyperkalemi är saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande diuretika, ACE‑hämmare, angiotensin-II-receptorblockerare, icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID‑läkemedel inklusive COX‑2‑hämmare), heparin, immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin eller takrolimus) och trimetoprim.
Samtidiga händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtinkompensation, metabolisk acidos, försämrad njurfunktion, plötslig försämring av njursjukdom (t.ex. infektionssjukdomar), cellskada (t.ex. akut ischemi i arm eller ben, rabdomyolys, långvarigt trauma).
Serumkalium ska följas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.5).
Äldre patienter
Ökningen av amlodipindosen ska ske med försiktighet hos äldre patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Sorbitol
Varje tablett innehåller 168,64 mg sorbitol (E420).
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Ischemisk hjärtsjukdom
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom resultera i en hjärtinfarkt eller stroke.
Intestinalt angioödem
Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorblockerare (se avsnitt 4.8). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorblockerare. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med telmisartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.
Minskad antihypertensiv effekt.
Interaktioner förknippade med telmisartan
Samtidig användning rekommenderas inte
Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement
Angiotensin II‑receptorblockerare, såsom telmisartan, förstärker kaliumförlusten som induceras av diuretika. Kaliumsparande diuretika t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid, kaliumsupplement eller saltersättningar som innehåller kalium kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga dokumenterad hypokalemi, ska användning ske med försiktighet och med frekvent monitorering av serumkalium.
Litium
Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE‑hämmare, och med angiotensin II‑receptorblockerare, inklusive telmisartan. Om användning av kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av serumnivåer av litium.
Andra antihypertensiva läkemedel som verkar på renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet (RAAS)
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin‑angiotensin‑aldosteron‑systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE‑hämmare, angiotensin II‑receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Samtidig användning som kräver försiktighet
Icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel
NSAID‑läkemedel (dvs. acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX‑2‑hämmare och icke‑selektiva NSAID‑läkemedel) kan minska den antihypertensiva effekten av angiotensin II‑receptorblockerare.
Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin II‑receptorblockerare och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, inklusive eventuell akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och kontroll av njurfunktionen bör övervägas efter att behandlingen har påbörjats och med jämna mellanrum därefter.
Ramipril
I en studie ökade AUC0-24 och Cmax av ramipril och ramiprilat upp till 2,5 gånger vid samtidig användning av telmisartan och ramipril. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd.
Samtidig användning att ta hänsyn till
Digoxin
När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49 %) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.
Interaktioner förknippade med amlodipin
Samtidig användning kräver försiktighet
CYP3A4‑hämmare
Samtidig användning av amlodipin och starka eller måttliga CYP3A4‑hämmare (proteashämmare, antimykotika i azolgruppen, makrolider såsom erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikant ökning av amlodipinexponering vilket leder till en ökad risk för hypotoni. Den kliniska betydelsen av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjustering kan därför vara nödvändig.
Inducerare av CYP3A4
Vid samtidig användning av kända inducerare av CYP3A4 kan plasmakoncentrationen av amlodipin variera. Därför ska blodtrycket övervakas och dosjustering övervägas både under och efter samtidig medicinering, särskilt med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum).
Dantrolen (infusion)
Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter administrering av verapamil och intravenöst dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi bör samtidig administrering av kalciumkanalsblockerare, såsom amlodipin, undvikas till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.
Grapefrukt och grapefruktjuice
Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan vara förhöjd hos vissa patienter vilket leder till ökade blodtrycksänkande effekter.
Att ta hänsyn till vid samtidig användning
Takrolimus
Det finns en risk att nivåerna av takrolimus ökar i blodet om det ges samtidigt med amlodipin men den farmakokinetiska mekanismen bakom denna interaktion är inte helt klarlagd. För att undvika toxicitet av takrolimus krävs monitorering av nivåerna av takrolimus i blodet hos patienter som samtidigt behandlas med amlodipin. När så är lämpligt ska dosjustering av takrolimus ske.
Ciklosporin
Inga interaktionsstudier har utförts med ciklosporin och amlodipin hos friska frivilliga eller i andra grupper förutom hos njurtransplanterade patienter, där man observerade varierande ökningar i dalkoncentrationen (medel 0 %‑40 %) av ciklosporin. Monitorering av ciklosporinnivån bör övervägas hos njurtransplanterade patienter som står på amlodipin och dosreducering av ciklosporin ska göras när så är lämpligt.
mTOR‑hämmare (Mechanistic Target of Rapamycin)
mTOR‑hämmare som sirolimus, temsirolimus och everolimus är CYP3A‑substrat. Amlodipin är en svag CYP3A‑hämmare. Vid samtidig användning av mTOR‑hämmare kan amlodipin öka exponeringen för mTOR‑hämmare.
Simvastatin
Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin och simvastatin 80 mg resulterade i en ökning av exponeringen för simvastatin med 77 % jämfört med enbart simvastatin. Därför bör dosen simvastatin hos patienter som behandlas med amlodipin begränsas till 20 mg dagligen.
Om exponering för angiotensin II‑receptorblockerare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II‑receptorblockerare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amlodipin
Säkerhet för amlodipin vid human graviditet har inte fastställts.
I djurstudier observerades reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3).
Amning
Amlodipin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Andelen av moderns dos som beräknas överföras till barnet ligger inom kvartilavståndet 3‑7 %, med ett maximalt värde på 15 %. Effekten av amlodipin på spädbarn är inte känd.
Eftersom ingen information beträffande användning av telmisartan under amning är tillgänglig, rekommenderas inte telmisartan/amlodipin. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, särskilt vid amning av ett nyfött eller prematurt barn.
Fertilitet
Data från kontrollerade kliniska studier med den fasta doskombinationen eller de individuella komponenterna saknas.
Separata studier av reproduktionstoxikologiska effekter med kombinationen telmisartan och amlodipin har inte utförts.
I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.
Reversibla biokemiska förändringar i spermiens huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumkanalsblockerare. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertilitet är otillräckliga. I en studie på råtta sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
2: de flesta fall av onormal leverfunktion/leversjukdom från erfarenhet efter godkännandet för försäljning av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att få dessa biverkningar.
3 fall av interstitiell lungsjukdom (framför allt interstitiell pneumoni och eosinofil pneumoni) har rapporterats efter godkännandet för försäljning för av telmisartan.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Intestinalt angioödem
Intestinalt angioödem har rapporterats efter användning av angiotensin II-receptorblockerare (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Ventrikelsköljning kan vara värdefullt i en del fall. Hos friska frivilliga försökspersoner har administrering av aktivt kol i upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av amlodipin. Amlodipin är inte dialyserbart och telmisartan avlägsnas inte från blodet vid hemofiltration och är inte dialyserbart.
Metabolism
Telmisartan metaboliseras genom konjugering till glukuroniden av modersubstansen. Ingen farmakologisk aktivitet har visats för konjugatet.
Amlodipin metaboliseras i hög grad (cirka 90 %) till inaktiva metaboliter i levern.
Eliminering
Telmisartan karaktäriseras av en farmakokinetik med bioexponentiell nedbrytning med en terminal eliminationshalveringstid på > 20 timmar. Maximal plasmakoncentration (Cmax) och, i mindre utsträckning, arean under plasmakoncentration-tidskurvan (AUC) ökar oproportionerligt med dosen. Det finns inga tecken på kliniskt relevant ackumulering av telmisartan som tas i rekommenderad dos. Plasmakoncentrationerna var högre hos kvinnor än hos män, utan någon relevant påverkan på effekten.
Efter oral (och intravenös) administrering elimineras telmisartan nästan uteslutande via faeces, huvudsakligen som oförändrad substans. Den kumulativa utsöndringen i urin är <1 % av dosen. Total plasmaclearance (Cltot) är hög (cirka 1 000 ml/min) jämfört med det hepatiska blodflödet (cirka 1 500 ml/min).
Amlodipin elimineras bifasiskt från plasma, med en slutlig elimineringshalveringstid på cirka 30 till 50 timmar vid dosering en gång dagligen. Plasmanivån vid steady state uppnås efter kontinuerlig tillförsel under 7‑8 dagar. Tio procent av ursprungligt amlodipin och 60 % av amlodipinmetaboliterna utsöndras i urinen.
Linjäritet/icke-linjäritet
Minskningen i AUC är liten för telmisartan och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Det finns inget linjärt samband mellan dos och plasmanivå. Cmax och, till en mindre grad, AUC ökar disproportionaliteten vid doser som är högre än 40 mg.
Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik.
Pediatrisk population (under 18 års ålder)
Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn.
Kön
Skillnader i plasmakoncentrationen av telmisartan har observerats, där Cmax och AUC är ungefär 3 respektive 2 gånger högre hos kvinnor jämfört med hos män.
Äldre
Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och yngre patienter. Tiden till maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likvärdig hos äldre och yngre patienter. Hos äldre patienter finns en tendens till minskat clearance för amlodipin vilket resulterar i ökad AUC‑nivå och elimineringshalveringstid.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med mild till måttlig och gravt nedsatt njurfunktion observerades fördubblade plasmakoncentrationer av telmisartan. Hos patienter med njurinsufficiens som genomgick dialys var emellertid plasmakoncentrationerna lägre. Telmisartan är i hög grad bundet till plasmaproteiner hos personer med njurinsufficiens och kan inte elimineras via dialys. Elimineringshalveringstiden för amlodipin förändras inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för amlodipin påverkas inte signifikant av nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
I farmakokinetiska studier på patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet för telmisartan med upp till nästan 100 %. Elimeringshalveringstiden är inte förändrad hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har ett minskat clearance av amlodipin vilket resulterar i ökningar av AUC med cirka 40‑60 %.
Amlodipin
Reproduktionstoxikologi
Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad nedkomst, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman vid doser som är runt 50 gånger högre än den maximala rekommenderade dosen för människa baserat på mg/kg.
Nedsatt fertilitet
Det observerades ingen effekt på fertiliteten hos råttor som behandlades med oralt med amlodipinmaleat (hanar under 64 dagar och honor under 14 dagar före parning) vid doser upp till 10 mg amlodipin/kg/dag (ungefär 8 gånger* maximal rekommenderad humandos på 10 mg/dag baserat på mg/m2).
I en annan studie på råtta, där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbar med den humana dosen baserad på mg/kg, sågs minskade nivåer av follikelstimulerande hormon och testosteron i plasma, samt en minskning av spermadensitet och av antalet mogna spermatider och Sertoliceller.
Karcinogenes, mutagenes
Inga tecken på karcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg baseratpå mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.
Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivåer.
*Beräknat på en patientvikt på 50 kg.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.