Pravastatin Teva, Tablett 40 mg

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Aktiv leversjukdom inklusive oförklarade, kvarstående transaminasstegringar större än 3 x övre normalgränsen (ULN) (se avsnitt 4.4).

• Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

Pravastatin har inte utvärderats hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Behandling är inte lämpligt vid hyperkolesterolemi som beror på förhöjt HDL-kolesterol.

Som för andra HMG-CoA-reduktashämmare rekommenderas inte pravastatin kombinerat med fibrater.

Hos barn före puberteten bör nytta/risk av behandlingen noggrant värderas av läkare innan terapi initieras.

Leverpåverkan
Liksom med andra lipidsänkande medel har måttliga förhöjningar av levertransaminaser iakttagits. I de flesta fall återgick transaminasnivåerna till utgångsvärdet utan att man behövde sätta ut behandlingen. Särskild försiktighet bör iakttagas med patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer, och terapin bör sättas ut om ökningar i alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) överskrider tre gånger den övre normalgränsen och kvarstår på denna nivå.

Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter behandlade med statiner, inklusive pravastatin, rapporterats. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med pravastatin, avbryt omedelbart behandling. Om en alternativ etiologi inte hittas, återuppta inte behandling med pravastatin.

Försiktighet ska iakttagas när pravastatin ges till patienter med anamnes på leversjukdom eller högt alkoholintag.

Muskelpåverkan
Som andra HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) har pravastatin förknippats med uppträdandet av myalgi, myopati och i mycket sällsynta fall med rabdomyolys.

Myopati måste tas i beaktande hos patienter som behandlas med statiner och har oförklarliga muskelsymtom som t ex smärta, ömhet, muskelsvaghet eller muskelkramper. I sådana fall ska kreatinkinasnivån (CK) bestämmas (se nedan). Statinbehandlingen bör avbrytas tillfälligt när CK-nivåerna är > 5 x övre normalgränsen eller när det finns allvarliga kliniska symtom. I mycket sällsynta fall (ca 1 fall per 100 000 patientår) förekommer rabdomyolys med eller utan sekundär njurinsufficiens. Rabdomyolys är ett akut och potentiellt dödligt tillstånd i skelettmuskulaturen, som kan uppstå när som helst under behandlingen. Tillståndet kännetecknas av massiv destruktion av muskelvävnad åtföljd av en kraftig ökning i CK-nivån (vanligtvis > 30 eller 40 x övre normalgränsen) som leder till myoglobinuri.

Risken för myopati under behandling med statiner förefaller vara exponeringsberoende och kan därför variera beroende på läkemedel (på grund av skillnader i lipofilitet och farmakokinetik) samt deras dosering och potential för läkemedelsinteraktioner. Även om inga muskulära kontraindikationer finns mot förskrivande av statiner, kan vissa predisponerande faktorer såsom ålder (>65 år), okontrollerad hypotyreos och njurinsufficiens öka risken för muskeltoxicitet och därför motivera en noggrann utvärdering av nytta/risk och speciell klinisk övervakning. CK-bestämning är indicerat innan statinbehandling påbörjas hos dessa patienter (se nedan).

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt 4.8). Pravastatin Teva ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Risken för och svårighetsgraden av muskelrubbningar under statinbehandling ökar vid samtidig administrering av interagerande läkemedel såsom ciklosporin, klaritromycin och andra makrolider eller niacin. Användning av enbart fibrater har ibland förknippats med myopati. Samtidig användning av en statin och fibrater bör i allmänhet undvikas. En ökad incidens av myopati har också rapporterats hos patienter som har fått andra statiner tillsammans med medel som hämmar cytokrom P450-metabolisering. Detta kan vara resultatet av farmakokinetiska interaktioner som inte har kunnat dokumenteras för pravastatin (se avsnitt 4.5). Muskelsymtom associerade med statinbehandling försvinner vanligen efter utsättande av statinbehandlingen.

Fusidinsyra

Statiner, inklusive pravastatin, ska inte ges tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där behandling med systemisk fusidinsyra anses nödvändig bör statinbehandling avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som har fått fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt 4.5) Patienten bör uppmanas att omgående söka medicinsk rådgivning om de upplever några symtom som muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I exceptionella fall, när förlängd behandling av systemisk fusidinsyra är nödvändig, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av pravastatin och fusidinsyra övervägas från fall till fall under noggrann medicinsk övervakning.

Fall av myopati, inklusive rabdomyolys har rapporterats när pravastatin har getts samtidigt med kolkicin och försiktighet bör iakttas vid förskrivning av pravastatin tillsammans med kolkicin (se avsnitt 4.5).

Bestämning och tolkning av kreatinfosfokinas (CK)

Rutinkontroll av CK eller andra muskelenzymnivåer rekommenderas inte hos asymtomatiska patienter som står på statinbehandling. Mätning av CK rekommenderas dock innan behandling med statin påbörjas hos patienter med speciella predisponerande faktorer och hos patienter som utvecklar muskelsymtom under statinbehandling enligt beskrivningen nedan. Om utgångsvärdet för CK är signifikant förhöjt (> 5 x övre normalgränsen) bör CK-nivån bestämmas igen cirka 5-7 dagar senare för att bekräfta resultatet. Vid CK-bestämning bör resultaten tolkas med hänsyn till andra potentiella faktorer som kan förorsaka övergående muskelskada, som t ex ansträngande motion eller muskeltrauma.

Före behandlingsstart

Försiktighet bör iakttagas med patienter som har predisponerande faktorer, som t ex nedsatt njurfunktion, hypotyreos, anamnes på muskeltoxicitet med en statin eller fibrat, personlig anamnes eller familjeanamnes på ärftliga muskelsjukdomar, eller alkoholmissbruk. I sådana fall bör CK-nivåerna bestämmas före inledning av terapin. CK-bestämning bör även övervägas innan behandling påbörjas hos patienter äldre än 70 år, i synnerhet om andra predisponerande faktorer föreligger hos denna grupp. Om utgångsvärdet för CK är signifikant förhöjt (> 5 x övre normalgränsen) bör behandlingen inte påbörjas, och mätningarna bör göras om 5‑7 dagar senare. Utgångsvärdet för CK kan komma till nytta som referensvärde vid en eventuell senare ökning under statinterapin.

Under behandling

Patienterna bör uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelvärk, ömhet, svaghet eller kramper. I dessa fall bör CK-nivåerna bestämmas. Om CK-nivån är påtagligt förhöjd (>5 x övre normalgränsen) måste statinterapin avbrytas. Utsättande av behandlingen bör även övervägas om muskelsymtomen är svåra och förorsakar dagliga besvär, även om CK-ökningen förblir ≤ 5 x övre normalgränsen. Om symtomen försvinner och CK-nivåerna normaliseras kan återinsättande av statinbehandlingen övervägas med lägsta dos och med noggrann övervakning. Om en ärftlig muskelsjukdom misstänks föreligga hos en sådan patient rekommenderas inte återinsättande av statinbehandling.

Interstitiell lungsjukdom 

Exceptionella fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med några statiner speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Kännetecken inkluderar dyspné, torrhosta och försämrad hälsa (trötthet, viktminskning och feber). Vid misstanke att en patient utvecklat interstitiell lungsjukdom ska statinbehandlingen avbrytas.

Diabetes Mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l; BMI >30 kg/m²; förhöjda triglycerider; hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Fibrater
I enstaka fall är behandling med fibrater som ensamt medel förknippad med myopati. En ökad risk för muskelrelaterade biverkningar, inklusive rabdomyolys, har rapporterats när fibrater ges tillsammans med andra statiner. Eftersom dessa biverkningar med pravastatin inte kan uteslutas, bör samtidig användning av pravastatin och fibrater (t ex gemfibrozil, fenofibrat) i allmänhet undvikas (se avsnitt 4.4). Om denna kombination anses nödvändig krävs noggrann klinisk kontroll och CK-monitorering av patienter med denna behandlingsregim.

Kolestyramin/kolestipol
Samtidig administrering reducerade biotillgängligheten av pravastatin med cirka 40-50%. Ingen signifikant minskning av biotillgänglighet eller terapeutisk effekt sågs när pravastatin gavs en timme före eller fyra timmar efter kolestyramin, eller en timme före kolestipol (se avsnitt 4.2).

Ciklosporin
Samtidig administrering av pravastatin och ciklosporin resulterar i en cirka fyrfaldig ökning i den systemiska exponeringen för pravastatin. Hos vissa patienter kan emellertid ökningen i pravastatinexponering vara större. Klinisk och biokemisk kontroll rekommenderas hos patienter som får denna kombination (se avsnitt 4.2).

Vitamin K-antagonister

Som med andra HMG-CoA-reduktashämmare kan insättande av behandling med eller upptitrering av dos av pravastatin hos patienter som samtidigt behandlas med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin eller annan kumarinantikoagulant) resultera i en ökning av internationellt normaliserat förhållande (INR-värdet). Utsättande eller nertitrering av pravastatin kan resultera i en minskning av INR. Vid sådana tillstånd krävs lämplig monitorering av INR.

Makrolider

Makrolider har förmågan att öka statinexponeringen när de används i kombination med statiner. Pravastatin bör användas med försiktighet tillsammans med makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin och roxitromycin) på grund av potentiellt ökad risk för myopatier.

I en av två interaktionsstudier med pravastatin och erytromycin sågs en statistiskt signifikant ökning av AUC (70 %) och Cmax (121 %) för pravastatin. I en liknande studie med klaritromycin iakttogs en statistiskt signifikant ökning av AUC (110 %) och Cmax (127 %). Även om dessa förändringar var små, bör försiktighet iakttas när pravastatin kombineras med erytromycin eller klaritromycin.

Warfarin och andra orala antikoagulantia
Parametrarna för pravastatins biotillgänglighet vid steady state ändrades inte efter administrering av warfarin. Kronisk behandling med de båda produkterna gav inga förändringar i warfarins antikoagulerande effekt.

Fusidinsyra

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan vara ökad vid samtidig administrering av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu okänd. Det finns rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig ska behandling med pravastatin avbrytas under hela den tid som behandling med fusidinsyra pågår (se även avsnitt 4.4).

Kolkicin

Försiktighet vid användning: På grund av den ökade risken för myopati/rabdomyolys rekommenderas noggrann klinisk och biologisk uppföljning, speciellt vid inledningen av behandlingen med pravastatin och kolkicin.

Nikotinsyra

Risken för muskeltoxicitet ökar när statiner administreras samtidigt med nikotinsyra. En studie visade att patienter av kinesiskt ursprung som tog nikotinsyra plus laropiprant samtidigt med simvastatin rapporterade högre incidens av myopati och rabdomyolys jämfört med patienter av kaukasiskt ursprung.

Rifampicin

I en interaktionsstudie där pravastatin gavs tillsammans med rifampicin observerades en nästintill 3-faldig ökning av AUC och C_max för pravastatin. Därför bör försiktighet iakttas då pravastatin och rifampicin kombineras om båda ges vid samma tidpunkt. Inga interaktioner förväntas om doserna tas med minst två timmars mellanrum.

Lenalidiomid

Det finns en ökad risk för rabdomyolys då statiner kombineras med lenalidiomid. En noggrann klinisk och biologisk övervakning krävs, i synnerhet under de första behandlingsveckorna.

Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450
Pravastatin metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet i kliniskt signifikant utsträckning. Detta förklarar varför läkemedel som metaboliseras av eller hämmar cytokrom P450-systemet kan läggas till en stabil regim av pravastatin utan att förorsaka signifikanta ändringar i plasmanivåerna av pravastatin, något som har observerats med andra statiner. Avsaknad av signifikant farmakokinetisk interaktion med pravastatin har visats specifikt för flera läkemedel, i synnerhet de som är substrat för/hämmare av CYP3A4, t ex diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, proteashämmare, grapefruktjuice, samt CYP2C9-hämmare (t ex flukonazol).

Andra läkemedel
I interaktionsstudier sågs inga statistiskt signifikanta skillnader i biotillgänglighet när pravastatin administrerades tillsammans med acetylsalicylsyra, antacida (en timme före pravastatin), nikotinsyra eller probukol.

Graviditet
Pravastatin är kontraindicerat under graviditet och bör administreras till kvinnor i fertil ålder endast när sannolikheten är mycket låg för att dessa kommer att bli gravida, och de har blivit informerade om den potentiella risken. Särskild noggrannhet rekommenderas för att hos unga fertila kvinnor säkerställa förståelsen av de möjliga riskerna förenade med pravastatinbehandling under graviditet. Om en patient planerar att bli gravid eller blir gravid måste läkaren omedelbart informeras och pravastatinterapin måste sättas ut på grund av den potentiella risken för fostret (se avsnitt 4.3).

Amning
En liten mängd pravastatin utsöndras i bröstmjölk. Därför är pravastatin kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Pravastatin har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid bilkörning och maskinanvändning bör man emellertid tänka på att yrsel och synstörningar kan uppträda under behandlingen.

Biverkningarnas frekvens graderas enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga

(≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Kliniska studier
Pravastatin 40 mg har studerats i sju dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade prövningar omfattande mer än 21 000 patienter som behandlades med pravastatin (n = 10 764) eller placebo (n = 10 719), vilket motsvarar en pravastatinexponering på mer än 47 000 patientår. Drygt 19 000 patienter följdes under i genomsnitt 4,8-5, 9 år.

Följande läkemedelsbiverkningar rapporterades; för ingen av dem var incidensen mer än 0,3 % högre i pravastatingruppen än i placebogruppen.

Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga: yrsel, huvudvärk, sömnstörning, insomnia.

Ögon
Mindre vanliga: synstörning (inklusive dimsyn och diplopi)

Magtarmkanalen
Mindre vanliga: dyspepsi/halsbränna, buksmärta, illamående/kräkningar, förstoppning, diarré, flatulens

Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: pruritus, utslag, urtikaria, hårbotten/hårförändringar (inklusive alopeci)

Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: miktionsstörningar (inklusive dysuri, täta urintömningar, nokturi)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga: försämrad sexuell funktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: trötthet

Biverkningar av särskilt kliniskt intresse

Skelettmuskulatur
Effekter på skelettmuskulaturen, t.ex. muskuloskeletal smärta inklusive artralgi, muskelkramper, myalgi, muskelsvaghet och förhöjda CK-nivåer, har rapporterats i kliniska studier. I studierna ”Cholesterol and Recurrent Events” (CARE), ”West of Scotland Coronary Prevention Study” (WOSCOPS) och ”Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease” (LIPID) var incidensen myalgi (1,4% för pravastatin jämfört med 1,4% för placebo) och muskelsvaghet (0,1% för pravastatin jämfört med < 0,1% för placebo) samt incidensen CK-nivå > 3 x ULN respektive > 10 x ULN jämförbar med placebo (1,6% för pravastatin jämfört med 1,6% för placebo respektive 1,0% för pravastatin jämfört med 1,0% för placebo) (se avsnitt 4.4).

Leverpåverkan
Förhöjda serum-transaminaser har rapporterats. I de tre placebokontrollerade långtidsstudierna CARE, WOSCOPS och LIPID uppträdde påtagliga avvikelser i ALAT och ASAT (>  3 x ULN) med jämförbar incidens (≤ 1,2%) i båda behandlingsgrupperna.

Efter godkännande för försäljning

Utöver ovanstående har följande biverkningar rapporterats för pravastatin under försäljningstiden:

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket sällsynta: perifer polyneuropati, särskilt vid längre tids bruk, parestesier

Ingen känd frekvens: myasthenia gravis

Ögon

Ingen känd frekvens: okulär myasteni

Immunsystemet

Mycket sällsynta: överkänslighetsreaktioner: anafylaxi, angioödem, lupus erythematosus-liknande syndrom

Magtarmkanalen

Mycket sällsynta: pankreatit

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: ikterus, hepatit, fulminant levernekros

Ingen känd frekvens: fatal och icke-fatal leversvikt

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket sällsynta: rabdomyolys, som kan vara förenad med akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri, myopati (se avsnitt 4.4), myosit, polymyosit

Mindre vanliga: senpåverkan, mer specifikt tendinit, någon gång med ruptur som komplikation.

Ingen känd frekvens: muskelruptur

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta: fotosensitivitetsreaktioner

Mycket sällsynta: dermatomyosit

Ingen känd frekvens: hudutslag, inklusive lichenoida utslag

Klasseffekter

• mardrömmar

• minnesförlust

• depression

• exceptionella fall av interstitiell lungsjukdom speciellt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.4).

• diabetes Mellitus: Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², förhöjda triglycerider, hypertension i anamnesen).

Muskuloskeletala sjukdomar

Ingen känd frekvens: Immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4).

Hittills är erfarenheter av överdosering med pravastatin begränsade. Det finns ingen specifik behandling i händelse av överdosering. Vid överdosering skall patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder insättas vid behov.

Absorption
Pravastatin administreras peroralt i aktiv form. Det absorberas snabbt och maximala serumkoncentrationer uppnås 1-1,5 timme efter intag. Efter peroral administrering absorberas i genomsnitt 34 % av dosen med en absolut biotillgänglighet på 17 %. Närvaro av föda i gastrointestinalkanalen minskar biotillgängligheten, men den kolesterolsänkande effekten av pravastatin är densamma vare sig det tas med eller utan föda. Efter absorption undergår pravastatin till 66 % förstapassage-metabolisering i levern, som är primärt effektorgan och det primära stället för kolesterolsyntes och eliminering av LDL-kolesterol. In vitro-studier visade att pravastatin transporteras in i hepatocyter och upptaget är betydligt mindre i andra celler. Med tanke på denna betydande förstapassage-metabolisering i levern, är pravastatinnivåer i plasma endast av begränsat värde när det gäller att förutsäga den lipidsänkande effekten. Plasmakoncentrationen är proportionell mot den tillförda dosen.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av cirkulerande pravastatin är cirka 50 %. Distributionsvolymen är cirka 0,5 l/kg. En liten mängd pravastatin utsöndras i modersmjölk.

Metabolism och eliminering
Pravastatin metaboliseras inte i betydande grad av cytokrom P450 och inte heller förefaller det vara ett substrat för eller hämmare av P-glykoprotein, utan snarare ett substrat för andra transportproteiner.
Efter peroral administrering elimineras 20% av den initiala dosen i urinen och 70% i feces. Halveringstiden för elimination av peroral pravastatin från plasma är 1,5-2 timmar. Efter intravenös administrering elimineras 47% av dosen via njurarna och 53% genom gallutsöndring och metabolism. Pravastatins huvudmetabolit är 3-α-hydroxi-isomeren. Denna metabolit har mellan en tiondel och en fyrtiondel av den HMG-CoA-reduktashämmande aktiviteten hos modersubstansen.
Systemiskt clearance av pravastatin är 0,81 l/tim/kg och renal clearance är 0.38 l/tim/kg, vilket tyder på tubulär sekretion.

Riskgrupper

Pediatriska patienter

Genomsnittliga C_max och AUC värden för pravastatin hos pediatriska patienter, åldrar och kön sammanslagna, var jämförbara med de värden som sågs hos vuxna efter 20 mg peroral dos.

Leversvikt
Systemisk exponering för pravastatin och dess metaboliter hos patienter med alkoholrelaterad levercirros ökar med cirka 50% jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion
Inga signifikanta förändringar sågs hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning. Svår och måttlig njurinsufficiens kan emellertid leda till en tvåfaldig ökning av den systemiska exponeringen för pravastatin och dess metaboliter.

Enligt gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och reproduktionstoxikologi finns inga andra risker för patienten än de som kan förväntas med anledning av den farmakologiska verkningsmekanismen.

Studier med upprepad tillförsel tyder på att pravastatin kan inducera varierande grad av hepatotoxicitet och myopati; generellt sågs betydande effekter på dessa vävnader endast vid doser ≥ 50 gånger den maximala humandosen i mg/kg.

In vitro- och in vivo-studier av genetisk toxicitet visade inga tecken på mutagen potential.

En två-års carcinogenstudie med pravastatin på möss visar att doser mellan 250 och 500 mg/kg/dag (≥ 310 gånger den maximala humana dosen i mg/kg) ger en statistiskt signifikant ökning av incidensen av hepatocellulära karcinom hos han- och honmöss, och lungadenom endast hos honor. En två-års carcinogenstudie på råttor visar att dosen 100 mg/kg/dag (= 125 gånger maximal humandos i mg/kg) ger en statistiskt signifikant ökning av incidensen av hepatocellulära karcinom, endast hos hanråttor.

Vid administrering till unga råttor (från postnatal dag 4 (PND) till och med PND 80) av 5 till 45 mg/kg/dag, observerades en uttunning av corpus callosum vid serumpravastatinhalter på cirka ≥1 gång (AUC) den maximala dosen till barn och ungdomar på 40 mg. Vid pravastatinhalter på cirka ≥2 gånger (AUC) dosen till människa på 40 mg, observerades kognitiva förändringar (förstärkt skrämselreaktion, ”startle response” och fler fel vid test med vattenlabyrint). Ingen uttunning av corpus callosum observerades hos råttor som fick pravastatin (≥250 mg/kg/dag) under tre månader med början PND 35, vilket tyder på ökad känslighet hos yngre råttor. Orsaken till och betydelsen av uttunningen av corpus callosum och av de kognitiva förändringarna hos unga råttor är okända.

Förändrade effektmått för spermier och minskad fertilitet observerades hos handjur vid 335 gånger (AUC) dosen till människa. NOEL (nivån för ingen observerad effekt) för reproduktionseffektmått var 1 (hanar) respektive 2 (honor) gånger (AUC) dosen till människa på 40 mg.

Ej relevant.

2 år.

Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaras i originalförpackningen.

10 mg:

Genomskinliga PVC-PE-PVdC/

aluminiumblister med 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 200 tabletter. Sjukhusförpackningar med endosblister med 50x1 tabletter.

20 mg:

Genomskinliga PVC-PE-PVdC/aluminiumblister med 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 200 tabletter. Sjukhusförpackningar med endosblister med 50x1 tabletter.

40 mg:

Genomskinliga PVC-PE-PVdC/aluminiumblister med 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 200 tabletter. Sjukhusförpackningar med endosblister med 50x1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.