KEYTRUDA, Injektionsvätska, lösning 395 mg

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp hos vuxna vars tumörer inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.

KEYTRUDA i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel är indicerat som första linjens behandling av metastaserad icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp hos vuxna.

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 1% av tumörcellerna (TPS ≥ 1%) och som tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas med KEYTRUDA.

Malignt pleuramesoteliom (MPM)

KEYTRUDA i kombination med pemetrexed och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling hos vuxna med inoperabelt icke-epitelialt malignt pleuramesoteliom.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom som inte svarat på autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller efterföljande minst två tidigare behandlingar då ASCT inte är ett behandlingsalternativ.

Urotelial cancer

KEYTRUDA i kombination med enfortumab vedotin är indicerat som första linjens behandling av inoperabel eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna.

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi (se avsnitt 5.1).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos vuxna som inte är lämpade för cisplatinbaserad kemoterapi och vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden Combined Positive Score (CPS) (se avsnitt 5.1).

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av resektabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals som neoadjuvant behandling, fortsatt som adjuvant behandling i kombination med strålbehandling med eller utan konkomitant cisplatin och därefter som monoterapi hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KEYTRUDA som monoterapi eller i kombination med platinabaserad kemoterapi och 5‑fluorouracil (5‑FU) är indicerat som första linjens behandling av metastaserad eller recidiverande inoperabel skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av recidiverande eller metastaserad skivepitelcancer i huvud och hals hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (TPS ≥ 50 %) och progression under pågående eller efter avslutad platinabaserad kemoterapi (se avsnitt 5.1).

Njurcellscancer (RCC)

KEYTRUDA i kombination med axitinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt 5.1)

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat som första linjens behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna (se avsnitt 5.1).

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med njurcellscancer vid ökad risk för recidiv efter nefrektomi eller efter nefrektomi och resektion av metastaserade lesioner (för urvalskriterier, se avsnitt 5.1)

Cancer som uppvisar hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR)

Kolorektalcancer (CRC)

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för vuxna med kolorektalcancer som uppvisar MSI-H eller dMMR i följande behandlingslinjer:

• första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

• behandling av inoperabel eller metastaserad kolorektalcancer efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kombinationsbehandling.

Icke-kolorektal cancer

KEYTRUDA som monoterapi är indicerat för behandling av följande tumörer som uppvisar MSI-H eller dMMR hos vuxna med:

• avancerad eller recidiverande endometriecancer med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning

• inoperabel eller metastaserad ventrikel-, tunntarms- eller gallvägscancer med sjukdomsprogression under eller efter åtminstone en tidigare behandling.

Esofaguscancer

KEYTRUDA i kombination med platinabaserad kemoterapi och fluoropyrimidin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad esofaguscancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1).

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling efter kirurgi, är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller tidigt stadie av trippelnegativ bröstcancer hos vuxna med hög risk för recidiv (se avsnitt 5.1).

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom (se avsnitt 5.1).

Endometriecancer (EC)

KEYTRUDA i kombination med karboplatin och paklitaxel är indicerat som första linjens behandling av primärt avancerad eller recidiverande endometriecancer hos vuxna för vilka systemisk behandling är lämplig.

KEYTRUDA i kombination med lenvatinib är indicerat för behandling av avancerad eller recidiverande endometriecancer hos vuxna med sjukdomsprogression under eller efter tidigare platinabaserad behandling, oavsett behandlingslinje, och som inte är kandidater för kurativ kirurgi eller strålning.

Cervixcancer

KEYTRUDA i kombination med radiokemoterapi (extern strålbehandling följt av brachyterapi) är indicerat för behandling av lokalt avancerad cervixcancer hos vuxna i stadium III‑IVA enligt FIGO 2014 som inte fått definitiv behandling tidigare.

KEYTRUDA i kombination med kemoterapi med eller utan bevacizumab är indicerat för behandling av kvarvarande, recidiverande eller metastaserad cervixcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

Adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången

KEYTRUDA i kombination med trastuzumab, fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2-positiv adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS.

KEYTRUDA i kombination med fluoropyrimidin och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad HER2‑negativ adenokarcinom i ventrikel eller gastroesofageala övergången hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS (se avsnitt 5.1).

Gallvägscancer

KEYTRUDA i kombination med gemcitabin och cisplatin är indicerat som första linjens behandling av lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad gallvägscancer hos vuxna.

Ovarialcancer

KEYTRUDA i kombination med paklitaxel, med eller utan bevacizumab, är indicerat för behandling av platinumresistent epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 1 enligt metoden CPS och som har fått en eller två tidigare systemiska behandlingsregimer.

Klinisk effekt och säkerhet

Intravenösa doser av pembrolizumab på 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka har utvärderats i kliniska studier hos patienter med melanom eller patienter som tidigare behandlats för NSCLC. Det finns inga kliniskt signifikanta skillnader i effekt eller säkerhet för doserna 200 mg var 3:e vecka, 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka, och 400 mg var 6:e vecka baserat på modellering och simulering av förhållandena mellan dos och exponering för effekt och säkerhet för intravenös pembrolizumab inom de godkända doseringsregimerna.

Exponeringen från subkutana doser av pembrolizumab på 790 mg var 6:e vecka eller 395 mg var 3:e vecka ligger inom exponeringsintervallerna för intravenösa doser av pembrolizumab.

Subkutan formulering

Studie MK‑3475A‑D77

Studie MK‑3475A‑D77 var en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenterstudie som genomfördes för att jämföra subkutan pembrolizumab med intravenös pembrolizumab, båda i kombination med kemoterapi, hos patienter med metastaserad NSCLC av skivepitel eller icke-skivepiteltyp som inte tidigare fått systemisk behandling för metastaserad NSCLC och där det inte fanns några EGFR-, ALK- eller ROS1‑genomiska tumöravvikelser. Studie MK‑3475A‑D77 var utformad för att utvärdera non‑inferiority för pembrolizumab baserat på modellberäknad AUC_{0‑6 veckor} för cykel 1 och steady state (cykel 3) C_trough för subkutan pembrolizumab jämfört med intravenös pembrolizumab (primärt effektmått). Sekundära effektmått inkluderade objektiv svarsfrekvens (Objective Response Rate, ORR) och progressionsfri överlevnad (Progression Free Survival, PFS) bedömd av en blindad oberoende central granskning (BICR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ([RECIST], version 1.1), samt total överlevnad (Overall Survival, OS).

Patienter med autoimmuna sjukdomar som krävde systemisk behandling inom 2 år före behandlingen; ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression; eller som hade fått mer än 30 Gy thoraxstrålning inom de senaste 26 veckorna exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter ECOG Performance Status (0 jämfört med 1), histologi (skivepitel jämfört med icke‑skivepitel), PD‑L1 TPS (< 50 % jämfört med ≥ 50 %), och geografisk region (Östasien jämfört med Nordamerika/Västeuropa/Australien/Nya Zeeland jämfört med resten av världen).

Patienter randomiserades (2:1) för att få antingen pembrolizumab 790 mg subkutant var 6:e vecka med platinabaserad dubbel kemoterapi eller pembrolizumab 400 mg intravenöst var 6:e vecka med platinumbaserad dubbel kemoterapi. De histologibaserade kemoterapiregimerna är följande:

• NSCLC av icke‑skivepiteltyp: pemetrexed 500 mg/m² och en platinabaserad kemoterapi (cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min) intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler, följt av pemetrexed 500 mg/m² intravenöst var 3:e vecka.

• NSCLC av skivepiteltyp: karboplatin AUC 6 mg/ml/min och en taxan (paklitaxel 200 mg/m2 på dag 1 i varje 21‑dagarscykel eller nab‑paklitaxel 100 mg/m2 på dag 1, 8 och 15 i varje 21‑dagarscykel) intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler.

Behandling med subkutan pembrolizumab eller intravenös pembrolizumab fortsatte tills RECIST 1.1-definierad sjukdomsprogression fastställdes av utredaren, oacceptabel toxicitet eller maximalt 18 cykler (ungefär 24 månader). Behandling med subkutan eller intravenös pembrolizumab kunde återupptas vid efterföljande sjukdomsprogression och administreras i upp till ytterligare 9 cykler (ungefär 1 år). Tumörstatus bedömdes var 6:e vecka fram till vecka 18, var 9:e vecka fram till vecka 45 och därefter var 12:e vecka.

Bland de 377 patienterna i studie MK-3475A-D77 (251 patienter i den subkutana pembrolizumabgruppen och 126 patienter i den intravenösa pembrolizumabgruppen)

var karakteristika vid studiestart: medianålder 65 år (intervall: 37 till 87), 53 % var 65 år eller äldre och 14 % var 75 år eller äldre, 71 % män, 63 % vita, 29 % asiater, 3 % svarta, 4 % blandad etnisk härkomst, 31 % spansktalande eller latinamerikaner, 35 % och 65 % hade ECOG-prestationsstatus 0 respektive 1. Nitton procent hade PD-L1 TPS ≥ 50%, 34 % hade tumörer med skivepitelhistologi och 66 % hade tumörer med icke‑skivepitelhistologi, 9 % hade hjärnmetastaser i anamnesen.

Mediantid för att administrera pembrolizumab 790 mg subkutant var   minuter (intervall: 1 till 12 minuter).

Median uppföljningstid var 8,6 månader (intervall: 0,2‑16,4 månader). Tabell 3 sammanfattar effektresultat för ORR.

Tabell 3: Effektresultat i studie MK-3475A-D77

^{* Beskrivande analys}

^{† Baserat på patienter med bästa totala respons som bekräftad komplett eller partiell respons}

^{‡ Subkutan minus intravenös grupp; baserat på stratifierad Miettinen och Nurminen-metod}

Intravenös formulering

Melanom

KEYNOTE‑006: Kontrollerad studie med melanompatienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑006, en öppen, kontrollerad, fas III multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab 10 mg/kg kroppsvikt varannan(n=279) eller var 3:e vecka (n=277) eller ipilimumab 3 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka (n=278). Patienter med BRAF V600E muterat melanom behövde inte tidigare ha fått behandling med BRAF‑hämmare.

Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftades. Utvärdering av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter.

Av de 834 patienterna var 60 % män, 44 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 18‑89]) och 98 % var vita. Sextiofem procent av patienterna befann sig i stadium M1c, 9 % hade anamnes på hjärnmetastaser, 66 % hade inte tidigare fått systemisk behandling medan 34 % hade fått en tidigare behandling. Trettioen procent hade ECOG Performance Status på 1, 69 % hade ECOG Performance Status på 0 och 32 % hade förhöjt LDH. BRAF‑mutationer rapporterades hos 302 (36 %) patienter. Bland patienter med BRAF‑muterade tumörer hade 139 (46 %) tidigare behandlats med en BRAF‑hämmare.

De primära effektmåtten var PFS som bedömts med Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] utvärdering enligt RECIST 1.1 och OS. Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 4 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab vid den finala analysen utförd efter minst 21 månaders uppföljning. Kaplan‑Meier‑kurvor för OS och PFS baserade på den finala analysen visas i Bild 1 och 2.

Tabell 4: Effektresultat i KEYNOTE‑006

^{*    Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

^{†      Baserat på stratifierat log‑rank test}

^{‡      Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar}

^{§          Baserat på Kaplan‑Meier estimeringar}

^{NA = not available (tillgängliga data saknas)}

Bild 1: Kaplan Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE 006 (intent to treat population)

Bild 2: Kaplan‑Meier-kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑006 (intent to treat population)

KEYNOTE‑002: Kontrollerad studie med melanompatienter som tidigare behandlats med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑002, en dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerat melanom hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och om BRAF V600‑mutations‑positiva, med en BRAF- eller MEK‑hämmare. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=180) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=181) var 3:e vecka eller kemoterapi (n=179; däribland dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaxel eller karboplatin + paklitaxel). Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller de som stod på immunsuppressiv behandling. Ytterligare exklusionskriterier var anamnes på allvarliga eller livshotande immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab, definierat som varje grad 4 toxicitet eller grad 3 toxicitet som kräver kortikosteroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) under längre än 12 veckor, pågående biverkningar ≥ grad 2 från tidigare behandling med ipilimumab, tidigare allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar, anamnes på pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, hiv, hepatit B- eller hepatit C‑infektion och ECOG Performance Status ≥ 2.

Patienterna behandlades med pembrolizumab till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts fortsätta med behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Bedömning av tumörstatus utfördes efter 12 veckor, därefter var 6:e vecka till och med vecka 48, följt av var 12:e vecka därefter. Patienter insatta på kemoterapi, som drabbats av oberoende bekräftad sjukdomsprogression efter den första planerade sjukdomsutvärderingen,erbjöds att gå över till behandling med 2 mg/kg kroppsvikt eller 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka enligt dubbelblind regim.

Av de 540 patienterna var 61 % män, 43 % var ≥ 65 år (medianåldern var 62 år [intervall: 15‑89]) och 98 % var vita. Åttiotvå procent befann sig i stadium M1c, 73 % hade fått minst två och 32 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. Fyrtiofem procent hade ECOG Performance Status på 1, 40 % hade förhöjt LDH och 23 % hade en BRAF‑muterad tumör.

Det primära effektmåttet var PFS som bedömdes med IRO enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundärt effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 5 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid den finala analysen hos patienter som tidigare behandlats med ipilimumab och Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS visas i Bild 3. Båda grupperna med pembrolizumab var överlägsna kemoterapi för PFS och man såg ingen skillnad mellan doserna av pembrolizumab. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi i den finala OS‑analysen som inte justerats för eventuella störande effekter av att byta behandlingsgrupp (cross‑over). Av de patienter som randomiserats till kemoterapigruppen gick 55 % över och fick därefter behandling med pembrolizumab.

Tabell 5: Effektresultat i KEYNOTE-002

^{* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

^{† Baserat på stratifierat log rank test}

^{‡ Ej statistiskt signifikant efter justering för mångfald}

^{§ Baserat på patienter med ett bästa objektivt svar vilket bekräftats som komplett eller partiellt svar under den finala analysen}

^{¶ Baserat på Kaplan Meier estimeringar}

Bild 3: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑002 (intent to treat population)

KEYNOTE‑001: Öppen studie med melanompatienter som tidigare fått eller inte fått behandling med ipilimumab

Säkerhet och effekt av pembrolizumab hos patienter med avancerat melanom utvärderades även i en öppen studie utan kontroller, KEYNOTE‑001. Effekt utvärderades hos 276 patienter från två definierade KEYNOTE‑001‑kohorter, varav en inkluderade patienter som tidigare hade behandlats med ipilimumab (och om BRAF V600‑mutations‑positiva, med en BRAF- eller MEK‑hämmare) och den andra inkluderade patienter som tidigare inte fått behandling med ipilimumab. Patienter randomiserades antingen till pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka eller till 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka. Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade. Kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression tilläts stå kvar på behandlingen tills sjukdomsprogression bekräftats. Exklusionskriterierna var liknande dem för KEYNOTE‑002.

Av de 89 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som tidigare behandlats med ipilimumab var 53 % män, 33 % var ≥ 65 år och medianåldern var 59 år (intervall: 18‑88 år). Alla utom två patienter var vita. Åttiofyra procent befann sig i stadium M1c och 8 % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Sjuttio procent hade fått minst två och 35 % av patienterna hade fått tre eller fler tidigare systemiska behandlingar för avancerat melanom. BRAF‑mutationer fanns rapporterade hos 13 % av studiepopulationen. Alla patienter med BRAF‑muterade tumörer hade tidigare behandlats med en BRAF‑hämmare.

Av de 51 patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab och som inte tidigare fått behandling med ipilimumab var 63 % män, 35 % var ≥ 65 år och medianåldern var 60 år (intervall: 35‑80 år). Alla utom en patient var vita. Sextiotre procent befann sig i stadium M1c och 2 % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen. Fyrtiofem procent hade inte tidigare behandlats för avancerat melanom. BRAF‑mutationer rapporterades hos 20 (39 %) patienter. Bland patienter med BRAF‑muterade tumörer, hade 10 (50 %) tidigare behandlats med en BRAF‑hämmare.

Det primära effektmåttet var ORR bedömd genom oberoende granskning enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var sjukdomskontroll (disease control rate; DCR; vilket inkluderade komplett svar, partiellt svar och stabil sjukdom), svarsduration, PFS och OS. Tumörsvar bedömdes med 12‑veckorsintervall. Tabell 6 ger en sammanfattning av de huvudsakliga effektmåtten hos patienter som tidigare behandlats eller som inte tidigare behandlats med ipilimumab, och som behandlades med pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt baserat på minst 30 månaders uppföljningstid för alla patienter.

Tabell 6: Effektresultat i KEYNOTE‑001

^{* Inkluderar patienter utan mätbar sjukdom vid studiestart enligt oberoende radiologi}

^{† IRO = Integrated radiology and oncologist bedömt enligt RECIST 1.1}

^{‡ Baserat på bästa svar i form av stabil sjukdom eller bättre.}

^{§ Baserat på patienter med ett bekräftat svar enligt oberoende granskning, med start det datum svaret först registrerades; n=23 för patienter som tidigare behandlats med ipilimumab; n=18 för patienter som inte tidigare behandlats med ipilimumab}

^{¶ Baserat på Kaplan Meier estimeringar}

Resultaten hos patienter som tidigare fått (n=84) eller inte fått (n=52) behandling med ipilimumab, som fick 10 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka var likartade dem som sågs hos patienter som fick 2 mg/kg kroppsvikt pembrolizumab var 3:e vecka.

Subgruppsanalyser

BRAF-mutationsstatus i melanom

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som hade BRAF av vildtyp (n=414; 77 %) eller BRAF-mutation och tidigare behandlats med BRAF-hämmare (n=126; 23 %), se sammanfattning i Tabell 7.

Tabell 7: Effektresultat per BRAF‑mutationsstatus i KEYNOTE‑002

^{* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som del av den finala analysen hos patienter med BRAF av vildtyp (n=525; 63 %), med BRAF‑mutation utan tidigare BRAF‑behandling (n=163; 20 %) och med BRAF‑mutation med tidigare BRAF‑behandling (n=139; 17 %), se sammanfattning i Tabell 8.

Tabell 8: Effektresultat per BRAF‑mutationsstatus i KEYNOTE‑006

^{* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

PD-L1-status i melanom

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑002 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1‑positiva (PD‑L1‑uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller – MEL score) jämfört med PD‑L1‑negativa. PD‑L1‑uttryck testades retrospektivt genom immunhistokemisk (IHC) analys med 22C3 anti‑PD‑L1‑antikroppen. Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1 uttryck (79 %), var 69 % (n=294) PD‑L1‑positiva och 31 % (n=134) var PD‑L1‑negativa. I Tabell 9 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck.

Tabell 9: Effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑002

^{* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med kemoterapi) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

En subgruppsanalys av KEYNOTE‑006 utfördes som en del av den finala analysen hos patienter som var PD‑L1 positiva (n=671; 80 %) jämfört med PD‑L1 negativa (n=150; 18 %). Bland de patienter som var utvärderbara för PD‑L1‑uttryck (98 %), var 82 % PD‑L1‑positiva och 18 % var PD‑L1‑negativa. I Tabell 10 sammanfattas effektresultat baserat på förekomst av PD‑L1 uttryck.

Tabell 10: Effektresultat baserat på förekomst av PD L1 uttryck i KEYNOTE‑006

^{* Hazard ratio (pembrolizumab jämfört med ipilimumab) baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

Okulärt melanom

Inga objektiva svar rapporterades hos 20 patienter med okulärt melanom som deltog i KEYNOTE‑001. Stabil sjukdom rapporterades hos 6 patienter.

KEYNOTE‑716: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑716, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med resekterat melanom i stadium IIB eller IIC. Totalt 976 patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (de pediatriska patienterna [12‑17 år] fick en intravenös dos på 2 mg/kg kroppsvikt [upp till en maximal dos på 200 mg] var 3:e vecka) (n=487) eller placebo (n=489) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression eller mukosalt eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi exkluderades. Patienterna röntgades var 6:e månad till och med det 4:e året från randomiseringen och därefter en gång under det 5:e året från randomiseringen eller till recidiv, beroende på vilket som inträffade först.

För de 976 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 61 år (intervall: 16‑87, 39 % var ≥ 65 år, 2 patienter var ungdomar [en per behandlingsgrupp]), 60 % män och ECOG Performance Status 0 (93 %) och 1 (7 %). Sextiofyra procent hade stadium IIB och 35 % hade stadium IIC.

Primärt effektmått var prövarens bedömning av recidivfri överlevnad (recurrence‑free survival, RFS) i hela populationen, där RFS definierades som tiden från och med dagen för randomiseringen till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundära effektmått var fjärrmetastasfri överlevnad (distant metastasis ‑free survival, DMFS) samt OS i hela populationen. Vid tidpunkten för analysen var OS inte formellt utvärderad. Studien visade initialt en statistiskt signifikant förbättring av RFS (HR 0,65, 95 % KI 0,46; 0,92, p‑värde=0,00658) för patienter som randomiserats till pembrolizumabgruppen jämfört med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen. Resultaten som rapporterades vid den fördefinierade finala analysen av RFS vid en medianuppföljningstid på 20,5 månader sammanfattas i Tabell 11. Uppdaterade resultat för RFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader var överensstämmande med den finala analysen av RFS för patienter som randomiserats till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab jämfört med placebo (HR 0,62, 95 % KI 0,49; 0,79) (se Bild 4). Studien visade en statistiskt signifikant förbättring för DMFS (HR 0,64, 95 % KI 0,47; 0,88, p‑värde = 0,00292) för patienter randomiserade till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab i jämförelse med placebo vid den fördefinierade interimsanalysen vid en medianuppföljningstid på 26,9 månader. Resultat från den fördefinierade finala analysen för DMFS vid en medianuppföljningstid på 38,5 månader summeras i Tabell 11 och Bild 5.

Tabell 11: Effektresultat för KEYNOTE‑716

^{* Baserat på stratifierad Cox proportional hazard model}

^{† Nominellt p värde baserat på log-rank test stratifierat efter tumörstadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8:e utgåvan}

Bild 4: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

Bild 5: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑716 (intent to treat population)

KEYNOTE‑054: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med komplett resekterat melanom i stadium III

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑054, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie för behandling av patienter med komplett resekterat melanom i stadium IIIA (> 1 mm metastas i lymfkörtel), IIIB eller IIIC. Totalt 1 019 vuxna patienter randomiserades (1:1) till att få behandling med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=514) eller placebo (n=505) till och med sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet under maximalt ett års tid. Randomiseringen stratifierades enligt AJCC, 7:e utgåvan, stadium (IIIA jämfört med IIIB jämfört med IIIC 1‑3 positiva lymfkörtlar jämfört med IIIC ≥ 4 positiva lymfkörtlar) och efter geografiskt område (Nordamerika, europeiska länder, Australien och andra utvalda länder). Patienterna måste ha genomgått dissektion av lymfkörtel och, om indicerat, strålning inom 13 veckor före start av behandling. Patienter exkluderades om de hade en aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, mukosalt- eller okulärt melanom. Patienter som fått tidigare behandling för melanom utöver kirurgi eller interferon för tjocka primära melanom utan bevis för involverade lymfkörtlar exkluderades. Patienterna röntgades var 12:e vecka efter den första dosen av pembrolizumab under de första två åren följt av var 6:e månad från år 3 till 5, därefter årligen.

För de 1 019 patienterna var karakteristika vid studiestart: medianålder 54 år (25 % var ≥ 65 år), 62 % män och ECOG PS på 0 (94 %) respektive 1 (6 %). Sexton procent hade stadium IIIA, 46 % hade stadium IIIB, 18 % hade stadium IIIC (1-3 positiva lymfkörtlar) och 20 % hade stadium IIIC (≥ 4 positiva lymfkörtlar). Femtio procent var positiva för mutation i BRAF V600 och 44 % var BRAF‑vildtyp. Uttryck av PD‑L1 testades retrospektivt genom IHC med 22C3 anti‑PD‑L1‑antikroppen. Åttiofyra procent av patienterna hade melanom som var positivt för PD‑L1 (PD‑L1‑uttryck hos ≥ 1 % av tumörceller och tumörassocierade immunceller i förhållande till alla livskraftiga tumörceller). Samma bedömningssystem användes för metastaserat melanom (MEL score).

De primära effektmåtten var RFS konstaterad av prövaren, i hela populationen samt i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. RFS definerades som tiden från och med dagen för randomisering till dagen för första recidivet (lokala, regionala eller fjärrmetastaser) eller död, beroende på vilket som inträffade först. Sekundärt effektmått var DMFS och OS i hela populationen och i populationen med PD‑L1‑positiva tumörer. Vid tidpunkten för dessa analyser var OS inte formellt utvärderad. Studien demonstrerade initialt en statistiskt signifikant förbättring i RFS (HR 0,57; 98,4 %, KI 0,43; 0,74, p‑värde < 0,0001) för gruppen med patienter som randomiserades till att få pembrolizumab jämfört med placebo vid den fördefinerade interimsanalysen. Uppdaterade effektresultat med en medianuppföljningstid på 45,5 månader sammanfattas i Tabell 12 och Bild 6 och 7.

Tabell 12: Effektresultat från KEYNOTE‑054

Bild 6: Kaplan‑Meier‑kurva för recidivfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Bild 7: Kaplan‑Meier‑kurva för fjärrmetastasfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑054 (intent to treat population)

Fördelarna för RFS och DMFS demonstrerades konsekvent i undergrupperna. Dessa inkluderade tumörens PD‑L1 uttryck, status för BRAF‑mutationerna och sjukdomsstadiet (enligt 7:e utgåvan av AJCC). Dessa resultat var konsekventa även efter att sjukdomsstadierna hade klassificerats om enligt den nuvarande 8:e utgåvan av AJCC, vilket undersöktes i en post‑hoc analys.

Icke-småcellig lungcancer

KEYNOTE-671: Kontrollerad studie av neoadjuvant och adjuvant behandling av patienter med resektabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Effekten av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi givet som neoadjuvant behandling och fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling undersöktes i KEYNOTE-671, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Huvudsakliga inklusionskriterier var tidigare obehandlade och operabla patienter med NSCLC med hög risk för recidiv (stadie II, IIIA eller IIIB (N2) enligt AJCC, 8:e utgåvan) oavsett PD‑L1 uttryck i tumören. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Test för genomiska avvikelser i tumören eller andra faktorer som driver onkogenes var inte obligatoriskt för inkludering.

Följande urvalskriterier definerade patienter med hög risk för recidiv som inkluderades i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med stadie II – IIIB (N2) enligt 8:e utgåvan: tumörstorlek > 4 cm, eller tumörer oavsett storlek med antingen N1 eller N2-status, eller tumörer som är invasiva i thorax-strukturer (direkt invasiv i den parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken, mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina), eller tumörer som involverar en huvudbronk med en tumör > 4 cm; eller tumörer > 4 cm som orsakar obstruktiv lungkollaps som sträcker sig till hilum, eller tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob än den primära tumören.

Om indicerat fick patienterna adjuvant strålningsbehandling före adjuvant pembrolizumab eller placebo. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppression var inte lämpliga för studien. Randomiseringen stratifierades efter stadium (II jämfört med III), tumörens uttryck av PD‑L1 (TPS ≥ 50 % eller < 50 %), histologi (skivepitel jämfört med icke-skivepitel) och geografiskt område (Östasien jämfört med icke-Östasien).

Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Behandlingsgrupp A: neoadjuvant pembrolizumab 200 mg på dag 1 i kombination med cisplatin 75 mg/m² och antingen pemetrexed 500 mg/m² på dag 1 eller gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 av varje 21-dagarscykel i upp till 4 cykler. Efter resektion administrerades pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka i upp till 13 cykler.

• Behandlingsgrupp B: neoadjuvant placebo på dag 1 i kombination med cisplatin 75 mg/m² och antingen pemetrexed 500 mg/m² på dag 1 eller gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 av varje 21-dagarscykel i upp till 4 cykler. Efter resektion administrerades placebo var 3:e vecka i upp till 13 cykler.

All studiemedicinering administrerades som intravenös infusion. Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till behandlingens slut (17 cykler), sjukdomsprogression som förhindrade komplett resektion, återfall i den adjuvanta fasen, sjukdomsprogression för de som inte opererades eller hade ofullständig resektion och gick in i den adjuvanta fasen, eller oacceptabel toxicitet. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid behandlingsstart, vecka 7 och vecka 13 i den neoadjuvanta fasen, samt inom 4 veckor före start av den adjuvanta fasen. Efter initiering av den adjuvanta fasen bedömdes tumörstatus var 16:e vecka fram till slutet av år 3, därefter var 6:e månad.

Primära effektmått var OS samt händelsefri överlevnad (event-free survival, EFS) bedömt av prövaren. Sekundära effektmått var komplett patologisk svarsfrekvens (pathological complete response, pCR) och betydelsefullt patologiskt svar (major pathological response, mPR) bedömt vid en blindad fristående patologisk granskning (blinded individual pathological review, BIPR).

Totalt randomiserades 797 patienter i KEYNOTE-671: 397 patienter randomiserades till behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och 400 till behandlingsgruppen som fick placebo. Karakteristika vid studiestart var: medianålder 64 år (intervall: 26 till 83), 45 % 65 år eller äldre, 71 % män, 61 % vita, 31 % asiater och 2 % svarta. Sextiotre procent respektive 37 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Trettio procent hade sjukdom i stadium II och 70 % hade sjukdom i stadium III. Trettiotre procent hade TPS ≥ 50 % och 67 % hade TPS <50 %. Fyrtiotre procent hade tumörer av skivepiteltyp och 57 % hade tumörer av icke-skivepiteltyp. 31 % var från Östasien. Fyra procent hade kända mutationer i EGFR och hos 66 % var status okänd för mutationer i EGFR. Tre procent hade translokation i ALK och hos 68 % var status okänd för translokation i ALK.

Åttioen procent av patienterna i behandlingsgruppen med pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi genomgick komplett resektion jämfört med 76 % av patienterna i behandlingsgruppen med enbart platinabaserad kemoterapi.

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS, EFS, pCR och mPR för patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av pembrolizumab som monoterapi, jämfört med patienter som randomiserades till placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av enbart placebo. Vid den fördefinierade interimsanalysen (medianuppföljningstid 21,4 månader [intervall: 0,4 till 50,6 månader]) var HR för EFS 0,58 (95 % KI: 0,46; 0,72, p < 0,0001) för patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av pembrolizumab som monoterapi jämfört med patienter som randomiserades till placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi följt av enbart placebo. Vid tidpunkten för denna analys var resultat för OS ännu inte fullständiga.

Tabell 13 sammanfattar de viktigaste effektmåtten vid en fördefinierad interimsanalys vid en medianuppföljningstid av 29,8 månader (intervall: 0,4 till 62,0 månader). Kaplan-Meier‑kurvor för OS och EFS visas i Bild 8 och 9.

Tabell 13: Effektresultat i KEYNOTE‑671

Bild 8: Kaplan‑Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑671 (intent to treat population)

Bild 9: Kaplan‑Meier-kurva för händelsefri överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑671 (intent to treat population)

En post-hoc explorativ subgruppsanalys utfördes i KEYNOTE-671 hos patienter som uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=132, 33 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=134, 34 %]), TPS = 1-49 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=127, 32 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=115, 29 %]), och TPS < 1 % (behandlingsgruppen med pembrolizumab [n=138, 35 %] jämfört med behandlingsgruppen med placebo [n=151, 38 %]). HR för EFS var 0,48 (95 % KI: 0,33; 0,71) hos patienter med TPS ≥ 50 %, 0,52 (95 % KI: 0,36; 0,73) hos patienter med TPS = 1‑49 % och 0,75 (95 % KI: 0,56; 1,01) hos patienter med TPS < 1 %. HR för OS var 0,55 (95 % KI: 0,33; 0,92) hos patienter med TPS ≥ 50 %, 0,69 (95 % KI: 0,44; 1,07) hos patienter med TPS = 1-49 % och 0,91 (95 % KI: 0,63; 1,32) hos patienter med TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: Placebokontrollerad studie av adjuvant behandling för patienter med resekterad NSCLC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE-091, en randomiserad, trippelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie hos patienter med NSCLC med hög risk (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan av AJCC) för recidiv efter komplett resektion, oavsett PD-L1 uttryck i tumören, utan tidigare neoadjuvant strålbehandling och/eller neoadjuvant kemoterapi, och ingen tidigare eller planerad adjuvant strålbehandling för den aktuella maligniteten. Test för genomiska avvikelser i tumören eller andra faktorer som driver onkogenes var inte obligatoriskt för inkludering.

Följande urvalskriterier definerade patienter inom den terapeutiska indikationen med hög risk för recidiv och återspeglar patientpopulationen med stadie IB [T2a ≥ 4 cm], II eller IIIA enligt 7:e utgåvan: Tumörstorlek ≥ 4 cm, tumörer oavsett storlek med antingen N1 eller N2-status, tumörer som är invasiva i thorax-strukturer (direkt invasiv i den parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken, mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina), tumörer som involverar de större bronkerna < 2 cm distalt från carina men utan involvering av carina, tumörer som associerades med lungkollaps eller obstruktiv pneumoni i hela lungan, eller primära tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob. Studien inkluderade inte patienter med N2-status med tumörer som också invaderade mediastinum, hjärta, de stora blodkärlen, luftstrupen, recurrensnerven, matstrupen, kotkroppen, carina eller med separat(a) nod(er) i annan ipsilateral lob.

Patienterna kan ha fått adjuvant kemoterapi enligt läkares rekommendation. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år från behandlingsstart, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, eller patienter som hade fått mer än 4 cykler adjuvant kemoterapi. Randomiseringen stratifierades efter stadium (IB jämfört med II jämfört med IIIA), adjuvant kemoterapi (ingen adjuvant kemoterapi jämfört med adjuvant kemoterapi), PD-L1-status (TPS < 1 % [negativ] jämfört med TPS 1-49 % jämfört med TPS ≥ 50 %) och geografiskt område (västra Europa jämfört med östra Europa jämfört med Asien jämfört med resten av världen). Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab 200 mg (n=590) eller placebo (n=587) intravenöst var 3:e vecka.

Behandlingen fortsatte till sjukdomsrecidiv bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, till oacceptabel toxicitet eller upp till ungefär 1 år (18 doser). Patienterna röntgades var 12:e vecka under det första året från första dosen pembrolizumab, var 6:e månad under år 2 och 3, och sedan årligen till slutet av år 5. Efter det 5:e året genomfördes röntgen enligt lokala riktlinjer.

Av 1 177 patienter som randomiserades fick 1 010 (86 %) adjuvant platinabaserad kemoterapi efter komplett resektion. Karakteristika vid studiestart för dessa 1 010 patienter i KEYNOTE-091 var: medianålder 64 år (intervall: 35 till 84), 49 % 65 år eller äldre, 68 % män, 77 % vita, 18 % asiater, 86 % nuvarande eller tidigare rökare. Sextioen procent respektive 39 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Tolv procent hade sjukdom i stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % hade stadium II och 31 % hade stadium IIIA. Trettionio procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativ), 33 % hade TPS 1-49 % och 28 % hade TPS ≥50 %. Sju procent hade kända mutationer i EGFR, 38 % saknade mutationer i EGFR och hos 56 % var status okänd för mutationer i EGFR. Femtiotvå procent var från västra Europa, 20 % från östra Europa, 17 % från Asien och 11 % från resten av världen.

Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (”Disease-Free Survival”, DFS), bedömd av prövaren, för den totala populationen, samt DFS för populationen där PD-L1-uttrycket var TPS ≥50 % definierat som tiden mellan datum för randomisering och datum för första recidiv (lokalt/regionalt recidiv, fjärrmetastaser), sekundär malignitet, eller död, beroende på vad som uppkom först. Sekundära effektmått var DFS, bedömt av prövaren, i populationen med ett PD-L1-uttryck på TPS ≥ 1 %, och OS i den totala populationen samt i populationerna med PD-L1-uttryck på TPS ≥ 50 % respektive TPS ≥ 1 %.

Studien demonstrerade en statistiskt signifikant förbättring i DFS för den totala populationen (HR = 0,76 [95 % KI: 0,63; 0,91, p = 0,0014]) vid den fördefinierade interimsanalysen med en medianuppföljningstid på 32,4 månader (intervall: 0,6 till 68 månader) för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med patienter som randomiserades till placebo. Tabell 14 och Bild 10 sammanfattar effektmått hos patienter som fick adjuvant kemoterapi vid den finala analysen för DFS som genomfördes vid en medianuppföljningstid av 46,7 månader (intervall: 0,6 till 84,2). Vid tidpunkten för denna analys var data för OS ännu inte kompletta, med endast 58 % av de fördefinierade OS-händelserna i den totala populationen. En undersökande analys av OS antyder en trend till fördel för pembrolizumab jämfört med placebo med HR 0,79 (95 % KI: 0,62; 1,01) hos patienter som fick adjuvant kemoterapi.

Tabell 14: Effektmått i KEYNOTE-091 för patienter som fick adjuvant kemoterapi

Bild 10: Kaplan-Meier-kurva för sjukdomsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑091 (för patienter som fick adjuvant kemoterapi)

KEYNOTE‑024: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC-patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑024, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad metastaserad NSCLC. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 50 %. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=154) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=151, däribland pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Patienterna behandlades med pembrolizumab till dess att oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression inträffade. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Från studien exkluderades patienter vars tumörer hade genomiska avvikelser i EGFR eller ALK; som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka. Patienter som fick kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) kunde tillåtas byta över till behandling med pembrolizumab.

För de 305 patienterna i KEYNOTE‑024 var karakteristika vid studiestart: medianålder 65 år (54 % var ≥ 65 år), 61 % män, 82 % vita och 15 % asiater. Trettiofem procent respektive 65 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade skivepitel (18 %), icke-skivepitel (82 %), M1 (99 %) och hjärnmetastaser (9 %).

Det primära effektmåttet var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var OS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Tabell 15 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela intent to treat (ITT) populationen. Resultaten för PFS och ORR är rapporterade från en interimsanalys vid en medianuppföljningstid på 11 månader. Resultaten för OS är rapporterade från den finala analysen vid en medianuppföljningstid på 25 månader.

Tabell 15: Effektmått i KEYNOTE‑024

Bild 11: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑024 (intent to treat population)

Bild 12: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑024 (intent to treat population)

I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot kemoterapi för det låga antalet patienter som aldrig rökt. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter, kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

KEYNOTE-042: Kontrollerad studie hos behandlingsnaiva NSCLC‑patienter

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades även i KEYNOTE‑042, en kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av tidigare obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. Studiedesignen liknade den för KEYNOTE-024, förutom att patienterna hade ett PD-L1 uttryck med TPS ≥ 1 %. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienterna randomiserades (1:1) till att få pembrolizumab i dosen 200 mg var 3:e vecka (n=637) eller prövarens val av platinabaserad kemoterapi (n=637, däribland pemetrexed+karboplatin eller paklitaxel+karboplatin. Patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp kunde få underhållsbehandling med pemetrexed.). Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka under de första 45 veckorna och därefter var 12:e vecka.

Bland de 1 274 patienterna i KEYNOTE‑042, hade 599 (47 %) tumörer som uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 %. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart för dessa 599 patienter inkluderade: medianålder 63 år (45 % var ≥ 65 år), 69 % män, 63 % vita och 32 % asiater, 17 % spansktalande eller latinamerikaner, och ECOG performance status var 0 respektive 1 hos 31 % respektive 69 %. Sjukdomskarakteristika var skivepitel (37 %) och icke‑skivepitel (63 %), stadium IIIA (0,8 %), stadium IIIB (9 %), stadium IV (90 %) och behandlade hjärnmetastaser (6 %).

Primärt effektmått var OS. Sekundära effektmått var PFS och ORR (bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien visade en statisktiskt signifikant förbättring av OS hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 1 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi (HR 0,82; 95 % KI 0,71; 0,93 vid den finala analysen) och hos patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 med TPS ≥ 50 % som randomiserats till pembrolizumab som monoterapi jämfört med kemoterapi. Tabell 16 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för populationen med TPS ≥ 50 % vid den finala analysen utförd vid en medianuppföljningstid på 15,4 månader. Kaplan-Meier-kurvan för OS för populationen med TPS ≥ 50 % baserat på den finala analysen visas i Bild 13.

Tabell 16: Effektresultat (PD‑L1 TPS ≥ 50 %) i KEYNOTE‑042

Bild 13: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑042 (patienter med PD-L1 uttryck TPS ≥ 50 %, intent to treat population)

Resultaten från en post hoc-undersökande subgruppsanalys indikerade en trend mot minskad överlevnadsfördel för pembrolizumab jämfört med kemoterapi under både de första 4 månaderna och under hela behandlingstiden hos patienter som var icke-rökare. På grund av den undersökande karaktären i denna subgruppsanalys, kan dock inga definitiva slutsatser dras.

KEYNOTE‑189: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av icke‑skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed undersöktes i KEYNOTE‑189, en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie. Viktiga inklusionskriterier var metastaserad NSCLC av icke‑skivepiteltyp, ingen tidigare systemisk behandling av metastaserad NSCLC och inga genomiska avvikelser i EGFR eller ALK. Från studien exkluderades patienter som hade autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Patienterna randomiserades (2:1) till en av följande regimer:

• Pembrolizumab 200 mg med pemetrexed 500 mg/m² och prövarens val av cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC (area under plasmakoncentration‑tidkurvan) 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av pembrolizumab 200 mg och pemetrexed 500 mg/m² intravenöst var 3:e vecka (n=410)

• Placebo med pemetrexed 500 mg/m² och prövarens val av cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenöst var 3:e vecka i 4 cykler följt av placebo och pemetrexed 500 mg/m² intravenöst var 3:e vecka (n=206)

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställd av prövaren enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab kunde tillåtas trots RECIST‑definierad sjukdomsprogression vid BICR eller trots utsättning av pemetrexed om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta av behandlingen. För patienter som slutförde 24 månaders behandling eller uppvisade ett komplett svar kunde behandling med pembrolizumab återinsättas vid sjukdomsprogression och administreras igen, under maximalt 1 års tid. Bedömning av tumörstatus gjordes vid vecka 6 och vecka 12 och därefter var 9:e vecka. Patienter som fått placebo plus kemoterapi och som drabbades av sjukdomsprogression (enligt oberoende verifiering) erbjöds pembrolizumab som monoterapi.

För de 616 patienterna i KEYNOTE‑189 var karakteristika vid studiestart: medianålder 64 år (49 % 65 år eller äldre), 59 % män, 94 % vita och 3 % asiater. Fyrtiotre procent respektive 56 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1, 31 % var PD‑L1‑negativa (TPS < 1 %) och 18 % hade hjärnmetastaser (behandlade eller obehandlade).

De primära effektmåtten var OS och PFS (som bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, som bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 17 sammanfattar de viktigaste effektmåtten och Bild 14 och 15 visar Kaplan‑Meier‑kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 18,8 månader.

Tabell 17: Effektresultat i KEYNOTE‑189

Bild 14: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

Bild 15: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑189 (intent to treat population)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑189 för patienter som hade PD‑L1 TPS < 1 % [pembrolizumab+kemoterapi: n=127 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=63 (31 %)], TPS 1‑49 %

[pembrolizumab+kemoterapi: n=128 (31 %) jämfört med kemoterapi: n=58 (28 %)] eller ≥ 50 %

[pembrolizumab+kemoterapi: n=132 (32 %) jämfört med kemoterapi: n=70 (34 %)] (se Tabell 18).

Tabell 18: Effektresultat per PD‑L1‑uttryck i KEYNOTE‑189*

Vid den finala analysen hade totalt 57 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑189 (35 patienter i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 22 patienter i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=1,54 [95 % KI 0,76; 3,14] i OS och HR=1,12 [95 % KI 0,56; 2,22] i PFS för kombinationsbehandling med pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Data är för begränsade för att kunna dra slutsatser avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi för denna patientpopulation.

KEYNOTE‑407: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Effekten av pembrolizumab i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel utvärderades i KEYNOTE-407, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Det huvudsakliga inklusionskriterierna för denna studie var metastaserad NSCLC av skivepiteltyp oavsett tumörens uttryck av PD‑L1 samt avsaknad av tidigare systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Randomiseringen stratifierades efter tumörens uttryck av PD‑L1 (TPS < 1 % [negativ] eller TPS ≥ 1 %), prövarens val av paklitaxel eller nab‑paklitaxel samt geografiskt område (Östasien mot icke‑Östasien). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper med behandling via intravenös infusion:

• Pembrolizumab 200 mg och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m² på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka. Pembrolizumab administrerades före kemoterapi på dag 1.

• Placebo och karboplatin AUC 6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler och paklitaxel 200 mg/m² på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler alternativt nab‑paklitaxel 100 mg/m² på dag 1, 8 och 15 av varje 21‑dagarscykel i 4 cykler, följt av placebo var 3:e vecka.

Behandling med pembrolizumab eller placebo fortsatte till progression av sjukdom bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1, oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Administrering av pembrolizumab var tillåten bortom RECIST-definierad sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att patienten hade klinisk nytta.

Patienter i gruppen som fick placebo erbjöds pembrolizumab som monoterapi vid sjukdomsprogression.

Bedömning av tumörstatus genomfördes var 6:e vecka fram till och med vecka 18, var 9:e vecka fram till och med vecka 45 och därefter var 12:e vecka.

Totalt 559 patienter randomiserades. Karakteristika för populationen var: medianålder 65 år (intervall: 29 till 88), 55 % var 65 år eller äldre, 81 % män, 77 % vita, 29 % respektive 71 % hade en ECOG Performance status på 0 respektive 1 och 8 % hade behandlade hjärnmetastaser vid studiestart. Trettiofem procent hade tumörer med PD‑L1 uttryck motsvarande TPS < 1 % (negativa), 19 % var från Östasien och 60 % fick paklitaxel.

De primära effektmåtten var OS och PFS (bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1). Sekundära effektmått var ORR och svarsduration, bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Tabell 19 sammanfattar de huvudsakliga effektmåtten och Bild 16 och 17 visar Kaplan‑Meier‑kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en mediantid för uppföljning på 14,3 månader.

Tabell 19: Effektresultat i KEYNOTE‑407

Bild 16: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad i KEYNOTE‑407

Bild 17: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad i KEYNOTE‑407

En analys genomfördes i KEYNOTE‑407 på patienter med uttryck av PD‑L1 motsvarande TPS < 1 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 95 (34 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 99 (35 %)], TPS 1 % till 49 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 103 (37 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 104 (37 %)] eller TPS ≥ 50 %

[behandlingsgruppen som fick pembrolizumab plus kemoterapi: n = 73 (26 %) jämfört med behandlingsgruppen som fick placebo plus kemoterapi: n = 73 (26 %)] (se Tabell 20).

Tabell 20: Effektresultat per PD‑L1‑uttryck i KEYNOTE‑407*

Vid den finala analysen hade totalt 65 patienter med NSCLC i åldern ≥ 75 år inkluderats i studien KEYNOTE‑407 (34 i gruppen som fick kombinationsbehandling med pembrolizumab och 31 i kontrollgruppen). I denna studiesubgrupp rapporterades HR=0,81 [95 % KI 0,43; 1,55] i OS, HR=0,61 [95 % KI 0,34; 1,09] i PFS och en ORR på 62 % och 45 % för kombinationsbehandlingen med pembrolizumab respektive kemoterapi. Data avseende effekt av pembrolizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi är för denna patientpopulation begränsade.

KEYNOTE‑010: Kontrollerad studie med NSCLC-patienter som tidigare behandlats med kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑010, en öppen, kontrollerad klinisk multicenterstudie för behandling av avancerad NSCLC hos patienter som tidigare behandlats med platinabaserad kemoterapi. Patienterna uttryckte PD‑L1 med TPS ≥ 1 %. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Patienter med aktiverande mutationer i EGFR eller translokationer i ALK hade tidigare, innan start av behandling med pembrolizumab, progredierat i sin sjukdom under behandling med för dessa mutationer godkänd terapi. Patienterna randomiserades (1:1:1) till att få pembrolizumab i dosen 2 mg/kg kroppsvikt (n=344) eller 10 mg/kg kroppsvikt (n=346) var 3:e vecka eller docetaxel i dosen 75 mg/m² var 3:e vecka (n=343) till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Från studien exkluderades patienter med autoimmun sjukdom; med ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling eller patienter som hade fått mer än 30 Gy strålning mot thorax inom de föregående 26 veckorna. Utvärdering av tumörstatus utfördes var 9:e vecka.

Karakteristika för populationen vid studiestart: medianålder 63 år (42 % var ≥ 65 år), 61 % män, 72 % vita och 21 % asiater. Trettiofyra procent respektive 66 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Sjukdomskarakteristika inkluderade: skivepitel (21 %), icke‑skivepitel (70 % ), stadium IIIA (2 %), stadium IIB (7 %), stadium IV (91 %), stabila hjärnmetastaser (15 %) och förekomsten av mutationer var EGFR (8 %) eller ALK (1 %). Tidigare behandling inkluderade platinabaserad dubbel kemoterapi (100 %); patienterna hade fått en (69 %) eller ≥ 2 (29 %) tidigare behandlingslinjer.

De primära effektmåtten var OS och PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR och svarsduration. Tabell 21 sammanfattar de viktigaste effektmåtten hos hela populationen (TPS ≥ 1 %) samt hos patienter med TPS ≥ 50 %, och i Bild 18 visas Kaplan‑Meier‑kurvan för OS (TPS ≥ 1 %), baserat på en final analys med en mediantid för uppföljning på 42,6 månader.

Tabell 21: Svar på pembrolizumab 2 eller 10 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka hos tidigare behandlade patienter med NSCLC i KEYNOTE‑010

Bild 18: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑010 (patienter med uttryck av PD‑L1, TPS ≥ 1 %, intent to treat population)

Effektmåtten var likvärdiga för de båda behandlingsgrupperna; pembrolizumab 2 mg/kg kroppsvikt respektive 10 mg/kg kroppsvikt. Effektmåttet för OS var oberoende av åldern på tumörvävnaden (färsk kontra arkivvävnad), baserat på en jämförelse mellan grupperna.

I subgruppsanalyser observerades en minskad överlevnadsfördel med pembrolizumab jämfört mot docetaxel för patienter som aldrig rökt eller patienter vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer och som tidigare fått åtminstone platinabaserad kemoterapi och en tyrosinkinashämmare. Emellertid, med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

Effekt och säkerhet av pembrolizumab hos patienter med tumörer som inte uttrycker PD‑L1 har ej fastställts.

Malignt pleuramesoteliom

KEYNOTE-483: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling hos patienter med obehandlat inoperabelt avancerat eller metastaserat malignt pleuramesoteliom (MPM)

Effekten av pembrolizumab i kombination med pemetrexed och platinabaserad kemoterapi utvärderades i KEYNOTE-483, en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad multicenterstudie. De huvudsakliga inklusionskriterierna var inoperabel avancerad eller metastaserad MPM utan tidigare systemisk behandling för avancerad/metastaserad sjukdom. Patienter inkluderades oavsett tumörens uttryck av PD-L1. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 3 år från behandlingen eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Randomiseringen stratifierades efter histologisk subtyp (epitelial jämfört med icke-epitelial). Patienterna randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper, all studiemedicinering administrerades via intravenös infusion:

• Pembrolizumab 200 mg med pemetrexed 500 mg/m² och cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5‑6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i upp till 6 cykler, följt av pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=222). Pembrolizumab administrerades före kemoterapi på dag 1.

• Pemetrexed 500 mg/m² och cisplatin 75 mg/m² eller karboplatin AUC 5‑6 mg/ml/min på dag 1 av varje 21‑dagarscykel i upp till 6 cykler (n=218).

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression fastställd av prövaren enligt modifierat RECIST 1.1 för mesoteliom (mRECIST), oacceptabel toxicitet eller maximalt 24 månader. Bedömning av tumörstatus utfördes var 6:e vecka i 18 veckor följt av var 12:e vecka därefter.

Bland de 95 patienterna med icke-epitelial histologi i KEYNOTE‑483 var karakteristika vid studiestart: medianålder 71 år (intervall: 48-85 år) med 76 % 65 år och äldre, 83 % män, 85 % vita, 15 % ej angett eller okänt, 1 % latinamerikaner, och 44 % och 56 % hade ECOG performance status på 0 respektive 1.

Primärt effektmått var OS. Ytterligare effektmått var PFS, ORR och DoR bedömt vid BICR enligt mRECIST. Studien demonstrerade statistiskt signifikant förbättring av OS i den totala studiepopulationen [HR 0,79, 95 % KI 0,64; 0,98, p‑värde 0,0162] och PFS [HR 0,80, 95 % KI 0,65; 0,99, p‑värde 0,0194] vid den finala analysen och ORR [52 % (95 % KI 45; 59) jämfört med 29 % (95 % KI 23; 35) p-värde < 0,00001] vid interimsanalysen hos patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med kemoterapi jämfört med patienter som randomiserades till enbart kemoterapi. Tabell 22 sammanfattar huvudsakliga effektmått och Bild 19 och 20 visar Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS baserat på den finala analysen med en median uppföljningstid på 9,8 månader (intervall: 0,9 till 60,3 månader) hos patienterna med icke-epitelialt malignt pleuramesoteliom.

Tabell 22: Effektresultat i KEYNOTE-483 för patienter med icke-epitelialt malignt pleuramesoteliom

Bild 19: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad hos patienter med icke-epitelialt malignt pleuramesoteliom i KEYNOTE-483

Figur 20: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos patienter med icke-epitelialt malignt pleuramesoteliom i KEYNOTE-483

Klassiskt Hodgkins lymfom

KEYNOTE‑204: Kontrollerad studie hos patienter med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑204, en öppen, randomiserad och aktiv kontrollerad studie med 304 patienter med recidiverande eller refraktär cHL. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen HSCT inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med symtom av GVHD), aktiv autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppressiv behandling eller aktiv infektion som krävde systemisk behandling exkluderades. Randomiseringen stratifierades efter tidigare ASCT (ja eller nej) och sjukdomsstatus efter första behandlingen (primärt refraktär jämfört med recidiv som uppträder mindre än 12 månader efter avslutad behandling jämfört med recidiv som uppträder 12 månader eller senare efter avslutad behandling). Patienterna randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Pembrolizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka

• Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 3:e vecka.

Patienterna fick 200 mg pembrolizumab intravenöst var 3:e vecka till dess att sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade, eller maximalt 35 behandlingscykler. Data är för närvarande begränsade beträffande svarsduration efter utsättning av pembrolizumab vid cykel 35. Svar utvärderades var 12:e vecka, med en första planerad utvärdering vid vecka 12 efter behandlingsstart.

Bland de 304 patienterna i KEYNOTE‑204 ingår en undergrupp med 112 patienter som inte svarat på en transplatation innan inkludering och 137 som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som vid tiden för inkludering var exkluderade för ASCT. Karakteristika vid studiestart för dessa 249 patienter var: medianålder 34 år (11 % var ≥ 65 år), 56 % män, 80 % vita och 7 % asiater och 58 % respektive 41 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Ungefär 30 % var refraktära mot den första kemoterapin och ~ 45 % hade tidigare fått ASCT. Nodulär skleros var den mer representerade histologiska subtypen (~ 81 %) av cHL och bulkig sjukdom, B symtom och benmärgspåverkan förekom hos ungefär 21 %, 28 % respektive 4 % av patienterna.

Primärt effektmått var PFS och sekundärt effektmått var ORR, och båda bedömdes vid BICR enligt kriterierna utfärdade av International Working Group (IWG), reviderade 2007. Det ytterligare primära effektmåttet OS var inte formellt utvärderat vid tidpunkten för analysen. För intent to treat (ITT) populationen var medianuppföljningstid 24,9 månader (intervall: 1,8‑42,0 månader) för 151 patienter behandlade med pembrolizumab. Den initiala analysen resulterade i ett HR för PFS på 0,65 (95 % KI: 0,48; 0,88) med ett ensidigt p-värde på 0,0027. ORR var 66 % för pembrolizumab jämfört med 54 % för standardbehandling med ett p-värde på 0,0225. Tabell 23 sammanfattar effektmåtten i undergruppen. Effektmåtten i denna undergrupp överensstämde med ITT‑populationen. Kaplan‑Meier‑kurvan för PFS för denna undergrupp visas i Bild 21.

Tabell 23: Effektmått för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller fler tidigare behandlingsregimer och som exkluderats från ASCT i KEYNOTE‑204

Bild 21: Kaplan‑Meier‑kurva för progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med cHL som inte svarat på en transplantation innan inkludering eller som inte svarat på 2 eller fler behandlingsregimer och som exkluderats för ASCT i KEYNOTE‑204

KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013: Öppna studier hos patienter med recidiverande eller refraktär cHL

Effekten av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013, två  öppna kliniska multicenterstudier för behandling av 241 patienter med cHL. Studierna inkluderade patienter som inte svarat på ASCT och BV, som inte var lämpade för ASCT eftersom de inte uppnått helt eller partiellt svar på salvage-behandling med kemoterapi och inte svarat på BV, eller som inte svarat på ASCT och inte fått BV. Fem studiepatienter var inte lämpade för ASCT av andra orsaker än att de inte svarat på salvage-behandling med kemoterapi. Båda studierna inkluderade patienter oavsett PD‑L1-uttryck. Patienter med aktiv, icke‑infektiös pneumonit, en allogen transplantation inom de senaste 5 åren (eller > 5 år men med GVHD), aktiv autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling exkluderades från respektive studie. Patienterna fick 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka (n=210; KEYNOTE‑087) eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka (n=31; KEYNOTE‑013) till dess att oacceptabel toxicitet eller dokumenterad sjukdomsprogression inträffade.

Bland patienterna i KEYNOTE‑087 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 35 år (9 % var ≥ 65 år), 54 % män, 88 % vita. Fyrtionio procent respektive 51 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantalet tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 4 (intervall: 1 ‑ 12). Åttioen procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 34 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sextioen procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 38 % var inte lämpade för transplantation, 17 % hade inte använt brentuximabvedotin tidigare och 37 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 81 % nodulär skleros, 11 % blandad celltyp, 4 % lymfocytrik typ och 2 % lymfocytfattig typ.

Bland patienterna i KEYNOTE‑013 var karakteristika för populationen vid studiestart medianålder 32 år (7 % var ≥ 65 år), 58 % män, 94 % vita. Fyrtiofem procent respektive 55 % hade en ECOG Performance Status på 0 respektive 1. Medianantal tidigare behandlingsregimer som administrerats för behandling av cHL var 5 (intervall: 2 - 15). Åttiofyra procent var recidiverande efter åtminstone en tidigare behandlingsregim, inklusive 35 % som var recidiverande efter första linjens behandling. Sjuttiofyra procent av patienterna hade fått autolog stamcellstransplantation, 26 % var inte lämpade för transplantation och 45 % av patienterna hade fått tidigare strålningsbehandling. Sjukdomssubgrupperna var 97 % nodulär skleros och 3 % blandad celltyp.

De primära effektmåtten (ORR och CRR) bedömdes vid BICR enligt IWG‑kriterierna 2007. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Svar bedömdes i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013 var 12:e respektive 8:e vecka, med den första planerade bedömningen sedan studiestart vid vecka 12. Huvudsakliga effektmått sammanfattas i Tabell 24.

Tabell 24: Effektmått i KEYNOTE‑087 och KEYNOTE‑013

Effekt hos äldre

Sammanlagt behandlades 46 patienter med cHL ≥ 65 år med pembrolizumab i studierna KEYNOTE‑087, KEYNOTE‑013 och KEYNOTE‑204. Data från dessa patienter är för begränsade för att kunna dra några slutsatser gällande effekt för denna population.

Urotelial cancer

KEYNOTE-A39: Kontrollerad studie av kombinationsbehandling med enfortumab vedotin för första linjens behandling av inoperabel eller metastaserad urotelial cancer

Effekten av pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin utvärderades i KEYNOTE-A39, en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad multicenterstudie som inkluderade 886 patienter med inoperabel eller metastaserad urotelial cancer. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, patienter med aktiva CNS-metastaser, pågående sensorisk eller motorisk neuropati ≥ grad 2 eller okontrollerad diabetes definierat som hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med associerade diabetessymtom, pneumonit eller andra typer av interstitiell lungsjukdom. Patienter som fick neoadjuvant kemoterapi eller patienter som fick adjuvant kemoterapi efter cystektomi inkluderades i studien om recidiv var > 12 månader efter behandlingens avslut. Patienter ansågs inte vara lämpliga för cisplatinbaserad behandling om de uppfyllde åtminstone ett av följande kriterier: glomerulär filtrationshastighet 30‑59 ml/min, ECOG Performance Status ≥ 2, hörselnedsättning grad ≥ 2 eller hjärtsvikt klass III enligt NYHA. Patienter som randomiserades till behandlingsgruppen som fick gemcitabin och platinabaserad kemoterapi tilläts underhållsbehandling med immunterapi. Randomiseringen stratifierades efter lämplighet för cisplatinbehandling (lämplig eller olämplig), PD‑L1‑uttryck (CPS ≥ 10 eller CPS < 10 bestämdes med hjälp av PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analys) och levermetastaser (existerande eller frånvarande). Patienter randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper, alla studieläkemedel administrerades via intravenös infusion:

• Pembrolizumab 200 mg över 30 minuter på dag 1 och enfortumab vedotin 1,25 mg/kg på dag 1 och 8 i varje 21‑dagarscykel.

• Gemcitabin 1 000 mg/m² på dag 1 och 8 och prövarens val av cisplatin 70 mg/m² eller karboplatin (AUC 4,5 eller 5 mg/ml/min enligt lokala riktlinjer) på dag 1 i varje 21‑dagarscykel.

Behandling med pembrolizumab och enfortumab vedotin fortsatte fram till RECIST version 1.1-definerad sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller för pembrolizumab maximalt 35 cykler (upp till ungefär 2 år). Bedömning av tumörstatus utfördes var 9:e vecka i 18 månader och därefter var 12:e vecka.

Av de 886 patienterna med urotelial cancer var karakteristika vid studiestart: medianålder 69 år, 77 % män och 67 % vita. Nittiofem procent hade M1-sjukdom och 5 % hade M0-sjukdom. Sjuttiotre procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 27 % i övre urinvägarna. Femtiofyra procent var inte lämpliga för cisplatinbehandling, 58 % hade PD‑L1 CPS ≥ 10 och 72 % hade viscerala metastaser inklusive 22 % med levermetastaser. Tjugo procent hade normal njurfunktion och 37 %, 41 % respektive 2 % hade lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Nittiosju procent hade ECOG Performance Status på 0-1 och 3 % hade ECOG Performance Status på 2. Åttiofem procent hade övergångsepitelcancer (transitional cell carcinoma, TCC) i histologin, 2 % hade TCC med annan histologi och 6 % hade TCC med differentiering mot skivepitelcancer. Trettiotvå procent av patienterna i behandlingsgruppen med gemcitabin- och platinabaserad kemoterapi fick underhållsbehandling med immunterapi.

De primära effektmåtten var PFS bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1 och OS. Sekundära effektmått var ORR och DoR bedömt vid BICR enligt RECIST version 1.1 och tid till progression av smärta (time to pain progression, TTPP).

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av OS, PFS och ORR hos patienter som randomiserades till pembrolizumab i kombination med enfortumab vedotin jämfört med patienter som randomiserades till gemcitabin och platinabaserad kemoterapi.

Medianuppföljningstid för de 442 patienter som behandlades med pembrolizumab och enfortumab vedotin var 17,3 månader (intervall: 0,3 till 37,2 månader). Huvudsakliga effektmått sammanfattas i tabell 25 och bild 22 och 23.

Tabell 25: Effektmått i KEYNOTE-A39

Bild 22: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i KEYNOTE-A39

Bild 23: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad i KEYNOTE-A39

KEYNOTE‑045:Kontrollerad studie hos patienter med urotelial cancer som tidigare har behandlats med platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑045, en öppen, randomiserad (1:1), kontrollerad multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter med sjukdomsprogression under eller efter platinabaserad kemoterapi. Patienterna måste först mottagit första linjens platinabaserad behandling för lokalt avancerad/metastaserad sjukdom eller som neoadjuvant/adjuvant behandling, med recidiv/progression ≤ 12 månader efter avslutad behandling. Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka (n=270) eller prövarens val av någon av följande kemoterapiregimer som vardera gavs intravenöst var 3:e  vecka (n=272): paklitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84) eller vinflunin 320 mg/m² (n=87). Patienterna behandlades med pembrolizumab till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom, ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, samt patienter med mer än 2 tidigare behandlingslinjer med systemisk kemoterapi för metastaserad urotelial cancer. För patienter med en ECOG Performance Status på 2 krävdes hemoglobin ≥ 10 g/dl, avsaknad av levermetastaser och att den sista dosen av tidigare kemoterapiregim skulle ha mottagits ≥ 3 månader innan inklusion. Bedömning av tumörstatus genomfördes 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.

Av de 542 randomiserade patienterna i KEYNOTE‑045 var karakteristika vid studiestart: medianålder 66 år (intervall: 26 till 88 år), 58 % var 65 år eller äldre, 74 % män, 72 % vita och 23 % asiater, 56 % ECOG Performance Status på 1 och 1 % ECOG Performance Status på 2, samt 96 % M1-sjukdom och 4 % M0-sjukdom. Åttiosju procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 34 % med levermetastaser. Åttiosex procent hade en primärtumör i nedre urinvägarna och 14 % hade en primärtumör i övre urinvägarna. Femton procent av patienterna hade sjukdomsprogression efter tidigare platinabaserad neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi. Tjugoen procent hade fått 2 tidigare systemiska behandlingsregimer för metastaserad sjukdom. Sjuttiosex procent av patienterna hade tidigare behandlats med cisplatin, 23 % med karboplatin och 1 % hade behandlats med andra platinabaserade behandlingsregimer.

De primära effektmåtten var OS och PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektmått var ORR (bedömdes vid BICR enligt RECIST version 1.1) och svarsduration. Tabell 26 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för intent to treat (ITT) populationen vid den finala analysen. Kaplan‑Meier‑kurvan baserad på den finala analysen för OS visas i Bild 24. Studien visade statistiskt signifikant förbättring av OS och ORR för patienter som randomiserades till pembrolizumab jämfört med kemoterapi. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan pembrolizumab och kemoterapi med avseende på PFS.

Tabell 26: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som tidigare behandlats med kemoterapi i KEYNOTE‑045

Bild 24: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑045 (intent to treat population)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑045 för patienter med en PD‑L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) jämfört med kemoterapi: n=176 (65 %)] eller ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) jämfört med kemoterapi: n=90 (33 %)] i både behandlingsgruppen som fick pembrolizumab och behandlingsgruppen som fick kemoterapi (se Tabell 27).

Tabell 27: OS per PD‑L1-uttryck

Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderades genom EORTC QLQ-C30. En förlängd tid till försämring i EORTC QLQ-C30 hälsorelaterad livskvalitet observerades för patienter som behandlades med pembrolizumab jämfört med prövarens val av kemoterapi (Hazard ratio 0,70, 95 % KI 0,55‑0,90). Under 15 veckors uppföljning hade patienter som behandlades med pembrolizumab en stabil hälsorelaterad livskvalitet, medan de som behandlades med prövarens val av kemoterapi hade en minskning av hälsorelaterad livskvalitet. Med hänsyn till den öppna studiedesignen bör dessa resultat tolkas med försiktighet.

KEYNOTE‑052:Öppen studie hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för platinabaserad kemoterapi

Säkerhet och effekt av pembrolizumab utvärderades i KEYNOTE‑052, en öppen multicenterstudie för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer hos patienter som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling. Patienter behandlades med 200 mg pembrolizumab var 3:e vecka till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Behandlingen kunde fortgå vid sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att behandlingen tillförde klinisk nytta. Patienter utan sjukdomsprogression kunde få behandling i upp till 24 månader. Studien exkluderade patienter med autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression. Bedömning av tumörstatus genomfördes vid 9 veckor efter den första dosen, därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 12:e vecka därefter.

Av 370 patienter med urotelial cancer som inte var lämpade för cisplatinbaserad kemoterapibehandling var karakteristika vid studiestart: medianålder 74 år (82 % var 65 år eller äldre), 77 % män, samt 89 % vita och 7 % asiater. Åttioåtta procent hade M1-sjukdom och 12 % hade M0-sjukdom. Åttiofem procent av patienterna hade viscerala metastaser, inklusive 21 % med levermetastaser. Anledningar till olämplighet för cisplatinbehandling inkluderade: kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (50 %), ECOG Performance Status på 2 (32 %), ECOG Performance status på 2 och kreatininclearance vid behandlingsstart på < 60 ml/min (9 %), samt övrigt (klass III hjärtsvikt, perifer neuropati av grad 2 eller högre, samt hörselnedsättning av grad 2 eller högre, 9 %). Nittio procent av patienterna var behandlingsnaiva och 10 % hade fått tidigare adjuvant eller neoadjuvant platinabaserad kemoterapi. Åttioen procent hade en primär tumör i nedre urinvägarna och 19 % av patienterna hade en primär tumör i de övre urinvägarna.

Det primära effektmåttet var ORR bedömt vid BICR enligt RECIST 1.1. Sekundära effektmått var svarsduration, PFS och OS. Tabell 28 sammanfattar de viktigaste effektmåtten för studiepopulationen vid den finala analysen baserat på en mediantid för uppföljning på 11,4 månader (intervall: 0,1; 41,2 månader) för samtliga patienter.

Tabell 28: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka hos patienter med urotelial cancer som inte är lämpade för behandling med cisplatinbaserad kemoterapibehandling i KEYNOTE‑052

En analys genomfördes i KEYNOTE‑052 för patienter med tumörer som uttryckte PD‑L1 med ett CPS < 10 (n=251, 68 %) eller ≥ 10 (n=110, 30 %) (se Tabell 29). PD‑L1‑uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys.

Tabell 29: ORR och OS per PD‑L1-uttryck

KEYNOTE‑361 är en randomiserad, kontrollerad och öppen klinisk fas III‑studie av pembrolizumab med eller utan platinabaserad kemoterapi i kombination (dvs. antingen cisplatin eller karboplatin med gemcitabin) jämfört med kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med avancerad eller metastaserad urotelial cancer. Resultat från KEYNOTE‑361 för pembrolizumab i kombination med kemoterapi visade inte någon statistiskt signifikant förbättring i PFS bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1. (HR 0,78, 95 % KI 0,65; 0,93, p=0,0033) och OS (HR 0,86, 95 % KI 0,72; 1,02, p=0,0407) jämfört med enbart kemoterapi. Enligt den förutbestämda hierarkiska prövningsordningen, kunde inga formella tester för statistisk signifikans av pembrolizumab jämfört med kemoterapi utföras. De viktigaste effektresultaten för monoterapi med pembrolizumab, hos patienter för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi, överensstämde med resultaten från KEYNOTE‑052. Effektresultat hos patienter vars tumörer uttrycker PD‑L1 med CPS ≥ 10 liknade den totala population för vilken karboplatin valdes som kemoterapi. Se Tabell 30 och Bild 25 och 26.

Tabell 30: Svar på pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka eller kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad urotelial cancer för vilka karboplatin snarare än cisplatin ansågs av prövaren vara det bättre valet av kemoterapi i KEYNOTE‑361

Bild 25: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i

KEYNOTE‑361 (intent to treat population, val av karboplatin)

Bild 26: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i KEYNOTE‑361 (patienter med PD‑L1 uttryck CPS ≥ 10, intent to treat population, val av karboplatin)

Skivepitelcancer i huvud och hals

KEYNOTE-689: Kontrollerad studie med neoadjuvant och adjuvant behandling hos patienter med resektabel lokalt avancerad HNSCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑689, en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad multicenterstudie på 714 patienter med resektabel lokalt avancerad (stadie III-IVA) HNSCC. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling exkluderades. Randomiseringen stratifierades med avseende på primärt tumörställe (orofarynx/munhåla jämfört med larynx jämfört med hypofarynx), tumörstadium enligt AJCC 8:e utgåvan (III jämfört med IVA) och PD‑L1 status (TPS ≥ 50 % jämfört med TPS < 50 %).

Patienterna randomiserades (1:1) till en av följande behandlingsgrupper:

• Behandlingsgrupp A: Neoadjuvant pembrolizumab 200 mg i 2 cykler innan kirurgisk resektion. Inom 6 veckor efter kirurgi, pembrolizumab 200 mg i 3 cykler i kombination med antingen strålning plus 3 cykler konkomitant cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka för patienter som hade patologiska egenskaper med hög risk efter kirurgi, eller endast strålning för patienter med patologiska egenskaper utan hög risk efter kirurgi. Därefter pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka i upp till 12 cykler.

• Behandlingsgrupp B: Ingen neoadjuvant behandling innan kirurgi. Inom 6 veckor efter kirurgi, antingen strålning plus 3 cykler av konkomitant cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka för patienter som hade patologiska egenskaper med hög risk efter kirurgi, eller endast strålning för patienter med patologiska egenskaper utan hög risk efter kirurgi.

Patologiska egenskaper med hög risk definieras som tecken på positiva marginaler eller extranodal utbredning efter kirurgisk resektion.

Behandling med pembrolizumab fortsatte till sjukdomsprogression definierat enligt RECIST v1.1 bedömt vid BICR, till fullföljd behandling (17 cykler), sjukdomsprogression som omöjliggjorde komplett resektion, sjukdomsåterfall i den adjuvanta fasen, sjukdomsprogression för de som inte genomgick kirurgi eller hade ofullständig resektion och gick in i den adjuvanta fasen, eller oacceptabel toxicitet. Bedömning av tumörstatus utfördes före kirurgi vid vecka 6 i den neoadjuvanta fasen. Efter start av den adjuvanta fasen utfördes bedömning av tumörstatus 12 veckor efter avslutad strålbehandling med eller utan cisplatin och därefter var 3:e månad fram till slutet av år 3; därefter var 6:e månad fram till slutet av år 5. I grupp A genomgick 89 % av patienterna kirurgi jämfört med 88 % i grupp B. I grupp A fick 29 % av patienterna cisplatin plus strålning och 46 % enbart strålning. I grupp B fick 40 % av patienterna cisplatin plus strålning och 39 % enbart strålning.

Bland de 714 patienter som ingick i KEYNOTE‑689 hade 682 (96 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx-analys. Karakteristika vid studiestart hos dessa 682 patienter var: medianålder 60 år (intervall: 22 till 87), 33 % var 65 år eller äldre, 79 % män, 78 % vita, 13 % asiater och 2,5 % svarta, 43 % hade ECOG‑performance status 1 och 79 % var rökare eller före detta rökare. Fyra procent av patienternas tumörer var HPV-positiva och 26 % hade sjukdom i stadium III, 74 % hade sjukdom i stadium IVA.

Primärt effektmått var EFS enligt BICR, definierat som tid från randomisering till någon av följande händelser: sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, lokal eller fjärrprogression eller recidiv, eller död av någon orsak. Sekundär primär malignitet ansågs inte vara en händelse. Ytterligare effektmått var mPR bedömt av BIPR, OS och pCR bedömt av BIPR.

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i EFS (HR 0,73; 95 % KI: 0,58, 0,92; p‑värde 0,00411) hos patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med strålning med eller utan konkomitant cisplatin jämfört med de som randomiserades till strålning med eller utan konkomitant cisplatin vid den första fördefinierade interimsanalysen i den totala populationen. OS vid interimsanalysen testades inte formellt. Tabell 31 sammanfattar de viktigaste effektresultaten för den fördefinierade subgruppen av patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 CPS ≥ 1 vid en medianuppföljningstid på 27,0 månader (intervall: 0,5 till 66,5 månader). Bilderna 27 och 28 visar Kaplan-Meier-kurvor för EFS och OS.

Tabell 31: Effektresultat i KEYNOTE‑689 för patienter med PD-L1 uttryck (CPS ≥ 1)

^*      Från produktgräns (Kaplan Meier) metod för censurerad data

^†      Baserat på Cox regressionsmodell med Efrons metod för utvärdering av samband (tie handling) med behandling som en kovariat stratifierat efter primärt tumörställe och tumörstadium

^‡      Ensidigt p-värde baserat på log-rank test stratifierat efter primärt tumörställe och tumörstadium: Jämfört med ett ensidigt gräns-p-värde på 0,0124

Bild 27: Kaplan-Meier-kurva för händelsefri överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1) i KEYNOTE‑689

Bild 28: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp för patienter med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1) i KEYNOTE‑689

KEYNOTE‑048: Kontrollerad studie med monoterapi och kombinationsbehandling hos behandlingsnaiva patienter med recidiverande eller metastaserad HNSCC

Effekten av pembrolizumab undersöktes i KEYNOTE‑048, en öppen, randomiserad och aktivt kontrollerad multicenterstudie hos patienter med histologiskt bekräftad metastaserad eller recidiverad HNSCC i munhålan, svalg eller struphuvud som inte tidigare fått systemisk behandling av metastaserad eller recidiverande sjukdom och som bedömts att inte vara behandlingsbara med lokalbehandling. Patienter med nasofaryngealcancer, aktiv autoimmun sjukdom vilken krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart eller ett medicinskt tillstånd som krävt immunsuppressiv behandling var inte lämpliga för studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1 uttryck (TPS ≥ 50 % eller < 50 %), HPV‑status (positivt eller negativt) och ECOG PS (0 mot 1). Patienterna randomiserades 1:1:1 till en av följande behandlingsgrupper:

• Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka

• Pembrolizumab 200 mg var 3:e vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka, och 5‑FU 1 000 mg/m²/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5‑FU)

• Cetuximab 400 mg/m² laddningsdos följt av 250 mg/m² en gång per vecka, karboplatin AUC 5 mg/ml/min var 3:e vecka eller cisplatin 100 mg/m² var 3:e vecka, och 5‑FU 1 000 mg/m²/dag, 4 dagar kontinuerligt var 3:e vecka (högst 6 cykler med platina och 5‑FU)

Behandling med pembrolizumab pågick till sjukdomsprogression definierat enligt RECIST 1.1 fastställdes av prövaren, oacceptabel toxicitet, eller en behandlingstid på högst 24 månader. Administrering av pembrolizumab tilläts efter sjukdomsprogression definierad enligt RECIST om patienten var kliniskt stabil och om prövaren bedömde att det var av klinisk nytta för patienten. Bedömning av tumörstatus utfördes vecka 9 och därefter var 6:e vecka under det första året, följt av var 9:e vecka under 24 månader.

Bland de 882 patienter som ingick i KEYNOTE‑048, hade 754 (85 %) tumörer som uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1. PD-L1-uttryck bestämdes med hjälp av PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx‑analys. Karakteristika vid studiestart hos de 754 patienter som ingick i studien var: medianålder 61 år (intervall: 20‑94), 36 % var 65 år eller äldre, 82 % män, 74 % vita och 19 % asiater, 61 % ECOG performance status 1 och 77 % var rökare eller före detta rökare. Sjukdomskarakteristika var: 21 % HPV‑positiva och 95 % hade sjukdom i stadium IV (stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % och stadium IVc 69 %).

Primärt effektmått var OS och PFS (bedömdes vid BICR enligt RECIST 1.1). Studien påvisade en statistiskt signifikant förbättring i OS för samtliga patienter randomiserade till pembrolizumab i kombination med kemoterapi, jämfört med standardbehandling (HR 0,72; 95 % KI 0,60‑0,87) och för patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 som randomiserats till monoterapi med pembrolizumab jämfört med standardbehandling. Tabell 32 och 33 sammanfattar de viktigaste effektresultaten av pembrolizumab i KEYNOTE‑048 hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 1 vid den finala analysen utförd vid en medianuppföljningstid på 13 månader för pembrolizumab i kombination med kemoterapi och vid en medianuppföljningstid på 11,5 månader för monoterapi med pembrolizumab. Kaplan‑Meier‑kurvorna för OS baserat på den finala analysen visas i Bild 29 och 30.

Tabell 32: Effektresultat för pembrolizumab och kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Bild 29: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för pembrolizumab med kemoterapi i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Tabell 33: Effektresultat för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

Bild 30: Kaplan‑Meier‑kurva för total överlevnad för monoterapi med pembrolizumab i KEYNOTE‑048 med PD‑L1 uttryck (CPS ≥ 1)

En analys genomfördes i KEYNOTE‑048 på patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 CPS ≥ 20 [pembrolizumab med kemoterapi: n=126 (49 %) jämfört med standardbehandling: n=110 (43 %) och monoterapi med pembrolizumab: n=133 (52 %) jämfört med standardbehandling: n=122 (48 %)] (se Tabell 34).

Tabell 34: Effektresultat för pembrolizumab med kemoterapi och monoterapi med pembrolizumab med PD‑L1 uttryck i KEYNOTE‑048 (CPS ≥ 20)