Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Vissa förpackningar ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Teva Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fluoxetin ratiopharm 10 mg lösliga tabletter
Varje löslig tablett innehåller 10 mg fluoxetin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Löslig tablett.
Vit, rund tablett, diameter 7,5 mm.
ratiopharm GmbHGraf-Arco-Strasse 3DE-89079 UlmTyskland
17056
Första godkännandet: 2001-07-20
Förnyat godkännande: 2010-03-27
2021-06-29
Antidepressiv medicinering bör fortgå i minst 6 månader för att uppnå symtomfrihet.
TvångssyndromVuxna och äldre: Den rekommenderade dosen är 20 mg per dag. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas efter två veckor och sedan gradvis upp till en dos på högst 60 mg, trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas. Tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd och det är därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.Effekt under längre tid (mer än 24 veckor) har inte visats för indikationen tvångssyndrom.
BulimiVuxna och äldre: Rekommenderad dygnsdos är 60 mg. Effekt under längre tid (mer än 3 månader) har inte visats för indikationen bulimi.
Alla indikationerRekommenderad dos kan ökas eller minskas. Doser på mer än 80 mg per dag har inte systematiskt studerats.
Pediatrisk population - Barn och ungdomar från 8 års ålder (måttlig till svår egentlig depression)
Behandlingen ska inledas och övervakas av specialist. Startdosen är 10 mg per dag. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg per dag. Erfarenhet från kliniska studier med doser större än 20 mg per dag är ringa. Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling längre tid än 9 veckor.
Barn med låg kroppsvikt
På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt 5.2).Hos barn som svarar på behandlingen bör behovet av fortsatt behandling bedömas efter 6 månader. Om ingen klinisk förbättring uppnås inom 9 veckor bör behandlingen omprövas.
Äldre
Försiktighet bör iakttas då dosen ökas, och dosen bör vanligtvis inte överskrida 40 mg per dag. Högsta rekommenderade dos är 60 mg per dag.
Nedsatt leverfunktion
En lägre dos eller mindre frekvent dosering (t ex 20 mg varannan dag) bör övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) eller hos patienter vilka intar andra läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt 4.5).
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin
Hastigt avbrytande av behandling bör undvikas. Då behandling med Fluoxetin ratiopharm skall upphöra bör dosen minskas gradvis över en period av minst en till två veckor för att minska risken för utsättningssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om oacceptabla symtom uppstår efter en dosminskning eller i samband med behandlingens avslutande kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas. Därefter kan dosen åter minskas, i en mer gradvis takt.
Administreringssätt
För oral administrering.
Fluoxetin kan ges som enstaka dos eller uppdelad på flera doser och intas under eller mellan måltiderna.
Hela eller halva lösliga tabletter rekommenderas att antingen sväljas tillsammans med vatten eller lösas upp i ½-1 glas vatten. Suspensionen intas omedelbart och helt och hållet.
När doseringen avbryts finns den aktiva substansen kvar i kroppen i veckor. Detta bör man betänka då behandling påbörjas eller avslutas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (t.ex. iproniazid) (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med metoprolol som används vid hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population-barn och ungdomar under 18 årI kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin skall endast användas vid behandling av barn och ungdomar i åldern 8 till 18 år vid måttlig till svår egentlig depression och inte på någon annan indikation. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar om behandling skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom föreligger endast begränsade data vad gäller säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar inkluderande effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt 5.3).Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt 5.1). Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas. Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3 och 4.8). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.I de kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande biverkningar (se avsnitt 4.8). Därför rekommenderas att regelbundet kontrollera om tecken på mani/hypomani utvecklas. Fluoxetinbehandlingen skall avbrytas hos alla patienter som går in i en manisk fas.Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.
Suicid/suicidtankar eller klinisk försämringDepression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.
Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetin ratiopharm förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.
Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.
Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.
Kardiovaskulär påverkan
Fall av förlängda QT-intervall och ventrikulär arytmi, inklusive Torsades de Pointes, har rapporterats efter lanseringen (se avsnitt 4.5, 4.8 och 4.9).
Försiktighet bör iakttas när fluoxetin används av patienter med medfött förlängt QT-syndrom, ärftlig QT-förlängning eller andra kliniska riskfaktorer för arytmi (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t.ex. leversvikt) eller samtidig behandling med läkemedel som kan inducera QT-förlängning och/eller Torsade de Pointes (se avsnitt 4.5). Vid behandling av patienter med stabil hjärtsjukdom bör ett EKG övervägas innan behandlingen påbörjas. Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandlingen med fluoxetin, ska behandlingen avslutas och ett EKG utföras.
Irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare (t.ex. iproniazid)
Några allvarliga fall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI kombinerat med en irreversibel, icke-selektiv monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare). Dessa fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan blandas ihop med (eller diagnostiseras som) malignt neuroleptika-syndrom). Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Därför är fluoxetin kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAOhämmare (se avsnitt 4.3). Pga att MAO-hämmarens effekt kvarstår i 2 veckor får behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt ska minst 5 veckor förflyta efter avslutad fluoxetinbehandling innan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAOhämmare påbörjas.
Serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptika-syndrom
I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl a l-tryptofan) och/eller neuroleptika (se avsnitt 4.5). Eftersom dessa syndrom kan leda till potentiellt livshotande tillstånd, skall fluoxetin utsättas om de inträffar. Dessa reaktioner karaktäriseras av komplexa symtom som hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma. Symtomatisk behandling skall insättas om detta inträffar.
Mani
Antidepressiva läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen. Liksom för andra antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos alla patienter som går in i en manisk fas.
Blödningar
Blödningar från huden, t ex ekkymos och purpura, har rapporterats vid behandling med SSRI-läkemedel.
Ekkymos har rapporterats som en mindre vanlig biverkan av fluoxetin. Andra blödningar (t ex gynekologiska blödningar, blödningar från mag-tarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har rapporterats sällsynt. SSRI-/SNRI-läkemedel kan öka risken för postpartumblödning (se avsnitt 4.6 och 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter som får SSRI-preparat, särskilt i kombination med orala antikoagulantia eller läkemedel som påverkar trombocytfunktionen (t ex atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazinderivat, de flesta tricykliska antidepressiva, acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID)) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med känd blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.5).
Kramper
Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel. Liksom för andra
antidepressiva läkemedel skall försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen skall avbrytas hos alla patienter som får kramper eller där frekvensen krampanfall ökar. Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi skall noggrant övervakas (se avsnitt 4.5).
Elektrokonvulsiv behandling (ECT)
Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling, varför försiktighet tillråds.
Tamoxifen
Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de viktigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt 4.5).
Akatisi/psykomotorisk rastlöshet
Behandling med fluoxetin har associerats med utveckling av akatisi som karaktäriseras av en känsla av rastlöshet och psykomotorisk ständig oro, såsom oförmåga att ens sitta eller stå still. Det uppträder företrädesvis inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosökning vara skadlig.
Diabetes
Hos patienter med diabetes kan behandling med ett SSRI ge förändringar i
blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Behandling med insulin och/eller perorala diabetesmedel kan erfordra en justering av dosen.
Lever/Njurfunktion
Fluoxetin metaboliseras i hög grad av levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t ex dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 10 ml/min), dvs dialyspatienter, visade ingen skillnad i plasmakoncentration av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg per dag i 2 månader.
Utslag och allergiska reaktioner
Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland
allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats. Fluoxetin skall utsättas vid hudutslag eller andra allergiska symtom där en alternativ etiologi inte kan fastställas.
Viktnedgång
Viktnedgång kan inträffa hos patienter som får fluoxetin, och denna är i regel proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.
Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med SSRI
Utsättningssymtom vid avbrytande behandling är vanligt förekommande, särskilt om det har skett abrupt (se avsnitt 4.8). I kliniska försök observerades biverkningar vid behandlingens avslutande hos cirka 60 % av patienterna i både fluoxetin- och placebogruppen. Av dessa var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.
Risken för utsättningssymtom kan vara beroende av flera faktorer, inklusive behandlingens duration och dosering samt hastigheten med vilken dosen reduceras. Yrsel, känselstörningar (inklusive parestesier), sömnstörningar (inklusive livliga drömmar), asteni, agitation eller oro, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade symtomen. Vanligtvis är dessa symtom milda till moderata men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder vanligtvis under de första dagarna efter avbrytande av behandling. I allmänhet är dessa symtom övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor, även om de hos vissa individer kan vara långvariga (2‑3 månader eller mer). Det är därför tillrådligt att fluoxetin trappas ut gradvis under en period av minst en till två veckor, beroende på patientens behov (se ”Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling” avsnitt 4.2).
Mydriasis
Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin, därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller med risk för akut trångvinkelglaukom.
Sexuell dysfunktion
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) kan orsaka symtom på sexuell dysfunktion (se avsnitt 4.8). Det har förekommit rapporter om långvarig sexuell dysfunktion där symtomen har kvarstått trots utsättning av SSRI-preparat.
Hjälpämne
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
HalveringstidBåde fluoxetin och norfluoxetin har långa halveringstider (se avsnitt 5.2), vilket bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel (t ex vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva).
Kontraindicerade kombinationer
Irreversibla, icke-selektiva MAO-hämmare (t. ex iproniazid)
Allvarliga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en irreversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO-hämmare). Några fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan liknas vid (och diagnostiseras som) malignt neuroleptika-syndrom) har rapporterats. Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare (se avsnitt 4.3).
På grund av att effekten av den sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt bör minst 5 veckor förflyta innan patienter som behandlats med fluoxetin överförs till behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare.
Metoprolol som används vid hjärtsvikt
Sannolikheten för biverkningar av metoprolol inklusive svår bradykardi, kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism (se avsnitt 4.3).
Kombinationer som inte rekommenderas
Tamoxifen
Farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6-hämmare och tamoxifen som visar en 65-75 %-ig reduktion av plasmanivåerna för en av de mest aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen har rapporterats i litteraturstudier. Några studier visar reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva av SSRI-typ. Eftersom man inte kan utesluta en minskad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt 4.4).
Alkohol
Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar. Kombination av SSRI och alkohol rekommenderas dock ej.
MAO-A-hämmare, inklusive linezolid och metyltioninklorid (metylenblått)
Risk för serotonergt syndrom inklusive diarré, takykardi, svettningar, tremor, förvirring och koma. Samtidig användning av dessa aktiva substanser och fluoxetin bör endast ske under noggrann klinisk övervakning. De åtföljande läkemedlen bör inledas med de lägre rekommenderade doserna (se avsnitt 4.4).
Mequitazin
Risken för biverkningar av mequitazin (såsom QT-förlängning) kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism.
Kombinationer som kräver försiktighet
FenytoinI kombination med fluoxetin har förändringar i blodkoncentrationen observerats. I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativ titrering av fenytoin och följa klinisk status.
Serotonerga läkemedel (litium, tramadol, buprenorfin, triptaner, tryptofan, selegilin (MAO-B- hämmare), johannesört (Hypericum perforatum))Fall av lindrigt serotonergt syndrom har förekommit då SSRI-läkemedel har administrerats tillsammans med läkemedel som också har en serotonerg effekt. Samtidig administrering av fluoxetin och dessa läkemedel skall därför ske med försiktighet samt noggrannare och tätare kliniska kontroller (se avsnitt 4.4)
Förlängning av QT-intervalletFarmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte utförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför ska samtidig administrering av fluoxetin med läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom klass IA- och III-antiarytmika, antipsykotika (t ex fenotiaziner, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella medel (t ex sparfloxacin, moxifloxacin, erytromycin IV, pentamidin), antimalariabehandling särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin), ske med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 4.9)
Läkemedel som påverkar hemostasen (orala antikoagulantia, oavsett mekanism, läkemedel mot aggregation av blodplättar inklusive acetylsalicylsyra och NSAIDs)Risk för ökad blödning. Klinisk övervakning och tätare kontroller av PK(INR) med orala antikoagulantia bör göras. En dosjustering under behandling med fluoxetin och efter avslutad behandling kan vara lämpligt (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Cyproheptadin
Det finns enstaka fall av minskad antidepressiv effekt av fluoxetin vid användning i kombination med cyproheptadin.
Läkemedel som inducerar hyponatremiHyponatremi är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel förknippade med hyponatremi (t.ex. diuretika, desmopressin, karbamazepin och oxkarbazepin) kan leda till en ökad risk för hyponatremi (se avsnitt 4.8).
Läkemedel som sänker den epileptogena tröskelnKramper är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. tricykliska antidepressiva läkemedel (TCAs), andra SSRIs, fenotiaziner, butyrofenoner, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) kan leda till en ökad risk för kramp.
Andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6Fluoxetin är en stark hämmare av enzymet CYP2D6, varför samtidig administrering av läkemedel som också metaboliseras av detta enzymsystem kan leda till läkemedelsinteraktioner. I synnerhet de läkemedel som har ett snävt terapeutiskt index (som t.ex. flekainid, propaferon och nebivolol) och de som titreras, men också atomoxetin, karbamazepin, tricykliska antidepressiva och risperidon skall påbörjas vid eller justeras till den lägre delen av dosintervallet. Detsamma kan gälla om fluoxetin har intagits under de 5 föregående veckorna.
GraviditetNågra epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.
Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.
Fluoxetin ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut
nödvändigt att kvinnan behandlas med fluoxetin och den eventuella nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Abrupt utsättning av behandlingen bör undvikas under graviditet (se avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt"). Om fluoxetin används under graviditet tillråds försiktighet, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning, eftersom följande effekter har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, svårigheter att ammas eller sova. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4‑6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4‑16 dagar).
Observationsdata tyder på ökad risk (mindre än en fördubbling) för postpartumblödning efter exponering för SSRI-/SNRI-läkemedel under den sista månaden före förlossningen (se avsnitt 4.4 och 4.8).
AmningFluoxetin och dess metabolit norfluoxetin passerar över i modersmjölk. Biverkningar har rapporterats hos barn som ammas. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amningen fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.
Fertilitet
Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka spermakvaliteten (se avsnitt 5.3)
Fall från humanstudier med vissa SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.
Fluoxetin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fluoxetin har inte visat sig påverka psykomotoriska funktioner hos friska försökspersoner, men alla psykofarmaka kan dock försämra omdömesförmåga och körskicklighet. Patienterna skall rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills man är tillräckligt säker på att prestationsförmågan inte påverkas.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, trötthet och diarré. Intensitet och frekvens av biverkningar kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.
Tabell över biverkningar
Tabellen nedan beskriver biverkningar som observerats vid behandling med fluoxetin hos vuxna och pediatriska patienter. Några av dessa biverkningar är samma som rapporterats för andra SSRI.
Följande frekvenser har beräknats från kliniska prövningar på vuxna (n=9297) och från spontanrapportering. Uppskattad frekvens: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
1 Inkluderar anorexi
2 Inkluderar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden
3 Inkluderar förlust av libido
4 Inkluderar mardrömmar
5 Inkluderar utebliven orgasm
6 Inkluderar fullbordat självmord, suicid depression, avsiktlig självskada, självskadetankar, självmordsbeteende, självmordstankar, självmordsförsök, morbida tankar, självskadande beteende. Dessa symtom kan bero på underliggande sjukdom.
7 Inkluderar hypersomni, sedation
8 Baserat på EKG-mätningar i kliniska prövningar
9 Inkluderar värmevallningar
10 Inkluderar atelektas, interstitiell lungsjukdom, pneumonit
11 Inkluderar oftast tandköttsblödning, blodiga kräkningar, blodig avföring, rektalblödning, blodig diarré, svart blod i avföringen och magsårsblödning
12 Inkluderar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingsliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag
13 Inkluderar pollakisuri
14 Inkluderar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, vaginal blödning
15 Inkluderar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation
16 Kvarstår emellanåt efter avslutad behandling
17 Inkluderar asteni
18 Denna biverkning har rapporterats för den terapeutiska klassen SSRI-/SNRI-läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Självmord/Självmordstankar eller klinisk försämring
Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Benfrakturer
Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfrakturer hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin
Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).
Pediatrisk population (se avsnitt 4.4 och 5.1)
Biverkningar som specifikt har observerats eller som har observerats med en annan frekvens hos denna grupp beskrivs nedan. Frekvensen för dessa biverkningar baseras på pediatriska kliniska studier (n=610).
I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordförsök och självmordstankar), fientlighet (de rapporterade biverkningarna var: ilska, irritabilitet, aggression, agitation, förvärrade symtom (activation syndrome)), maniska reaktioner inkluderande mani och hypomani (inga tidigare utbrott rapporterade för dessa patienter) och näsblödning vanligtvis rapporterats och observerats mera frekvent hos barn och ungdomar som behandlats med antidepressiva jämfört med dem som erhöll placebo.
Enstaka fall av tillväxtretardation har rapporterats i klinisk användning (se även avsnitt 5.1).
I kliniska studier på barn har även en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas har observerats vid fluoxetinbehandling.
Biverkningar som möjligen kan indikera en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning. (se även avsnitt 5.3).
Symtom
Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkning, kramper, kardiovaskulär dysfunktion, vilket inkluderar allt från asymtomatiska arytmier (inklusive nodal rytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som tyder på QTc-förlängning till hjärtstillestånd, (inklusive mycket sällsynta fall av torsade de pointes), pulmonell dysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status, som kan variera från excitation till koma. Dödsfall i samband med överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynt. Övervakning av hjärt- och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling. Det finns ingen specifik antidot.
Behandling
Det är osannolikt att forcerad diures, dialys, hemoperfusion och utbytestransfusion är till någon nytta. Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara i nivå med eller effektivare än framkallande av kräkning eller magsköljning. Vid hantering av överdosering bör man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara involverade. Patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva och även har tagit eller nyligen tagit fluoxetin kan fordra längre tids medicinsk övervakning.
Vuxna Egentliga depressioner.Tvångssyndrom.Bulimi: Fluoxetin ratiopharm är indicerat som ett komplement till psykoterapi för att minska hetsätning och självrensning.
Barn och ungdomar från 8 års ålderMåttlig till svår egentlig depression, efter det att 4-6 behandlingstillfällen med psykologisk behandling inte gett resultat. Antidepressiv läkemedelsbehandling skall ges till barn eller ungdomar med måttlig till svår depression endast i kombination med samtidig psykologisk behandling.
Dosering
Vuxna
Egentliga depressionerVuxna och äldre: Den rekommenderade dosen är 20 mg per dag. Den initiala dosen bör omprövas och vid behov justeras efter tre till fyra veckor och därefter då det bedöms kliniskt motiverat. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg (se avsnitt 5.1) trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.
Antidepressiv medicinering bör fortgå i minst 6 månader för att uppnå symtomfrihet.
TvångssyndromVuxna och äldre: Den rekommenderade dosen är 20 mg per dag. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas efter två veckor och sedan gradvis upp till en dos på högst 60 mg, trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas. Tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd och det är därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.Effekt under längre tid (mer än 24 veckor) har inte visats för indikationen tvångssyndrom.
BulimiVuxna och äldre: Rekommenderad dygnsdos är 60 mg. Effekt under längre tid (mer än 3 månader) har inte visats för indikationen bulimi.
Alla indikationerRekommenderad dos kan ökas eller minskas. Doser på mer än 80 mg per dag har inte systematiskt studerats.
Pediatrisk population - Barn och ungdomar från 8 års ålder (måttlig till svår egentlig depression)
Behandlingen ska inledas och övervakas av specialist. Startdosen är 10 mg per dag. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg per dag. Erfarenhet från kliniska studier med doser större än 20 mg per dag är ringa. Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling längre tid än 9 veckor.
Barn med låg kroppsvikt
På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt 5.2).Hos barn som svarar på behandlingen bör behovet av fortsatt behandling bedömas efter 6 månader. Om ingen klinisk förbättring uppnås inom 9 veckor bör behandlingen omprövas.
Äldre
Försiktighet bör iakttas då dosen ökas, och dosen bör vanligtvis inte överskrida 40 mg per dag. Högsta rekommenderade dos är 60 mg per dag.
Nedsatt leverfunktion
En lägre dos eller mindre frekvent dosering (t ex 20 mg varannan dag) bör övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) eller hos patienter vilka intar andra läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt 4.5).
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin
Hastigt avbrytande av behandling bör undvikas. Då behandling med Fluoxetin ratiopharm skall upphöra bör dosen minskas gradvis över en period av minst en till två veckor för att minska risken för utsättningssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om oacceptabla symtom uppstår efter en dosminskning eller i samband med behandlingens avslutande kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas. Därefter kan dosen åter minskas, i en mer gradvis takt.
Administreringssätt
För oral administrering.
Fluoxetin kan ges som enstaka dos eller uppdelad på flera doser och intas under eller mellan måltiderna.
Hela eller halva lösliga tabletter rekommenderas att antingen sväljas tillsammans med vatten eller lösas upp i ½-1 glas vatten. Suspensionen intas omedelbart och helt och hållet.
När doseringen avbryts finns den aktiva substansen kvar i kroppen i veckor. Detta bör man betänka då behandling påbörjas eller avslutas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv monoaminoxidashämmare (t.ex. iproniazid) (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med metoprolol som används vid hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population-barn och ungdomar under 18 årI kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin skall endast användas vid behandling av barn och ungdomar i åldern 8 till 18 år vid måttlig till svår egentlig depression och inte på någon annan indikation. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar om behandling skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom föreligger endast begränsade data vad gäller säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar inkluderande effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt 5.3).Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt 5.1). Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas. Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3 och 4.8). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.I de kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande biverkningar (se avsnitt 4.8). Därför rekommenderas att regelbundet kontrollera om tecken på mani/hypomani utvecklas. Fluoxetinbehandlingen skall avbrytas hos alla patienter som går in i en manisk fas.Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.
Suicid/suicidtankar eller klinisk försämringDepression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.
Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetin ratiopharm förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.
Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebokontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.
Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.
Kardiovaskulär påverkan
Fall av förlängda QT-intervall och ventrikulär arytmi, inklusive Torsades de Pointes, har rapporterats efter lanseringen (se avsnitt 4.5, 4.8 och 4.9).
Försiktighet bör iakttas när fluoxetin används av patienter med medfött förlängt QT-syndrom, ärftlig QT-förlängning eller andra kliniska riskfaktorer för arytmi (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t.ex. leversvikt) eller samtidig behandling med läkemedel som kan inducera QT-förlängning och/eller Torsade de Pointes (se avsnitt 4.5). Vid behandling av patienter med stabil hjärtsjukdom bör ett EKG övervägas innan behandlingen påbörjas. Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandlingen med fluoxetin, ska behandlingen avslutas och ett EKG utföras.
Irreversibla icke-selektiva MAO-hämmare (t.ex. iproniazid)
Några allvarliga fall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI kombinerat med en irreversibel, icke-selektiv monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare). Dessa fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan blandas ihop med (eller diagnostiseras som) malignt neuroleptika-syndrom). Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Därför är fluoxetin kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAOhämmare (se avsnitt 4.3). Pga att MAO-hämmarens effekt kvarstår i 2 veckor får behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt ska minst 5 veckor förflyta efter avslutad fluoxetinbehandling innan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAOhämmare påbörjas.
Serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptika-syndrom
I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl a l-tryptofan) och/eller neuroleptika (se avsnitt 4.5). Eftersom dessa syndrom kan leda till potentiellt livshotande tillstånd, skall fluoxetin utsättas om de inträffar. Dessa reaktioner karaktäriseras av komplexa symtom som hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma. Symtomatisk behandling skall insättas om detta inträffar.
Mani
Antidepressiva läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen. Liksom för andra antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos alla patienter som går in i en manisk fas.
Blödningar
Blödningar från huden, t ex ekkymos och purpura, har rapporterats vid behandling med SSRI-läkemedel.
Ekkymos har rapporterats som en mindre vanlig biverkan av fluoxetin. Andra blödningar (t ex gynekologiska blödningar, blödningar från mag-tarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har rapporterats sällsynt. SSRI-/SNRI-läkemedel kan öka risken för postpartumblödning (se avsnitt 4.6 och 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter som får SSRI-preparat, särskilt i kombination med orala antikoagulantia eller läkemedel som påverkar trombocytfunktionen (t ex atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazinderivat, de flesta tricykliska antidepressiva, acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID)) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med känd blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.5).
Kramper
Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel. Liksom för andra
antidepressiva läkemedel skall försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen skall avbrytas hos alla patienter som får kramper eller där frekvensen krampanfall ökar. Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi skall noggrant övervakas (se avsnitt 4.5).
Elektrokonvulsiv behandling (ECT)
Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling, varför försiktighet tillråds.
Tamoxifen
Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de viktigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt 4.5).
Akatisi/psykomotorisk rastlöshet
Behandling med fluoxetin har associerats med utveckling av akatisi som karaktäriseras av en känsla av rastlöshet och psykomotorisk ständig oro, såsom oförmåga att ens sitta eller stå still. Det uppträder företrädesvis inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosökning vara skadlig.
Diabetes
Hos patienter med diabetes kan behandling med ett SSRI ge förändringar i
blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Behandling med insulin och/eller perorala diabetesmedel kan erfordra en justering av dosen.
Lever/Njurfunktion
Fluoxetin metaboliseras i hög grad av levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t ex dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 10 ml/min), dvs dialyspatienter, visade ingen skillnad i plasmakoncentration av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg per dag i 2 månader.
Utslag och allergiska reaktioner
Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland
allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats. Fluoxetin skall utsättas vid hudutslag eller andra allergiska symtom där en alternativ etiologi inte kan fastställas.
Viktnedgång
Viktnedgång kan inträffa hos patienter som får fluoxetin, och denna är i regel proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.
Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med SSRI
Utsättningssymtom vid avbrytande behandling är vanligt förekommande, särskilt om det har skett abrupt (se avsnitt 4.8). I kliniska försök observerades biverkningar vid behandlingens avslutande hos cirka 60 % av patienterna i både fluoxetin- och placebogruppen. Av dessa var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.
Risken för utsättningssymtom kan vara beroende av flera faktorer, inklusive behandlingens duration och dosering samt hastigheten med vilken dosen reduceras. Yrsel, känselstörningar (inklusive parestesier), sömnstörningar (inklusive livliga drömmar), asteni, agitation eller oro, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade symtomen. Vanligtvis är dessa symtom milda till moderata men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder vanligtvis under de första dagarna efter avbrytande av behandling. I allmänhet är dessa symtom övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor, även om de hos vissa individer kan vara långvariga (2‑3 månader eller mer). Det är därför tillrådligt att fluoxetin trappas ut gradvis under en period av minst en till två veckor, beroende på patientens behov (se ”Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling” avsnitt 4.2).
Mydriasis
Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin, därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller med risk för akut trångvinkelglaukom.
Sexuell dysfunktion
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) kan orsaka symtom på sexuell dysfunktion (se avsnitt 4.8). Det har förekommit rapporter om långvarig sexuell dysfunktion där symtomen har kvarstått trots utsättning av SSRI-preparat.
Hjälpämne
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
HalveringstidBåde fluoxetin och norfluoxetin har långa halveringstider (se avsnitt 5.2), vilket bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel (t ex vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva).
Kontraindicerade kombinationer
Irreversibla, icke-selektiva MAO-hämmare (t. ex iproniazid)
Allvarliga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en irreversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO-hämmare). Några fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan liknas vid (och diagnostiseras som) malignt neuroleptika-syndrom) har rapporterats. Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare (se avsnitt 4.3).
På grund av att effekten av den sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare avslutats. På samma sätt bör minst 5 veckor förflyta innan patienter som behandlats med fluoxetin överförs till behandling med en irreversibel, icke-selektiv MAO-hämmare.
Metoprolol som används vid hjärtsvikt
Sannolikheten för biverkningar av metoprolol inklusive svår bradykardi, kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism (se avsnitt 4.3).
Kombinationer som inte rekommenderas
Tamoxifen
Farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6-hämmare och tamoxifen som visar en 65-75 %-ig reduktion av plasmanivåerna för en av de mest aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen har rapporterats i litteraturstudier. Några studier visar reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva av SSRI-typ. Eftersom man inte kan utesluta en minskad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt 4.4).
Alkohol
Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar. Kombination av SSRI och alkohol rekommenderas dock ej.
MAO-A-hämmare, inklusive linezolid och metyltioninklorid (metylenblått)
Risk för serotonergt syndrom inklusive diarré, takykardi, svettningar, tremor, förvirring och koma. Samtidig användning av dessa aktiva substanser och fluoxetin bör endast ske under noggrann klinisk övervakning. De åtföljande läkemedlen bör inledas med de lägre rekommenderade doserna (se avsnitt 4.4).
Mequitazin
Risken för biverkningar av mequitazin (såsom QT-förlängning) kan vara större på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism.
Kombinationer som kräver försiktighet
FenytoinI kombination med fluoxetin har förändringar i blodkoncentrationen observerats. I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativ titrering av fenytoin och följa klinisk status.
Serotonerga läkemedel (litium, tramadol, buprenorfin, triptaner, tryptofan, selegilin (MAO-B- hämmare), johannesört (Hypericum perforatum))Fall av lindrigt serotonergt syndrom har förekommit då SSRI-läkemedel har administrerats tillsammans med läkemedel som också har en serotonerg effekt. Samtidig administrering av fluoxetin och dessa läkemedel skall därför ske med försiktighet samt noggrannare och tätare kliniska kontroller (se avsnitt 4.4)
Förlängning av QT-intervalletFarmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte utförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför ska samtidig administrering av fluoxetin med läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom klass IA- och III-antiarytmika, antipsykotika (t ex fenotiaziner, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella medel (t ex sparfloxacin, moxifloxacin, erytromycin IV, pentamidin), antimalariabehandling särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin), ske med försiktighet (se avsnitt 4.4, 4.8 och 4.9)
Läkemedel som påverkar hemostasen (orala antikoagulantia, oavsett mekanism, läkemedel mot aggregation av blodplättar inklusive acetylsalicylsyra och NSAIDs)Risk för ökad blödning. Klinisk övervakning och tätare kontroller av PK(INR) med orala antikoagulantia bör göras. En dosjustering under behandling med fluoxetin och efter avslutad behandling kan vara lämpligt (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Cyproheptadin
Det finns enstaka fall av minskad antidepressiv effekt av fluoxetin vid användning i kombination med cyproheptadin.
Läkemedel som inducerar hyponatremiHyponatremi är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel förknippade med hyponatremi (t.ex. diuretika, desmopressin, karbamazepin och oxkarbazepin) kan leda till en ökad risk för hyponatremi (se avsnitt 4.8).
Läkemedel som sänker den epileptogena tröskelnKramper är en biverkan av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. tricykliska antidepressiva läkemedel (TCAs), andra SSRIs, fenotiaziner, butyrofenoner, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) kan leda till en ökad risk för kramp.
Andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6Fluoxetin är en stark hämmare av enzymet CYP2D6, varför samtidig administrering av läkemedel som också metaboliseras av detta enzymsystem kan leda till läkemedelsinteraktioner. I synnerhet de läkemedel som har ett snävt terapeutiskt index (som t.ex. flekainid, propaferon och nebivolol) och de som titreras, men också atomoxetin, karbamazepin, tricykliska antidepressiva och risperidon skall påbörjas vid eller justeras till den lägre delen av dosintervallet. Detsamma kan gälla om fluoxetin har intagits under de 5 föregående veckorna.
GraviditetNågra epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.
Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.
Fluoxetin ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut
nödvändigt att kvinnan behandlas med fluoxetin och den eventuella nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Abrupt utsättning av behandlingen bör undvikas under graviditet (se avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt"). Om fluoxetin används under graviditet tillråds försiktighet, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning, eftersom följande effekter har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, svårigheter att ammas eller sova. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4‑6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4‑16 dagar).
Observationsdata tyder på ökad risk (mindre än en fördubbling) för postpartumblödning efter exponering för SSRI-/SNRI-läkemedel under den sista månaden före förlossningen (se avsnitt 4.4 och 4.8).
AmningFluoxetin och dess metabolit norfluoxetin passerar över i modersmjölk. Biverkningar har rapporterats hos barn som ammas. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amningen fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.
Fertilitet
Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka spermakvaliteten (se avsnitt 5.3)
Fall från humanstudier med vissa SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.
Fluoxetin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fluoxetin har inte visat sig påverka psykomotoriska funktioner hos friska försökspersoner, men alla psykofarmaka kan dock försämra omdömesförmåga och körskicklighet. Patienterna skall rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills man är tillräckligt säker på att prestationsförmågan inte påverkas.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, trötthet och diarré. Intensitet och frekvens av biverkningar kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.
Tabell över biverkningar
Tabellen nedan beskriver biverkningar som observerats vid behandling med fluoxetin hos vuxna och pediatriska patienter. Några av dessa biverkningar är samma som rapporterats för andra SSRI.
Följande frekvenser har beräknats från kliniska prövningar på vuxna (n=9297) och från spontanrapportering. Uppskattad frekvens: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
1 Inkluderar anorexi
2 Inkluderar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden
3 Inkluderar förlust av libido
4 Inkluderar mardrömmar
5 Inkluderar utebliven orgasm
6 Inkluderar fullbordat självmord, suicid depression, avsiktlig självskada, självskadetankar, självmordsbeteende, självmordstankar, självmordsförsök, morbida tankar, självskadande beteende. Dessa symtom kan bero på underliggande sjukdom.
7 Inkluderar hypersomni, sedation
8 Baserat på EKG-mätningar i kliniska prövningar
9 Inkluderar värmevallningar
10 Inkluderar atelektas, interstitiell lungsjukdom, pneumonit
11 Inkluderar oftast tandköttsblödning, blodiga kräkningar, blodig avföring, rektalblödning, blodig diarré, svart blod i avföringen och magsårsblödning
12 Inkluderar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingsliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag
13 Inkluderar pollakisuri
14 Inkluderar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, vaginal blödning
15 Inkluderar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation
16 Kvarstår emellanåt efter avslutad behandling
17 Inkluderar asteni
18 Denna biverkning har rapporterats för den terapeutiska klassen SSRI-/SNRI-läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Självmord/Självmordstankar eller klinisk försämring
Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Benfrakturer
Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfrakturer hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin
Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).
Pediatrisk population (se avsnitt 4.4 och 5.1)
Biverkningar som specifikt har observerats eller som har observerats med en annan frekvens hos denna grupp beskrivs nedan. Frekvensen för dessa biverkningar baseras på pediatriska kliniska studier (n=610).
I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordförsök och självmordstankar), fientlighet (de rapporterade biverkningarna var: ilska, irritabilitet, aggression, agitation, förvärrade symtom (activation syndrome)), maniska reaktioner inkluderande mani och hypomani (inga tidigare utbrott rapporterade för dessa patienter) och näsblödning vanligtvis rapporterats och observerats mera frekvent hos barn och ungdomar som behandlats med antidepressiva jämfört med dem som erhöll placebo.
Enstaka fall av tillväxtretardation har rapporterats i klinisk användning (se även avsnitt 5.1).
I kliniska studier på barn har även en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas har observerats vid fluoxetinbehandling.
Biverkningar som möjligen kan indikera en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning. (se även avsnitt 5.3).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkning, kramper, kardiovaskulär dysfunktion, vilket inkluderar allt från asymtomatiska arytmier (inklusive nodal rytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som tyder på QTc-förlängning till hjärtstillestånd, (inklusive mycket sällsynta fall av torsade de pointes), pulmonell dysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status, som kan variera från excitation till koma. Dödsfall i samband med överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynt. Övervakning av hjärt- och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling. Det finns ingen specifik antidot.
Behandling
Det är osannolikt att forcerad diures, dialys, hemoperfusion och utbytestransfusion är till någon nytta. Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara i nivå med eller effektivare än framkallande av kräkning eller magsköljning. Vid hantering av överdosering bör man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara involverade. Patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva och även har tagit eller nyligen tagit fluoxetin kan fordra längre tids medicinsk övervakning.
TvångssyndromI korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo. Terapeutisk effekt kunde visas vid dosen 20 mg per dag, men högre doser (40 eller 60 mg per dag) visade bättre respons. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats.
BulimiI korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriterier för bulimia nervosa, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning, kräkningar och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.
Pre-Menstrual Dysphoric Disorder
Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriterier enligt DSM-IV. Patienterna inkluderades om de hade symtom som var av sådan svårighetsgrad att de försämrade de sociala funktionerna och påverkade arbetet samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score). Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.
Pediatrisk population
Egentlig depressionKliniska studier på barn och ungdom från 8 års ålder har utförts gentemot placebo. Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier där reducering av totalpoängen på CDRS-R skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I skalan (Clinical Global Impression of Improvement) uppmättes. I båda studierna uppfyllde patienterna kriterier för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker. Effekten av fluoxetin i dessa studier kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3-5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data beträffande säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam. Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58% för fluoxetin jämfört med 32% för placebo, p=0,013 respektive 65% för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.
Effekt på tillväxten, se avsnitt 4.4 och 4.8
Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studie behandlades med fluoxetin i genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (p=0,008) än dem som behandlades med placebo.
En retrospektiv kontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetin i medeltal i 1,8 år visade inte på någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna, jämfört med förväntad längdtillväxt, i jämförelse med den obehandlade kontrollgruppen (0,0 cm, p=0,9673)
Absorption
Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter oral administrering. Biotillgängligheten påverkas ej av födointag.
Distribution
Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95%) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20-40 l/kg). Jämviktskoncentrationen i plasma uppnås efter dosering i flera veckor. Jämviktskoncentrationen efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4-5 veckor.
Metabolism
Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passage-effekt i levern. Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6-8 timmar efter administrering. Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP 2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.
Eliminering
Halveringstiden för eliminationen är 4-6 dagar för fluoxetin och 4-16 dagar för norfluoxetin. Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5-6 veckor efter det att medicineringen upphört. Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60%) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.
Särskilda populationsgrupper
ÄldreKinetiken är ej förändrad hos friska, äldre personer jämfört med yngre.
Pediatrisk population
Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka dubbelt så hög som den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre. Plasmakoncentrationen vid steady state är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt (se avsnitt 4.2). Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.
LeverinsufficiensVid nedsatt leverfunktion (alkoholrelaterad cirros) förlängs halveringstiderna för fluoxetin och norfluoxetin till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvent dosering bör övervägas.
NjurinsufficiensKinetiken förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri). Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån observeras.
Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.
Djurstudier hos vuxna djur
I en 2-generationers reproduktionsstudie på råtta gav fluoxetin inte upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttor, fluoxetin var inte teratogent och påverkade inte tillväxten, utveckling eller reproduktionsparametrar hos avkomman. Halterna i kosten gav doser som ungefär motsvarade 1,5; 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt. Hanmöss som behandlades dagligen under tre månader med fluoxetin i dieten med en dos som är ungefär motsvarade 31 mg/kg visade en minskning av testikelvikt och hypospermatogenes. Denna dosnivå översteg dock maximal tolererad dos (MTD) eftersom tydliga tecken på toxicitet sågs.
Djurstudier hos unga djur
I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av 30 mg fluoxetinhydroklorid per kg och dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd. Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Vid 3 mg/kg/dag var plasmanivåerna hos djur cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som uppnåtts hos barn.En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten. Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Det finns ingen information om denna effekt är reversibel. Klinisk relevans av detta fynd har inte fastställts
Farmakoterapeutisk grupp: Selektiv serotoninåterupptagshämmare, ATC kod:
N06A B03
Verkningsmekanism
Fluoxetin är en selektiv hämmare av serotoninåterupptaget och detta anses sannolikt vara verkningsmekanismen. Fluoxetin har praktiskt taget ingen affinitet till andra receptorer som α1-, α2- och β-adrenerga-, serotonerga-, dopaminerga-, histaminerga1-, muskarina- och GABA-receptorer.
Klinisk effekt och säkerhet
Egentliga depressionerDe kliniska studierna har utförts mot placebo och aktiva kontroller. Fluoxetin har visat signifikant bättre effekt än placebo mätt på Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I dessa studier visade fluoxetin en signifikant högre grad av klinisk respons (definierat som en 50-procentig reduktion av HAM-D-poäng) och remission, jämfört med placebo.Dosrespons: I studier med fast dos på patienter med egentlig depression erhölls en flack dosresponskurva, vilket tyder på att användning av högre doser än de rekommenderade inte kommer att ge någon ökad effekt. I klinisk praxis har det dock visats att upptitrering kan vara fördelaktig för vissa patienter.
TvångssyndromI korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo. Terapeutisk effekt kunde visas vid dosen 20 mg per dag, men högre doser (40 eller 60 mg per dag) visade bättre respons. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats.
BulimiI korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriterier för bulimia nervosa, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning, kräkningar och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.
Pre-Menstrual Dysphoric Disorder
Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriterier enligt DSM-IV. Patienterna inkluderades om de hade symtom som var av sådan svårighetsgrad att de försämrade de sociala funktionerna och påverkade arbetet samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score). Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.
Pediatrisk population
Egentlig depressionKliniska studier på barn och ungdom från 8 års ålder har utförts gentemot placebo. Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier där reducering av totalpoängen på CDRS-R skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I skalan (Clinical Global Impression of Improvement) uppmättes. I båda studierna uppfyllde patienterna kriterier för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker. Effekten av fluoxetin i dessa studier kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3-5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data beträffande säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam. Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58% för fluoxetin jämfört med 32% för placebo, p=0,013 respektive 65% för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.
Effekt på tillväxten, se avsnitt 4.4 och 4.8
Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studie behandlades med fluoxetin i genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (p=0,008) än dem som behandlades med placebo.
En retrospektiv kontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetin i medeltal i 1,8 år visade inte på någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna, jämfört med förväntad längdtillväxt, i jämförelse med den obehandlade kontrollgruppen (0,0 cm, p=0,9673)
Absorption
Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter oral administrering. Biotillgängligheten påverkas ej av födointag.
Distribution
Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95%) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20-40 l/kg). Jämviktskoncentrationen i plasma uppnås efter dosering i flera veckor. Jämviktskoncentrationen efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4-5 veckor.
Metabolism
Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passage-effekt i levern. Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6-8 timmar efter administrering. Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP 2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.
Eliminering
Halveringstiden för eliminationen är 4-6 dagar för fluoxetin och 4-16 dagar för norfluoxetin. Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5-6 veckor efter det att medicineringen upphört. Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60%) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.
Särskilda populationsgrupper
ÄldreKinetiken är ej förändrad hos friska, äldre personer jämfört med yngre.
Pediatrisk population
Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka dubbelt så hög som den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre. Plasmakoncentrationen vid steady state är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt (se avsnitt 4.2). Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.
LeverinsufficiensVid nedsatt leverfunktion (alkoholrelaterad cirros) förlängs halveringstiderna för fluoxetin och norfluoxetin till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvent dosering bör övervägas.
NjurinsufficiensKinetiken förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri). Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån observeras.
Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.
Djurstudier hos vuxna djur
I en 2-generationers reproduktionsstudie på råtta gav fluoxetin inte upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttor, fluoxetin var inte teratogent och påverkade inte tillväxten, utveckling eller reproduktionsparametrar hos avkomman. Halterna i kosten gav doser som ungefär motsvarade 1,5; 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt. Hanmöss som behandlades dagligen under tre månader med fluoxetin i dieten med en dos som är ungefär motsvarade 31 mg/kg visade en minskning av testikelvikt och hypospermatogenes. Denna dosnivå översteg dock maximal tolererad dos (MTD) eftersom tydliga tecken på toxicitet sågs.
Djurstudier hos unga djur
I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av 30 mg fluoxetinhydroklorid per kg och dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd. Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Vid 3 mg/kg/dag var plasmanivåerna hos djur cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som uppnåtts hos barn.En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten. Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Det finns ingen information om denna effekt är reversibel. Klinisk relevans av detta fynd har inte fastställts
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid.
Ej relevant.
4 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
PVC/PVDC/aluminium blister
Förpackningsstorlekar: 10, 10x1, 30, 30x1, 100 och 100x1 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.