Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AstraZeneca omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten är baserad på produktresumé: 20.7.2026.
Texten är baserad på produktresumé: 20.7.2026.
Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare (palbociklib, ribociklib eller abemaciklib) är avsett för behandling av vuxna patienter med ER-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med påvisad ESR1-mutation och utan sjukdomsprogression under första linjens behandling med endokrin terapi i kombination med en CDK4/6-hämmare (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik för biomarkörbaserat patienturval).
Hos pre- eller perimenopausala kvinnor och män ska Etcamah plus en CDK4/6-hämmare kombineras med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist eller -antagonist.
Amning (se avsnitt Graviditet).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandling ska påbörjas och övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.
Effekter av kamizestrant på andra läkemedel
CYP2C9- och CYP2C19-substrat
In vitro-data i kombination med mekanistisk statisk modellering visar att kamizestrant är en potent irreversibel, tidsberoende hämmare av både CYP2C9 och CYP2C19. Detta innebär att hämningen är irreversibel och att enzymerna behöver syntetiseras igen för att enzymaktiviteten ska återställas. Därför förväntas kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för CYP2C9 och/eller CYP2C19. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat (inklusive men inte begränsat till: klobazam, omeprazol, pantoprazol och proguanil) eller substrat med smalt terapeutiskt index för CYP2C9 och/eller CYP2C19 (inklusive men inte begränsat till: fenytoin och warfarin) ska sättas ut minst 2 veckor före den första dosen av Etcamah och inte användas under minst 2 veckor efter den sista dosen av Etcamah.
Samtidig administrering av kamizestrant och måttligt känsliga substrat för CYP2C9 (inklusive men inte begränsat till: flurbiprofen, siponimod och glibenklamid) och/eller CYP2C19 (inklusive men inte begränsat till: esomeprazol, vorikonazol och lansoprazol) kan tillåtas med försiktighet, men andra läkemedelsalternativ ska övervägas om möjligt.
CYP3A4/5-substrat
I en klinisk studie ökade samtidig användning av kamizestrant geometriskt medelvärde för Cmax och AUC för midazolam, ett känsligt CYP3A4/5-substrat, 1,50-faldigt, respektive 1,99-faldigt. Därför är kamizestrant en svag hämmare av CYP3A4/5. Kamizestrant ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av känsliga CYP3A4/5-substrat (inklusive men inte begränsat till: budesonid, buspiron, dronedaron, ivabradin, lurasidon, midazolam, kvetiapin, sildenafil och simvastatin). CYP3A4/5-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. alfentanil och fentanyl) kan kräva dosjustering, och patienter ska övervakas noggrant.
OATP1B1-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av OATP1B1. Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för OATP1B1, inklusive men inte begränsat till glibenklamid och lovastatin. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för OATP1B1 ska undvikas. Läkemedel som är känsliga substrat för OATP1B1 kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
BCRP-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för BCRP. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat för BCRP, till exempel rosuvastatin, sulfasalazin och sofosbuvir, kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för BCRP ska undvikas.
P-gp-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för P-gp, inklusive men inte begränsat till: edoxaban, digoxin, fexofenadin och dabigatranetexilat. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för P-gp ska undvikas. De läkemedel som är känsliga substrat för P-gp kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
CYP2B6-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av cytokrom P450 2B6 (CYP2B6). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för CYP2B6. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat för CYP2B6, inklusive men inte begränsat till bupropion, nevirapin, ketamin och cyklofosfamid, ska undvikas. Alla andra CYP2B6-substrat kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet
Kamizestrant i kombination med ribociklib har studerats kliniskt och hos en patient med bradykardi och QTc-förlängning rapporterades icke-fatal torsades de pointes vid användning av kamizestrant i kombination med ribociklib. Klinisk övervakning av patienter rekommenderas, samt doserjustering i enlighet med den godkända produktresumén för ribociklib. Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller har en känd risk för torsades de pointes (t.ex. ciprofloxacin, levofloxacin, ondansetron, escitalopram, venlafaxin, flukonazol, klorokin, halofantrin, klaritromycin, azitromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil och pimozid) ska undvikas. Om samtidig användning inte kan undvikas ska EKG övervakas såsom kliniskt indicerat (se avsnitt Dosering).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som identifierats för Etcamah vid kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare är synförändringar och bradykardi. Tabell 2 inkluderar även biverkningar och deras respektive incidens, identifierade för kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare i poolen med Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare (n = 263).
I SERENA-6 var mediantiden för exponering av Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare 15,54 månader och för aromatashämmare i kombination med en CDK4/6-hämmare 7,36 månader.
Biverkningsfrekvenserna från kliniska studier är baserade på frekvenser av alla oönskade händelser oavsett orsak, där en andel av händelserna för en biverkning kan ha andra orsaker än läkemedlet, såsom sjukdomen, andra läkemedel eller orelaterade orsaker.
Biverkningarna är angivna enligt MedDRA-organsystemklass (SOC) och efter fallande frekvens inom MedDRA-gruppen. Frekvenserna är definierade som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.
Tabell 2 Biverkningar som rapporterats för kombinationen Etcamah och CDK4/6-hämmare (n = 263)a
Gradering enligt CTCAE, version 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Synförändringar inkluderar fotopsi, dimsyn, nedsatt syn, diplopi och fotofobi enligt MedDRA-organsystemklassen ”ögon” samt ihållande bild enligt MedDRA-organsystemklassen ”centrala och perifera nervsystemet”. I tillägg till kamizestrant, är dimsyn en biverkning för palbociklib och fotopsi är en biverkning för abemaciklib.
Bradykardi inkluderar bradykardi och sinusbradykardi.
Alla föredragna termer under organsystemklassen ”infektioner och infestationer”.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och palbociklib.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och abemaciklib.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och ribociklib.
Neutropeni inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler.
Anemi inkluderar anemi, makrocytär anemi och järnbristanemi.
Leukopeni inkluderar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.
Trombocytopeni inkluderar trombocytopeni och minskat antal trombocyter.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Bradykardi
Av de 19,8 % av patienterna med rapporterad bradykardi hade 85 % av patienterna bradykardi rapporterad som asymtomatisk av CTCAE-grad 1, medan återstående 15 % hade biverkningar rapporterade av grad 2. Bradykardi uppvisade en tidsberoende debut där en gradvis minskning av hjärtfrekvensen kunde nå ett stabilt nadirvärde efter cirka 14 dagar och vanligtvis återställdes efter avslutad behandling inom en liknande tidsperiod.
Bradykardi i samband med läkemedelsinducerad QTc-förlängning kan potentiellt öka risken för arytmi. QTc-förlängning har rapporterats som en biverkning hos 18 patienter (6,8 %) med kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare (se tabell 2). Av dessa rapporterades 14 fall som grad 1 eller grad 2; 3 fall rapporterades som grad 3. Hos en patient med bradykardi och QTc-förlängning rapporterades torsades de pointes (grad 4) vid användning av kamizestrant i kombination med ribociklib i en fas 1-studie. Fallen av grad 3 och 4 inträffade i kombination med ribociklib. Ytterligare övervakning rekommenderas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Synförändringar
Av de 40,7 % av patienterna som rapporterade synförändringar upplevde majoriteten (92,5 %) biverkningar av CTCAE-grad 1, medan 6,5 % av patienterna upplevde biverkningar av CTCAE-grad 2 och 0,9 % upplevde biverkningar av CTCAE-grad 3 (fotopsi). Den vanligast rapporterade synförändringen var fotopsi (24,0 %). Mediantiden till debut av den första synförändringen var 9 dagar. Synrelaterade biverkningar var vanligtvis intermittenta, kortvariga och förekom inte under hela dagen. Synförändringar hos patienter rapporterades som ej förvärrade över tid. Ögonundersökning hos patienter som rapporterade synförändringar visade inga tecken på strukturella effekter på ögat eller kliniskt betydelsefulla förändringar i synskärpa tillskrivna Etcamah (se avsnitt Farmakodynamik).
Rapportering av misstänkta biverkningar
SERENA-6 var en randomiserad, dubbelblind ctDNA (cirkulerande tumör-DNA) -guidad studie för att utvärdera effekten och säkerheten vid byte till Etcamah plus en CDK4/6-hämmare (palbociklib, ribociklib eller abemaciklib), jämfört med fortsatt behandling med aromatashämmare (letrozol eller anastrozol) plus en CDK4/6-hämmare hos vuxna pre-/peri-/postmenopausala kvinnor och män som hade ER-positiv/HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med detekterbar ESR1-mutation bedömd med ctDNA-testning, utan sjukdomsprogression under första linjens behandling med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare. Alla patienter skulle stå på befintlig behandling och ha fått ≥ 6 månaders behandling med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare som initial endokrinbaserad behandling, utan tecken på sjukdomsprogression enligt prövarens bedömning. Patienterna kunde ha fått en tidigare linje med kemoterapi före starten av aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare. Patienter exkluderades vid förekomst av ECOG > 1, utbredd symtomatisk metastaserad visceral sjukdom, tidig progression på CDK4/6-hämmare, svår och okontrollerad hjärtkomorbiditet, svår leverfunktionsnedsättning och/eller QTc-förlängning (definierad som > 480 ms för kombinationen med palbociklib eller abemaciklib, eller ≥ 450 ms för kombinationen med ribociklib). Status för ESR1-mutation fastställdes prospektivt genom testning av ctDNA i plasma med hjälp av Guardant 360 CDx-analys. Patienter med ESR1-mutationer som orsakar följande aminosyraförändringar uppfyllde kriterierna för inklusion: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Baserat på resultat från Guardant 360-analysen var de vanligaste ESR1-förändringarna varianter i aminosyrorna D538G, Y537S och Y537N som detekterades hos 44,6 %, 38,9 % respektive 18,5 % av patienterna med en inkluderbar ESR1-mutation.
Totalt 315 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen Etcamah (n = 157, 75 mg en gång dagligen) plus en CDK4/6-hämmare och placebo av aromatashämmare, eller fortsätta med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare och placebo av Etcamah (n = 158). Den totala andelen randomiserade patienter på palbociklib var 75,6 %, ribociklib 14,9 % och abemaciklib 9,5 %. Valet av CDK4/6-hämmare och dess dos förblev detsamma vid tidpunkten för randomisering hos båda grupperna. Randomiseringen stratifierades efter sjukdomslokalisation (visceral sjukdom jämfört med icke-visceral sjukdom), ESR1m-detektion (första testet jämfört med efterföljande ctDNA-tester), tid från initiering av aromatashämmare plus CDK4/6-hämmare till randomisering (< 18 månader jämfört med ≥ 18 månader) och typ av CDK4/6-hämmare (palbociklib jämfört med ribociklib jämfört med abemaciklib). Pre-/perimenopausala kvinnliga patienter och manliga patienter som samtidigt tog en LHRH-agonist fortsatte att få den efter randomisering. Behandling med Etcamah fortsatte tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod.
Det primära effektmåttet var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. De viktigaste sekundära effektmåtten var tid från randomisering till andra progression eller död (PFS2) och total överlevnad (OS).
Demografiska- och baslinjekaraktäristika var välbalanserade mellan armarna. Bland de 315 patienterna var medianåldern 61,0 år (intervall 29,0 till 89,0 år och 36,8 % var över 65 år). Andelen kvinnor var 99,0 % och män 1,0 %. 63,2 % var vita, 23,2 % asiater, 1,9 % svarta och 1,0 % andra etniciteter. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -funktionsstatus var 0 (65,1 %) eller 1 (33,0 %); 79,4 % var postmenopausala kvinnor och 20,6 % var pre-/perimenopausala kvinnor eller män.
Effektresultaten presenteras i tabell 3 och figur 1.
Tabell 3 Effektresultat i SERENA-6 (brytpunkt 3: 2 januari 2026)
a. Inkluderar progressionshändelser som inträffar inom 2 besök från den senaste utvärderingsbara bedömningen.
b. Beräkningen är baserad på Kaplan-Meier-metoden.
c. Riskkvot < 1 gynnar behandlingsarmen med Etcamah plus CDK4/6-hämmare.
d. p-värde < 0,00001 uppnått vid brytpunkt 1 (28 november 2024).
Figur 1 Kaplan Meier-kurva för prövarbedömd progressionsfri överlevnad i SERENA-6
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Etcamah för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (se avsnitt Dosering för information om användning för pediatrisk population).
Plasmaproteinbindning av kamizestrant är 75,3 % (24,7 % fritt). Det finns ingen evidens på koncentrationsberoende plasmaproteinbindning. Blod-till-plasma-förhållandet var 0,99.
Metabolism
Metabolismresultat från hepatocytstudier in vitro tyder på att kamizestrant genomgår flera oxidationsreaktioner utöver direkt N-glukuronidering och metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4/5 och UGT1A4. Humana metaboliter av kamizestrant detekterades och kvantifierades i farmakokinetiska prover från kvinnliga friska frivilliga som fick en oral engångsdos på 75 mg [14C]-kamizestrant (0,67 MBq). De viktigaste cirkulerande läkemedelsrelaterade materialen var N-glukuronidkonjugatet av kamizestrant, N-glukuroniden av syrametaboliten och kamizestrant som stod för 20,1 %, 11,2 % respektive 13,6 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma. De övriga åtta mindre metaboliterna i plasma, som var och en hade en relativ halt lägre än 10 % av det totala läkemedelsrelaterade materialet i plasma, var antingen oxidativa metaboliter eller glukuronider av oxidativa metaboliter. Inga aktiva metaboliter har identifierats.
In vitro: Kamizestrant hämmar inte CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2E1 och är en svag hämmare (IC50 > 100 µM) av UGT1A1 och UGT2B7. Kamizestrant orsakar inte tidsberoende hämning av CYP1A2, CYP2D6 eller CYP3A4/5. Kamizestrant har låg potential att inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4/5. Avseende läkemedelstransportörer hämmar kamizestrant inte OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K och är inte ett substrat för BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3.
Eliminering
Efter en oral engångsdos på 75 mg [14C]-kamizestrant återfanns i genomsnitt 82 % av den administrerade radioaktiva dosen i urin och feces. Genomsnittlig total radioaktiv dos (65,1 %) återfanns i feces, vilket indikerar att utsöndring via feces var den huvudsakliga elimineringsvägen efter oral dosering. Av den totala radioaktiva dosen återfanns 16,8 % i urinen.
Linjäritet/icke-linjäritet
AUC och Cmax för kamizestrant visade en större än dosproportionell ökning över dosintervallet 25 till 450 mg.
Särskilda populationer
Effekt av ålder, kön, etnicitet och vikt
Baserat på popPK-analyser (n = 756) identifierades inga kliniskt signifikanta samband mellan modellskattad steady state-exponering, arean under kurvan vid steady state (AUCss) och följande kovariater: en genomsnittlig ålder vid baslinjen på 61 år (29 till 89 år) och etniska grupper. PopPK-analys visade en genomsnittlig kroppsvikt vid baslinjen på 69,9 kg (34,2 till 150 kg) och vikten påverkade den skenbara distributionsvolymen (V2/F), men detta var inte kliniskt relevant. Det hade inte signifikant inverkan på totalt kroppsclearance (CL/F) eller AUCss. Inga dosjusteringar krävs för kamizestrant baserat på ålder, kön, etnicitet eller kroppsvikt.
Nedsatt njurfunktion
I popPK-analysen användes kontinuerlig kreatininclearance. Kreatininclearance (CrCL) vid baslinjen beräknades med hjälp av Cockcroft-Gault-ekvationen för att utvärdera njurfunktionens effekt på farmakokinetiken för kamizestrant. Genomsnittligt CrCL var 86,2 ml/min (intervall 22,8–303 ml/min). Analysen visade ingen kliniskt betydande inverkan av lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för kamizestrant vid baslinjen, vilket indikerar att ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Antalet patienter med gravt nedsatt njurfunktion var begränsat och inga patienter i dialys eller med CrCL < 15 ml/min inkluderades i de kliniska studierna med kamizestrant. Därför har ingen lämplig dos av kamizestrant fastställts för patienter med gravt nedsatt njurfunktion och patienter i dialys (se avsnitt Dosering).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en farmakokinetisk studie på patienter efter en engångsdos på 75 mg var det geometriska medelvärdet för Cmax och AUC0-INF för exponering av kamizestrant hos patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion 2,4-faldigt respektive 2,7-faldigt jämfört med patienter med normal leverfunktion. Geometriskt medelvärde för Cmax och AUC0-INF för exponering av kamizestrant hos patienter med gravt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var 3,1-faldigt respektive 3,8-faldigt jämfört med patienter med normal leverfunktion.
Exponeringen för kamizestrant är högre än dosproportionell och ökar över tid tills steady state uppnås. Ökningen av exponeringen för kamizestrant från engångsdos till steady state är inte känd hos personer med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh). PopPK-modellering indikerade inte att lätt nedsatt leverfunktion skulle vara en signifikant kovariat för exponering för kamizestrant. Som försiktighetsåtgärd ska kamizestrant undvikas hos personer med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion. Kamizestrant kan tas av patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Hos hundar resulterade kombinationsdosering av kamizestrant med atropin i en signifikant ökning av exponeringen för atropin i plasma och hjärna, vilket ansågs bero på hämning av atropinmetabolismen och är därför sannolikt specifikt för hund.
Mutagenicitet och karcinogenicitet
Kamizestrant var negativ i Ames- och mikronukleustesterna in vitro samt i mikronukleusstudien in vivo. Fynd i äggstockarna från långtidsstudier med upprepad dosering inkluderade hyperplasi när total exponering i plasma (AUC) var ≥ 2-faldig (granulosaceller från råtta) och 52-faldig (könssträngs- och stromaceller från hund) i förhållande till human exponering vid MRHD samt benigna granulosa celltumörer när total exponering i plasma (AUC) var cirka 60-faldig (råtta) och 3,5-faldig (hund) i förhållande till human exponering vid MRHD. Ett interstitiellt (Leydig) celladenom observerades i testikeln hos en enskild hund vid 13-faldig human exponering vid MRHD. Resultaten ansågs vara hormonstyrda, baserade på den farmakologiska effekten av kamizestrant och är därför inte relevanta för postmenopausala kvinnor eller pre- eller perimenopausala kvinnor eller män som får en LHRH-agonist.
Reproduktionstoxicitet
Embryofetal toxicitet/utvecklingstoxicitet
Administrering av kamizestrant i en modifierad studie av embryofetal utveckling hos råtta resulterade i en fullständig avsaknad av implantation hos honor när en dosering på 0,1 mg/kg/dag påbörjades före implantation. När administreringen begränsades till fasen för organogenes hade kamizestrant ingen effekt på embryofetal överlevnad eller utveckling, men vid dosering från implantation genom förlossning och in i amning resulterade kamizestrant i förlängd dräktighetstid, dystoci samt försämrad överlevnad och tillväxt hos avkomman. Maternell exponering i denna studie låg långt under human exponering vid MRHD.
Fertilitet
I en fertilitetsstudie på honråttor hade kamizestrant negativ inverkan på brunstcykler, parningsbeteende, fertilitet och tidig embryonal överlevnad. Dessa effekter var fullt reversibla efter 1 månads behandlingsuppehåll. Effekterna observerades vid maternell exponering som var lägre än den mänskliga exponeringen vid MRHD.
Hos hanmöss och hanhundar var atrofi av prostata, sädesblåsa samt sädeskanaler, tubulär dilatation av testiklar och förändringar i bitestikeln (minskat antal spermier hos råttor och cellrester hos hund) uppenbara redan vid den lägsta dosen i långvariga studier vid exponeringar ≥ 2-faldiga (råtta) eller ≥ 3,5-faldiga (hund) jämfört med human exponering vid MRHD och ansågs vara av klinisk relevans. Hos hanråttor sågs lägre antal spermatider/spermier, en högre andel spermieavvikelser, lägre spermiemotilitet samt lägre parnings- och dräktighetsfrekvens efter 9 veckors dosering, vilket indikerar en effekt på manlig fertilitet. Effekter observerades vid en total exponering i plasma (AUC) ≥ 2-faldig den som observerades vid en klinisk dos på 75 mg, men en nivå utan effekt fastställdes inte. I studien observerades implantationsförlust och en minskning av antalet levande foster hos honor, som inte hade fått kamizestrant, parade med hanar som hade fått kamizestrant, vilket tyder på manligt medierad reproduktionstoxicitet vid en total exponering i plasma (AUC) 27-faldig den humana exponeringen vid MRHD. Det utvärderades inte om dessa resultat på manlig fertilitet var reversibla.
Röd järnoxid (E172)
Gul järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Patienturval
Patienter med ER-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som står på endokrin behandling i första linjen ska väljas ut för behandling baserat på förekomst av ESR1-mutationer i plasma eller tumörprov som samlas in var tredje månad tills en ESR1-mutation har påvisats, och som bör ha utvärderats med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) med därtill avsett ändamål (se avsnitt Farmakodynamik). Om en CE-märkt IVD-produkt inte är tillgänglig, ska ett alternativt validerat test användas.
Dosering
Rekommenderad dos av Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare är 75 mg en gång dagligen. Vid insättning av Etcamah ska behandlingen med CDK4/6-hämmaren fortsätta med samma dos som användes när ESR1m detekterades.
Se produktresumén för CDK4/6-hämmaren eller LHRH-agonisten eller -antagonisten för information om rekommenderad dosering. Om behandlingen med CDK4/6-hämmaren sätts ut permanent, ska även behandlingen med Etcamah sättas ut.
Behandlingstid
Behandling med Etcamah ska fortsätta så länge som klinisk nytta observeras eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.
Glömd dos
Om en dos av Etcamah glöms kan den tas direkt inom 6 timmar efter den tid den vanligtvis tas. Efter mer än 6 timmar ska dosen hoppas över för den dagen. Nästa dos av Etcamah ska tas vid den vanliga tidpunkten.
Kräkningar
Om patienten kräks ska en ytterligare dos inte tas. Nästa dos av Etcamah ska tas vid den vanliga tidpunkten.
Övervakning för Etcamah i kombination med CDK4/6-hämmare
För kombinationen Etcamah och CDK4/6-hämmare ska EKG kontrolleras innan behandlingen påbörjas, ungefär vid dag 8 och 15 i den första cykeln och därefter enligt klinisk indikation. Därefter ska övervakning under kombinationsbehandlingen ske enligt rekommendationerna i produktresumén för den samtidigt administrerade CDK4/6-hämmaren. Vid QTc-förlängning under behandlingen rekommenderas tätare EKG-övervakning.
Dessutom ska kombinationsbehandlingen med Etcamah och ribociklib endast påbörjas hos patienter med QTcF-värden kortare än 450 ms och analys av elektrolyter ska genomföras innan kombinationsbehandlingen påbörjas, vid dag 15 och enligt klinisk indikation. Se produktresumén för ribociklib för riktlinjer om dosjustering och annan relevant säkerhetsinformation.
Dosjustering
Behandling med Etcamah kan avbrytas tillfälligt och/eller sättas ut för att behandla biverkningar enligt riktlinjerna för dosjustering i tabell 1.
Tabell 1 Rekommenderad dosjustering för Etcamah
ADL = Aktiviteter i dagliga livet, CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI = National Cancer Institute.
a. Bradykardi inkluderar bradykardi och sinusbradykardi.
b. Synförändringar inkluderar fotopsi, dimsyn, nedsatt syn, diplopi och fotofobi enligt MedDRA-organsystemklassen ”ögon” samt ihållande bild enligt MedDRA-organsystemklassen ”centrala och perifera nervsystemet”.
Ingen kliniskt relevant farmakokinetisk interaktion observerades när kamizestrant administrerades samtidigt med abemaciklib eller palbociklib. När kamizestrant 75 mg administrerades i kombination med ribociklib ökade kamizestrantexponeringen till nivåer jämförbara med de som observerades med en monoterapidos på 150 mg (se avsnitt Överdosering).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering av kamizestrant krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av kamizestrant krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Etcamah rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av kamizestrant krävs för patienter med lätt nedsatt (NCI-kriterier) leverfunktion. Som en försiktighetsåtgärd ska användning av kamizestrant hos patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion undvikas. Kamizestrant kan tas av patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för kamizestrant för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Tabletten ska sväljas hel med vatten och kan tas med eller utan mat. Tabletten ska tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Etcamah-tabletten ska inte intas om den är bruten, sprucken eller på annat sätt inte är intakt. Tabletten ska inte tuggas, krossas, lösas upp eller delas, eftersom detta inte har studerats i kliniska studier.
Bradykardi vid användning i kombination med läkemedel som är kända för att öka risken för QTc-förlängning
Bradykardi och QTc-förlängning har rapporterats med kombinationen av kamizestrant och CDK4/6-hämmare (se avsnitt Biverkningar). Hos en patient med QTc-förlängning och bradykardi rapporterades icke-fatal torsades de pointes vid användning av kamizestrant i kombination med ribociklib. Med beaktande av att bradykardi i samband med potentiell QTc-förlängning kan öka risken för arytmi, ska försiktighet iakttas vid administrering av kamizestrant i kombination med läkemedel som är kända för att orsaka QTc-förlängning, t.ex. ribociklib. Se rekommendationer för övervakning (avsnitt Dosering).
Nedsatt leverfunktion
Kamizestrant metaboliseras i levern. Patienter med nedsatt leverfunktion förväntas ha ökad exponering för kamizestrant. Som en försiktighetsåtgärd ska användning av kamizestrant hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion undvikas. Kamizestrant kan tas av patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering av kamizestrant krävs för patienter med lätt (NCI-kriterier) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Kamizestrant är en reversibel hämmare av CYP3A4/5 och CYP2B6 och hämmar aktiviteten hos läkemedelstransportörerna P-gp, BCRP och OATP1B1. Kamizestrant är en potent, tidsberoende, irreversibel hämmare av CYP2C9 och CYP2C19. Kamizestrant är ett substrat för CYP3A4/5 och P-gp.
Effekter av andra läkemedel på kamizestrant
CYP3A4/5-inducerare
Exponeringen för kamizestrant förväntas minska vid samtidig administrering med måttliga och starka CYP3A4/5-inducerare. Kliniskt resulterade en engångsdos av 75 mg kamizestrant, som administrerades oralt med upprepade doser av karbamazepin, en stark CYP3A4/5-inducerare, i geometriska medelvärdeskvoter för Cmax och AUC för kamizestrant på 0,41 [90 % KI: 0,37, 0,46] respektive 0,29 [90 % KI: 0,28, 0,32]. Samtidig administrering av kamizestrant och en stark CYP3A4/5-inducerare (inklusive men inte begränsat till: karbamazepin, fenytoin, rifampicin och johannesört) ska undvikas. Ett annat läkemedelsalternativ utan eller med svag potential att inducera CYP3A4/5 ska övervägas.
När kamizestrant administreras i kombination med ribociklib plus en måttlig CYP3A4/5-inducerare (inklusive men inte begränsat till: bosentan, nafcillin, modafinil och fenobarbital) är dosjustering av kamizestrant inte nödvändig. Vid samtidig administrering av kamizestrant i kombination med abemaciklib eller palbociklib ska användning av sådana måttliga CYP3A4/5-inducerare undvikas genom att byta dem till ett annat samtidigt administrerat läkemedelsalternativ (se avsnitt Farmakokinetik).
CYP3A4/5-hämmare
I en klinisk studie ökade samtidig användning av itrakonazol, en stark CYP3A4/5-hämmare, geometriskt medelvärde för Cmax och AUCinf för kamizestrant 1,37-faldigt, respektive 1,90-faldigt. Kamizestrant i kombination med ribociklib ska undvikas hos patienter som tar starka CYP3A4/5-hämmare. Dessutom ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av kamizestrant och ribociklib i kombination med svaga (t.ex. klorzoxazon och fosaprepitant) samt måttliga (t.ex. aprepitant och diltiazem) CYP3A4/5-hämmare.
Effekter av kamizestrant på andra läkemedel
CYP2C9- och CYP2C19-substrat
In vitro-data i kombination med mekanistisk statisk modellering visar att kamizestrant är en potent irreversibel, tidsberoende hämmare av både CYP2C9 och CYP2C19. Detta innebär att hämningen är irreversibel och att enzymerna behöver syntetiseras igen för att enzymaktiviteten ska återställas. Därför förväntas kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för CYP2C9 och/eller CYP2C19. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat (inklusive men inte begränsat till: klobazam, omeprazol, pantoprazol och proguanil) eller substrat med smalt terapeutiskt index för CYP2C9 och/eller CYP2C19 (inklusive men inte begränsat till: fenytoin och warfarin) ska sättas ut minst 2 veckor före den första dosen av Etcamah och inte användas under minst 2 veckor efter den sista dosen av Etcamah.
Samtidig administrering av kamizestrant och måttligt känsliga substrat för CYP2C9 (inklusive men inte begränsat till: flurbiprofen, siponimod och glibenklamid) och/eller CYP2C19 (inklusive men inte begränsat till: esomeprazol, vorikonazol och lansoprazol) kan tillåtas med försiktighet, men andra läkemedelsalternativ ska övervägas om möjligt.
CYP3A4/5-substrat
I en klinisk studie ökade samtidig användning av kamizestrant geometriskt medelvärde för Cmax och AUC för midazolam, ett känsligt CYP3A4/5-substrat, 1,50-faldigt, respektive 1,99-faldigt. Därför är kamizestrant en svag hämmare av CYP3A4/5. Kamizestrant ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av känsliga CYP3A4/5-substrat (inklusive men inte begränsat till: budesonid, buspiron, dronedaron, ivabradin, lurasidon, midazolam, kvetiapin, sildenafil och simvastatin). CYP3A4/5-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. alfentanil och fentanyl) kan kräva dosjustering, och patienter ska övervakas noggrant.
OATP1B1-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av OATP1B1. Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för OATP1B1, inklusive men inte begränsat till glibenklamid och lovastatin. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för OATP1B1 ska undvikas. Läkemedel som är känsliga substrat för OATP1B1 kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
BCRP-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för BCRP. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat för BCRP, till exempel rosuvastatin, sulfasalazin och sofosbuvir, kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för BCRP ska undvikas.
P-gp-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av P-glykoprotein (P-gp). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för P-gp, inklusive men inte begränsat till: edoxaban, digoxin, fexofenadin och dabigatranetexilat. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som är känsliga substrat för P-gp ska undvikas. De läkemedel som är känsliga substrat för P-gp kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
CYP2B6-känsliga substrat
In vitro-data visar att kamizestrant är en hämmare av cytokrom P450 2B6 (CYP2B6). Därför kan kamizestrant öka exponeringsnivåerna för läkemedel som är substrat för CYP2B6. Inga kliniska in vivo-data finns tillgängliga. Läkemedel som är känsliga substrat för CYP2B6, inklusive men inte begränsat till bupropion, nevirapin, ketamin och cyklofosfamid, ska undvikas. Alla andra CYP2B6-substrat kan användas, men försiktighet ska iakttas och patienter ska övervakas noggrant för eventuella läkemedelsinteraktioner.
Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet
Kamizestrant i kombination med ribociklib har studerats kliniskt och hos en patient med bradykardi och QTc-förlängning rapporterades icke-fatal torsades de pointes vid användning av kamizestrant i kombination med ribociklib. Klinisk övervakning av patienter rekommenderas, samt doserjustering i enlighet med den godkända produktresumén för ribociklib. Samtidig administrering av andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller har en känd risk för torsades de pointes (t.ex. ciprofloxacin, levofloxacin, ondansetron, escitalopram, venlafaxin, flukonazol, klorokin, halofantrin, klaritromycin, azitromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil och pimozid) ska undvikas. Om samtidig användning inte kan undvikas ska EKG övervakas såsom kliniskt indicerat (se avsnitt Dosering).
Fertila kvinnor
Baserat på dess verkningsmekanism och preklinisk data kan kamizestrant orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Fertila kvinnor ska rådas till att undvika att bli gravida under behandling med kamizestrant. Ett graviditetstest ska utföras och bekräftas vara negativt på fertila kvinnor innan behandlingen påbörjas. Omtestning ska övervägas under hela behandlingen.
Preventivmedel hos män och kvinnor
Fertila kvinnor och män med fertila, kvinnliga partners måste använda effektivt preventivmedel under behandling med kamizestrant och under följande perioder efter avslutad behandling med kamizestrant: minst 4 veckor för kvinnor och 1 vecka för män.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av kamizestrant hos gravida kvinnor. I djurstudier har reproduktionstoxicitet, inklusive embryoletalitet och dystoki visats (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på data från djurstudier och dess verkningsmekanism ska kamizestrant inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med kamizestrant.
Det är okänt om kamizestrant och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Baserat på data från djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter) kan en risk för det ammade barnet inte uteslutas. Amning måste avbrytas innan behandling med kamizestrant påbörjas, och kan tidigast återupptas 4 veckor efter den sista dosen (se avsnitt Kontraindikationer).
Det finns inga data om effekten av kamizestrant på fertilitet hos människa. Resultat från djurstudier har visat att kamizestrant har markanta effekter på reproduktionsorgan hos han- och hondjur av mus, råtta och hund samt funktionella effekter på fertilitet hos hon- och handjur av råtta (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom kombinationen kan orsaka trötthet och yrsel (se avsnitt Biverkningar). Etcamah kan orsaka övergående synförändringar i det perifera seendet, huvudsakligen bestående av fotopsi, vilket har försumbar, eller ingen, effekt på förmågan att framföra fordon. Patienter som upplever dessa symtom ska dock rådas att iaktta försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Sammanfattningen av säkerhetsprofilen för Etcamah baseras på poolade data från 263 patienter som fick Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare i fas III-studien (SERENA-6) och fas I-studien (SERENA-1).
De vanligaste biverkningarna (≥ 15 %) för Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare var neutropeni (59,7 %), synförändringar (40,7 %), infektioner (38,4 %), diarré (21,3 %), illamående (21,3 %), anemi (21,3 %), trötthet (20,5 %), bradykardi (19,8 %) och leukopeni (15,6 %). Bland dessa identifierades synförändringar (40,7 %) och bradykardi (19,8 %) som biverkningar för Etcamah.
De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 (≥ 2 %) för Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare var neutropeni (46,4 %), leukopeni (9,1 %), anemi (3,4 %), infektioner (3,4 %) och förhöjt alaninaminotransferas (2,3 %).
De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 1 %) som rapporterades hos patienter som fick Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare inkluderade infektioner (3,4 %) och feber (1,1 %).
Biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen med Etcamah hos patienter som fick Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare var neutropeni (0,4 %) och QT-förlängning på elektrokardiogram (0,4 %).
De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosjustering av Etcamah hos patienter som fick Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare var infektioner (6,8 %), neutropeni (6,5 %), bradykardi (4,2 %), QT-förlängning på elektrokardiogram (3,4 %), diarré (2,3 %), kräkningar (2,3 %) och synförändringar (2,3 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som identifierats för Etcamah vid kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare är synförändringar och bradykardi. Tabell 2 inkluderar även biverkningar och deras respektive incidens, identifierade för kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare i poolen med Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare (n = 263).
I SERENA-6 var mediantiden för exponering av Etcamah i kombination med en CDK4/6-hämmare 15,54 månader och för aromatashämmare i kombination med en CDK4/6-hämmare 7,36 månader.
Biverkningsfrekvenserna från kliniska studier är baserade på frekvenser av alla oönskade händelser oavsett orsak, där en andel av händelserna för en biverkning kan ha andra orsaker än läkemedlet, såsom sjukdomen, andra läkemedel eller orelaterade orsaker.
Biverkningarna är angivna enligt MedDRA-organsystemklass (SOC) och efter fallande frekvens inom MedDRA-gruppen. Frekvenserna är definierade som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.
Tabell 2 Biverkningar som rapporterats för kombinationen Etcamah och CDK4/6-hämmare (n = 263)a
Gradering enligt CTCAE, version 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Synförändringar inkluderar fotopsi, dimsyn, nedsatt syn, diplopi och fotofobi enligt MedDRA-organsystemklassen ”ögon” samt ihållande bild enligt MedDRA-organsystemklassen ”centrala och perifera nervsystemet”. I tillägg till kamizestrant, är dimsyn en biverkning för palbociklib och fotopsi är en biverkning för abemaciklib.
Bradykardi inkluderar bradykardi och sinusbradykardi.
Alla föredragna termer under organsystemklassen ”infektioner och infestationer”.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och palbociklib.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och abemaciklib.
Biverkning för kombinationen kamizestrant och ribociklib.
Neutropeni inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler.
Anemi inkluderar anemi, makrocytär anemi och järnbristanemi.
Leukopeni inkluderar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.
Trombocytopeni inkluderar trombocytopeni och minskat antal trombocyter.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Bradykardi
Av de 19,8 % av patienterna med rapporterad bradykardi hade 85 % av patienterna bradykardi rapporterad som asymtomatisk av CTCAE-grad 1, medan återstående 15 % hade biverkningar rapporterade av grad 2. Bradykardi uppvisade en tidsberoende debut där en gradvis minskning av hjärtfrekvensen kunde nå ett stabilt nadirvärde efter cirka 14 dagar och vanligtvis återställdes efter avslutad behandling inom en liknande tidsperiod.
Bradykardi i samband med läkemedelsinducerad QTc-förlängning kan potentiellt öka risken för arytmi. QTc-förlängning har rapporterats som en biverkning hos 18 patienter (6,8 %) med kombinationen av Etcamah och CDK4/6-hämmare (se tabell 2). Av dessa rapporterades 14 fall som grad 1 eller grad 2; 3 fall rapporterades som grad 3. Hos en patient med bradykardi och QTc-förlängning rapporterades torsades de pointes (grad 4) vid användning av kamizestrant i kombination med ribociklib i en fas 1-studie. Fallen av grad 3 och 4 inträffade i kombination med ribociklib. Ytterligare övervakning rekommenderas (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Synförändringar
Av de 40,7 % av patienterna som rapporterade synförändringar upplevde majoriteten (92,5 %) biverkningar av CTCAE-grad 1, medan 6,5 % av patienterna upplevde biverkningar av CTCAE-grad 2 och 0,9 % upplevde biverkningar av CTCAE-grad 3 (fotopsi). Den vanligast rapporterade synförändringen var fotopsi (24,0 %). Mediantiden till debut av den första synförändringen var 9 dagar. Synrelaterade biverkningar var vanligtvis intermittenta, kortvariga och förekom inte under hela dagen. Synförändringar hos patienter rapporterades som ej förvärrade över tid. Ögonundersökning hos patienter som rapporterade synförändringar visade inga tecken på strukturella effekter på ögat eller kliniskt betydelsefulla förändringar i synskärpa tillskrivna Etcamah (se avsnitt Farmakodynamik).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns ingen specifik behandling vid överdosering med Etcamah. Ingen maximal tolererad dos (MTD) uppnåddes i fas I-studierna, där patienterna fick en daglig monoterapidos på upp till 450 mg. Säkerhetsprofilen för patienter som behandlades med doser på 150 mg Etcamah en gång dagligen överensstämde med den etablerade säkerhetsprofilen för Etcamah vid den rekommenderade dosen på 75 mg en gång dagligen (se avsnitt Biverkningar). Vid misstänkt överdosering ska patienter övervakas noggrant och behandlas symtomatiskt vid behov.
Verkningsmekanism
Kamizestrant är en oral, selektiv östrogenreceptornedbrytare (SERD) och östrogenreceptor (ER) - antagonist.
Kamizestrant binder till ligandbindningsdomänen hos ERα, antagoniserar aktiviteten hos ERα, kodat av både vildtyp och muterad ESR1 och inducerar proteasomberoende nedbrytning av ERα, utan agonism av ERα.
Hjärtelektrofysiologi
Exponeringsresponsanalys av potentiell QTcI-förlängning vid daglig dosering från 75 mg till 300 mg kamizestrant som monoterapi utvärderades hos 30 patienter. Den förväntade läkemedelsrelaterade, genomsnittliga QTcI-förlängningen var 2,99 ms (95 % KI: (-0,75, 6,73)) vid genomsnittlig steady state Cmax med en övre gräns på 6,09 ms (90 % KI) efter 75 mg kamizestrant dagligen. Vid den rekommenderade dosen på 75 mg kamizestrant observerades ingen genomsnittlig ökning av QTcI > 10 ms.
Klinisk effekt
ER-positiv, HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer
SERENA-6
SERENA-6 var en randomiserad, dubbelblind ctDNA (cirkulerande tumör-DNA) -guidad studie för att utvärdera effekten och säkerheten vid byte till Etcamah plus en CDK4/6-hämmare (palbociklib, ribociklib eller abemaciklib), jämfört med fortsatt behandling med aromatashämmare (letrozol eller anastrozol) plus en CDK4/6-hämmare hos vuxna pre-/peri-/postmenopausala kvinnor och män som hade ER-positiv/HER2-negativ, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med detekterbar ESR1-mutation bedömd med ctDNA-testning, utan sjukdomsprogression under första linjens behandling med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare. Alla patienter skulle stå på befintlig behandling och ha fått ≥ 6 månaders behandling med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare som initial endokrinbaserad behandling, utan tecken på sjukdomsprogression enligt prövarens bedömning. Patienterna kunde ha fått en tidigare linje med kemoterapi före starten av aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare. Patienter exkluderades vid förekomst av ECOG > 1, utbredd symtomatisk metastaserad visceral sjukdom, tidig progression på CDK4/6-hämmare, svår och okontrollerad hjärtkomorbiditet, svår leverfunktionsnedsättning och/eller QTc-förlängning (definierad som > 480 ms för kombinationen med palbociklib eller abemaciklib, eller ≥ 450 ms för kombinationen med ribociklib). Status för ESR1-mutation fastställdes prospektivt genom testning av ctDNA i plasma med hjälp av Guardant 360 CDx-analys. Patienter med ESR1-mutationer som orsakar följande aminosyraförändringar uppfyllde kriterierna för inklusion: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Baserat på resultat från Guardant 360-analysen var de vanligaste ESR1-förändringarna varianter i aminosyrorna D538G, Y537S och Y537N som detekterades hos 44,6 %, 38,9 % respektive 18,5 % av patienterna med en inkluderbar ESR1-mutation.
Totalt 315 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen Etcamah (n = 157, 75 mg en gång dagligen) plus en CDK4/6-hämmare och placebo av aromatashämmare, eller fortsätta med aromatashämmare plus en CDK4/6-hämmare och placebo av Etcamah (n = 158). Den totala andelen randomiserade patienter på palbociklib var 75,6 %, ribociklib 14,9 % och abemaciklib 9,5 %. Valet av CDK4/6-hämmare och dess dos förblev detsamma vid tidpunkten för randomisering hos båda grupperna. Randomiseringen stratifierades efter sjukdomslokalisation (visceral sjukdom jämfört med icke-visceral sjukdom), ESR1m-detektion (första testet jämfört med efterföljande ctDNA-tester), tid från initiering av aromatashämmare plus CDK4/6-hämmare till randomisering (< 18 månader jämfört med ≥ 18 månader) och typ av CDK4/6-hämmare (palbociklib jämfört med ribociklib jämfört med abemaciklib). Pre-/perimenopausala kvinnliga patienter och manliga patienter som samtidigt tog en LHRH-agonist fortsatte att få den efter randomisering. Behandling med Etcamah fortsatte tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod.
Det primära effektmåttet var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. De viktigaste sekundära effektmåtten var tid från randomisering till andra progression eller död (PFS2) och total överlevnad (OS).
Demografiska- och baslinjekaraktäristika var välbalanserade mellan armarna. Bland de 315 patienterna var medianåldern 61,0 år (intervall 29,0 till 89,0 år och 36,8 % var över 65 år). Andelen kvinnor var 99,0 % och män 1,0 %. 63,2 % var vita, 23,2 % asiater, 1,9 % svarta och 1,0 % andra etniciteter. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -funktionsstatus var 0 (65,1 %) eller 1 (33,0 %); 79,4 % var postmenopausala kvinnor och 20,6 % var pre-/perimenopausala kvinnor eller män.
Effektresultaten presenteras i tabell 3 och figur 1.
Tabell 3 Effektresultat i SERENA-6 (brytpunkt 3: 2 januari 2026)
a. Inkluderar progressionshändelser som inträffar inom 2 besök från den senaste utvärderingsbara bedömningen.
b. Beräkningen är baserad på Kaplan-Meier-metoden.
c. Riskkvot < 1 gynnar behandlingsarmen med Etcamah plus CDK4/6-hämmare.
d. p-värde < 0,00001 uppnått vid brytpunkt 1 (28 november 2024).
Figur 1 Kaplan Meier-kurva för prövarbedömd progressionsfri överlevnad i SERENA-6
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Etcamah för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (se avsnitt Dosering för information om användning för pediatrisk population).
De farmakokinetiska parametrarna för kamizestrant har karakteriserats hos friska patienter och patienter med bröstcancer. Baserat på populationsfarmakokinetisk (popPK) analys karakteriseras farmakokinetiken för kamizestrant vid dosen 75 mg av en skenbar plasmaclearance på 69,1 l/timme, en skenbar distributionsvolym (Vss/F) på 26,97 l/kg vid steady state och en terminal halveringstid på cirka 23 timmar. Oral biotillgänglighet för en dos på 75 mg kamizestrant är 43 % och steady state uppnås senast dag 5 efter dosering en gång dagligen.
Absorption
Efter oral administrering absorberas kamizestrant med maximala plasmakoncentrationer uppnådda cirka 2 till 4 timmar (median) efter dosering.
Effekter av föda
Likvärdig exponering observerades efter administrering av kamizestrant tillsammans med en fettrik måltid eller efter en natts fasta, vilket ger stöd för att kamizestrant kan tas med eller utan mat. Efter en fettrik måltid var de geometriska medelvärdeskvoterna (90 % KI) för Cmax och AUC (föda jämfört med fastande) 106,2 % (90 % KI: 94,3 %, 119,7 %), respektive 109,8 % (90 % KI: 104,4 %, 115,5 %).
Distribution
Baserat på popPK-analys distribueras kamizestrant i vävnaderna med en skenbar perifer distributionsvolym på 8,69 l/kg. Den skenbara distributionsvolymen för kamizestrant vid steady state är 26,97 l/kg.
Plasmaproteinbindning av kamizestrant är 75,3 % (24,7 % fritt). Det finns ingen evidens på koncentrationsberoende plasmaproteinbindning. Blod-till-plasma-förhållandet var 0,99.
Metabolism
Metabolismresultat från hepatocytstudier in vitro tyder på att kamizestrant genomgår flera oxidationsreaktioner utöver direkt N-glukuronidering och metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4/5 och UGT1A4. Humana metaboliter av kamizestrant detekterades och kvantifierades i farmakokinetiska prover från kvinnliga friska frivilliga som fick en oral engångsdos på 75 mg [14C]-kamizestrant (0,67 MBq). De viktigaste cirkulerande läkemedelsrelaterade materialen var N-glukuronidkonjugatet av kamizestrant, N-glukuroniden av syrametaboliten och kamizestrant som stod för 20,1 %, 11,2 % respektive 13,6 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma. De övriga åtta mindre metaboliterna i plasma, som var och en hade en relativ halt lägre än 10 % av det totala läkemedelsrelaterade materialet i plasma, var antingen oxidativa metaboliter eller glukuronider av oxidativa metaboliter. Inga aktiva metaboliter har identifierats.
In vitro: Kamizestrant hämmar inte CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2E1 och är en svag hämmare (IC50 > 100 µM) av UGT1A1 och UGT2B7. Kamizestrant orsakar inte tidsberoende hämning av CYP1A2, CYP2D6 eller CYP3A4/5. Kamizestrant har låg potential att inducera CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4/5. Avseende läkemedelstransportörer hämmar kamizestrant inte OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K och är inte ett substrat för BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3.
Eliminering
Efter en oral engångsdos på 75 mg [14C]-kamizestrant återfanns i genomsnitt 82 % av den administrerade radioaktiva dosen i urin och feces. Genomsnittlig total radioaktiv dos (65,1 %) återfanns i feces, vilket indikerar att utsöndring via feces var den huvudsakliga elimineringsvägen efter oral dosering. Av den totala radioaktiva dosen återfanns 16,8 % i urinen.
Linjäritet/icke-linjäritet
AUC och Cmax för kamizestrant visade en större än dosproportionell ökning över dosintervallet 25 till 450 mg.
Särskilda populationer
Effekt av ålder, kön, etnicitet och vikt
Baserat på popPK-analyser (n = 756) identifierades inga kliniskt signifikanta samband mellan modellskattad steady state-exponering, arean under kurvan vid steady state (AUCss) och följande kovariater: en genomsnittlig ålder vid baslinjen på 61 år (29 till 89 år) och etniska grupper. PopPK-analys visade en genomsnittlig kroppsvikt vid baslinjen på 69,9 kg (34,2 till 150 kg) och vikten påverkade den skenbara distributionsvolymen (V2/F), men detta var inte kliniskt relevant. Det hade inte signifikant inverkan på totalt kroppsclearance (CL/F) eller AUCss. Inga dosjusteringar krävs för kamizestrant baserat på ålder, kön, etnicitet eller kroppsvikt.
Nedsatt njurfunktion
I popPK-analysen användes kontinuerlig kreatininclearance. Kreatininclearance (CrCL) vid baslinjen beräknades med hjälp av Cockcroft-Gault-ekvationen för att utvärdera njurfunktionens effekt på farmakokinetiken för kamizestrant. Genomsnittligt CrCL var 86,2 ml/min (intervall 22,8–303 ml/min). Analysen visade ingen kliniskt betydande inverkan av lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för kamizestrant vid baslinjen, vilket indikerar att ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Antalet patienter med gravt nedsatt njurfunktion var begränsat och inga patienter i dialys eller med CrCL < 15 ml/min inkluderades i de kliniska studierna med kamizestrant. Därför har ingen lämplig dos av kamizestrant fastställts för patienter med gravt nedsatt njurfunktion och patienter i dialys (se avsnitt Dosering).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på en farmakokinetisk studie på patienter efter en engångsdos på 75 mg var det geometriska medelvärdet för Cmax och AUC0-INF för exponering av kamizestrant hos patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion 2,4-faldigt respektive 2,7-faldigt jämfört med patienter med normal leverfunktion. Geometriskt medelvärde för Cmax och AUC0-INF för exponering av kamizestrant hos patienter med gravt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var 3,1-faldigt respektive 3,8-faldigt jämfört med patienter med normal leverfunktion.
Exponeringen för kamizestrant är högre än dosproportionell och ökar över tid tills steady state uppnås. Ökningen av exponeringen för kamizestrant från engångsdos till steady state är inte känd hos personer med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh). PopPK-modellering indikerade inte att lätt nedsatt leverfunktion skulle vara en signifikant kovariat för exponering för kamizestrant. Som försiktighetsåtgärd ska kamizestrant undvikas hos personer med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion. Kamizestrant kan tas av patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Icke-klinisk toxicitet/Toxicitet vid upprepad dosering
I toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss, råttor och hundar identifierades reproduktionsorganen som målorgan med histopatologiska fynd vid exponeringar som hos honor var betydligt lägre än, och hos hanar 2 gånger, exponeringen hos människa vid maximal rekommenderad human dos (MRHD). Relaterade fynd fanns i binjurarna (råtta och mus) samt hypofysen (mus). Resultaten var hormonstyrda, baserade på den farmakologiska effekten av kamizestrant och därför inte relevanta för postmenopausala kvinnor eller pre- eller perimenopausala kvinnor eller män som får en LHRH-agonist. Kliniskt relevanta fynd i det manliga reproduktionssystemet beskrivs i avsnittet om fertilitet.
Makrofagaggregation (lungor, mjälte, thymus och mesenteriska lymfkörtlar) och vakuolisering (i gallgångsepitelet i levern) observerades hos råtta och/eller mus. Detta bekräftades som fosfolipidos i lungorna hos råtta och var reversibelt efter en månads dosering, men ansågs skadligt hos honråttor i sexmånadersstudien vid en total exponering i plasma (AUC) på cirka 60 gånger human exponering vid MRHD.
I mekanistiska studier orsakade kamizestrant dysfunktion i stavbipolära celler i näthinnan hos råtta vid kliniskt relevanta exponeringar (cirka 5-faldig human exponering vid MRHD). Näthinneeffekterna hos råtta var reversibla och i överensstämmelse med de tillfälliga synförändringar som observerats hos människa.
Kardiovaskulära effekter observerades hos olika djurarter (dvs. hund och råtta), och detta stöds av mekanistiska studier. Sänkt hjärtfrekvens relaterad till minskad aktivitet i sinusknutans pacemakerström via HCN4-jonkanaler observerades hos djur och bekräftades kliniskt (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos hund och råtta inkluderade fördröjt debuterande, kardiovaskulära funktionella effekter dos- och tidsberoende minskningar av diastoliskt blodtryck, QA-intervall och PR-intervall med ökningar av pulstryck, QT/QTc-intervall och vänsterkammarparametrar (dP/dt+ och dP/dt-). Vid utvärdering hos hund varade QTc-förlängningen i minst 3 dagar upp till 4 veckor. QTc-förlängningen hade okänd mekanism och var oberoende av hjärtfrekvens och utan koppling till hERG-hämning och observerades vid maximala, obundna plasmakoncentrationer ≥ 4 gånger de som uppmätts vid MRHD. Förmaksprematurslag observerades hos en hund i telemetristudie och en hund i toxikologistudie vid maximala fria plasmanivåer motsvarande 12 respektive 33 gånger MRHD. Kardiomyopati observerades hos honråttor efter 6 månaders dosering motsvarande totala plasmaexponeringsnivåer ≥ 11 gånger den humana exponeringen (AUC) vid MRHD.
Hos hundar resulterade kombinationsdosering av kamizestrant med atropin i en signifikant ökning av exponeringen för atropin i plasma och hjärna, vilket ansågs bero på hämning av atropinmetabolismen och är därför sannolikt specifikt för hund.
Mutagenicitet och karcinogenicitet
Kamizestrant var negativ i Ames- och mikronukleustesterna in vitro samt i mikronukleusstudien in vivo. Fynd i äggstockarna från långtidsstudier med upprepad dosering inkluderade hyperplasi när total exponering i plasma (AUC) var ≥ 2-faldig (granulosaceller från råtta) och 52-faldig (könssträngs- och stromaceller från hund) i förhållande till human exponering vid MRHD samt benigna granulosa celltumörer när total exponering i plasma (AUC) var cirka 60-faldig (råtta) och 3,5-faldig (hund) i förhållande till human exponering vid MRHD. Ett interstitiellt (Leydig) celladenom observerades i testikeln hos en enskild hund vid 13-faldig human exponering vid MRHD. Resultaten ansågs vara hormonstyrda, baserade på den farmakologiska effekten av kamizestrant och är därför inte relevanta för postmenopausala kvinnor eller pre- eller perimenopausala kvinnor eller män som får en LHRH-agonist.
Reproduktionstoxicitet
Embryofetal toxicitet/utvecklingstoxicitet
Administrering av kamizestrant i en modifierad studie av embryofetal utveckling hos råtta resulterade i en fullständig avsaknad av implantation hos honor när en dosering på 0,1 mg/kg/dag påbörjades före implantation. När administreringen begränsades till fasen för organogenes hade kamizestrant ingen effekt på embryofetal överlevnad eller utveckling, men vid dosering från implantation genom förlossning och in i amning resulterade kamizestrant i förlängd dräktighetstid, dystoci samt försämrad överlevnad och tillväxt hos avkomman. Maternell exponering i denna studie låg långt under human exponering vid MRHD.
Fertilitet
I en fertilitetsstudie på honråttor hade kamizestrant negativ inverkan på brunstcykler, parningsbeteende, fertilitet och tidig embryonal överlevnad. Dessa effekter var fullt reversibla efter 1 månads behandlingsuppehåll. Effekterna observerades vid maternell exponering som var lägre än den mänskliga exponeringen vid MRHD.
Hos hanmöss och hanhundar var atrofi av prostata, sädesblåsa samt sädeskanaler, tubulär dilatation av testiklar och förändringar i bitestikeln (minskat antal spermier hos råttor och cellrester hos hund) uppenbara redan vid den lägsta dosen i långvariga studier vid exponeringar ≥ 2-faldiga (råtta) eller ≥ 3,5-faldiga (hund) jämfört med human exponering vid MRHD och ansågs vara av klinisk relevans. Hos hanråttor sågs lägre antal spermatider/spermier, en högre andel spermieavvikelser, lägre spermiemotilitet samt lägre parnings- och dräktighetsfrekvens efter 9 veckors dosering, vilket indikerar en effekt på manlig fertilitet. Effekter observerades vid en total exponering i plasma (AUC) ≥ 2-faldig den som observerades vid en klinisk dos på 75 mg, men en nivå utan effekt fastställdes inte. I studien observerades implantationsförlust och en minskning av antalet levande foster hos honor, som inte hade fått kamizestrant, parade med hanar som hade fått kamizestrant, vilket tyder på manligt medierad reproduktionstoxicitet vid en total exponering i plasma (AUC) 27-faldig den humana exponeringen vid MRHD. Det utvärderades inte om dessa resultat på manlig fertilitet var reversibla.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg kamizestrant.
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa (typ 102)
Kalciumvätefosfat
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Magnesiumstearat
Tablettdragering
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Röd järnoxid (E172)
Gul järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Ej relevant.
Hållbarhet
3 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett (tablett).
Beige, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, präglad med "CM" ovanför "75" på ena sidan och slät på den andra sidan. Ungefärlig diameter: 9 mm.