Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Boehringer Ingelheim omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten är baserad på produktresumé: 07/2026
Texten är baserad på produktresumé: 07/2026
Jascayd är avsett för behandling av vuxna patienter med idiopatisk lungfibros (IPF).
Jascayd är avsett för behandling av vuxna patienter med progressiv lungfibros (PPF).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av att behandla de sjukdomar som Jascayd är godkänt för.
Rekommenderad dos är 18 mg två gånger dagligen, administrerat med cirka 12 timmars mellanrum.
Baserat på hur enskilda patienter tolererar biverkningarna diarré eller viktnedgång (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Biverkningar), och baserat på den förväntade nyttan av behandling med nerandomilast (se avsnitt Farmakodynamik), kan dosen sänkas till 9 mg två gånger dagligen (förutom hos patienter som samtidigt använder pirfenidon eller starka eller måttliga inducerare av cytokrom P450 3A (CYP3A), se avsnitt Interaktioner). När biverkningen har försvunnit eller är under tillräcklig kontroll kan behandlingen återupptas med den rekommenderade dosen 18 mg två gånger dagligen.
Hjälpämnen med känd effekt
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Pirfenidon
Nintedanib
Samtidig användning med nintedanib förändrar inte exponeringen för nerandomilast baserat på dalkoncentrationerna vid steady state.
Effekter av nerandomilast på andra läkemedel
Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för följande aktiva substanser sågs vid samtidig användning med nerandomilast: pirfenidon, nintedanib och peroralt midazolam (CYP3A4-substrat). Baserat på resultaten vid samtidig användning med midazolam förväntas inte nerandomilast minska eller öka den systemiska exponeringen för andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A, t.ex. orala preventivmedel.
a se avsnittet Beskrivning av utvalda biverkningar
b Vid beräkning av frekvenser uteslöts patienter i dosgruppen 9 mg som samtidigt använde pirfenidon, eftersom denna kombination inte rekommenderas på grund av en kliniskt relevant läkemedelsinteraktion (se avsnitt Dosering och avsnitt Interaktioner).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Diarré
Hos de flesta patienter behandlade med nerandomilast var diarrén av lindrig till måttlig intensitet och uppträdde generellt inom de första 3 behandlingsmånaderna.
De flesta fallen hanterades med symtomatisk behandling med antidiarréläkemedel och, i förekommande fall, med reducering av bakgrundsbehandlingen med nintedanib eller pirfenidon.
Svår diarré har rapporterats oftare hos patienter som får nerandomilast i kombination med nintedanib.
Frekvensen av diarré berodde på förekomsten och typen av bakgrundsbehandling (se tabell 2).
Tabell 2. Frekvenser av diarré i subgrupper indelade efter bakgrundsbehandling under 52 veckor i FIBRONEER‑IPF-prövningen (patienter med IPF) och FIBRONEER-ILD-prövningen (patienter med PPF).
a Ej relevant eftersom nerandomilast 9 mg två gånger dagligen inte är en rekommenderad dos för patienter som får pirfenidon
b Ej relevant eftersom pirfenidon inte tilläts som bakgrundsbehandling i FIBRONEER-ILD
x 2 = två gånger dagligen
IPF
I FIBRONEER‑IPF- studien rapporterades ingen svår diarré hos patienter utan bakgrundsbehandling för IPF. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades svår diarré hos 5 % i gruppen som fick 18 mg, hos 2 % i gruppen som fick 9 mg och hos < 1 % i placebogruppen. Svår diarré rapporterades inte vid bakgrundsbehandling med pirfenidon.
Diarré var den vanligaste biverkningen som orsakade utsättning av behandlingen och förekom oftast vid bakgrundsbehandling med nintedanib. Hos patienter utan bakgrundsbehandling för IPF förekom utsättning hos 1 % i gruppen som fick 18 mg och rapporterades inte i gruppen som fick 9 mg eller i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib förekom utsättning hos 13 % i gruppen som fick 18 mg, hos 2 % i gruppen som fick 9 mg och hos 1 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med pirfenidon rapporterades inte utsättning av behandlingen i gruppen som fick 18 mg eller i placebogruppen.
PPF
I FIBRONEER‑ILD- studien rapporterades ingen svår diarré hos patienter utan bakgrundsbehandling med nintedanib. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades svår diarré hos 2 % i gruppen som fick 18 mg, hos 1 % i gruppen som fick 9 mg och hos < 1 % i placebogruppen.
Diarré var den vanligaste biverkningen som orsakade utsättning av behandlingen och förekom oftast vid bakgrundsbehandling med nintedanib. Hos patienter utan bakgrundsbehandling med nintedanib förekom utsättning hos 1 % i gruppen som fick 18 mg och rapporterades inte i gruppen som fick 9 mg eller i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades utsättning hos 4 % i gruppen som fick 18 mg, hos 3 % i gruppen som fick 9 mg och hos 1 % i placebogruppen.
Viktminskning
I kliniska studier startade viktminskning efter den andra behandlingsveckan och stabiliserades efter 12 veckors behandling.
IPF
I FIBRONEER-IPF- studien var den genomsnittliga absoluta förändringen av kroppsvikt från baslinjen till vecka 52 -2,6 kg för patienter behandlade med nerandomilast 18 mg, -2,4 kg för patienter behandlade med nerandomilast 9 mg och -1,8 kg för patienter som fick placebo.
Frekvensen av viktminskning berodde på förekomsten och typen av bakgrundsbehandling för IPF: utan bakgrundsbehandling för IPF rapporterades viktminskning hos 7 % i gruppen som fick 18 mg, hos 1 % i gruppen som fick 9 mg och hos 6 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 16 % i gruppen som fick 18 mg, hos 13 % i gruppen som fick 9 mg och hos 11 % i placebogruppen och vid bakgrundsbehandling med pirfenidon rapporterades viktminskning hos 5 % i gruppen som fick 18 mg samt i placebogruppen.
PPF
I FIBRONEER-ILD- studien var den genomsnittliga absoluta förändringen av kroppsvikt från baslinjen till vecka 52 -3,2 kg för patienter behandlade med nerandomilast 18 mg, -2,0 kg för patienter behandlade med nerandomilast 9 mg och -2,0 kg för patienter som fick placebo.
Frekvensen av viktminskning berodde på förekomsten eller frånvaron av bakgrundsbehandling med nintedanib: utan bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 10 % i gruppen som fick 18 mg, hos 5 % i gruppen som fick 9 mg och hos 4 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 11 % i gruppen som fick 18 mg, hos 9 % i gruppen som fick 9 mg och hos 8 % i placebogruppen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (FIBRONEER-IPF) utvärderade klinisk effekt och säkerhet för nerandomilast hos vuxna patienter med IPF med eller utan bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon. Patienter måste ha en forcerad vitalkapacitet (FVC) som är större än eller lika med 45 % av förväntad och lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är större än eller lika med 25 % av förväntad normal korrigerad för hemoglobin (Hb). 1 177 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få nerandomilast 9 mg två gånger dagligen, nerandomilast 18 mg två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen i minst 52 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst av bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon kontra frånvaro av dessa bakgrundsbehandlingar vid baslinjen. Studiens primära effektmått var absolut förändring av FVC i ml från baslinjen till vecka 52 jämfört med placebo. Det viktigaste sekundära effektmåttet var tiden till första uppkomsten av någon av komponenterna i det sammansatta effektmåttet: första akuta exacerbationen av IPF, första sjukhusinläggningen av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Patienter följdes under en mediantid på 14,6 månader vid tidpunkten för huvudanalysen och 17,0 månader vid analysen vid studiens slut.
Studiepopulationen bestod av 83 % män och 17 % kvinnor med en genomsnittlig ålder på 70 år (intervall: 42 till 90 år). 31 % av patienter var 75 år och äldre. 68 % av studiepopulationen var vita, 32 % var asiater och 0,5 % var svarta/afroamerikaner. Pulmonell hypertension rapporterades hos 3 % av patienter vid baslinjen. 78 % av patienterna stod på stabil behandling med nintedanib (46 %) eller pirfenidon (32 %) och 22 % stod inte på någon av dessa behandlingar (15 % av patienter var behandlingsnaiva och 8 % hade tidigare avslutat behandling med nintedanib eller pirfenidon). Vid baslinjen var genomsnittlig FVC 2 843 ml och 78 % av förväntad normal. Patienter som fick bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon hade mer avancerad sjukdom vid baslinjen jämfört med patienter som inte fick bakgrundsbehandling, vilket återspeglas av en lägre genomsnittlig % av förväntad FVC (77 % jämfört med 82 %), en lägre genomsnittlig % av förväntad DLCO (50 % jämfört med 55 %), en längre genomsnittlig tid sedan första diagnosen (3,7 år jämfört med 2,8 år) och mer frekvent användning av syrgastillskott (23 % jämfört med 16 %).
Förändring av FVC från baslinjen
Generellt förbättrades det primära effektmåttet, absolut förändring av FVC (i ml) från baslinjen till vecka 52, statistiskt signifikant hos patienter som fick nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo. Justerad genomsnittlig minskning hos patienter som fick 18 mg eller 9 mg nerandomilast två gånger dagligen var -115 ml respektive -139 ml medan en justerad genomsnittlig minskning på -183 ml observerades i placebogruppen. Respektive behandlingsskillnad jämfört med placebogruppen var 69 ml (95 % KI: 30; 107, p-värde: 0,0005) och 45 ml (95 % KI: 6; 83, p-värde: 0,0222).
En läkemedelsinteraktion sågs hos patienter som fick pirfenidon som bakgrundsbehandling för IPF (se avsnitt Interaktioner). Hos dessa patienter sågs ingen behandlingseffekt när de fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen.
Resultaten för det primära effektmåttet i den totala populationen och per bakgrundsbehandling för IPF för nerandomilast-doserna 18 mg och 9 mg jämfört med matchande placebo presenteras i figur 1 och figur 2.
Figur 1. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONER-IPF- studien som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 2. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-IPF- studien som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 3 visar förändringen av FVC från baslinjen över tid hos patienter som fick nerandomilast 18 mg två gånger dagligen jämfört med matchande placebo. När genomsnittlig justerad FVC-förändring från baslinjen plottades över tid började kurvorna skilja sig åt vid vecka 2 och fortsatte att divergera fram till vecka 52 och därefter. Denna effekt över tid sågs konsekvent i de olika subgrupperna indelade efter bakgrundsbehandling för IPF.
Figur 3. Förändring av FVC (ml) från baslinjen över tid i FIBRONEER-IPF-studien för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Tid till första akuta exacerbationen av IPF, första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död
Det viktigaste sekundära sammansatta effektmåttet var tiden till första uppkomsten av akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Akut exacerbation av IPF definierades som akut försämring eller utveckling av dyspné som normalt varade mindre än 1 månad, datortomografi med nya förändringar i form av bilateral ”ground glass”-opacitet och/eller konsolidering överlagd på ett bakgrundsmönster överensstämmande med IPF och försämring som inte fullt ut förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning. Varken akuta exacerbationer av IPF eller sjukhusinläggningar av respiratorisk orsak adjudicerades. På det hela taget fanns ingen statistiskt signifikant behandlingsskillnad för grupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet. Vid tidpunkten för huvudanalysen hade händelser som ingick i det viktigaste sekundära effektmåttet uppkommit hos 85 patienter (22 %) i gruppen som fick 18 mg, hos 79 patienter (20 %) i gruppen som fick 9 mg och hos 80 patienter (20 %) i placebogruppen. Jämfört med placebo var riskkvoten (HR) för tid till första händelse 1,17 (95 % KI: 0,86; 1,59, p = 0,3102) för dosen 18 mg och 1,03 (95 % KI: 0,75; 1,41, p = 0,8568) för dosen 9 mg.
Se figur 4 och figur 5 för resultaten för nerandomilast 18 mg och 9 mg jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet och dess komponenter under FIBRONEER-IPF-studiens gång vid tidpunkten för analysen vid studiens slut.
Figur 4. Akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 5. Akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Resultaten visas för den totala populationen som fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen jämfört med matchande placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Vid slutanalysen av studien hade 26 patienter (7 %) i gruppen som fick 18 mg, 36 patienter (9 %) i gruppen som fick 9 mg och 42 patienter (11 %) i placebogruppen avlidit. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till död 0,66 (95 % KI: 0,41; 1,08) för dosen 18 mg och 0,95 (95 % KI: 0,61; 1,49) för dosen 9 mg.
Figur 6 och figur 7 visar analysen av tid till död under hela studiens gång (analys vid studiens slut) i dosgrupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med matchande placebo indelat efter subgruppernas bakgrundsbehandling.
Figur 6. Tid till död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 7. Tid till död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Resultaten visas för den totala populationen som fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen jämfört med matchande placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Progressiv lungfibros (PPF)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (FIBRONEER-ILD) utvärderade klinisk effekt och säkerhet för nerandomilast hos vuxna patienter med PPF. Patienter med PPF valdes om de hade relevant fibros (mer än 10 % fibrotiska särdrag) enligt högupplöst datortomografi (HRCT) och kliniska tecken på progression (definierade som en minskning av forcerad vitalkapacitet (FVC) på 10 % eller mer, en minskning av FVC på 5 % eller mer och mindre än 10 % med försämrade respiratoriska symtom eller bilddiagnostiska resultat, eller försämring av respiratoriska symtom och försämrade bilddiagnostiska resultat, samtliga under de 24 månaderna före screening). Patienter måste ha FVC som är större än eller lika med 45 % av förväntad och lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är större än eller lika med 25 % av förväntad normal korrigerad för hemoglobin (Hb). Lämpliga patienter stod eller stod inte på stabil bakgrundsbehandling med nintedanib. 1 178 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få nerandomilast 9 mg två gånger dagligen, nerandomilast 18 mg två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen i minst 52 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av bakgrundsbehandling med nintedanib och mönster på högupplöst datortomografi (HRCT) (vanlig interstitiell pneumoni (UIP) eller UIP-liknande fibrotiskt mönster kontra andra fibrotiska mönster) enligt central granskning.
Studiens primära effektmått var absolut förändring av FVC i ml från baslinjen till vecka 52 jämfört med placebo. Det viktigaste sekundära effektmåttet var tid till första uppkomst av någon av komponenterna i det sammansatta effektmåttet: första akuta exacerbationen av interstitiell lungsjukdom (ILD), första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Patienter hade följts under en mediantid på 15,4 månader vid tidpunkten för huvudanalysen och 17,2 månader vid analysen vid studiens slut.
Studiepopulationen bestod av 56 % män och 44 % kvinnor med en genomsnittlig ålder på 66 år (intervall: 26 till 88 år). 20 % av patienter var 75 år och äldre. 58 % av studiepopulationen var vita, 39 % var asiater och 1 % var svarta/afroamerikaner. Pulmonell hypertension rapporterades hos 5 % av patienter vid baslinjen.
44 % av patienterna stod på stabil behandling med nintedanib och 56 % behandlades inte med nintedanib (44 % av patienter hade inte fått någon tidigare behandling och 12 % hade tidigare avslutat behandling med nintedanib). HRCT vid baslinjen visade att 71 % av patienterna hade UIP- eller UIP-liknande fibrotiskt mönster och 29 % av patienterna hade andra fibrotiska mönster. De underliggande kliniska ILD-diagnoserna var autoimmun ILD (28 %), hypersensitivitetspneumonit (20 %), icke klassificerbar idiopatisk interstitiell pneumoni (20 %), idiopatisk icke-specifik interstitiell pneumoni (19 %) och andra former av ILD (14 %). Vid baslinjen var den genomsnittliga FVC 2 353 ml, motsvarande 70 % av förväntat normalvärde. Patienter som fick bakgrundsbehandling med nintedanib hade mer avancerad sjukdom vid baslinjen jämfört med patienter som inte fick bakgrundsbehandling, vilket återspeglas av en lägre genomsnittlig % av förväntad FVC (69 % jämfört med 71 %), en lägre genomsnittlig % av förväntad DLCO (45 % jämfört med 52 %), en något längre genomsnittlig tid sedan första ILD-diagnosen (4,4 år jämfört med 4,0 år) och mer frekvent användning av syrgastillskott (38 % jämfört med 19 %).
Förändring av FVC från baslinjen
Generellt förbättrades det primära effektmåttet, absolut förändring av FVC (i ml) från baslinjen till vecka 52, statistiskt signifikant hos patienter som fick nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Justerad genomsnittlig minskning hos patienter som fick 18 mg eller 9 mg nerandomilast två gånger dagligen var -99 ml respektive -85 ml medan en justerad genomsnittlig minskning på -166 ml observerades i placebogruppen. Respektive behandlingsskillnad jämfört med placebogruppen var 67 ml (95 % KI: 32; 102, p-värde: 0,0002) och 81 ml (95 % KI: 46; 116, p-värde < 0,0001).
Den primära analysen var konsekvent i de förspecificerade subgrupperna indelade efter förekomst eller frånvaro av bakgrundsbehandling med nintedanib, HRCT-mönster och underliggande kliniska ILD-diagnoser. Se figur 8 och figur 9.
Figur 8. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-ILD-studien som fick 18 mg nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 9. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-ILD-studien som fick 9 mg nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 10 visar förändringen av FVC från baslinjen över tid hos patienter som fick nerandomilast 18 mg två gånger dagligen jämfört med matchande placebo. När genomsnittlig justerad FVC-förändring från baslinjen plottades över tid började kurvorna skilja sig åt vid vecka 2 och var fortsatt åtskilda fram till vecka 52 och därefter. Denna effekt över tid sågs konsekvent oavsett bakgrundsbehandling med nintedanib.
Figur 10. Förändring av FVC (ml) från baslinjen över tid i FIBRONEER-ILD-studien för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Tid till första akuta exacerbationen av ILD, första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död
Det viktigaste sekundära sammansatta effektmåttet var tiden till första uppkomsten av akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Akut exacerbation av ILD definierades som akut försämring eller utveckling av dyspné som normalt varade mindre än 1 månad, datortomografi med nya förändringar i form av bilateral ”ground glass”-opacitet och/eller konsolidering ovanpå på ett bakgrundsmönster överensstämmande med fibrotiserande ILD och försämring som inte fullt ut förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning. Varken akuta exacerbationer av ILD eller sjukhusinläggning av respiratorisk orsak adjudicerades.
Risken för det viktigaste sekundära effektmåttet var numeriskt lägre för båda dosgrupperna av nerandomilast jämfört med placebo. Vid tidpunkten för huvudanalysen hade händelser som ingick i det viktigaste sekundära effektmåttet uppkommit hos 95 patienter (24 %) i gruppen som fick 18 mg, hos 110 patienter (28 %) i gruppen som fick 9 mg och hos 122 patienter (31 %) i placebogruppen. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till första händelse 0,77 (95 % KI: 0,59; 1,01, p-värde: 0,0602) för dosen 18 mg och 0,88 (95 % KI: 0,68; 1,14, p-värde: 0,3398) för dosen 9 mg.
Se figur 11 och figur 12 för resultaten för nerandomilast 18 mg och 9 mg jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet och dess komponenter under FIBRONEER-ILD-studiens gång vid analysen vid studiens slut.
Figur 11. Akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 12. Akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Resultaten för det viktigaste sekundära effektmåttet överensstämde generellt oavsett bakgrundsbehandling med nintedanib eller HRCT-mönster.
Vid slutanalysen av studien hade 34 patienter (9 %) i gruppen som fick 18 mg, 36 patienter (9 %) i gruppen som fick 9 mg och 64 patienter (16 %) i placebogruppen avlidit. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till död 0,51 (95 % KI: 0,34; 0,78) för dosen 18 mg och 0,51 (95 % KI: 0,34; 0,78) för dosen 9 mg.
Figur 13 och figur 14 visar analysen av tid till död under hela studiens gång (analys vid studiens slut) i grupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med matchande placebo för subgrupper indelade efter bakgrundsbehandling och HRCT-mönster samt underliggande klinisk ILD-diagnos.
Figur 13. Tid till död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 14. Tid till död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Jascayd för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för fibrotiserande interstitiell lungsjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Hos friska försökspersoner distribuerades nerandomilast preferentiellt i plasma med en blod:plasmakvot på 0,6-0,8.
Metabolism
Nerandomilast metaboliseras huvudsakligen via oxidation av CYP3A och glukuronidering av flera uridin 5′-difosfoglukuronosyltransferas-enzymer.
Efter en oral administrering var nerandomilast den huvudsakliga cirkulerande komponenten och motsvarade ca 50 % av den cirkulerande radioaktiviteten.
Efter upprepade orala administreringar av 12 mg nerandomilast två gånger dagligen var den enda huvudmetabolit som identifierades i plasma vid steady state den dioxidativa metaboliten BI 764333/M480(4). Denna farmakologiskt inaktiva metabolit representerade 12 % av det totala materialet i plasma vid steady state bestående av både modersubstans och samtliga av dess metaboliter.
Nerandomilast har en kiral svavelatom och Jascayd innehåller huvudsakligen kiralt rent nerandomilast (R‑enantiomer). Efter oral administrering av nerandomilast sker kiral inversion från R‑enantiomer till S‑enantiomer via metabolism. S‑enantiomeren identifierades som en mindre (3 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten) metabolit av nerandomilast och är farmakologiskt inaktiv. Den farmakologiskt aktiva R‑enantiomeren kvarstod som den huvudsakliga cirkulerande enantiomeren.
Eliminering
Efter upprepade orala doser av 18 mg nerandomilast två gånger dagligen var den terminala halveringstiden cirka 10 till 17 timmar och det geometriska medelvärdet för skenbar plasmaclearance vid steady state var 274 ml/min med en interindividuell variabilitet (gCV%) på 23,6 %. Efter oral administrering av en enkeldos på 18 mg radiomärkt nerandomilast återfanns cirka 95 % av dosen inom 9 dagar efter dosering, varav 58 % återfanns i feces (13 % oförändrat) och 36 % återfanns i urin (12 % oförändrat).
Linjäritet/icke-linjäritet
Nerandomilast uppvisade dosproportionell farmakokinetik efter oral administrering av både enkeldoser (0,06 till 48 mg) och upprepade doser (1 till 18 mg två gånger dagligen).
Efter oral administrering av 18 mg nerandomilast två gånger dagligen uppnåddes steady state inom 4 dagar med en ackumuleringskvot på upp till 1,38 baserat på AUC och Cmax.
Farmakokinetik i särskilda populationer
Ålder, kön, etnicitet, nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för nerandomilast observerades baserat på ålder (18-90 år), kön, etnicitet (latinamerikan eller icke latinamerikan), lätt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 15 och < 90 ml/min baserat på CKD-EPI formeln) eller lätt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Patienter med terminal njursjukdom och patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) har inte studerats.
Etnisk tillhörighet
Asiatiska patienter har upp till 47 % högre dalkoncentration av nerandomilast jämfört med vita patienter. Denna effekt förväntas inte vara kliniskt betydelsefull.
Kroppsvikt
En populationsfarmakokinetisk analys tydde på högre exponering för nerandomilast hos patienter med lägre kroppsvikt och lägre exponering hos patienter med högre kroppsvikt. Kroppsviktens påverkan på plasmakoncentrationerna av nerandomilast förväntas inte vara kliniskt betydelsefull.
Farmakokinetiska/ farmakodynamiska förhållanden
Högre dalkoncentrationer av nerandomilast vid steady state var förknippade med bättre effekt hos patienter med IPF och PPF, vilket framgår av en mindre minskning av absolut forcerad vitalkapacitet (FVC) under 52 veckor från baslinjen.
I en fertilitetsstudie på hanråtta gav administrering av nerandomilast i en dos på 6 mg/kg/dag (cirka 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) sågs ingen effekt på parning, fertilitet eller spermieindex.
I en fertilitetsstudie på honråtta sågs minskningar av index för parning och fertilitet vid den högsta testade dosen 9 mg/kg/dag (cirka 9 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) som var relaterade till allmäntoxicitet. Inga sådana effekter sågs vid NOAEL-dosen (No Observed Adverse Effects Level) 6 mg/kg/dag (cirka 4 gånger exponeringen hos människa vid MRHD). I studierna av fertilitet och tidig embryoutveckling och studierna av embryofetal utveckling sågs en ökning av tidiga upplösningar hos råttor vid doser ≥ 6 mg/kg/dag. Inga sådana effekter sågs vid NOAEL-dosen på 3 mg/kg/dag (cirka 3 gånger exponeringen hos människa vid MRHD).
Könsmogna honapor som administrerades nerandomilast i 39 veckor visade sporadisk förlängning av menstruationscykeln vid dosnivåer på 10 mg/kg/dag och 30 mg/kg/dag (cirka 3 respektive 10 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD). Menstruationscykler påverkades inte hos apor vid 3 mg/kg/dag (motsvarande exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD).
Inga förändringar i brunstcykler sågs hos råtta.
Embryofetal utveckling
Efter administrering av radiomärkt nerandomilast till dräktiga råttor detekterades radioaktivitet i placenta, embryofetalt blod och embryofetala vävnader, vilket tyder på överföring via placentabarriären.
Embryofetala utvecklingsstudier på råtta och kanin visade ingen teratogenicitet, inga skelettvariationer och ingen fetotoxicitet vid de högsta testade dosnivåerna 9 mg/kg/dag och 15 mg/kg/dag, motsvarande 7 respektive 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD. Embryofetal letalitet på grund av postimplantationsförlust relaterad till en ökning av tidiga resorptioner sågs hos råtta vid dosen 6 mg/kg/dag (cirka 5 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) administrerad från gestationsdag 6 till 17. Ingen embryofetal letalitet sågs hos råtta och kanin vid NOAEL-dosen 3 mg/kg/dag och 15 mg/kg/dag (cirka 3 respektive 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD).
Pre- och postnatal utveckling
I en dosfinnande, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta resulterade en maternell dos på 6 mg/kg/dag (cirka 5 till 6 gånger exponeringen hos människa vid MRHD) från gestationsdag 6 till laktationsdag 6 i lägre vikt hos avkomman. I den pivotala pre- och postnatala utvecklingsstudien hade nerandomilast administrerat till dräktiga honråttor från gestationsdag 6 till laktationsdag 20 inga biverkningar på maternell prestanda eller toxicitet eller på F1-generationens (avkommans) utveckling, beteende och reproduktionsprestanda upp till den högsta testade dosen 3 mg/kg/dag (cirka 2 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD). I denna studie återfanns nerandomilast i plasma hos råttungar under laktationsperioden.
I en enkeldosstudie av utsöndringen i mjölk hos lakterande råttor med peroral tillförsel av radiomärkt nerandomilast sågs liknande koncentrationer av total radioaktivitet i mjölken och plasman hos lakterande honor. Den högsta radioaktiva koncentrationen sågs 1 timme efter dosering, vilken hade minskat signifikant 24 timmar efter dosering. Koncentrationen av radioaktivitet i mjölken hos djur predikterar inte nödvändigtvis koncentrationen av aktiv substans i bröstmjölk.
Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, hypromellos 2910, talk, mannitol, makrogol 8000, gul järnoxid (E172)
18 mg filmdragerade tabletter
Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, hypromellos 2910, talk, mannitol, makrogol 8000, röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172)
Samtidig användning med starka CYP3A-hämmare
Vid samtidig användning med starka CYP3A-hämmare, måste dosen sänkas till 9 mg två gånger dagligen (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning med starka eller måttliga CYP3A-inducerare
Vid samtidig användning med starka eller måttliga CYP3A-inducerare är den rekommenderade dosen 18 mg två gånger dagligen och får inte sänkas till 9 mg två gånger dagligen (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning med pirfenidon
Samtidig användning med pirfenidon minskade exponeringen för nerandomilast med cirka 50 % (se avsnitt Interaktioner). För patienter som använder pirfenidon är den rekommenderade dosen 18 mg två gånger dagligen och får inte sänkas till 9 mg två gånger dagligen.
Glömd dos
Vid missad dos ska nästa dos tas vid nästa planerade tidpunkt.
Patienten ska inte ta en ytterligare dos. Den rekommenderade högsta dosen på 18 mg två gånger dagligen ska inte överskridas.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 15 och < 90 ml/min, baserat på CKD‑EPI-formeln) (se avsnitt Farmakokinetik).
Behandling av patienter med terminal njursjukdom (eGFR < 15 ml/min) rekommenderas inte. Farmakokinetik, säkerhet och effekt för nerandomilast har inte undersökts hos dessa patienter.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child‑Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Behandling av patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) rekommenderas inte. Farmakokinetik, säkerhet och effekt för nerandomilast har inte undersökts hos dessa patienter.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för pediatriska patienter har ännu inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Jascayd är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela med vatten.
Jascayd kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).
Alternativt administreringssätt
För patienter som har svårt att svälja hela tabletten, kan tabletten slammas upp i ett glas med cirka 100 ml icke kolsyrat, rumstempererat dricksvatten. Inga andra vätskor ska användas. Tabletten ska inte krossas utan läggas i vatten som rörs om regelbundet under cirka 15-20 minuter till dess att tabletten har fördelats till mycket små bitar (tabletterna löses inte upp helt). Den resulterande blandningen ska drickas inom 2 timmar efter blandning. Om blandningen inte dricks omedelbart måste patienten röra om igen innan den dricks. Glaset ska sköljas med cirka 100 ml vatten som också ska drickas upp för att säkerställa att hela dosen administreras.
Diarré, illamående och minskad aptit
I kliniska studier var diarré, illamående och minskad aptit ofta rapporterade biverkningar (se avsnitt Biverkningar), särskilt hos patienter som fick nerandomilast i kombination med nintedanib eller pirfenidon. Hos de flesta patienterna var dessa biverkningar av lindrig eller måttlig intensitet. Patienterna ska i förekommande fall monitoreras och biverkningar hanteras med lämpliga symtomatiska behandlingar som hydrering och läkemedel mot diarré eller illamående. Minskning av bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon ska ske i enlighet med råden i respektive produktresumé. Försiktighet rekommenderas hos patienter som är försvagade, har befintliga gastrointestinala symtom eller tidigare har drabbats av avsevärda gastrointestinala biverkningar vid behandling med nintedanib eller pirfenidon. Om patienter med svåra eller ihållande biverkningar i form av diarré, illamående eller minskad aptit inte svarar på symtomatisk behandling, dossänkning (se avsnitt Dosering) eller behandlingsuppehåll, ska behandlingen med nerandomilast sättas ut.
Viktminskning
Behandling med nerandomilast har förknippats med dosberoende viktminskning särskilt vid samtidig användning av nintedanib. Kroppsvikten ska monitoreras regelbundet under behandlingen. Om oförklarlig viktminskning fortskrider eller blir kliniskt bekymmersam, ska behandlingen omprövas och dossänkning eller utsättning av behandlingen övervägas. Nerandomilast ska användas med försiktighet till patienter som är underviktiga eller har tillstånd som innebär att ytterligare viktminskning kan vara icke önskvärd ur medicinsk synpunkt (se avsnitt Biverkningar).
Psykiatriska tillstånd
Psykiatriska tillstånd kan vara en vanlig samsjuklighet hos patienter med IPF och PPF. Psykiatriska händelser, däribland mycket sällsynta fall av självmordstankar och självmordsbeteende, har rapporterats i kliniska studier med nerandomilast i samtliga behandlingsgrupper. Rutinmässig monitorering av psykiatriska tillstånd rekommenderas.
Hjälpämnen med känd effekt
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Baserat på bedömning in vitro metaboliseras nerandomilast huvudsakligen via CYP3A och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp).
Effekter av andra läkemedel på nerandomilast
Starka CYP3A-hämmare
Starka eller måttliga CYP3A-inducerare
Pirfenidon
Nintedanib
Samtidig användning med nintedanib förändrar inte exponeringen för nerandomilast baserat på dalkoncentrationerna vid steady state.
Effekter av nerandomilast på andra läkemedel
Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för följande aktiva substanser sågs vid samtidig användning med nerandomilast: pirfenidon, nintedanib och peroralt midazolam (CYP3A4-substrat). Baserat på resultaten vid samtidig användning med midazolam förväntas inte nerandomilast minska eller öka den systemiska exponeringen för andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A, t.ex. orala preventivmedel.
Baserat på fynden i djurstudier kan nerandomilast orsaka missfall (se nedan och avsnitt Prekliniska uppgifter).
Fertila kvinnor ska avrådas från att bli gravida och uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen.
Det finns inga data från användningen av nerandomilast hos gravida kvinnor. Baserat på fynd i djurstudier kan nerandomilast orsaka missfall (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Fertila kvinnor ska avrådas från att bli gravida medan de tar Jascayd. Jascayd rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Kvinnliga patienter ska rådas att underrätta hälso- och sjukvårdspersonal om de blir gravida eller misstänker att de är gravida under behandling med Jascayd. Gravida och fertila kvinnor ska informeras om risken för missfall.
Det finns inga data om förekomsten av nerandomilast i bröstmjölk eller dess effekter på varken ammade barn eller mjölkproduktionen. Studier på råtta har visat att nerandomilast utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Jascayd.
Det finns inga data om effekten av nerandomilast på människans fertilitet. Inga negativa effekter på fertilitet observerades hos han- och honråttor vid exponeringar 4 gånger högre än exponeringen hos människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Jascayd har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna är diarré och viktminskning.
Biverkningar i tabellform
I tabell 1 visas biverkningsfrekvenser baserade på 52-veckorsdata från två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda, kliniska fas 3-studier (FIBRONEER-IPF på IPF och FIBRONEER-ILD på PPF) med två dagliga doser av nerandomilast på 9 mg eller 18 mg. Biverkningarna listas enligt MedDRA:s organsystemklasser (SOC).
Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1. Biverkningar
a se avsnittet Beskrivning av utvalda biverkningar
b Vid beräkning av frekvenser uteslöts patienter i dosgruppen 9 mg som samtidigt använde pirfenidon, eftersom denna kombination inte rekommenderas på grund av en kliniskt relevant läkemedelsinteraktion (se avsnitt Dosering och avsnitt Interaktioner).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Diarré
Hos de flesta patienter behandlade med nerandomilast var diarrén av lindrig till måttlig intensitet och uppträdde generellt inom de första 3 behandlingsmånaderna.
De flesta fallen hanterades med symtomatisk behandling med antidiarréläkemedel och, i förekommande fall, med reducering av bakgrundsbehandlingen med nintedanib eller pirfenidon.
Svår diarré har rapporterats oftare hos patienter som får nerandomilast i kombination med nintedanib.
Frekvensen av diarré berodde på förekomsten och typen av bakgrundsbehandling (se tabell 2).
Tabell 2. Frekvenser av diarré i subgrupper indelade efter bakgrundsbehandling under 52 veckor i FIBRONEER‑IPF-prövningen (patienter med IPF) och FIBRONEER-ILD-prövningen (patienter med PPF).
a Ej relevant eftersom nerandomilast 9 mg två gånger dagligen inte är en rekommenderad dos för patienter som får pirfenidon
b Ej relevant eftersom pirfenidon inte tilläts som bakgrundsbehandling i FIBRONEER-ILD
x 2 = två gånger dagligen
IPF
I FIBRONEER‑IPF- studien rapporterades ingen svår diarré hos patienter utan bakgrundsbehandling för IPF. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades svår diarré hos 5 % i gruppen som fick 18 mg, hos 2 % i gruppen som fick 9 mg och hos < 1 % i placebogruppen. Svår diarré rapporterades inte vid bakgrundsbehandling med pirfenidon.
Diarré var den vanligaste biverkningen som orsakade utsättning av behandlingen och förekom oftast vid bakgrundsbehandling med nintedanib. Hos patienter utan bakgrundsbehandling för IPF förekom utsättning hos 1 % i gruppen som fick 18 mg och rapporterades inte i gruppen som fick 9 mg eller i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib förekom utsättning hos 13 % i gruppen som fick 18 mg, hos 2 % i gruppen som fick 9 mg och hos 1 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med pirfenidon rapporterades inte utsättning av behandlingen i gruppen som fick 18 mg eller i placebogruppen.
PPF
I FIBRONEER‑ILD- studien rapporterades ingen svår diarré hos patienter utan bakgrundsbehandling med nintedanib. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades svår diarré hos 2 % i gruppen som fick 18 mg, hos 1 % i gruppen som fick 9 mg och hos < 1 % i placebogruppen.
Diarré var den vanligaste biverkningen som orsakade utsättning av behandlingen och förekom oftast vid bakgrundsbehandling med nintedanib. Hos patienter utan bakgrundsbehandling med nintedanib förekom utsättning hos 1 % i gruppen som fick 18 mg och rapporterades inte i gruppen som fick 9 mg eller i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades utsättning hos 4 % i gruppen som fick 18 mg, hos 3 % i gruppen som fick 9 mg och hos 1 % i placebogruppen.
Viktminskning
I kliniska studier startade viktminskning efter den andra behandlingsveckan och stabiliserades efter 12 veckors behandling.
IPF
I FIBRONEER-IPF- studien var den genomsnittliga absoluta förändringen av kroppsvikt från baslinjen till vecka 52 -2,6 kg för patienter behandlade med nerandomilast 18 mg, -2,4 kg för patienter behandlade med nerandomilast 9 mg och -1,8 kg för patienter som fick placebo.
Frekvensen av viktminskning berodde på förekomsten och typen av bakgrundsbehandling för IPF: utan bakgrundsbehandling för IPF rapporterades viktminskning hos 7 % i gruppen som fick 18 mg, hos 1 % i gruppen som fick 9 mg och hos 6 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 16 % i gruppen som fick 18 mg, hos 13 % i gruppen som fick 9 mg och hos 11 % i placebogruppen och vid bakgrundsbehandling med pirfenidon rapporterades viktminskning hos 5 % i gruppen som fick 18 mg samt i placebogruppen.
PPF
I FIBRONEER-ILD- studien var den genomsnittliga absoluta förändringen av kroppsvikt från baslinjen till vecka 52 -3,2 kg för patienter behandlade med nerandomilast 18 mg, -2,0 kg för patienter behandlade med nerandomilast 9 mg och -2,0 kg för patienter som fick placebo.
Frekvensen av viktminskning berodde på förekomsten eller frånvaron av bakgrundsbehandling med nintedanib: utan bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 10 % i gruppen som fick 18 mg, hos 5 % i gruppen som fick 9 mg och hos 4 % i placebogruppen. Vid bakgrundsbehandling med nintedanib rapporterades viktminskning hos 11 % i gruppen som fick 18 mg, hos 9 % i gruppen som fick 9 mg och hos 8 % i placebogruppen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
I kliniska studier studerades enkeldoser på upp till 48 mg nerandomilast hos friska försökspersoner utan tecken på dosbegränsande toxiciteter. Fall av oavsiktlig överdosering rapporterades hos patienter som fick doser upp till 72 mg/dag i upp till 17 dagar.
De observerade biverkningarna överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för nerandomilast.
Behandling
I händelse av överdosering rekommenderas att patienten monitoreras för tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in.
Verkningsmekanism
Nerandomilast är en selektiv hämmare av fosfodiesteras 4 (PDE4) med preferentiell hämning av PDE4B-isoenzymet gentemot PDE4A, C och D. Selektiviteten är 9-faldig gentemot PDE4D, 24-faldig gentemot PDE4A och 870-faldig gentemot PDE4C baserat på in vitro-data. Vid de rekommenderade doserna kan inhibition av PDE4B och svagare inhibition av PDE4D förväntas. PDE4 hydrolyserar och inaktiverar cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Nerandomilast utövar både antifibrotiska och immunmodulerande effekter eftersom preferentiell hämning av PDE4B höjer nivåerna av intracellulärt cAMP och minskar uttrycket av profibrotiska tillväxtfaktorer och inflammatoriska cytokiner, som överuttrycks vid fibrotisk lungsjukdom.
Farmakodynamiska effekter
Kardiell elektrofysiologi
Vid enkeldoser av nerandomilast på upp till 48 mg (2,2 gånger beräknad Cmax,ss-exponering vid den högsta rekommenderade dosen till människa), sågs ingen kliniskt signifikant förlängning av QTc-intervallet.
Klinisk effekt och säkerhet
Idiopatisk lungfibros (IPF)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (FIBRONEER-IPF) utvärderade klinisk effekt och säkerhet för nerandomilast hos vuxna patienter med IPF med eller utan bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon. Patienter måste ha en forcerad vitalkapacitet (FVC) som är större än eller lika med 45 % av förväntad och lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är större än eller lika med 25 % av förväntad normal korrigerad för hemoglobin (Hb). 1 177 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få nerandomilast 9 mg två gånger dagligen, nerandomilast 18 mg två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen i minst 52 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst av bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon kontra frånvaro av dessa bakgrundsbehandlingar vid baslinjen. Studiens primära effektmått var absolut förändring av FVC i ml från baslinjen till vecka 52 jämfört med placebo. Det viktigaste sekundära effektmåttet var tiden till första uppkomsten av någon av komponenterna i det sammansatta effektmåttet: första akuta exacerbationen av IPF, första sjukhusinläggningen av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Patienter följdes under en mediantid på 14,6 månader vid tidpunkten för huvudanalysen och 17,0 månader vid analysen vid studiens slut.
Studiepopulationen bestod av 83 % män och 17 % kvinnor med en genomsnittlig ålder på 70 år (intervall: 42 till 90 år). 31 % av patienter var 75 år och äldre. 68 % av studiepopulationen var vita, 32 % var asiater och 0,5 % var svarta/afroamerikaner. Pulmonell hypertension rapporterades hos 3 % av patienter vid baslinjen. 78 % av patienterna stod på stabil behandling med nintedanib (46 %) eller pirfenidon (32 %) och 22 % stod inte på någon av dessa behandlingar (15 % av patienter var behandlingsnaiva och 8 % hade tidigare avslutat behandling med nintedanib eller pirfenidon). Vid baslinjen var genomsnittlig FVC 2 843 ml och 78 % av förväntad normal. Patienter som fick bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon hade mer avancerad sjukdom vid baslinjen jämfört med patienter som inte fick bakgrundsbehandling, vilket återspeglas av en lägre genomsnittlig % av förväntad FVC (77 % jämfört med 82 %), en lägre genomsnittlig % av förväntad DLCO (50 % jämfört med 55 %), en längre genomsnittlig tid sedan första diagnosen (3,7 år jämfört med 2,8 år) och mer frekvent användning av syrgastillskott (23 % jämfört med 16 %).
Förändring av FVC från baslinjen
Generellt förbättrades det primära effektmåttet, absolut förändring av FVC (i ml) från baslinjen till vecka 52, statistiskt signifikant hos patienter som fick nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo. Justerad genomsnittlig minskning hos patienter som fick 18 mg eller 9 mg nerandomilast två gånger dagligen var -115 ml respektive -139 ml medan en justerad genomsnittlig minskning på -183 ml observerades i placebogruppen. Respektive behandlingsskillnad jämfört med placebogruppen var 69 ml (95 % KI: 30; 107, p-värde: 0,0005) och 45 ml (95 % KI: 6; 83, p-värde: 0,0222).
En läkemedelsinteraktion sågs hos patienter som fick pirfenidon som bakgrundsbehandling för IPF (se avsnitt Interaktioner). Hos dessa patienter sågs ingen behandlingseffekt när de fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen.
Resultaten för det primära effektmåttet i den totala populationen och per bakgrundsbehandling för IPF för nerandomilast-doserna 18 mg och 9 mg jämfört med matchande placebo presenteras i figur 1 och figur 2.
Figur 1. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONER-IPF- studien som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 2. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-IPF- studien som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 3 visar förändringen av FVC från baslinjen över tid hos patienter som fick nerandomilast 18 mg två gånger dagligen jämfört med matchande placebo. När genomsnittlig justerad FVC-förändring från baslinjen plottades över tid började kurvorna skilja sig åt vid vecka 2 och fortsatte att divergera fram till vecka 52 och därefter. Denna effekt över tid sågs konsekvent i de olika subgrupperna indelade efter bakgrundsbehandling för IPF.
Figur 3. Förändring av FVC (ml) från baslinjen över tid i FIBRONEER-IPF-studien för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Tid till första akuta exacerbationen av IPF, första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död
Det viktigaste sekundära sammansatta effektmåttet var tiden till första uppkomsten av akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Akut exacerbation av IPF definierades som akut försämring eller utveckling av dyspné som normalt varade mindre än 1 månad, datortomografi med nya förändringar i form av bilateral ”ground glass”-opacitet och/eller konsolidering överlagd på ett bakgrundsmönster överensstämmande med IPF och försämring som inte fullt ut förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning. Varken akuta exacerbationer av IPF eller sjukhusinläggningar av respiratorisk orsak adjudicerades. På det hela taget fanns ingen statistiskt signifikant behandlingsskillnad för grupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet. Vid tidpunkten för huvudanalysen hade händelser som ingick i det viktigaste sekundära effektmåttet uppkommit hos 85 patienter (22 %) i gruppen som fick 18 mg, hos 79 patienter (20 %) i gruppen som fick 9 mg och hos 80 patienter (20 %) i placebogruppen. Jämfört med placebo var riskkvoten (HR) för tid till första händelse 1,17 (95 % KI: 0,86; 1,59, p = 0,3102) för dosen 18 mg och 1,03 (95 % KI: 0,75; 1,41, p = 0,8568) för dosen 9 mg.
Se figur 4 och figur 5 för resultaten för nerandomilast 18 mg och 9 mg jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet och dess komponenter under FIBRONEER-IPF-studiens gång vid tidpunkten för analysen vid studiens slut.
Figur 4. Akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 5. Akut exacerbation av IPF, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Resultaten visas för den totala populationen som fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen jämfört med matchande placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Vid slutanalysen av studien hade 26 patienter (7 %) i gruppen som fick 18 mg, 36 patienter (9 %) i gruppen som fick 9 mg och 42 patienter (11 %) i placebogruppen avlidit. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till död 0,66 (95 % KI: 0,41; 1,08) för dosen 18 mg och 0,95 (95 % KI: 0,61; 1,49) för dosen 9 mg.
Figur 6 och figur 7 visar analysen av tid till död under hela studiens gång (analys vid studiens slut) i dosgrupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med matchande placebo indelat efter subgruppernas bakgrundsbehandling.
Figur 6. Tid till död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 7. Tid till död under FIBRONEER-IPF-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
Resultaten visas för den totala populationen som fick 9 mg nerandomilast två gånger dagligen jämfört med matchande placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Progressiv lungfibros (PPF)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (FIBRONEER-ILD) utvärderade klinisk effekt och säkerhet för nerandomilast hos vuxna patienter med PPF. Patienter med PPF valdes om de hade relevant fibros (mer än 10 % fibrotiska särdrag) enligt högupplöst datortomografi (HRCT) och kliniska tecken på progression (definierade som en minskning av forcerad vitalkapacitet (FVC) på 10 % eller mer, en minskning av FVC på 5 % eller mer och mindre än 10 % med försämrade respiratoriska symtom eller bilddiagnostiska resultat, eller försämring av respiratoriska symtom och försämrade bilddiagnostiska resultat, samtliga under de 24 månaderna före screening). Patienter måste ha FVC som är större än eller lika med 45 % av förväntad och lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är större än eller lika med 25 % av förväntad normal korrigerad för hemoglobin (Hb). Lämpliga patienter stod eller stod inte på stabil bakgrundsbehandling med nintedanib. 1 178 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få nerandomilast 9 mg två gånger dagligen, nerandomilast 18 mg två gånger dagligen eller placebo två gånger dagligen i minst 52 veckor. Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av bakgrundsbehandling med nintedanib och mönster på högupplöst datortomografi (HRCT) (vanlig interstitiell pneumoni (UIP) eller UIP-liknande fibrotiskt mönster kontra andra fibrotiska mönster) enligt central granskning.
Studiens primära effektmått var absolut förändring av FVC i ml från baslinjen till vecka 52 jämfört med placebo. Det viktigaste sekundära effektmåttet var tid till första uppkomst av någon av komponenterna i det sammansatta effektmåttet: första akuta exacerbationen av interstitiell lungsjukdom (ILD), första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Patienter hade följts under en mediantid på 15,4 månader vid tidpunkten för huvudanalysen och 17,2 månader vid analysen vid studiens slut.
Studiepopulationen bestod av 56 % män och 44 % kvinnor med en genomsnittlig ålder på 66 år (intervall: 26 till 88 år). 20 % av patienter var 75 år och äldre. 58 % av studiepopulationen var vita, 39 % var asiater och 1 % var svarta/afroamerikaner. Pulmonell hypertension rapporterades hos 5 % av patienter vid baslinjen.
44 % av patienterna stod på stabil behandling med nintedanib och 56 % behandlades inte med nintedanib (44 % av patienter hade inte fått någon tidigare behandling och 12 % hade tidigare avslutat behandling med nintedanib). HRCT vid baslinjen visade att 71 % av patienterna hade UIP- eller UIP-liknande fibrotiskt mönster och 29 % av patienterna hade andra fibrotiska mönster. De underliggande kliniska ILD-diagnoserna var autoimmun ILD (28 %), hypersensitivitetspneumonit (20 %), icke klassificerbar idiopatisk interstitiell pneumoni (20 %), idiopatisk icke-specifik interstitiell pneumoni (19 %) och andra former av ILD (14 %). Vid baslinjen var den genomsnittliga FVC 2 353 ml, motsvarande 70 % av förväntat normalvärde. Patienter som fick bakgrundsbehandling med nintedanib hade mer avancerad sjukdom vid baslinjen jämfört med patienter som inte fick bakgrundsbehandling, vilket återspeglas av en lägre genomsnittlig % av förväntad FVC (69 % jämfört med 71 %), en lägre genomsnittlig % av förväntad DLCO (45 % jämfört med 52 %), en något längre genomsnittlig tid sedan första ILD-diagnosen (4,4 år jämfört med 4,0 år) och mer frekvent användning av syrgastillskott (38 % jämfört med 19 %).
Förändring av FVC från baslinjen
Generellt förbättrades det primära effektmåttet, absolut förändring av FVC (i ml) från baslinjen till vecka 52, statistiskt signifikant hos patienter som fick nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Justerad genomsnittlig minskning hos patienter som fick 18 mg eller 9 mg nerandomilast två gånger dagligen var -99 ml respektive -85 ml medan en justerad genomsnittlig minskning på -166 ml observerades i placebogruppen. Respektive behandlingsskillnad jämfört med placebogruppen var 67 ml (95 % KI: 32; 102, p-värde: 0,0002) och 81 ml (95 % KI: 46; 116, p-värde < 0,0001).
Den primära analysen var konsekvent i de förspecificerade subgrupperna indelade efter förekomst eller frånvaro av bakgrundsbehandling med nintedanib, HRCT-mönster och underliggande kliniska ILD-diagnoser. Se figur 8 och figur 9.
Figur 8. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-ILD-studien som fick 18 mg nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 9. Absolut förändring av FVC (ml) från baslinjen till vecka 52 hos patienter i FIBRONEER-ILD-studien som fick 9 mg nerandomilast jämfört med patienter som fick placebo.
Patienter som avled före vecka 52 tilldelades en förändring från baslinjen motsvarande 10:e percentilen.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 10 visar förändringen av FVC från baslinjen över tid hos patienter som fick nerandomilast 18 mg två gånger dagligen jämfört med matchande placebo. När genomsnittlig justerad FVC-förändring från baslinjen plottades över tid började kurvorna skilja sig åt vid vecka 2 och var fortsatt åtskilda fram till vecka 52 och därefter. Denna effekt över tid sågs konsekvent oavsett bakgrundsbehandling med nintedanib.
Figur 10. Förändring av FVC (ml) från baslinjen över tid i FIBRONEER-ILD-studien för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Tid till första akuta exacerbationen av ILD, första sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död
Det viktigaste sekundära sammansatta effektmåttet var tiden till första uppkomsten av akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under studiens gång. Akut exacerbation av ILD definierades som akut försämring eller utveckling av dyspné som normalt varade mindre än 1 månad, datortomografi med nya förändringar i form av bilateral ”ground glass”-opacitet och/eller konsolidering ovanpå på ett bakgrundsmönster överensstämmande med fibrotiserande ILD och försämring som inte fullt ut förklaras av hjärtsvikt eller vätskeöverbelastning. Varken akuta exacerbationer av ILD eller sjukhusinläggning av respiratorisk orsak adjudicerades.
Risken för det viktigaste sekundära effektmåttet var numeriskt lägre för båda dosgrupperna av nerandomilast jämfört med placebo. Vid tidpunkten för huvudanalysen hade händelser som ingick i det viktigaste sekundära effektmåttet uppkommit hos 95 patienter (24 %) i gruppen som fick 18 mg, hos 110 patienter (28 %) i gruppen som fick 9 mg och hos 122 patienter (31 %) i placebogruppen. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till första händelse 0,77 (95 % KI: 0,59; 1,01, p-värde: 0,0602) för dosen 18 mg och 0,88 (95 % KI: 0,68; 1,14, p-värde: 0,3398) för dosen 9 mg.
Se figur 11 och figur 12 för resultaten för nerandomilast 18 mg och 9 mg jämfört med placebo vad gäller det viktigaste sekundära effektmåttet och dess komponenter under FIBRONEER-ILD-studiens gång vid analysen vid studiens slut.
Figur 11. Akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 12. Akut exacerbation av ILD, sjukhusinläggning av respiratorisk orsak eller död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Resultaten för det viktigaste sekundära effektmåttet överensstämde generellt oavsett bakgrundsbehandling med nintedanib eller HRCT-mönster.
Vid slutanalysen av studien hade 34 patienter (9 %) i gruppen som fick 18 mg, 36 patienter (9 %) i gruppen som fick 9 mg och 64 patienter (16 %) i placebogruppen avlidit. Jämfört med placebo var riskkvoten för tid till död 0,51 (95 % KI: 0,34; 0,78) för dosen 18 mg och 0,51 (95 % KI: 0,34; 0,78) för dosen 9 mg.
Figur 13 och figur 14 visar analysen av tid till död under hela studiens gång (analys vid studiens slut) i grupperna som fick 18 mg respektive 9 mg nerandomilast jämfört med matchande placebo för subgrupper indelade efter bakgrundsbehandling och HRCT-mönster samt underliggande klinisk ILD-diagnos.
Figur 13. Tid till död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 18 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Figur 14. Tid till död under FIBRONEER-ILD-studiens gång för patienter som fick 9 mg nerandomilast jämfört med placebo.
x 2 = två gånger dagligen
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Jascayd för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för fibrotiserande interstitiell lungsjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetiken för nerandomilast har beskrivits hos friska försökspersoner, patienter med IPF och patienter med PPF. Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för nerandomilast noterades mellan dessa populationer.
Absorption
Nerandomilast nådde maximala plasmakoncentrationer (Cmax) vid en mediantid (Tmax) på 1,00-1,25 timmar (intervall 0,5-4 timmar) efter oral administrering av doserna 9 mg och 18 mg. Den absoluta orala biotillgängligheten för nerandomilast var 73 % (90 % KI: 67-79 %).
Administrering av 18 mg nerandomilast med en fettrik och kaloririk måltid ändrade inte exponeringen för nerandomilast i kliniskt relevant omfattning (AUC ökade med cirka 15 % medan Cmax minskade med cirka 14 %).
Distribution
Efter en intravenös administrering av nerandomilast var det geometriska medelvärdet för distributionsvolymen Vss cirka 94 l (gCV 32,0 %). In vitro var nerandomilast ett substrat för transportproteinet P‑gp, men inte för BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 eller OCT2.
In vitro var bindningen av nerandomilast till humana plasmaproteiner 77 % utan koncentrationsberoende.
Hos friska försökspersoner distribuerades nerandomilast preferentiellt i plasma med en blod:plasmakvot på 0,6-0,8.
Metabolism
Nerandomilast metaboliseras huvudsakligen via oxidation av CYP3A och glukuronidering av flera uridin 5′-difosfoglukuronosyltransferas-enzymer.
Efter en oral administrering var nerandomilast den huvudsakliga cirkulerande komponenten och motsvarade ca 50 % av den cirkulerande radioaktiviteten.
Efter upprepade orala administreringar av 12 mg nerandomilast två gånger dagligen var den enda huvudmetabolit som identifierades i plasma vid steady state den dioxidativa metaboliten BI 764333/M480(4). Denna farmakologiskt inaktiva metabolit representerade 12 % av det totala materialet i plasma vid steady state bestående av både modersubstans och samtliga av dess metaboliter.
Nerandomilast har en kiral svavelatom och Jascayd innehåller huvudsakligen kiralt rent nerandomilast (R‑enantiomer). Efter oral administrering av nerandomilast sker kiral inversion från R‑enantiomer till S‑enantiomer via metabolism. S‑enantiomeren identifierades som en mindre (3 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten) metabolit av nerandomilast och är farmakologiskt inaktiv. Den farmakologiskt aktiva R‑enantiomeren kvarstod som den huvudsakliga cirkulerande enantiomeren.
Eliminering
Efter upprepade orala doser av 18 mg nerandomilast två gånger dagligen var den terminala halveringstiden cirka 10 till 17 timmar och det geometriska medelvärdet för skenbar plasmaclearance vid steady state var 274 ml/min med en interindividuell variabilitet (gCV%) på 23,6 %. Efter oral administrering av en enkeldos på 18 mg radiomärkt nerandomilast återfanns cirka 95 % av dosen inom 9 dagar efter dosering, varav 58 % återfanns i feces (13 % oförändrat) och 36 % återfanns i urin (12 % oförändrat).
Linjäritet/icke-linjäritet
Nerandomilast uppvisade dosproportionell farmakokinetik efter oral administrering av både enkeldoser (0,06 till 48 mg) och upprepade doser (1 till 18 mg två gånger dagligen).
Efter oral administrering av 18 mg nerandomilast två gånger dagligen uppnåddes steady state inom 4 dagar med en ackumuleringskvot på upp till 1,38 baserat på AUC och Cmax.
Farmakokinetik i särskilda populationer
Ålder, kön, etnicitet, nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för nerandomilast observerades baserat på ålder (18-90 år), kön, etnicitet (latinamerikan eller icke latinamerikan), lätt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 15 och < 90 ml/min baserat på CKD-EPI formeln) eller lätt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Patienter med terminal njursjukdom och patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) har inte studerats.
Etnisk tillhörighet
Asiatiska patienter har upp till 47 % högre dalkoncentration av nerandomilast jämfört med vita patienter. Denna effekt förväntas inte vara kliniskt betydelsefull.
Kroppsvikt
En populationsfarmakokinetisk analys tydde på högre exponering för nerandomilast hos patienter med lägre kroppsvikt och lägre exponering hos patienter med högre kroppsvikt. Kroppsviktens påverkan på plasmakoncentrationerna av nerandomilast förväntas inte vara kliniskt betydelsefull.
Farmakokinetiska/ farmakodynamiska förhållanden
Högre dalkoncentrationer av nerandomilast vid steady state var förknippade med bättre effekt hos patienter med IPF och PPF, vilket framgår av en mindre minskning av absolut forcerad vitalkapacitet (FVC) under 52 veckor från baslinjen.
Allmäntoxikologi
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Det finns ingen evidens för en fototoxisk potential.
Allmäntoxicitetsstudier utfördes på råtta, minigris och apa. Vaskulopati (inflammation, blödning och blodkärlsnekros) var det främsta fyndet som observerades hos råtta och minigris. Inga vaskulära effekter sågs hos apor som fick upp till 30 mg/kg/dag (10 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid högsta rekommenderade dos till människa [maximum recommended human dose, MRHD] [se avsnitt Dosering]). Vaskulära biverkningar observerade hos råtta och minigris påverkade olika vävnader (dvs. mesenteriet och magtarmkanalen hos råtta, hjärta och lunga hos minigris). I långtidsstudier sågs inga negativa vaskulära förändringar hos råtta vid 2 mg/kg/dag, och vaskulära förändringar sågs hos en minigris vid 3 mg/kg/dag (båda motsvarande exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD). Exponeringsmarginalen hos apa, som anses vara den art som är mest relevant för människan, tyder på att primater är mindre känsliga för vaskulära effekter än andra arter.
I toxikologistudier på apa vid exponeringar högre än 10 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD observerades kräkningar och hjärtfynd (fokal degenerering eller nekros som inte åtföljdes av vaskulära förändringar).
Reproduktions- och utvecklingstoxikologi
Fertilitet och tidig embryonal utveckling
I en fertilitetsstudie på hanråtta gav administrering av nerandomilast i en dos på 6 mg/kg/dag (cirka 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) sågs ingen effekt på parning, fertilitet eller spermieindex.
I en fertilitetsstudie på honråtta sågs minskningar av index för parning och fertilitet vid den högsta testade dosen 9 mg/kg/dag (cirka 9 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) som var relaterade till allmäntoxicitet. Inga sådana effekter sågs vid NOAEL-dosen (No Observed Adverse Effects Level) 6 mg/kg/dag (cirka 4 gånger exponeringen hos människa vid MRHD). I studierna av fertilitet och tidig embryoutveckling och studierna av embryofetal utveckling sågs en ökning av tidiga upplösningar hos råttor vid doser ≥ 6 mg/kg/dag. Inga sådana effekter sågs vid NOAEL-dosen på 3 mg/kg/dag (cirka 3 gånger exponeringen hos människa vid MRHD).
Könsmogna honapor som administrerades nerandomilast i 39 veckor visade sporadisk förlängning av menstruationscykeln vid dosnivåer på 10 mg/kg/dag och 30 mg/kg/dag (cirka 3 respektive 10 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD). Menstruationscykler påverkades inte hos apor vid 3 mg/kg/dag (motsvarande exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD).
Inga förändringar i brunstcykler sågs hos råtta.
Embryofetal utveckling
Efter administrering av radiomärkt nerandomilast till dräktiga råttor detekterades radioaktivitet i placenta, embryofetalt blod och embryofetala vävnader, vilket tyder på överföring via placentabarriären.
Embryofetala utvecklingsstudier på råtta och kanin visade ingen teratogenicitet, inga skelettvariationer och ingen fetotoxicitet vid de högsta testade dosnivåerna 9 mg/kg/dag och 15 mg/kg/dag, motsvarande 7 respektive 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD. Embryofetal letalitet på grund av postimplantationsförlust relaterad till en ökning av tidiga resorptioner sågs hos råtta vid dosen 6 mg/kg/dag (cirka 5 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD) administrerad från gestationsdag 6 till 17. Ingen embryofetal letalitet sågs hos råtta och kanin vid NOAEL-dosen 3 mg/kg/dag och 15 mg/kg/dag (cirka 3 respektive 4 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD).
Pre- och postnatal utveckling
I en dosfinnande, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta resulterade en maternell dos på 6 mg/kg/dag (cirka 5 till 6 gånger exponeringen hos människa vid MRHD) från gestationsdag 6 till laktationsdag 6 i lägre vikt hos avkomman. I den pivotala pre- och postnatala utvecklingsstudien hade nerandomilast administrerat till dräktiga honråttor från gestationsdag 6 till laktationsdag 20 inga biverkningar på maternell prestanda eller toxicitet eller på F1-generationens (avkommans) utveckling, beteende och reproduktionsprestanda upp till den högsta testade dosen 3 mg/kg/dag (cirka 2 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC vid MRHD). I denna studie återfanns nerandomilast i plasma hos råttungar under laktationsperioden.
I en enkeldosstudie av utsöndringen i mjölk hos lakterande råttor med peroral tillförsel av radiomärkt nerandomilast sågs liknande koncentrationer av total radioaktivitet i mjölken och plasman hos lakterande honor. Den högsta radioaktiva koncentrationen sågs 1 timme efter dosering, vilken hade minskat signifikant 24 timmar efter dosering. Koncentrationen av radioaktivitet i mjölken hos djur predikterar inte nödvändigtvis koncentrationen av aktiv substans i bröstmjölk.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Jascayd 9 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 9 mg nerandomilast.
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 81,1 mg laktos (som monohydrat).
Jascayd 18 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 18 mg nerandomilast.
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 162,2 mg laktos (som monohydrat).
Förteckning över hjälpämnen
9 mg filmdragerade tabletter
Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, hypromellos 2910, talk, mannitol, makrogol 8000, gul järnoxid (E172)
18 mg filmdragerade tabletter
Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, hypromellos 2910, talk, mannitol, makrogol 8000, röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172)
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett (tablett)
Jascayd 9 mg filmdragerade tabletter
Ljusgul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett präglad med ”F9” på ena sidan och Boehringer Ingelheims logotyp på andra sidan (tablettens längd: 9,5 mm, tablettens bredd: 4,6 mm).
Jascayd 18 mg filmdragerade tabletter
Ljusröd, oval, bikonvex, filmdragerad tablett präglad med ”F18” på ena sidan och Boehringer Ingelheims logotyp på andra sidan (tablettens längd: 12 mm, tablettens bredd: 5,9 mm).