Cetrotide®, Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 0,25 mg

Förebyggande av för tidig ägglossning hos patienter som genomgår styrd ovulationsstimulering följd av ägguttagning och assisterad reproduktionsteknik.

I kliniska prövningar användes Cetrotide tillsammans med humant menopaus gonadotropin (HMG), begränsad erfarenhet med rekombinant follikelstimulerande hormon (FSH) tyder emellertid på likartad effekt.

Cetrorelix får inte användas vid förekomst av något av nedan listade tillstånd:

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot strukturella analoger till gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), exogena peptidhormoner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Under graviditet och amning.

• Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

Cetrotide ska endast förskrivas av specialist inom området.

Dosering

Den första injektionen av Cetrotide bör ske under övervakning av en läkare och med omedelbar tillgång till utrustning för behandling av en eventuell allergisk/pseudoallergisk reaktion (inklusive livshotande anafylaxi). De efterföljande injektionerna kan administreras av patienten själv, om patienten är medveten om de tecken och symtom som kan indikera överkänslighetsreaktion, konsekvenserna av en sådan reaktion och nödvändigheten av ett omedelbart medicinskt ingripande.

Innehållet i 1 injektionsflaska administreras en gång per dygn med 24 timmars intervall, antingen på morgonen eller på kvällen.En injektionsflaska innehåller 0,25 mg cetrorelix, men på grund av att innehåll går till spillo under spädning och administrering kan endast 0,21 mg administreras (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). För att försäkra sig om att ingen allergisk/pseudoallergisk reaktion uppkommer är det tillrådligt att patienten står under medicinsk övervakning under 30 minuter efter den första injektionen.

Äldre

Det finns ingen relevant användning av Cetrotide hos äldre.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Cetrotide för en pediatrisk population.

Administreringssätt

Cetrotide administreras genom subkutan injektion i nedre bukväggen.

Reaktioner vid injektionsstället kan minimeras genom att injektionsstället varieras, genom att fördröja användningen av samma injektionsställe och genom att läkemedlet injiceras långsamt så att successiv absorption av läkemedlet underlättas.

Administrering på morgonen

Behandling med Cetrotide ska inledas dag 5 eller dag 6 av ovulationsstimulering (ungefär 96 till 120 timmar efter påbörjad ovulationsstimulering) med urinbaserade eller rekombinanta gonadotropiner och pågå under hela gonadotropinbehandlingen, till och med den dag då ovulation induceras.

Startdag av Cetrotide-behandling är beroende på det ovariella svaret, dvs antalet och storleken på växande folliklar och/eller mängden cirkulerande estradiol. Starten av Cetrotide-behandling kan bli senarelagd om follikeltillväxten uteblir, men den kliniska erfarenheten med Cetrotide baseras på att Cetrotide insatts på dag 5 eller dag 6 av stimuleringen.

Administrering på kvällen

Behandling med Cetrotide ska inledas dag 5 av ovulationsstimulering (ungefär 96 till 108 timmar efter påbörjad ovulationsstimulering) med urinbaserade eller rekombinanta gonadotropiner och pågå under hela gonadotropinbehandlingen, till och med kvällen före den dag då ovulation induceras.

Startdag av Cetrotide-behandling är beroende på det ovariella svaret, dvs antalet och storleken på växande folliklar och/eller mängden cirkulerande estradiol. Starten av Cetrotide-behandling kan bli senarelagd om follikeltillväxten uteblir, men den kliniska erfarenheten med Cetrotide baseras på att Cetrotide insatts på dag 5 eller dag 6 av stimuleringen.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Allergiska tillstånd

Fall av allergisk/pseudoallergisk reaktion inklusive livshotande anafylaxi vid första dosen har rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

Speciell försiktighet bör iakttagas för kvinnor med tecken och symtom på en pågående allergisk reaktion eller med allergi i anamnesen. Behandling med Cetrotide avråds för kvinnor med svår allergi.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

Under eller efter ovulationsstimulering kan ett ovariellt hyperstimuleringssyndrom uppträda. Detta måste betraktas som en inneboende risk förknippad med ovulationsstimulering med gonadotropiner.

OHSS ska behandlas symtomatiskt, t.ex. med vila, intravenösa elektrolyter/kolloider och med heparin.

Lutealfasstöd bör ges i enlighet med den praxis som tillämpas vid fertilitetskliniken.

Upprepad ovulationsstimulering

Hittills föreligger begränsad erfarenhet av behandling med cetrorelix vid upprepad ovulationsstimulering. Därför ska cetrorelix endast ges vid upprepade cykler efter noggrann nytta/risk-utvärdering.

Medfödda anomalier

Prevalensen av medfödda anomalier efter användning av assisterad reproduktionsteknologi (ART) med eller utan GnRH-antagonister kan vara något högre än efter spontan befruktning även om det är oklart huruvida detta beror på faktorer som hänger samman med parets infertilitet eller ART-procedurerna. Begränsade data från kliniska uppföljningsstudier på 316 nyfödda barn till kvinnor som givits cetrorelix för infertilitetsbehandling tyder på att cetrorelix inte ökar risken för medfödda anomalier hos avkomman.

Nedsatt leverfunktion

Cetrorelix har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och försiktighet är därför motiverat.

Nedsatt njurfunktion

Cetrorelix har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion och försiktighet är därför motiverat. Cetrorelix är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga formella studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med cetrorelix. In vitro undersökningar har visat att det inte är sannolikt med interaktioner med läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 eller via glukoronidering eller konjugering på annat sätt. Eventuella interaktioner med gonadotropiner eller läkemedel som kan framkalla histaminfrisättning hos känsliga individer kan dock inte helt uteslutas.

Cetrotide ska inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Cetrotide ska inte användas under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Djurstudier tyder på att cetrorelix har en dosrelaterad inverkan på fertilitet, reproduktionsförmåga och graviditet. Inga teratogena effekter uppträdde vid administrering av läkemedlet under den känsliga gestationsfasen.

Cetrotide har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är lokala reaktioner vid injektionsstället som erytem, svullnad och klåda, som vanligen är övergående och lindriga. I kliniska prövningar observerades dessa biverkningar med en frekvens om 9,4 % efter upprepade injektioner av Cetrotide 0,25 mg.

Milt till måttligt OHSS (WHO grad I eller II) har rapporterats som vanligt förekommande och ska betraktas som en inneboende risk vid stimuleringsbehandling. Däremot är allvarligt OHSS mindre vanligt.

Mindre vanliga fall av överkänslighetsreaktioner, inklusive pseudoallergiska/anafylaktoida reaktioner, har rapporterats.

Förteckning över biverkningar

Nedan rapporterade biverkningar är klassificerade efter förekomst enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Överdosering till människa kan leda till förlängd effekt. Det är dock osannolikt att överdosering skulle ge några akuta toxiska effekter.

I studier av akut toxicitet på råttor observerades ickespecifika toxiska symtom efter intraperitoneal administrering av cetrorelixdoser som var 200 ggr så stora som den farmakologiskt effektiva dosen efter subkutan administrering.

Verkningsmekanism

Cetrorelix är en LHRH-antagonist (luteinising hormone releasing hormone). LHRH binds till hypofyscellers membranreceptorer. Cetrorelix konkurrerar med endogent LHRH om bindningen till dessa receptorer. Därigenom styr cetrorelix insöndringen av gonadotropiner (LH och FSH).

Cetrorelix ger en dosberoende hämning av insöndringen av LH och FSH från hypofysen. Den hämmande effekten inträder praktiskt taget omedelbart och underhålls genom kontinuerlig behandling, utan någon initial stimulerande effekt.

Klinisk effekt och säkerhet

Hos kvinnor fördröjer cetrorelix LH-processen och följaktligen ovulation. Cetrorelix effektduration är dosberoende hos kvinnor som genomgår ovulationsstimulering. Upprepade injektioner med Cetrotide 0,25 mg per injektionsflaska (administrerad dos 0,21 mg cetrorelix) var 24:e timma. upprätthåller effekten av cetrorelix (se avsnitt Dosering).

Såväl hos djur som hos människor är cetrorelix hormonantagonistiska effekter helt reversibla efter avslutad behandling.

Absorption

Cetrorelix absoluta biotillgänglighet efter subkutan administrering är ca 85 %.

Distribution

Distributionsvolymen (V_d) är 1,1 l x kg^-1.

Eliminering

Total plasmaclearance och renalt clearance är 1,2 ml x min^-1 x kg^-1 respektive 0,1 ml x min^-1 x kg^-1. Den genomsnittliga terminala halveringstiden efter intravenös och subkutan administrering är ca 12 respektive 30 timmar, vilket visar effekten av absorptionsprocessen vid injektionsstället.

Linjäritet

Subkutan administrering av enstaka doser (0,25 mg‑3 mg cetrorelix) och även dagliga doser under 14 dagar visar på linjär kinetik.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Vid akuta, subakuta och kroniska toxicitetsstudier på råttor och hundar observerades ingen toxicitet i målorgan efter subkutan administrering av cetrorelix. Inga tecken på läkemedelsrelaterad lokal irritation eller inkompatibilitet noterades hos hundar efter intravenös, intraarteriell och paravenös injektion av cetrorelix i doser som var markant större än den kliniska dos som ges till människor.

I mutationsanalyser av gener och kromosomer uppvisade cetrorelix ingen mutagen eller klastogen potential.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 2 år

Efter beredning: använd omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC). Får ej frysas eller placeras bredvid frysfacket eller en kylklamp.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Oöppnat läkemedel kan förvaras i originalförpackningen vid rumstemperatur (vid högst 30 °C) i upp till 3 månader.

Läkemedlet måste nå rumstemperatur före injektion. Det ska tas ut ur kylskåp cirka 30 minuter före användning.

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlet måste nå rumstemperatur före injektion. Det ska tas ut ur kylskåp cirka 30 minuter före användning.

Cetrotide ska endast lösas i medföljande vätska och med en mjuk, roterande rörelse. Kraftig omskakning, så att bubblor bildas, ska undvikas.

Den beredda lösningen är klar och utan partiklar. Använd inte lösningen om den innehåller partiklar eller inte är klar.

Allt innehåll ska dras upp ur injektionsflaskan för att garantera att patienten får en dos på 0,21 mg cetrorelix (se avsnitt Dosering).

Använd lösningen omedelbart efter beredning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvrets utseende: vitt frystorkat pulver.Vätskans utseende: klar och färglös lösning.

Den beredda lösningens pH är 4,0 – 6,0.