FYLREVY, Filmdragerad tablett 18,9 mg

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)

• Odiagnostiserad vaginal blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C, protein S eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt)

• Förekomst av eller anamnes på allvarlig leversjukdom, så länge levervärdena inte har normaliserats.

• Porfyri

I den pivotala fas III studien med icke‑hysterektomerade kvinnor som har haft sin senaste menstruation för mer än 12 månader sedan behandlade med estetrol 18,9 mg kontinuerligt kombinerat med progesteron (P4) 100 mg (se även avsnitt 4.8) var andelen vaginal blödning 66,8 % och stört proliferativt endometrium 5,4 %. Högre P4 doser och andra gestagen godkända för östrogen behandling kan användas, emellertid är inte säkerhets och tolerabilitetsdata tillgängliga för kombination med estetrol.

För behandling av postmenopausala symtom ska behandling med estetrol endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. I samtliga fall bör en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång per år och MHT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med MHT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan MHT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet ”Bröstcancer” nedan).

Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver uppföljning

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten följas upp speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med estetrol:

• Myom (muskelknutor i livmodern) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

• Signifikant ökning av blodtrycket

• Debut av migränliknande huvudvärk

• Graviditet

Endometriehyperplasi och karcinom

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade riskökningen för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke‑behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen i en kontinuerlig kombinerad östrogen-gestagen-behandling till icke hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen MHT.

Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.

Bröstcancer

De samlade bevisen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med en kombination av östrogen och gestagen eller med enbart östrogen. Denna risk är beroende av MHT‑behandlingens längd.

Behandling med enbart östrogen

Women’s Health Initiative (WHI)‑studien fann ingen ökad risk av bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen MHT. Observationella studier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få diagnosen bröstcancer, som är väsentligt lägre än hos kvinnor som behandlats med en kombination av östrogen och gestagen (se avsnitt 4.8).

Resultat från en stor meta‑analys visar att efter avslutad behandling minskar den ökade risken med tiden. Tiden som krävs för att återgå till utgångsläget beror på varaktigheten av tidigare MHT‑behandling. Vid MHT‑behandling i mer än 5 år kan risken kvarstå i upp till 10 år eller mer.

MHT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.

Hos kvinnor som tar MHT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen och gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Enligt andra studier, såsom WHI‑studien, kan användning av kombinerade MHT‑preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolisk sjukdom

MHT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av MHT än senare (se avsnitt 4.8).

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och MHT kan öka denna risk. MHT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet och postpartum perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4 till 6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ’ökad svårighetsgrad’ (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är MHT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför MHT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen och gestagen eller enbart östrogen MHT.

Behandling med enbart östrogen

Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerad östrogen gestagen och med enbart östrogen, är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med MHT, eftersom baslinjen för stroke‑risk är starkt åldersberoende (se avsnitt 4.8).

Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med östrogenersättning eller MHT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Exogena östrogener kan framkalla eller förvärra symtom på ärftligt och förvärvat angioödem.

Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbunden jod (PBI), tyroxin (T4) nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och triiodotyronin (T3) nivåer (mätt med RIA). T3 resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa 1 antitrypsin, ceruloplasmin).

Användning av MHT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen MHT efter 65 års ålder.

Förhöjda nivåer av alaninaminotransferas (ALAT)

I kliniska studier med patienter som behandlas för hepatit C virus infektioner med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var förhöjda ALAT‑värden upp till 5 gånger större än den översta gränsen för vad som är normalt betydligt vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol innehållande läkemedel så som kombinerade hormonella preventivmedel.

Dessutom observerades även hos patienter som behandlades med glecaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir förhöjda ALAT‑värden hos kvinnor som använde etinylestradiolinnehållande läkemedel, såsom hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol och ombitasvir/paritaprevir/ritonavi och dasabuvir med eller utan ribavirin hade förhöjda ALAT‑värden i nivå med dom som inte fått östrogen. På grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa östrogener bör emellertid försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, glecaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Se avsnitt 4.5.

Excipienter

Laktos

Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per filmdragerad tablett, det vill säga i praktiken ”natriumfritt”.

Påverkan av andra läkemedel på estetrol

Estetrol glukuroniseras huvudsakligen av UDP-glukuronosyltransferas (UGT) 2B7‑enzym. Ingen kliniskt relevant interaktion observerades med estetrol och den starka UGT‑hämmaren valproinsyra. Cytokrom P450 (CYP450) enzymer spelar ingen större roll i metabolismen av estetrol. En interaktion mellan estetrol och substanser som är kända för att inducera eller hämma CYP450‑enzymer är därför osannolik.

Påverkan av estetrol på andra läkemedel

Baserat på in vitro‑hämningsstudier är det osannolikt att estetrol interagerar med andra aktiva substansers metabolism.

Farmakodynamiska interaktioner

I kliniska studier med patienter som behandlas för hepatit C virus infektioner med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var förhöjda ALAT‑värden upp till 5 gånger större än den översta gränsen för vad som är normalt betydligt vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiolinnehållande läkemedel så som kombinerade hormonella preventivmedel.

Dessutom observerades även hos patienter som behandlades med glecaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir förhöjda ALAT‑värden hos kvinnor som använde etinylestradiolinnehållande läkemedel, såsom hormonella preventivmedel.

Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol och ombitasvir/paritaprevir/ritonavi och dasabuvir med eller utan ribavirin hade förhöjda ALAT‑värden i nivå med dom som inte fått östrogen. På grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa östrogener bör emellertid försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, glecaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt 4.4.).

Graviditet

FYLREVY är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling, måste behandlingen omedelbart avbrytas.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på erfarenhet från djur kan skadliga effekter på grund av hormonell verkan av de aktiva substanserna inte uteslutas.

Resultaten av de flesta epidemiologiska studier hittills som är relevanta för oavsiktlig exponering av östrogen hos foster indikerar ingen teratogen eller fostertoxiska effekter.

Amning

FYLREVY är inte indicerat under amning.

Fertilitet

FYLREVY är inte indicerat för fertila kvinnor.

FYLREVY har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna för icke hysterektomerade kvinnor efter menopaus som har haft sin senaste menstruation för minst 12 månader sedan som tagit estetrol i kombination med progesteron är endometrieförtjockning (> 4 mm, 71,3 %), vaginal blödning (66,8 %) och stört proliferativt endometrium (5,4 %). Övriga vanligaste rapporterade biverkningar hos kvinnor med eller utan livmoder är ömma bröst (8,7 %) och bröstspänningar (5,6 %). Förutom livmoderrelaterade biverkningar, finns ingen skillnad i säkerhetsprofilen mellan kvinnor med eller utan livmoder.

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerheten av estetrol utvärderades i en klinisk fas 2 och två kliniska fas 3 studier (Studie 1 och Studie 2) som inkluderade 2 606 kvinnor efter menopaus (1 290 behandlades med enbart 14,2 mg eller 18,9 mg estetrol, 463 kvinnor behandlades med placebo och 853 kvinnor med minst 12 månader sedan senaste menstruation behandlades med estetrol 18,9 mg kontinuerligt i kombination med P4 100 mg).

Biverkningar som har identifierats under kliniska studier anges nedan i tabell 1 och klassificeras enligt MedDRA:s organklass och frekvens; mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar

^a Inkluderar bäckensmärta

^b Inkluderar livmoderblödning och blödning mellan menstruationerna.

^c Inkluderar livmoderhals- och livmoderpolyper.

^d Inkluderar phyllodes-tumör, bröstcysta, onormal bröstskanning

^e Inkluderar bröstförstoring, bröstsvullnad

Beskrivning av utvalda biverkningar

Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se sektion 4.4).

• Absoluta riskbedömningar baserade på resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI‑studien) och från den största observationella studien presenteras nedan:

Meta-analys av den största observationella studien

Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning för kvinnor med BMI (27 kg/m²)

* Bakgrundsincidensen är tagen från England under 2015 för kvinnor med BMI = 27 (kg/m²)

Observera att bakgrundsincidensen av bröstcancer varierar mellan olika EU‑länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 10 års användning för kvinnor med BMI (27 kg/m²)

* Bakgrundsincidensen är tagen från England under 2015 för kvinnor med BMI = 27 (kg/m²)

Observera att bakgrundsincidensen av bröstcancer varierar mellan olika EU‑länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

US WHI studier - adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer

‡ När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt MHT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke‑behandlade.

Risken för endometriecancer

• Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder MHT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen MHT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4).

Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av ett gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad MHT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av MHT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen och gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder MHT jämfört med kvinnor som aldrig använt MHT (RR 1,43; 95‑procentigt KI 1,31 – 1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar MHT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar MHT kommer ungefär 2 av 2 000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5‑årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

MHT är associerat med en 1,3‑3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av MHT än senare (se avsnitt 4.4). Resultat från WHI‑studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

* Studie på kvinnor utan livmoder

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen och gestagen MHT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke

• Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen och gestagenbehandling är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för haemorragisk stroke är inte ökad under användning av MHT.

• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder MHT att öka med åldern (se avsnitt 4.4).

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke* över 5 års användningstid

*ingen differentiering gjord mellan ischemisk stroke och haemorragisk stroke.

Symptom på överdos av östrogen är illamående, kräkningar, ömma bröst, yrsel, buksmärtor, dåsighet/trötthet och blödningar kan förekomma. Baserat på studier genomförda med en enda dos på 94,4 mg och multipla doser på 37,8 mg estetrol, kan även känsliga bröstvårtor och värk i bäckenet förekomma.

Det finns inget specifikt motgift, och behandlingen bör vara symptomatisk.

Absorption

Estetrol absorberas snabbt efter intag. Efter intag av estetrol 14,2 mg och 18,9 mg i tablettform uppnås genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer på respektive 17,9 ng/ml och 17,3–20,75 ng/ml efter 0,47–0,63 timmar efter engångsintag. Exponeringen för estetrol är ungefär lika stor oavsett födointag. Den maximala observerade plasmakoncentrationen av estetrol (C_max) reduceras med ungefär 50 % efter födointag. Maximal estetrolkoncentration uppnås snabbare i fastande tillstånd (mediantid för maximal observerad plasmakoncentration (T_max)) 0,5 timmar under fastande tillstånd jämfört med 1 timme vid födointag).

Baserat på resultaten från massbalansstudien uppskattades biotillgängligheten för estetrol till åtminstone 69 %.

Efter flera doser av estetrol 14,2 mg som tagits en gång dagligen i 14 dagar var median T_max ungefär 0,5 timmar. Steady state uppnås efter 6 till 8 dagar. Vid steady state var C_max 16,69 ng/ml, medelkoncentrationen 3,08 ng/ml och minimal koncentration (dalvärde) 1,42 ng/ml.

Efter flera doser av estetrol 18,9 mg som tagits en gång dagligen i 8 dagar var median T_max ungefär 0,5 timmar. Steady state uppnås efter 6 till 8 dagar. Vid steady state var C_max 19,6 ng/ml, medelkoncentrationen 3,50 ng/ml och minimal koncentration (dalvärde) 1,59 ng/ml.

Distribution

Farmakokinetiken av estetrol karakteriseras av en snabb distributionsfas. Den distribueras och troligen reabsorberas genom enterohepatisk cirkulation under de första 18 timmarna efter oralt intag. Distributionsvolymen som fastställdes efter oral administrering av en engångsdos på 14,2 mg var hög, vilket indikerar att estetrol distribueras i stor utsträckning i vävnaderna.

Estetrol binds inte till SHBG. Estetrol uppvisade måttlig bindning till humana plasmaproteiner (45.5 till 50,4 %). Estetrol är jämnt fördelat mellan röda blodkroppar och plasma.

In vitro‑-studier indikerade att estetrol är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancer‑resistensprotein (BCRP)-transportörer. Samtidig administrering av läkemedel som påverkar aktiviteten hos P‑gp och BCRP är dock osannolikt att resultera i en kliniskt relevant läkemedelsinteraktion med estetrol.

Metabolism

Efter oral administrering genomgår estetrol omfattande fas 2‑metabolism för att bilda glukuronid- och sulfatkonjugat. De två huvudmetaboliterna, estetrol‑3‑glucuronid och estetrol‑16‑glucuronid har försumbar östrogen aktivitet. UGT2B7 är den dominerande UGT‑isoformen som är involverad i metabolismen av estetrol till en direkt glukuronid. Estetrol genomgår sulfatering, huvudsakligen av specifikt östrogensulfotransferas (SULT1E1).

Eliminering

Den terminala elimineringshalveringstiden (t_1/2) av estetrol observerades vara cirka 24 timmar både efter en engångsadministrering och under steady‑state‑förhållanden.

Efter administrering av en enda oral lösning av 15 mg [¹⁴C]‑estetrol detekterades cirka 69 % av den totala återvunna radioaktiviteten i urin och 21,9 % i avföring.

Linjäritet/icke-linjäritet

Estetrolplasmanivåerna visar ingen relevant avvikelse från dosproportionaliteten över ett dosintervall på 4,7 mg upp till 94,4 mg (engångsadministrering).

Steady-state-förhållanden

Steady state uppnås efter 6 till 8 dagar. Efter upprepad oral administrering av estetrol en gång dagligen är de maximala plasmakoncentrationerna av 14,2 mg estetrol och 18,9 mg estetrol cirka 16,69 ng/ml respektive 19,60 ng/ml, och uppnås 0,18–2 timmar efter dosering. Genomsnittliga plasma-koncentrationer är 3,08 ng/ml respektive 3,50 ng/ml. Ackumuleringen är mycket begränsad med en daglig arean under kurvan (AUC) vid steady‑state som är 60 % större än efter en engångsdos och ingen observerad ökning av C_max.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

En studie har genomförts med en engångsdos av estetrol 18,9 mg administrerad till kvinnliga försökspersoner med normal leverfunktion, mild leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass A), måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass B) och allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh klass C).

Resultaten visar att förhållandet C_max och area AUC_inf för estetrol var ~1,7‑faldig respektive ~1,1‑faldig vid måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion, och ~5,4‑faldig respektive ~1,9‑faldig vid allvarlig leverfunktionsnedsättning jämfört med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Nedsatt njurfunktion

En studie för att utvärdera effekten av njursjukdom på farmakokinetiken för estetrol har genomförts med en engångsdos av estetrol 18,9 mg administrerad till kvinnliga försökspersoner med normal njurfunktion, mild njurfunktions-nedsättning (absolut glomerulär filtrationshastighet (GFR <90 till ≥60 ml/min), måttlig njurfunktions-nedsättning (GFR <60 till ≥30 ml/min) och grav njurfunktions-nedsättning (GFR <30 ml/min).

C_max och AUC_inf for estetrol var ~1,7‑faldig respektive ~1,1‑faldig vid måttlig njurfunktions-nedsättning jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion och ~1,8‑faldig respektive ~2,3‑faldig vid grav njurfunktions-nedsättning jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion.

Njurclearance (CLr) minskade med 20 % i gruppen med mild njurfunktionsnedsättning, 40 % i gruppen med måttlig njurfunktions-nedsättning och 71 % i gruppen med grav njurfunktions-nedsättning jämfört med gruppen med normal njurfunktion.

Studieresultaten indikerar att ökningen av estetrolplasmaexponering hos personer med måttlig och svår njurfunktions-nedsättning jämfört med personer med normal njurfunktion kan vara av klinisk relevans (se avsnitt 4.2).

Övriga särskilda populationer

Etniska grupper

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för estetrol mellan japanska och kaukasiska kvinnor har observerats efter administrering av en engångsdos av 14,2 mg estetrol.

Studier av toxicitet vid upprepad dosering med estetrol har indikerat förväntade östrogena effekter.

I synnerhet har reproduktionstoxicitetsstudier visat embryonala och fostertoxiska effekter hos djur, vilka anses vara artspecifika.

Estetrol anses inte vara genotoxisk. Det är dock känt att könshormoner på grund av sin hormonella verkan kan främja tillväxten av vissa hormonberoende vävnader och tumörer.

Studier av miljöriskbedömningar har visat att X kan utgöra en risk för vattenmiljön och grundvattenmiljön.

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Transparant PVC/aluminium blister innehållande 28 filmdragerade tabletter i en kartong med ett förvaringsetui.

Förpackningsstorlekar

28, 84 och 168 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.