Ojemda, Filmdragerad tablett 100 mg

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Intrakraniell tumörblödning

Intrakraniell tumörblödning (inkluderar tumörblödning och intrakraniell tumörblödning) har rapporterats som mycket vanlig biverkning hos patienter som behandlas med tovorafenib (se avsnitt 4.8).

Patienter och vårdgivare ska informeras om risken för intrakraniell tumörblödning vid behandling med tovorafenib. Risken för tumörblödning kan öka vid samtidig användning av antikoagulantia och trombocythämmare. Kontroller ska genomföras regelbundet avseende tecken och symtom på blödning, samt utvärdering göras efter kliniskt behov. Blödningshändelser ska hanteras genom att göra dosuppehåll eller avsluta behandlingen (se avsnitt 4.2).

Andra blödningar

Blödningar har rapporterats som mycket vanlig biverkning hos patienter som behandlas med tovorafenib. Om blödning uppstår ska patienter behandlas efter kliniskt behov (se avsnitt 4.8). Patienter och vårdgivare ska informeras om risken för blödning vid behandling med tovorafenib. Risken för blödning kan öka vid samtidig användning av antikoagulantia och trombocythämmare. Kontroller ska genomföras regelbundet avseende tecken och symtom på blödning, samt utvärdering göras efter kliniskt behov. Blödningshändelser ska hanteras genom att göra dosuppehåll, dossänkning eller genom att avsluta behandlingen (se avsnitt 4.2).

Effekt på tillväxten

Minskning i tillväxthastighet har rapporterats som mycket vanligt hos patienter som behandlas med tovorafenib (se avsnitt 4.8). Patienter och vårdgivare ska informeras om risken för påverkan på tillväxten vid behandling med tovorafenib. Kontroller avseende tillväxt och utveckling ska göras före initiering, rutinmässigt under behandlingen och efter att behandlingen med tovorafenib avslutats.

Leverrelaterade händelser

Leverrelaterade händelser, särskilt ökning av alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) och bilirubin har rapporterats som mycket vanligt hos patienter som behandlas med tovorafenib (se avsnitt 4.8).

Kontroller av leverfunktionen genom leverfunktionstester inklusive nivåer av ASAT, ALAT och bilirubin ska utföras före initiering, 1 månad efter initiering och rutinmässigt under behandlingen med tovorafenib. Behandlingen ska avbrytas och återupptas med samma eller sänkt dos vid förbättring, eller avslutas permanent, beroende på svårighetsgrad (se avsnitt 4.2).

Hudtoxicitet, inklusive ljuskänslighet

Hudutslag, inklusive ljuskänslighetsreaktioner, har rapporterats som mycket vanliga hos patienter som behandlas med tovorafenib (se avsnitt 4.8). Patienter ska följas upp avseende nya eller förvärrade hudreaktioner. Dermatologisk undersökning och initiering av stödjande vård ska övervägas efter kliniskt behov. Patienter och vårdgivare ska informeras om risken för hudutslag och ljuskänslighet vid behandling med tovorafenib. Användning av försiktighetsåtgärder mot exponering för ultraviolett strålning såsom användning av solskyddsmedel (SPF ≥ 50), solglasögon och/eller skyddande kläder under behandlingen med tovorafenib rekommenderas. Behandlingen ska avbrytas, återupptas med sänkt dos, eller avslutas permanent beroende på biverkningens svårighetsgrad (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.8).

Fertila kvinnor/Preventivmedel till kvinnor och män

Innan behandlingen påbörjas hos fertila kvinnor, ska lämplig rådgivning om tillförlitliga preventivmetoder ges. Fertila kvinnor måste använda effektiv icke-hormonell preventivmetod, såsom barriärmetod under behandlingen och i minst 28 dagar efter den sista dosen tovorafenib (se avsnitt 4.5 och 4.6). Manliga patienter med kvinnliga partners som kan bli gravida, måste använda kondom och effektivt preventivmedel under behandlingen med tovorafenib och i 2 veckor efter den sista dosen (se avsnitt 4.6).

Neurofibromatos typ 1 (NF1)-associerade tumörer

Baserat på icke kliniska data i NF1-modeller utan BRAF-förändringar, kan tovorafenib bidra till tumörtillväxt hos patienter med NF1-associerade tumörer (se avsnitt 5.3). Belägg för en BRAF-förändring ska säkerställas innan initiering av behandlingen med tovorafenib.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Andra läkemedels effekt på tovorafenib

Tovorafenib är ett substrat till det metaboliserande enzymet CYP2C8.

Starka eller måttliga CYP2C8-hämmare

Starka eller måttliga CYP2C8-hämmare förväntas öka exponeringen för tovorafenib, baserat på en mekanistisk förståelse av dess eliminering, vilket kan öka risken för biverkningar av tovorafenib (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av tovorafenib och en stark eller måttlig CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil) bör undvikas.

Starka eller måttliga CYP2C8-inducerare

Starka eller måttliga CYP2C8-inducerare förväntas minska exponeringen för tovorafenib, baserat på en mekanistisk förståelse av dess eliminering, vilket kan minska effekten av tovorafenib (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av tovorafenib och en stark eller måttlig CYP2C8-inducerare (t.ex. karbamazepin) bör undvikas.

Tovorafenibs effekt på andra läkemedel

CYP3A-substrat

Tovorafenib är en CYP3A-inducerare. Samtidig administrering med tovorafenib förväntas minska exponeringen för vissa CYP3A-substrat, vilket kan minska effekten av dessa substrat (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av tovorafenib och vissa CYP3A-substrat (t.ex. takrolimus) där små koncentrationsförändringar kan leda till allvarliga terapeutiska brister bör undvikas. Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska patienten övervakas avseende förlust av effekt om inte annat rekommenderas i produktresumén för CYP3A-substratet.

Samtidig administrering med tovorafenib och hormonella preventivmedel (CYP3A-substrat) kan minska effektiviteten av hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.4, 4.6 och 5.2). Samtidig administrering av hormonella preventivmedel och tovorafenib bör undvikas. Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska en effektiv icke-hormonell preventivmetod läggas till under samtidig behandling och i 28 dagar efter utsättning av tovorafenib.

CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- och CYP2C9-substrat

In vitro-data tyder på att tovorafenib kan ha potential att inducera CYP1A2 och CYP2B6 samt hämma CYP2C8 och CYP2C9. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När tovorafenib administreras samtidigt med läkemedel som metaboliseras via dessa enzym, rekommenderas lämplig uppföljning.

Transportörsubstrat

In vitro-data tyder på att tovorafenib kan ha potential att hämma BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och MATE1. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. När tovorafenib administreras samtidigt med läkemedel som är substrat till dessa transportörer, rekommenderas lämplig uppföljning.

Fertila kvinnor/Preventivmedel till kvinnor och män

Fertila kvinnor ska göra ett graviditetstest innan behandlingen med tovorafenib påbörjas.

Fertila kvinnor måste använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i 28 dagar efter utsättning av tovorafenib. Tovorafenib kan minska effektiviteten av hormonella preventivmedel och en effektiv icke-hormonell preventivmetod såsom barriärmetod ska användas (se avsnitt 4.5). Manliga patienter med kvinnliga partners som kan bli gravida, måste använda kondom och effektiv preventivmetod under behandlingen med tovorafenib och i 2 veckor efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av tovorafenib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Tovorafenib ska inte administreras till gravida kvinnor om inte de potentiella fördelarna för modern överväger den möjliga risken för fostret. Gravida kvinnor ska informeras om den möjliga risken för fostret. Om patienten blir gravid under behandlingen med tovorafenib, ska patienten informeras om den möjliga risken för fostret.

Amning

Det är okänt om tovorafenib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas, därför ska amning avbrytas under behandlingen med tovorafenib och i 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekterna av tovorafenib på fertiliteten hos människa. Baserat på fynd från djurstudier, kan tovorafenib påverka fertiliteten hos fertila hannar och honor, vilket kanske inte är reversibelt (se avsnitt 5.3).

Tovorafenib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens kliniska status och tovorafenibs biverkningsprofil bör beaktas vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, reaktionsförmåga eller kognitiv förmåga. Patienter bör uppmärksammas på att tovorafenib kan orsaka trötthet, vilket kan påverka dessa aktiviteter.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för tovorafenib är baserad på poolade data från 137 patienter från 6 månaders ålder med återkommande eller refraktär pediatriskt LGG med en BRAF-förändring i en klinisk studie (FIREFLY‑1, arm 1 och 2). Median behandlingstid var 22,5 månader (från 0,7 till 32,1 månader). Populationen bestod av patienter med en medianålder på 9 år (från 1 till 24 år), 3 (2 %) patienter var 6 månader till <2 år gamla, 93 (68 %) patienter var 2 år till <12 år gamla och 41 (30 %) patienter var >12 år gamla. De vanligaste biverkningarna per individuell rekommenderad MedDRA-term var förändringar i hårfärg (77,4 %), förhöjt kreatinfosfokinas i blod (62,0 %), utmattning (60,6 %), anemi (60,6 %), kräkningar (56,2 %), hypofosfatemi (52,6 %), huvudvärk (52,6 %), makulopapulärt hudutslag (50,4 %), pyrexi (46,7 %), tillväxtretardation (43,1 %), torr hud (40,9 %), förhöjt arpartataminotransferas (38,0 %), förhöjt blodlaktatdehydrogenas (38,0 %), illamående (37,2 %), förstoppning (36,5 %), övre luftvägsinfektion (35,8 %), akneiform dermatit (34,3 %), epistaxis (32,1 %), minskad aptit (29,9 %) och paronyki (29,9 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var tillväxtretardation (6,6 %), kräkningar (6,6 %) och tumörblödning (5,1 %).

Den vanligaste rapporterade biverkningen som ledde till dosminskning av tovorafenib hos >5 % av patienterna var makulopapulärt hudutslag (5,1 %). De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till dosavbrott av tovorafenib hos >5 % av patienterna var pyrexi (13,9 %), makulopapulärt hudutslag (10,2 %), kräkningar (10,2 %), utmattning (5,8 %), illamående (5,1 %), huvudvärk (5,1 %) och förhöjt alaninaminotransferas (5,1 %).

Biverkningar som ledde till permanent utsättning av tovorafenib hos mer än en patient var tillväxtretardation (2,9 %) och tumörblödning (2,9 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlades med tovorafenib som monoterapi i FIREFLY‑1 (n = 137) finns i tabell 4. Biverkningarna anges efter organsystem och frekvens i enlighet med MedDRA-konventionen: mycket vanliga (≥ 1/10) och vanliga (≥ 1/100, < 1/10). Biverkningarna presenteras i fallande allvarlighetsgrad inom varje frekvens.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Intrakraniell tumörblödning

I FIREFLY‑1 observerades intrakraniell tumörblödning (inkluderar tumörblödning och intrakraniell tumörblödning) hos 13,9 % av patienterna. 3,6 % av patienterna rapporterade biverkningar av grad ≥ 3 och 0,7 % av patienterna rapporterade biverkningar av grad 5. Tovorafenib utsattes permanent på grund av fall av intrakraniell tumörblödning hos 2,9 % av patienterna. Genomsnittlig tid till debut från initieringen av behandlingen med tovorafenib var 239,2 dagar (median: 206 dagar, intervall: 23‑671 dagar) och genomsnittlig varaktighet av den första händelsen av intrakraniell tumörblödning var 30,8 dagar (median: 19,5 dagar, intervall: 1 dag‑88 dagar).

Andra blödningshändelser

I FIREFLY‑1 observerades andra blödningshändelser hos 40,1 % av de pediatriska patienterna, med biverkningar av grad ≥ 3 hos 2,2 %. Den mest frekvent förekommande blödningsbiverkningen (epistaxis) rapporterades hos 32,1 % av patienterna och majoriteten var av grad 1. 1 patient hade epistaxis av grad 3. Genomsnittlig tid till debut från initieringen av behandlingen med tovorafenib var 124,5 dagar (median: 77 dagar, intervall: 4‑617 dagar) och genomsnittlig varaktighet av den första blödningshändelsen var 78,1 dagar (median: 9 dagar, intervall: 1 dag‑428 dagar).

Tillväxtretardation

Patienter som behandlades med tovorafenib i upp till 24 månader visade en minskning från baslinjen i z-poäng för längd jämfört med ålders- och könsnormativa data, även om barn med pediatriskt LGG kan förväntas ha en förändrad tillväxthastighet jämfört med barn utan cancer. I FIREFLY‑1 rapporterades tillväxtretardation hos 44,5 % av patienterna som var 18 år eller yngre. Tillväxtretardation ledde till dosavbrott hos 5,1 % och dosminskning hos 2,2 % av patienterna. Hos de patienter som upplevde tillväxtretardation och som gjorde handröntgen för att bedöma skelettåldern, sågs inga belägg för prematur epifysslutning eller framskriden skelettålder. Tillväxtretardation ledde till permanent utsättning hos 2,9 % av patienterna. Patienter som följdes efter avbruten behandling med tovorafenib visade en återhämtning av tillväxthastigheten och en ökning av z-poäng.

Leverrelaterade biverkningar

I FIREFLY-1 rapporterades förhöjt ALAT hos 24,8 % av patienterna som tog tovorafenib. Förhöjt ASAT förekom hos 38 % av patienterna som tog tovorafenib. Förhöjning av grad ≥3 av ALAT och ASAT observerades hos 5,8 % respektive 2,9 % av patienterna. Dessutom rapporterades förhöjt bilirubin hos 14,6 % av patienterna. Genomsnittlig tid till debut av förhöjt ALAT var 215,3 dagar (intervall: 1 dag‑672 dagar), förhöjt ASAT var 123,4 dagar (intervall: 12–813 dagar) och förhöjt bilirubin var 79,6 dagar (intervall: 13‑645 dagar). Förhöjt ALAT som ledde till dosavbrott inträffade hos 5,1 % av patienterna och dosminskning hos 1,5 % av patienterna. Förhöjt ASAT som ledde till dosavbrott inträffade hos 2,9 % av patienterna och dosminsking hos 0,7 % av patienterna. Förhöjt bilirubin som ledde till dosavbrott inträffade hos 0,7 % av patienterna och dosminsking behövdes inte hos någon av patienterna.

Förhöjt kreatinfosfokinas i blod

I FIREFLY‑1 rapporterade 62 % av patienterna händelser av förhöjt kreatinfosfokinas (CPK) i blod. 12,4 % av patienterna rapporterade händelser av grad ≥3. Alla fall var icke-allvarliga. Av dem som rapporterade förhöjt CPK, rapporterade majoriteten (61,2 %) en ökning inom de första 4 veckorna efter initieringen med tovorafenib. För några patienter inträffade det flera gånger. Förhöjt CPK ledde till dosavbrott hos 3,6 % av patienterna. Genomsnittlig tid till debut från initieringen av behandlingen med tovorafenib var 98,5 dagar (median: 29 dagar, intervall: 4 till 701 dagar). Genomsnittlig varaktighet av den första biverkningshändelsen var 238,4 dagar (median: 122 dagar, intervall: 8‑926 dagar).

Anemi

I FIREFLY‑1 rapporterades anemi hos 61,3 % av patienterna. 13,1 % av patienterna rapporterade händelser av anemi av grad ≥3. Majoriteten av dessa patienter (54,8 %) rapporterade ett fall av anemi inom 60 dagar efter initieringen med tovorafenib. En patient upplevde biverkningen som allvarlig. Inga patienter avslutade behandlingen på grund av anemi, 2,2 % av patienterna som rapporterade anemi behövde dosavbrott eller dosjustering. Genomsnittlig tid till debut från initieringen av behandlingen med tovorafenib var 107,4 dagar (median: 57 dagar, intervall: 8‑737 dagar). Genomsnittlig varaktighet av det första fallet av anemi var 207,1 dagar (median: 89,5 dagar, intervall: 1 dag‑826 dagar).

Hudtoxicitet, inklusive ljuskänslighet

I FIREFLY‑1 uppträdde hudutslag hos 83,2 % av patienterna. De flesta fallen var lindriga, fall av grad ≥3 rapporterades hos 12,4 % av patienterna. Hudutslag ledde till dosavbrott hos 16,1 % av patienterna, dosminskning hos 8,8 % av patienterna och 1 (0,7 %) patient avslutade behandlingen på grund av kliande hudutslag. Genomsnittlig tid till debut av hudutslag från initieringen av behandlingen med tovorafenib var 87,6 dagar (median:14,5 dagar, intervall: 1 dag‑617 dagar) och genomsnittlig varaktighet av det första fallet av hudutslag var 103 dagar (median: 43 dagar, intervall: 1 dag‑777 dagar). Ljuskänslighet inträffade hos 14,6 % av patienterna, inklusive ett fall av grad 3 hos en patient (0,7 %) och ledde till dosavbrott hos en patient (0,7 %).

Information om överdosering med tovorafenib saknas. Vid överdosering ska behandlingen med tovorafenib avbrytas och understödjande behandling ges till patienten under övervakning när det är nödvändigt. Eftersom tovorafenib i hög grad är bundet till plasmaproteiner, är hemodialys troligtvis ineffektivt som behandling av överdosering med tovorafenib.

Tovorafenibs farmakokinetiska parametrar presenteras som medelvärdet (CV %) om inget annat anges. Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering är tovorafenibs maximala koncentration (C_max) vid steady state 6,9 µg/ml (23 %) och arean under koncentrations-tidskurvan (AUC) är 508 µg·h/ml (31 %). Tiden till att uppnå steady state är för tovorafenib 12 dagar (33 %). Exponeringen av tovorafenib ökar på ett dosproportionerligt sätt. Ingen kliniskt relevant ackumulering av tovorafenib sker.

Absorption

Baserat på en klinisk studie med friska frivilliga, är mediantiden (minimum, maximum) till maximal plasmakoncentration (T_max) för tovorafenib 3 timmar (1,5, 4 timmar), efter en engångsdos med tabletter eller oral suspension.

Effekt av mat

Baserat på en klinisk studie med friska frivilliga, observerades inga kliniskt signifikanta skillnader i C_max och AUC för tovorafenib efter administrering av tabletter tillsammans med en fettrik måltid (cirka 859 kalorier totalt, 54 % fett) jämfört med fastande förhållanden, men T_max förlängdes till 6,5 timmar.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering, är tovorafenibs skenbara distributionsvolym 60 l/m² (23 %). Tovorafenib är till 97,5 % bundet till humana plasmaproteiner in vitro. Tovorafenib är i hög grad proteinbundet till albumin (≈95 %) och i måttlig grad bundet till alfa-1-syra glykoprotein (AAG) (≈42 %).

Metabolism

Tovorafenib metaboliseras primärt av aldehydoxidas och CYP2C8 in vitro. Tovorafenib metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A, CYP2C9 och CYP2C19.

Läkemedelsinteraktionsstudier

In vitro-studier

CYP450-enzymer: Tovorafenib hämmar CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A, men hämmar potentiellt inte CYP1A2, CYP2B6 och CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Tovorafenib inducerar potentiellt CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 och CYP2C19 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Transportörsystem: Tovorafenib är inte ett substrat till bröstcancerresistensprotein (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1 och OATP1B3. Tovorafenib har inte utvärderats som ett substrat till OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K och OCT2. Tovorafenib hämmar potentiellt BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och MATE1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Eliminering

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering, är tovorafenibs terminala halveringstid cirka 56 timmar (33 %) och skenbar clearance är 0,7 l/h/m² (31 %). Baserat på en klinisk studie med friska frivilliga återfanns, efter en oral engångsdos av radioaktivt märkt tovorafenib, 66,1 % av den totala radioaktivt märkta dosen i faeces (8,6 % oförändrad) och 28,7 % av dosen i urin (0,2 % oförändrad).

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering, observerades inga kliniskt signifikanta skillnader i tovorafenibs farmakokinetik baserat på ålder (intervall: 1 till 94 år). C_max och AUC var hos patienter i åldrarna 11 månader till 17 år inom det intervall som observerats hos vuxna vid samma dos per kroppsyta.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering, observerades inga kliniskt signifikanta skillnader hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² beräknat med Schwartz- eller MDRD-formeln). Tovorafenib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering, av farmakokinetiska data från kliniska studier, observerades inga kliniskt signifikanta skillnader hos patienter med lätt avvikande leverfunktionsprover (definierat som bilirubin ≤ ULN (upper limit of normal) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN eller bilirubin > 1 till 1,5x ULN och ASAT). Tovorafenib har inte studerats hos patienter med måttligt avvikande leverfunktionsprover (definierat som bilirubin > 1,5x till 3x ULN och ASAT) eller gravt avvikande leverfunktionsprover (definierat som totalt bilirubin > 3x ULN och ASAT) (se avsnitt 4.2).

Etnisk tillhörighet

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för tovorafenib observerades baserat på etnisk tillhörighet (vita, svarta, asiatiska). 

Kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för tovorafenib observerades baserat på kön.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Exponering för tovorafenib förknippas med en minskning i z-poäng för längd i förhållande till ålder (height-for-age) hos pediatriska patienter. Minskad längd i förhållande till ålder kvarstår under behandlingen med tovorafenib. En högre exponering för tovorafenib förknippades med en större risk för biverkningar som hudutslag och förhöjda leverenzymer (ASAT och ALAT) (se avsnitt 4.8). Förhållandet mellan exponering och respons för total responsfrekvens baserat på RAPNO-LGG var inte kliniskt signifikant i dosintervallet 290 till 476 mg/m² (0,76‑1,25 gånger den rekommenderade dosen).­

In vitro, ökade tovorafenib fosforyleringen av extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) vid kliniskt relevanta koncentrationer i celler med neurofibromatos typ 1-förlust av funktion (NF1-LOF), vilket tyder på aktivering, snarare än inhibering, av MAP-kinassignalvägen. I en NF1-genmodifierad musmodell med plexiforma neurofibrom utan BRAF-förändring, hade tovorafenib inte någon antitumör-aktivitet (se avsnitt 4.4) och en ökning av tumörvolym, även om den inte var statistiskt signifikant, sågs i 2/12 möss (cirka 17 %).

I hERG-transfekterade HEK293-celler, hämmades hERG-kanalen vilket tyder på en möjlighet för QT-förlängning. Halv maximal hämmande koncentration var 8,9 µM, vilket är 32 gånger högre än klinisk obunden koncentration hos vuxna.

Följande är biverkningar som inte observerats i kliniska studier, men som setts hos djur vid exponeringsnivåer liknande de kliniska exponeringsnivåerna och med möjlig relevans i klinisk användning:

Tovorafenib var inte karcinogent i en 26-veckors (eller 6-månaders)-studie i transgena möss vid exponeringar på cirka 0,6 gånger exponeringen hos människa (AUC) vid den rekommenderade dosen till människa. Baserat på in vitro- och in vivo-studier, anses inte tovorafenib vara genotoxiskt vid kliniskt relevant exponering. I en preliminär embryofetal utvecklingsstudie hos råttor, observerades total förlust av kullar på grund av tidig resorption hos alla honor vid exponeringsnivåer lägre än den rekommenderade dosen hos människa. Detta resulterade i avsaknad av foster för vidare undersökningar och förklarar frånvaron av fortsatta utvecklingsstudier (pivotala embryofetala utvecklingsstudier och pre- och postnatal utvecklingsstudie).

I en studie om fertilitet och tidig embryoutveckling hos honråttor, minskade tovorafenib antalet dräktigheter, corpora lutea och levande embryon, samt ökade postimplantationsförluster vid doser så låga som cirka 0,8 gånger exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen baserat på AUC.

I toxicitetsstudier som varade i upp till 3 månader med upprepade doser hos råttor, omfattade fynden relaterade till tovorafenib hos honråttor, reversibel förtjockning av vaginala slemhinnan, ökad storlek på och/eller ökat antal corpora haemorrhagicum och blödning och icke-reversibla follikulära cystor, minskade corpus lutea och interstitiell cellhyperplasi observerades i äggstockarna vid doser på cirka 0,4 gånger exponeringen hos människa vid rekommenderad dos baserat på AUC. Tovorafenib minskade vikten på bitestiklar och testiklar hos hanråttor, vilket korrelerade med reversibel tubulär degeneration/atrofi av testiklarna och minskad sperma i bitestikeln vid doser cirka 0,3 gånger exponeringen hos människa vid rekommenderad dos baserat på AUC.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Ojemda tillhandahålls i PCTFE-blister laminerad mellan polyvinylklorid (PVC) och en baksida av aluminiumfolie, med antingen 4, 5 eller 6 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 16, 20 eller 24 flilmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.