Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Janssen-Cilag AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Tremfya 45 mg/0,45 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En förfylld injektionspenna innehåller 45 mg guselkumab i 0,45 ml lösning. 1 ml lösning innehåller 100 mg guselkumab.
En förfylld injektionspenna kan leverera 0,1–0,45 ml (motsvarande 10 mg till 45 mg guselkumab) i steg om 0,05 ml.
Guselkumab är en helt human monoklonal antikropp (mAb) av typen immunglobulin-G1-lambda (IgG1λ) och produceras i celler från äggstockar från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 0,3 mg polysorbat 80 (E433) per förfylld injektionspenna, vilket motsvarar 0,5 mg/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld injektionspenna (VarioJect)
Lösningen är genomskinlig och färglös till ljusgul och kan innehålla ett fåtal små vita eller genomskinliga partiklar, med ett pH-målvärde på 5,8 och en ungefärlig osmolaritet på 367,5 mOsm/l.
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
EU/1/17/1234/012 1 förfylld injektionspenna
Första godkännandet: 10 november 2017
Förnyat godkännande: 15 juli 2022
12/2025 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu
Barn från 6 års ålder med en kroppsvikt på 40 kg eller mer
För barn med en kroppsvikt på 40 kg eller mer finns det en 100 mg förfylld spruta att tillgå. Uppgifter om dosering och administreringssätt finns i avsnitt 4.2 i produktresumén till Tremfya 100 mg förfylld spruta.
Om barnet inte uppvisat något behandlingssvar efter 24 veckors behandling bör behandlingsavbrott övervägas.
Utebliven dos
Om en dos missas ska dosen administreras så snart som möjligt. Därefter ska doseringen återupptas vid den ordinarie schemalagda tidpunkten.
Särskilda populationer
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Tremfya har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas i allmänhet inte ha någon betydande inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och inga dosjusteringar anses nödvändiga. För ytterligare information om eliminering av guselkumab, se avsnitt 5.2.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tremfya för patienter som är yngre än 6 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast subkutan användning. Om möjligt bör hudområden som uppvisar psoriasis undvikas som injektionsställen.
Tremfya är inte avsedd att självadministreras av pediatriska patienter. Efter adekvat utbildning i subkutan injektionsteknik kan en vårdnadshavare/vårdgivare injicera Tremfya om en läkare bedömer att detta är lämpligt. Läkaren måste likväl säkerställa lämplig medicinsk uppföljning för patienterna. Vårdnadshavaren/vårdgivaren ska instrueras att injicera hela mängden förskriven lösning i enlighet med de ”Bruksanvisningar” som levereras i kartongen.
Anvisningar om förberedelse av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Guselkumab kan öka risken för infektion. Behandling bör inte påbörjas för patienter med klinisk betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen går över eller behandlas på lämpligt sätt.
Patienter som behandlas med guselkumab bör instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom på klinisk betydelsefull kronisk eller akut infektion uppstår. Om en patient utvecklar en klinisk betydelsefull eller allvarlig infektion eller inte svarar på standardbehandling bör patienten övervakas noga och behandling bör avbrytas tills infektionen går över.
Utvärdering med avseende på tuberkulos före behandling
Innan behandling påbörjas bör patienterna utvärderas med avseende på tuberkulosinfektion (TBC). Patienter som får guselkumab bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv TBC under och efter behandling. Behandling mot TBC bör övervägas innan behandling påbörjas hos patienter med anamnes på latent eller aktiv TBC för vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.
Överkänslighet
Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats efter godkännandet (se avsnitt 4.8). Vissa allvarliga överkänslighetsreaktioner inträffade flera dagar efter behandling med guselkumab, inklusive fall av urtikaria och dyspné. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av guselkumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.
Förhöjda levertransaminaser
I kliniska studier av psoriasisartrit observerades en ökad incidens av förhöjda leverenzymer hos patienter som behandlades med guselkumab var 4:e vecka jämfört med patienter som behandlades med guselkumab var 8:e vecka eller placebo (se avsnitt 4.8).
Immuniseringar
Innan behandling påbörjas bör slutförande av alla, för åldern tillämpliga immuniseringar, i enlighet med aktuella riktlinjer för immunisering, övervägas. Levande vacciner bör inte användas samtidigt för patienter som behandlas med guselkumab. Det finns inga tillgängliga uppgifter om responsen på levande eller inaktiva vacciner.
Uppehåll i behandlingen bör göras i minst 12 veckor (räknat från den sista dosen av Tremfya) före vaccinering med levande virus eller levande bakterier. Behandlingen kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinering. Förskrivande läkare ska läsa produktresumén för det specifika vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccinering.
Hjälpämnen med känd effekt
Innehåll av polysorbat 80
Detta läkemedel innehåller 0,3 mg polysorbat 80 (E433) per förfylld injektionspenna, motsvarande 0,5 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Interaktioner med CYP450-substrat
I en fas I-studie på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis hade förändringar i systemexponeringen (Cmax och AUCinf) för midazolam, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfan och koffein efter en enkel dos guselkumab ingen klinisk relevans vilket tyder på att interaktioner mellan guselkumab och substrat av olika CYP-enzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP1A2) är osannolika. Ingen dosjustering behövs vid samtidig administrering av guselkumab och CYP450-substrat.
Samtidig immunsuppressiv behandling eller ljusbehandling
I psoriasisstudier har säkerhet och effekt för guselkumab i kombination med immunsuppressiva läkemedel, inklusive biologiska läkemedel, eller ljusbehandling inte utvärderats.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandling och i minst 12 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av guselkumab hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryo-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Tremfya undvikas under graviditet.
Amning
Det är okänt om guselkumab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. Därmed kan en risk för det ammade spädbarnet inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Tremfya efter att man har tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan. Se avsnitt 5.3 för information om utsöndring av guselkumab i mjölk från djur (cynomolgusapa).
Fertilitet
Effekten av guselkumab på mänsklig fertilitet har inte utvärderats. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).
Tremfya har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligaste biverkningen var luftvägsinfektioner (cirka 8 % av patienterna i studier av ulcerös kolit, 11 % av patienterna i studier av Crohns sjukdom och 15 % av patienterna i de kliniska studierna av psoriasis och psoriasisartrit).
Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter som behandlas med Tremfya är likartad med den för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
Biverkningstabell
I tabell 2 listas biverkningar från kliniska studier av psoriasis, psoriasisartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom samt biverkningar som rapporterats från erfarenhet efter marknadsgodkännandet. Biverkningarna är klassificerade efter MedDRA-organsystemklass och frekvens, med följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Förhöjda transaminaser
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser, onormala leverfunktionstester, hypertransaminasemi) oftare i grupperna som behandlades med guselkumab (8,6 % i gruppen som fick behandling med 100 mg subkutant var 4:e vecka och 8,3 % i gruppen som fick behandling med 100 mg subkutant var 8:e vecka) än i placebogruppen (4,6 %). Under 1 år rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (enligt ovan) hos 12,9 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 4:e vecka och hos 11,7 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 8:e vecka.
Baserat på laboratoriebedömningar var de flesta transaminasökningar (ALAT och ASAT) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN). Transaminasökningar från > 3 till ≤ 5 x ULN och > 5 x ULN sågs med låg frekvens och förekom oftare i gruppen som fick guselkumab var 4:e vecka jämfört med gruppen som fick guselkumab var 8:e vecka (tabell 3). Ett liknande frekvensmönster baserat på svårighetsgrad och efter behandlingsgrupp observerades till och med slutet av den 2-åriga fas III-studien av psoriasisartrit.
I de kliniska psoriasisstudierna var frekvensen av transaminasökningar (ALAT och ASAT) det första året med guselkumab doserat var 8:e vecka liknande den som observerades för guselkumab doserat var 8:e vecka i de kliniska studierna inom psoriasisartrit. Till och med år 5 ökade inte incidensen av förhöjda transaminaser årligen vid behandling med guselkumab. De flesta transaminasökningarna var ≤ 3 x ULN.
I de flesta fall var ökningen av transaminaser övergående och ledde inte till behandlingsavbrott.
Under den placebokontrollerade induktionsperioden (vecka 0–12) i sammanslagna kliniska fas II- och fas III‑studier av Crohns sjukdom rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser och förhöjda resultat i leverfunktionstester) oftare i de grupper som behandlades med guselkumab (1,7 % av patienterna) än i placebogruppen (0,6 % av patienterna). Under rapporteringsperioden på ungefär ett år i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser, onormal leverfunktion och förhöjda resultat i leverfunktionstester) hos 3,4 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 200 mg subkutant var 4:e vecka och 4,1 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 100 mg subkutant var 8:e vecka jämfört med 2,4 % i placebogruppen.
Baserat på laboratoriebedömningar i sammanslagna kliniska fas II- och fas III‑studier av Crohns sjukdom var frekvensen av förhöjda ALAT och ASAT lägre än de som observerades i kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit. Under den placebokontrollerade perioden (till och med vecka 12) i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom, rapporterades förhöjda ALAT (< 1 % av patienterna) och ASAT (< 1 % av patienterna) ≥ 3 x ULN hos patienter som behandlades med guselkumab. Under rapporteringsperioden på ungefär ett år i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom, rapporterades förhöjda ALAT och/eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 2,7 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 200 mg subkutant var 4:e vecka och 2,6 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 100 mg subkutant var 8:e vecka jämfört med 1,9 % i placebogruppen. I de flesta fall var förhöjningen av transaminaser övergående och ledde inte till behandlingsavbrott.
Minskning av antalet neutrofiler
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (0,9 %) än i placebogruppen (0 %). Under 1 år rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler hos 0,9 % av patienterna som behandlades med guselkumab. I de flesta fall var minskningen av antalet neutrofiler i blod liten, övergående, inte förknippad med infektion och ledde inte till behandlingsavbrott.
Gastroenterit
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III-studier av psoriasis förekom gastroenterit oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (1,1 %) än i placebogruppen (0,7 %). Till och med vecka 264 rapporterade 5,8 % av alla patienter som behandlades med guselkumab gastroenterit. Biverkningarna i form av gastroenterit var inte allvarliga och ledde inte till utsättning av guselkumab till och med vecka 264. Under den placebokontrollerade perioden liknade frekvenserna av gastroenterit som observerades hos patienter med psoriasisartrit de som observerades i de kliniska studierna av psoriasis.
Reaktioner vid injektionsstället
I två kliniska fas III-studier av psoriasis till och med vecka 48 var 0,7 % av injektionerna med guselkumab och 0,3 % av injektionerna med placebo förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Till och med vecka 264 var 0,4 % av injektionerna med guselkumab förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Reaktioner vid injektionsstället var i allmänhet lätta till måttliga i allvarlighetsgrad, ingen var allvarlig och en ledde till utsättning av guselkumab.
Till och med vecka 24 i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit var det antal patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället lågt och något högre i grupperna som fick behandling med guselkumab än i placebogruppen; 5 (1,3 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka, 4 (1,1 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka och 1 (0,3 %) patient i placebogruppen. En patient avbröt behandlingen med guselkumab på grund av en reaktion vid injektionsstället under den placebokontrollerade perioden i de kliniska studierna av psoriasisartrit. Under 1 år var andelen patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället 1,6 % respektive 2,4 % i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka respektive i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka. Totalt liknade frekvensen injektioner som förknippades med reaktioner vid injektionsstället som observerades i de kliniska studierna av psoriasisartrit under den placebokontrollerade perioden de frekvenser som observerades i de kliniska studierna av psoriasis.
I den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit till och med vecka 44 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 7,9 % (2,5 % av injektionerna) i gruppen som fick 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka (200 mg guselkumab administrerades som två 100 mg injektioner i den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit) och inga reaktioner på injektionsstället i gruppen som fick 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka. De flesta reaktionerna på injektionsstället var lindriga och ingen var allvarlig.
I kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom till och med vecka 48 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 4,1 % (0,8 % av injektionerna) i behandlingsgruppen som fick guselkumab 200 mg intravenös induktion följt av 200 mg subkutant var 4:e vecka och 1,4 % (0,6 % av injektionerna) av patienter i gruppen som fick guselkumab 200 mg intravenös induktion följt av 100 mg subkutant var 8:e vecka. Generellt var reaktionerna på injektionsstället lindriga och ingen var allvarlig.
I en klinisk fas III-studie av Crohns sjukdom till och med vecka 48 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 7 % (1,3 % av injektionerna) i behandlingsgruppen som fick 400 mg subkutan induktion följt av 200 mg subkutant var 4:e vecka och 4,3 % (0,7 % av injektionerna) av patienterna i gruppen som fick 400 mg guselkumab subkutan induktion följt av 100 mg subkutant var 8:e vecka. De flesta reaktionerna på injektionsstället var lindriga och ingen var allvarlig.
Immunogenicitet
Immunogeniciteten för guselkumab utvärderades med hjälp av en känslig och läkemedelstolerant immunoassay.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med psoriasis och psoriasisartrit utvecklade 5 % (n = 145) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 52 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 8 % (n = 12) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,4 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. I sammanslagna fas III-analyser av patienter med psoriasis utvecklade ungefär 15 % av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 264 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 5 % antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,76 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot läkemedlet förknippades inte med lägre effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället.
I den pediatriska fas III-studien utvecklade 18 % (n = 21) av de pediatriska patienterna med psoriasis som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet fram till vecka 44. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot guselkumab hade ingen antikroppar som klassificerades som neutraliserande. Antikropparna mot guselkumab var inte förknippade med några förändringar av farmakokinetik, klinisk effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället. Antalet patienter som hade antikroppar mot guselkumab är dock för litet för att kunna dra några definitiva slutsatser om guselkumabs inverkan på effekten och säkerheten.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med ulcerös kolit utvecklade cirka 12 % (n = 58) av patienterna som behandlades med guselkumab i upp till 56 veckor antikroppar mot läkemedlet. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot guselkumab hade cirka 16 % (n = 9) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 2 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikropparna mot guselkumab var inte förknippade med lägre effekt eller utveckling av reaktioner på injektionsstället.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser till och med vecka 48 hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med intravenös induktion följt av subkutan underhållsdosbehandling, utvecklade cirka 5 % (n = 30) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 7 % (n = 2) antikroppar som klassificerades som neutraliserande antikroppar, vilket motsvarar 0,3 % av de patienter som behandlades med guselkumab. I en fas III-analys till och med vecka 48 hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med subkutan induktion följt av subkutan underhållsdosbehandling, utvecklade cirka 9 % (n = 24) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet. Av dessa patienter hade 13 % (n = 3) antikroppar som klassificerades som neutraliserande antikroppar, vilket motsvarar 1 % av de patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot läkemedlet var inte förknippat med lägre effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis
Säkerheten för guselkumab har studerats i en fas III-studie med placebo och aktivt kontrollmedel hos pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. I denna kliniska studie utvärderades säkerheten i upp till 52 veckor hos 120 patienter i åldern 6 till 17 år. Säkerhetsprofilen för subkutan injektion med 45 mg/0,45 ml guselkumab i förfylld injektionspenna eller med 100 mg i förfylld spruta hos pediatriska patienter mellan 6 och 17 år stämde överens med den säkerhetsprofil som rapporterats i studier på vuxna med plackpsoriasis (se avsnitt 4.2).
I kliniska studier har intravenösa doser av guselkumab på upp till 1 200 mg samt subkutana doser på upp till 400 mg administrerats under ett doseringsbesök utan dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.
Pediatrisk plackpsoriasis
Tremfya är avsett för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos barn och ungdomar från 6 års ålder som behöver systemisk behandling.
Detta läkemedel är avsett att användas under handledning och överinseende av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av plackpsoriasis.
Dosering
Den förfyllda injektionspennan på 45 mg/0,45 ml är avsedd för användning till pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre med en kroppsvikt mindre än 40 kg.
En förfylld injektionspenna är avsedd att användas till en enda patient och ska kastas omedelbart efter användning.
Pediatrisk plackporiasis (6–17 år)
Barn från 6 års ålder med en kroppsvikt mindre än 40 kg
Rekommenderad dos anges i tabell 1 nedan, upp till maximalt 45 mg, administrerat genom subkutan injektion i vecka 0 och 4, följt av en underhållsdos var 8:e vecka.
Barn från 6 års ålder med en kroppsvikt på 40 kg eller mer
För barn med en kroppsvikt på 40 kg eller mer finns det en 100 mg förfylld spruta att tillgå. Uppgifter om dosering och administreringssätt finns i avsnitt 4.2 i produktresumén till Tremfya 100 mg förfylld spruta.
Om barnet inte uppvisat något behandlingssvar efter 24 veckors behandling bör behandlingsavbrott övervägas.
Utebliven dos
Om en dos missas ska dosen administreras så snart som möjligt. Därefter ska doseringen återupptas vid den ordinarie schemalagda tidpunkten.
Särskilda populationer
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Tremfya har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas i allmänhet inte ha någon betydande inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och inga dosjusteringar anses nödvändiga. För ytterligare information om eliminering av guselkumab, se avsnitt 5.2.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tremfya för patienter som är yngre än 6 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast subkutan användning. Om möjligt bör hudområden som uppvisar psoriasis undvikas som injektionsställen.
Tremfya är inte avsedd att självadministreras av pediatriska patienter. Efter adekvat utbildning i subkutan injektionsteknik kan en vårdnadshavare/vårdgivare injicera Tremfya om en läkare bedömer att detta är lämpligt. Läkaren måste likväl säkerställa lämplig medicinsk uppföljning för patienterna. Vårdnadshavaren/vårdgivaren ska instrueras att injicera hela mängden förskriven lösning i enlighet med de ”Bruksanvisningar” som levereras i kartongen.
Anvisningar om förberedelse av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Guselkumab kan öka risken för infektion. Behandling bör inte påbörjas för patienter med klinisk betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen går över eller behandlas på lämpligt sätt.
Patienter som behandlas med guselkumab bör instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom på klinisk betydelsefull kronisk eller akut infektion uppstår. Om en patient utvecklar en klinisk betydelsefull eller allvarlig infektion eller inte svarar på standardbehandling bör patienten övervakas noga och behandling bör avbrytas tills infektionen går över.
Utvärdering med avseende på tuberkulos före behandling
Innan behandling påbörjas bör patienterna utvärderas med avseende på tuberkulosinfektion (TBC). Patienter som får guselkumab bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv TBC under och efter behandling. Behandling mot TBC bör övervägas innan behandling påbörjas hos patienter med anamnes på latent eller aktiv TBC för vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.
Överkänslighet
Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats efter godkännandet (se avsnitt 4.8). Vissa allvarliga överkänslighetsreaktioner inträffade flera dagar efter behandling med guselkumab, inklusive fall av urtikaria och dyspné. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av guselkumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.
Förhöjda levertransaminaser
I kliniska studier av psoriasisartrit observerades en ökad incidens av förhöjda leverenzymer hos patienter som behandlades med guselkumab var 4:e vecka jämfört med patienter som behandlades med guselkumab var 8:e vecka eller placebo (se avsnitt 4.8).
Immuniseringar
Innan behandling påbörjas bör slutförande av alla, för åldern tillämpliga immuniseringar, i enlighet med aktuella riktlinjer för immunisering, övervägas. Levande vacciner bör inte användas samtidigt för patienter som behandlas med guselkumab. Det finns inga tillgängliga uppgifter om responsen på levande eller inaktiva vacciner.
Uppehåll i behandlingen bör göras i minst 12 veckor (räknat från den sista dosen av Tremfya) före vaccinering med levande virus eller levande bakterier. Behandlingen kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinering. Förskrivande läkare ska läsa produktresumén för det specifika vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccinering.
Hjälpämnen med känd effekt
Innehåll av polysorbat 80
Detta läkemedel innehåller 0,3 mg polysorbat 80 (E433) per förfylld injektionspenna, motsvarande 0,5 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Interaktioner med CYP450-substrat
I en fas I-studie på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis hade förändringar i systemexponeringen (Cmax och AUCinf) för midazolam, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfan och koffein efter en enkel dos guselkumab ingen klinisk relevans vilket tyder på att interaktioner mellan guselkumab och substrat av olika CYP-enzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP1A2) är osannolika. Ingen dosjustering behövs vid samtidig administrering av guselkumab och CYP450-substrat.
Samtidig immunsuppressiv behandling eller ljusbehandling
I psoriasisstudier har säkerhet och effekt för guselkumab i kombination med immunsuppressiva läkemedel, inklusive biologiska läkemedel, eller ljusbehandling inte utvärderats.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandling och i minst 12 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av guselkumab hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryo-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Tremfya undvikas under graviditet.
Amning
Det är okänt om guselkumab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. Därmed kan en risk för det ammade spädbarnet inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Tremfya efter att man har tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan. Se avsnitt 5.3 för information om utsöndring av guselkumab i mjölk från djur (cynomolgusapa).
Fertilitet
Effekten av guselkumab på mänsklig fertilitet har inte utvärderats. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).
Tremfya har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligaste biverkningen var luftvägsinfektioner (cirka 8 % av patienterna i studier av ulcerös kolit, 11 % av patienterna i studier av Crohns sjukdom och 15 % av patienterna i de kliniska studierna av psoriasis och psoriasisartrit).
Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter som behandlas med Tremfya är likartad med den för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
Biverkningstabell
I tabell 2 listas biverkningar från kliniska studier av psoriasis, psoriasisartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom samt biverkningar som rapporterats från erfarenhet efter marknadsgodkännandet. Biverkningarna är klassificerade efter MedDRA-organsystemklass och frekvens, med följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Förhöjda transaminaser
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser, onormala leverfunktionstester, hypertransaminasemi) oftare i grupperna som behandlades med guselkumab (8,6 % i gruppen som fick behandling med 100 mg subkutant var 4:e vecka och 8,3 % i gruppen som fick behandling med 100 mg subkutant var 8:e vecka) än i placebogruppen (4,6 %). Under 1 år rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (enligt ovan) hos 12,9 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 4:e vecka och hos 11,7 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 8:e vecka.
Baserat på laboratoriebedömningar var de flesta transaminasökningar (ALAT och ASAT) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN). Transaminasökningar från > 3 till ≤ 5 x ULN och > 5 x ULN sågs med låg frekvens och förekom oftare i gruppen som fick guselkumab var 4:e vecka jämfört med gruppen som fick guselkumab var 8:e vecka (tabell 3). Ett liknande frekvensmönster baserat på svårighetsgrad och efter behandlingsgrupp observerades till och med slutet av den 2-åriga fas III-studien av psoriasisartrit.
I de kliniska psoriasisstudierna var frekvensen av transaminasökningar (ALAT och ASAT) det första året med guselkumab doserat var 8:e vecka liknande den som observerades för guselkumab doserat var 8:e vecka i de kliniska studierna inom psoriasisartrit. Till och med år 5 ökade inte incidensen av förhöjda transaminaser årligen vid behandling med guselkumab. De flesta transaminasökningarna var ≤ 3 x ULN.
I de flesta fall var ökningen av transaminaser övergående och ledde inte till behandlingsavbrott.
Under den placebokontrollerade induktionsperioden (vecka 0–12) i sammanslagna kliniska fas II- och fas III‑studier av Crohns sjukdom rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser och förhöjda resultat i leverfunktionstester) oftare i de grupper som behandlades med guselkumab (1,7 % av patienterna) än i placebogruppen (0,6 % av patienterna). Under rapporteringsperioden på ungefär ett år i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser, onormal leverfunktion och förhöjda resultat i leverfunktionstester) hos 3,4 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 200 mg subkutant var 4:e vecka och 4,1 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 100 mg subkutant var 8:e vecka jämfört med 2,4 % i placebogruppen.
Baserat på laboratoriebedömningar i sammanslagna kliniska fas II- och fas III‑studier av Crohns sjukdom var frekvensen av förhöjda ALAT och ASAT lägre än de som observerades i kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit. Under den placebokontrollerade perioden (till och med vecka 12) i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom, rapporterades förhöjda ALAT (< 1 % av patienterna) och ASAT (< 1 % av patienterna) ≥ 3 x ULN hos patienter som behandlades med guselkumab. Under rapporteringsperioden på ungefär ett år i sammanslagna kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom, rapporterades förhöjda ALAT och/eller ASAT ≥ 3 x ULN hos 2,7 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 200 mg subkutant var 4:e vecka och 2,6 % av patienterna i gruppen som fick guselkumab 100 mg subkutant var 8:e vecka jämfört med 1,9 % i placebogruppen. I de flesta fall var förhöjningen av transaminaser övergående och ledde inte till behandlingsavbrott.
Minskning av antalet neutrofiler
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (0,9 %) än i placebogruppen (0 %). Under 1 år rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler hos 0,9 % av patienterna som behandlades med guselkumab. I de flesta fall var minskningen av antalet neutrofiler i blod liten, övergående, inte förknippad med infektion och ledde inte till behandlingsavbrott.
Gastroenterit
Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III-studier av psoriasis förekom gastroenterit oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (1,1 %) än i placebogruppen (0,7 %). Till och med vecka 264 rapporterade 5,8 % av alla patienter som behandlades med guselkumab gastroenterit. Biverkningarna i form av gastroenterit var inte allvarliga och ledde inte till utsättning av guselkumab till och med vecka 264. Under den placebokontrollerade perioden liknade frekvenserna av gastroenterit som observerades hos patienter med psoriasisartrit de som observerades i de kliniska studierna av psoriasis.
Reaktioner vid injektionsstället
I två kliniska fas III-studier av psoriasis till och med vecka 48 var 0,7 % av injektionerna med guselkumab och 0,3 % av injektionerna med placebo förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Till och med vecka 264 var 0,4 % av injektionerna med guselkumab förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Reaktioner vid injektionsstället var i allmänhet lätta till måttliga i allvarlighetsgrad, ingen var allvarlig och en ledde till utsättning av guselkumab.
Till och med vecka 24 i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit var det antal patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället lågt och något högre i grupperna som fick behandling med guselkumab än i placebogruppen; 5 (1,3 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka, 4 (1,1 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka och 1 (0,3 %) patient i placebogruppen. En patient avbröt behandlingen med guselkumab på grund av en reaktion vid injektionsstället under den placebokontrollerade perioden i de kliniska studierna av psoriasisartrit. Under 1 år var andelen patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället 1,6 % respektive 2,4 % i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka respektive i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka. Totalt liknade frekvensen injektioner som förknippades med reaktioner vid injektionsstället som observerades i de kliniska studierna av psoriasisartrit under den placebokontrollerade perioden de frekvenser som observerades i de kliniska studierna av psoriasis.
I den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit till och med vecka 44 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 7,9 % (2,5 % av injektionerna) i gruppen som fick 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka (200 mg guselkumab administrerades som två 100 mg injektioner i den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit) och inga reaktioner på injektionsstället i gruppen som fick 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka. De flesta reaktionerna på injektionsstället var lindriga och ingen var allvarlig.
I kliniska fas II- och fas III-studier av Crohns sjukdom till och med vecka 48 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 4,1 % (0,8 % av injektionerna) i behandlingsgruppen som fick guselkumab 200 mg intravenös induktion följt av 200 mg subkutant var 4:e vecka och 1,4 % (0,6 % av injektionerna) av patienter i gruppen som fick guselkumab 200 mg intravenös induktion följt av 100 mg subkutant var 8:e vecka. Generellt var reaktionerna på injektionsstället lindriga och ingen var allvarlig.
I en klinisk fas III-studie av Crohns sjukdom till och med vecka 48 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 7 % (1,3 % av injektionerna) i behandlingsgruppen som fick 400 mg subkutan induktion följt av 200 mg subkutant var 4:e vecka och 4,3 % (0,7 % av injektionerna) av patienterna i gruppen som fick 400 mg guselkumab subkutan induktion följt av 100 mg subkutant var 8:e vecka. De flesta reaktionerna på injektionsstället var lindriga och ingen var allvarlig.
Immunogenicitet
Immunogeniciteten för guselkumab utvärderades med hjälp av en känslig och läkemedelstolerant immunoassay.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med psoriasis och psoriasisartrit utvecklade 5 % (n = 145) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 52 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 8 % (n = 12) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,4 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. I sammanslagna fas III-analyser av patienter med psoriasis utvecklade ungefär 15 % av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 264 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 5 % antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,76 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot läkemedlet förknippades inte med lägre effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället.
I den pediatriska fas III-studien utvecklade 18 % (n = 21) av de pediatriska patienterna med psoriasis som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet fram till vecka 44. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot guselkumab hade ingen antikroppar som klassificerades som neutraliserande. Antikropparna mot guselkumab var inte förknippade med några förändringar av farmakokinetik, klinisk effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället. Antalet patienter som hade antikroppar mot guselkumab är dock för litet för att kunna dra några definitiva slutsatser om guselkumabs inverkan på effekten och säkerheten.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med ulcerös kolit utvecklade cirka 12 % (n = 58) av patienterna som behandlades med guselkumab i upp till 56 veckor antikroppar mot läkemedlet. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot guselkumab hade cirka 16 % (n = 9) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 2 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikropparna mot guselkumab var inte förknippade med lägre effekt eller utveckling av reaktioner på injektionsstället.
I sammanslagna fas II- och fas III-analyser till och med vecka 48 hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med intravenös induktion följt av subkutan underhållsdosbehandling, utvecklade cirka 5 % (n = 30) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 7 % (n = 2) antikroppar som klassificerades som neutraliserande antikroppar, vilket motsvarar 0,3 % av de patienter som behandlades med guselkumab. I en fas III-analys till och med vecka 48 hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med subkutan induktion följt av subkutan underhållsdosbehandling, utvecklade cirka 9 % (n = 24) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet. Av dessa patienter hade 13 % (n = 3) antikroppar som klassificerades som neutraliserande antikroppar, vilket motsvarar 1 % av de patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot läkemedlet var inte förknippat med lägre effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis
Säkerheten för guselkumab har studerats i en fas III-studie med placebo och aktivt kontrollmedel hos pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. I denna kliniska studie utvärderades säkerheten i upp till 52 veckor hos 120 patienter i åldern 6 till 17 år. Säkerhetsprofilen för subkutan injektion med 45 mg/0,45 ml guselkumab i förfylld injektionspenna eller med 100 mg i förfylld spruta hos pediatriska patienter mellan 6 och 17 år stämde överens med den säkerhetsprofil som rapporterats i studier på vuxna med plackpsoriasis (se avsnitt 4.2).
I kliniska studier har intravenösa doser av guselkumab på upp till 1 200 mg samt subkutana doser på upp till 400 mg administrerats under ett doseringsbesök utan dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.
I en fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i minskat uttryck av IL-23/Th17-vägens gener och genuttrycksprofiler förknippade med psoriasis, vilket visades genom analyser av mRNA som erhölls genom hudbiopsier från lesioner hos patienter med plackpsoriasis i vecka 12 jämfört med baseline. I samma fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i förbättring av histologiska mått för psoriasis i vecka 12, inklusive minskning av epidermis tjocklek och T-cellsdensitet. Dessutom observerades sänkta IL-17A-, IL-17F- och IL-22-serumnivåer jämfört med placebo hos patienter som behandlades med guselkumab i fas II- och fas III-studier av plackpsoriasis. Dessa resultat överensstämmer med de kliniska fördelar som har observerats vid behandling med guselkumab vid plackpsoriasis.
I fas III‑studier med patienter med psoriasisartrit var serumnivåer av akutfasproteinet C‑reaktivt protein, serumamyloid A och IL‑6, och Th17 effektorcytokinerna IL‑17A, IL‑17F och IL‑22 förhöjda vid baseline. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner inom 4 veckor efter insättning av behandling. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner ytterligare vid vecka 24 jämfört med baseline och även jämfört med placebo.
Klinisk effekt och säkerhet
Plackpsoriasis hos vuxna
Effekt och säkerhet för guselkumab bedömdes i tre randomiserade, dubbelblinda, fas III-studier med aktiv kontroll på vuxna patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kandidater för ljusbehandling eller systemisk behandling.
VOYAGE 1 och VOYAGE 2
I två studier (VOYAGE 1 och VOYAGE 2) utvärderades effekt och säkerhet för guselkumab jämfört med placebo och adalimumab hos 1 829 vuxna patienter. Patienter som randomiserades till guselkumab (N = 825) fick 100 mg i vecka 0 och 4, och var 8:e vecka därefter till och med vecka 48 (VOYAGE 1) och vecka 20 (VOYAGE 2). Patienter som randomiserades till adalimumab (N = 582) fick 80 mg i vecka 0 och 40 mg i vecka 1, följt av 40 mg varannan vecka till och med vecka 48 (VOYAGE 1) och vecka 23 (VOYAGE 2). I båda studierna fick patienterna som randomiserades till placebo (N = 422) guselkumab 100 mg i vecka 16, 20 och därefter var 8:e vecka. I VOYAGE 1 började alla patienter, inklusive de som randomiserades till adalimumab i vecka 0, att få guselkumab oblindat var 8:e vecka i vecka 52. Patienter i VOYAGE 2 som randomiserades till guselkumab i vecka 0 och var Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 90-responders i vecka 28 randomiserades på nytt till antingen fortsatt behandling med guselkumab var 8:e vecka (underhållsbehandling) eller till placebo (utsättning av behandling). För patienter som sattes ut från behandlingen återinsattes guselkumab (doserat vid tidpunkten för återupptagen behandling, 4 veckor senare och därefter var 8:e vecka) när de upplevde en minskning på minst 50 % av sin PASI-förbättring vid vecka 28. Patienter som randomiserades till adalimumab i vecka 0 och som inte var PASI 90-responders fick guselkumab i vecka 28, 32 och därefter var 8:e vecka. I VOYAGE 2 började alla patienter att få guselkumab oblindat var 8:e vecka i vecka 76.
Sjukdomsparametrarna vid baseline var likartade för studiepopulationerna i VOYAGE 1 och 2, med ett medianvärde för Body Surface Area (BSA), d.v.s. kroppsytan, på 22 % respektive 24 %, ett medianvärde för PASI-poäng på 19 vid baseline för båda studierna, ett medianvärde för Dermatology Life Quality Index (DLQI)-poäng (dermatologiskt livskvalitetsindex) vid baseline på 14 respektive 14,5, ett Investigator Global Assessment (IGA)-poäng (prövarens övergripande bedömning) motsvarande ”svår” vid baseline för 25 % respektive 23 % av patienterna och en anamnes på psoriasisartrit för 19 % respektive 18 % av patienterna.
Av alla patienter som ingick i VOYAGE 1 och 2 var 32 % respektive 29 % naiva både för konventionell systemisk och biologisk behandling, 54 % respektive 57 % hade tidigare fått ljusbehandling och 62 % respektive 64 % hade tidigare fått konventionell systemisk behandling. I båda studierna hade 21 % tidigare fått biologisk behandling, inklusive 11 % som hade fått minst ett läkemedel mot tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) och cirka 10 % som hade fått ett medel mot IL‑12/IL‑23.
Guselkumabs effekt utvärderades med avseende på generell hudsjukdom, regional sjukdom (hårbotten, hand och fot och naglar), livskvalitet och patientrapporterade utfall. Sammansatta primära effektmått i VOYAGE 1 och 2 var andelen patienter som uppnådde ett IGA-poäng motsvarande symtomfri eller nästan symtomfri (IGA 0/1) och en PASI 90-respons i vecka 16 jämfört med placebo (se tabell 4).
Generell hudsjukdom
Behandling med guselkumab resulterade i signifikanta förbättringar av mått på sjukdomsaktivitet jämfört med placebo och adalimumab i vecka 16 och jämfört med adalimumab i vecka 24 och 48. De viktigaste effektresultaten för primära och viktigaste sekundära effektmåtten visas i tabell 4 nedan.
Respons över tid
Guselkumab uppvisade en snabbt insättande effekt med ett signifikant högre procentvärde för förbättring av PASI jämfört med placebo redan i vecka 2 (p < 0,001). Procentandelen patienter som uppnådde en PASI 90-respons var numeriskt högre för guselkumab än adalimumab med start i vecka 8 och den maximala skillnaden uppnåddes omkring vecka 20 (VOYAGE 1 och 2) och bibehölls till och med vecka 48 (VOYAGE 1) (se figur 1).
Figur 1: Procentandel patienter som uppnådde en PASI 90-respons till och med vecka 48 per besök (patienter randomiserade i vecka 0) i VOYAGE 1
För patienter i VOYAGE 1 som fick kontinuerlig behandling med guselkumab bibehölls PASI 90-responsfrekvensen från vecka 52 till och med vecka 252. För patienter som randomiserades till adalimumab i vecka 0 och som övergick till guselkumab i vecka 52 ökade PASI 90-responsfrekvensen från vecka 52 till och med vecka 76 och bibehölls sedan till och med vecka 252 (se figur 2).
Effekt och säkerhet för guselkumab påvisades oavsett ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt, plackets lokalisering, PASI-allvarlighetsgrad vid baseline, samtidig psoriasisartrit och tidigare biologisk behandling. Guselkumab var verksamt hos patienter som var naiva för konventionella systemiska läkemedel, biologiskt naiva patienter och biologiskt erfarna patienter.
I VOYAGE 2 uppnådde 88,6 % av patienterna som fick underhållsbehandling med guselkumab i vecka 48 PASI 90-respons jämfört med 36,8 % av patienterna för vilka behandlingen utsattes i vecka 28 (p < 0,001). Utebliven PASI 90-respons noterades redan 4 veckor efter utsättning av behandlingen med guselkumab med en mediantid till utebliven PASI 90-respons på cirka 15 veckor. Bland patienter som sattes ut från behandlingen och därefter återinsattes på guselkumab hade 80 % återfått en PASI 90-respons när de bedömdes 20 veckor efter att behandlingen återupptagits.
Av 112 patienter som randomiserades till adalimumab i VOYAGE 2 och som inte uppnådde en PASI 90-respons i vecka 28, uppnådde 66 % respektive 76 % en PASI 90-respons efter 20 respektive 44 veckors behandling med guselkumab. Dessutom, av 95 patienter som randomiserades till guselkumab och som inte uppnådde en PASI 90-respons i vecka 28, uppnådde 36 % respektive 41 % en PASI 90-respons efter ytterligare 20 respektive 44 veckors fortsatt behandling med guselkumab. Inga nya säkerhetsfynd observerades hos patienter som bytte från adalimumab till guselkumab.
Regional sjukdom
I VOYAGE 1 och 2 observerades signifikanta förbättringar av hårbotten-, hand- och fot- samt nagelpsoriasis (uppmätt enligt Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f‑PGA] respektive Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) hos patienter som behandlades med guselkumab jämfört med placebobehandlade patienter i vecka 16 (p < 0,001, tabell 5). Guselkumab uppvisade överlägsen effekt jämfört med adalimumab för hårbotten- samt hand- och fotpsoriasis i vecka 24 (VOYAGE 1 och 2) och vecka 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, förutom hand- och fotpsoriasis i vecka 24 [VOYAGE 2] och vecka 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
Hälsorelaterad livskvalitet/patientrapporterade utfall
I VOYAGE 1 och 2 observerades signifikant större förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet uppmätt enligt Dermatology Life Quality Index (DLQI) och av patientrapporterade psoriasissymtom (klåda, smärta, sveda, stickningar och stram hud) och psoriasistecken (hudtorrhet, sprickor, fjällning, hudömsning eller flagning, rodnad och blödning) uppmätt enligt Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) hos patienter som fick guselkumab jämfört med patienter som fick placebo i vecka 16 (tabell 6). Tecken på förbättring av patientrapporterade utfall bibehölls till och med vecka 24 (VOYAGE 1 och 2) och vecka 48 (VOYAGE 1). För patienter i VOYAGE 1 som fick kontinuerlig behandling med guselkumab bibehölls dessa förbättringar i den öppna fasen till och med vecka 252 (tabell 7).
I VOYAGE 2 fick guselkumabpatienter en signifikant större förbättring från baseline jämfört med placebo i fråga om hälsorelaterad livskvalitet, oro och depression samt arbetsbegränsningar i vecka 16, uppmätt med hälsoenkäten 36-Item Short Form (SF-36), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) respektive Work Limitations Questionnaire (WLQ). Alla förbättringar av SF-36, HADS och WLQ bibehölls till och med vecka 48 och i den öppna fasen till och med vecka 252 hos patienter som randomiserades till underhållsbehandling i vecka 28.
NAVIGATE
I studien NAVIGATE undersöktes effekten för guselkumab hos patienter som inte uppnådde tillräcklig respons (dvs. som inte hade uppnått responsen symtomfri eller nästan symtomfri definierad som IGA ≥ 2) på ustekinumab i vecka 16. Alla patienter (N = 871) fick ustekinumab oblindat (45 mg ≤ 100 kg och 90 mg > 100 kg) i vecka 0 och 4. I vecka 16 randomiserades 268 patienter med ett IGA-poängvärde ≥ 2 till att antingen fortsätta behandling med ustekinumab (N = 133) var 12:e vecka, eller inleda behandling med guselkumab (N = 135) i vecka 16, 20 och därefter var 8:e vecka. Patientkarakteristika vid baseline för randomiserade patienter liknade dem som observerades i VOYAGE 1 och 2.
Efter randomisering var det primära effektmåttet antalet besök efter randomisering mellan vecka 12 och 24 vid vilka patienterna uppnådde ett IGA-poäng på 0/1 och en ≥ 2-gradig förbättring. Patienter undersöktes med fyra veckors intervall under totalt fyra besök. Bland patienter med en otillräcklig respons på ustekinumab vid tidpunkten för randomisering observerades en signifikant större förbättring av effekten hos patienter som övergick till behandling med guselkumab jämfört med patienter som fortsatte med ustekinumabbehandling. Mellan 12 och 24 veckor efter randomisering uppnådde patienter som fick guselkumab ett IGA-poängvärde på 0/1 med en ≥ 2-gradig förbättring dubbelt så ofta som ustekinumabpatienter (medelvärde 1,5 respektive 0,7 besök, p < 0,001). Dessutom uppnådde en större andel patienter som fick guselkumab jämfört med patienter som fick ustekinumab ett IGA-poängvärde på 0/1 och en ≥ 2-gradig förbättring (31,1 % respektive 14,3 %; p = 0,001) och en PASI 90-respons (48 % respektive 23 %, p < 0,001) 12 veckor efter randomisering. Skillnader i svarsfrekvens mellan patienter som behandlades med guselkumab och ustekinumab noterades redan 4 veckor efter randomisering (11,1 % respektive 9,0 %) och uppnådde maximum 24 veckor efter randomisering (se figur 3). Inga nya säkerhetsfynd observerades hos patienter som bytte från ustekinumab till guselkumab.
ECLIPSE
Effekt och säkerhet för guselkumab undersöktes även i en dubbelblindad studie jämfört med sekukinumab. Patienterna randomiserades till att få guselkumab (N = 534; 100 mg vid vecka 0, 4 och därefter var 8:e vecka), eller sekukinumab (N = 514; 300 mg vid vecka 0, 1, 2, 3, 4 och därefter var 4:e vecka). Sista dosen var vid vecka 44 för båda behandlingsgrupperna.
Sjukdomsparametrarna vid baseline var samstämmiga med en population med måttlig eller svår plackpsoriasis med ett medianvärde för BSA på 20 %, ett medianvärde för PASI-poäng på 18 och ett IGA-poäng motsvarande ”svår” för 24 % av patienterna.
Guselkumab var statistiskt överlägsen sekukinumab uppmätt enligt det primära effektmåttet för PASI 90-respons vid vecka 48 (84,5 % jämfört med 70,0 %, p < 0,001). Jämförande PASI-responsfrekvenser beskrivs i tabell 8.
PASI 90-responsfrekvens för guselkumab och sekukinumab till och med vecka 48 beskrivs i figur 4.
Figur 4: Procentandel patienter som uppnådde PASI 90-respons till och med vecka 48 vid respektive besök (patienter randomiserade i vecka 0) i ECLIPSE
Pediatrisk population
Pediatrisk plackpsoriasis
Säkerhet och effekt av guselkumab utvärderades i en multicenter-, randomiserad, placebokontrollerad och aktivt biologiskt jämförande studie (PROTOSTAR) med 120 pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kandidater för ljusbehandling eller systemisk behandling och vars sjukdom var otillräckligt kontrollerad med ljusbehandling och/eller topikala behandlingar. PROTOSTAR genomfördes i två delar. Del 1 bestod av en 16 veckor lång randomiserad, placebokontrollerad och aktivt jämförande period, följt av en okontrollerad period där behandlingen med guselkumab sattes ut och sedan sattes in igen eller sattes in till och med vecka 52. Del 2 bestod av en öppen behandlingsarm med guselkumab fram till vecka 52.
De rekryterade patienterna hade ett IGA-poäng på ≥ 3 på en femgradig skala för sjukdomens övergripande svårighetsgrad, ett PASI-poäng på ≥ 12 och ett minimum BSA-engagemang på ≥ 10 % samt minst ett av följande: 1) mycket tjocka lesioner, 2) kliniskt relevant engagemang i ansikte, genitalier eller händer/fötter, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % eller 5) IGA = 4. Patienter med guttat (droppformad), erytrodermisk och pustulös psoriasis exkluderades.
I del 1 randomiserades 92 patienter i åldern 6 till 17 år till att få en subkutan injektion, antingen med guselkumab (n = 41) eller placebo (n = 25) vid vecka 0, 4 och 12 eller med en aktiv biologisk komparator (n = 26) en gång i veckan. I del 2 inkluderades ytterligare 28 patienter i åldern 12 till 17 år till att få en subkutan injektion av guselkumab vid vecka 0 och 4 och därefter var 8:e vecka. I guselkumab-gruppen fick patienter med en kroppsvikt under 70 kg 1,3 mg/kg administrerat med den förfyllda injektionspennan på 45 mg/0,45 ml, och patienter med en kroppsvikt på 70 kg eller mer fick 100 mg administrerat med den förfyllda sprutan.
De två primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde PASI 75-respons och andelen patienter som uppnådde IGA-poängen på 0 (symtomfri) eller 1 (nästan symtomfri) vid vecka 16. De sekundära effektmåtten inkluderade, men var inte begränsade till, andelen patienter som uppnådde PASI 90-respons, ett IGA-poäng på 0 (symtomfri) eller en PASI 100-respons vid vecka 16.
Av de 92 patienterna i den kontrollerade delen av studien var de demografiska baslinjeegenskaperna generellt jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Totalt var över 55 % män, 85 % var kaukasier, den genomsnittliga kroppsvikten var cirka 57,3 kg, genomsnittsåldern 12,9 år och 33 % av patienterna var under 12 år.
Patienternas sjukdomskarakteristika vid baseline var generellt jämförbara mellan behandlings-grupperna med en median-BSA på 20 %, en median PASI-poäng på cirka 17, en medianpoäng på IGA som motsvarade ”svår” sjukdom för 20 % respektive 24 % av patienterna i placebo- respektive guselkumab-gruppen, samt psoriasisartrit i anamnesen hos 3,3 % av patienterna.
Generell hudsjukdom
Behandling med guselkumab resulterade i signifikanta förbättringar av utfallsmåtten på sjukdomsaktivitet jämfört med placebo vecka 16. De viktigaste effektresultaten för studiens effektmått visas i tabell 9 nedan.
Efter den 16 veckor långa placebokontrollerade perioden i del 1 av PROTOSTAR-studien sattes behandlingen ut för de patienter som behandlades med guselkumab och hade uppnått PASI-90 vid vecka 16. Förlorad PASI 90-respons observerades redan 12 veckor efter utsatt behandling med guselkumab, med en mediantid till förlust av PASI 90-respons på ungefär 24 veckor. Av de guselkumab-behandlade patienter som inte hade uppnått PASI 90-respons vid vecka 16 hade 72,2 % av patienterna som fick fortsatt behandling med guselkumab i ytterligare 32 veckor en PASI 75-respons vecka 52 och 61,1 % hade uppnått PASI 90-respons vid vecka 52.
Bland de patienter som hade randomiserats till placebo vid vecka 0 och inte uppnått PASI 90-respons vid vecka 16, uppnådde 95,0 % en PASI 75-respons och 65,0 % PASI 90-respons vid vecka 52 efter övergång till behandling med guselkumab.
Pediatrisk population
Steady-state dalvärden för guselkumab-koncentration i serum nåddes i vecka 20 hos de pediatriska patienterna i åldern 6 till 17 år som hade måttlig till svår plackpsoriasis, och som behandlades med subkutan injektion av guselkumab med förfylld injektionspenna på 45 mg/0,45 ml eller förfylld spruta på 100 mg (se avsnitt 4.2), och låg inom det intervall som observerades hos vuxna.
Den rekommenderade dosregimen resulterar i liknande beräknad exponering för guselkumab i serum hos pediatriska patienter med plackpsoriasis jämfört med vuxna i alla kroppsviktintervall.
Vuxen population
Absorption
Efter en 100 mg subkutan injektion till friska individer uppnådde guselkumab en genomsnittlig (± SD) maximal serumkoncentration (Cmax) på 8,09 ± 3,68 mikrogram/ml cirka 5,5 dagar efter dosadministrering. Den absoluta biotillgängligheten för guselkumab efter en 100 mg subkutan injektion uppskattades till cirka 49 % hos friska individer.
Hos patienter med plackpsoriasis uppnåddes steady state-koncentrationer av guselkumab i serum vecka 20 efter subkutana administreringar av 100 mg guselkumab i vecka 0 och 4 och var 8:e vecka därefter. Medelvärdet (± SD) för dalkoncentrationerna av guselkumab i serum vid steady state i två fas III-studier med patienter med plackpsoriasis var 1,15 ± 0,73 mikrogram/ml och 1,23 ± 0,84 mikrogram/ml.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen under den terminala fasen (Vz) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från cirka 7 till 10 l i olika studier.
Metabolism
Den exakta metaboliseringsvägen för guselkumab har inte karaktäriserats. Som en human IgG mAb-antikropp förväntas guselkumab brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG.
Eliminering
Genomsnittlig systemisk clearance (CL) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från 0,288 till 0,479 l/dag i olika studier. Den genomsnittliga halveringstiden (T1/2) för guselkumab var cirka 17 dagar hos friska individer och cirka 15 till 18 dagar hos patienter med plackpsoriasis i olika studier.
Farmakokinetiska analyser av populationen indikerade att samtidig användning av NSAID-preparat, orala kortikosteroider och csDMARD-prepart såsom MTX, inte påverkade clearance av guselkumab.
Linjäritet/icke-linjäritet
Den systemiska exponeringen för guselkumab (Cmax och AUC) ökade på ett ungefärligt dosproportionellt sätt efter en subkutan injektion i doser från 10 mg till 300 mg till friska individer eller patienter med plackpsoriasis.
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga specifika studier har genomförts för att fastställa effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för guselkumab. Renal eliminering av intakt guselkumab, en IgG mAb-antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. På samma sätt förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka clearance av guselkumab eftersom IgG mAb-antikroppar huvudsakligen elimineras via intracellulär katabolism. Baserat på farmakokinetiska analyser av vuxna hade kreatininclearance eller leverfunktion inte någon meningsfull inverkan på clearance av guselkumab.
Kroppsvikt
Clearance och distributionsvolym för guselkumab ökar med ökad kroppsvikt och doserna ska justeras för kroppsvikter på upp till 40 kg.
Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på pre- och postnatal utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering på cynomolgusapor tolererades guselkumab väl via intravenösa och subkutana administreringsvägar. En veckovis subkutan dos på 50 mg/kg till apor resulterade i exponeringsvärden (AUC) som var minst 23 gånger högre än den maximala kliniska exponeringen efter en dos på 200 mg som gavs intravenöst. Vidare noterades inga negativa immunotoxiska eller kardiovaskulära säkerhetsfarmakologiska effekter under genomförandet av toxicitetsstudierna med upprepad dosering eller i en riktad kardiovaskulär säkerhetsfarmakologisk studie på cynomolgusapor.
Inga preneoplastiska förändringar observerades vid histopatologiska utvärderingar av djur som behandlades i upp till 24 veckor eller efter den 12 veckor långa återhämtningsperioden då den aktiva substansen var detekterbar i serum.
Inga mutagenitets- eller karcinogenitetsstudier har utförts med guselkumab.
Guselkumab kunde inte detekteras i bröstmjölk från cynomolgusapor enligt mätningar på dag 28 efter födseln.
Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC16.
Verkningsmekanism
Guselkumab är en human monoklonal IgG1λ-antikropp (mAb) som binder selektivt till proteinet interleukin-23 (IL-23), via den antigenbindande delen, med hög specificitet och affinitet. IL-23 är ett cytokin som är inblandat i inflammatoriska reaktioner och immunsvar. Genom att blockera IL-23 från att binda till dess receptor hämmar guselkumab IL-23-beroende cellsignalering och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner.
Hos patienter med plackpsoriasis är nivåerna av IL-23 i huden förhöjda. I in vitro-modeller visade sig guselkumab hämma bioaktiviteten hos IL-23 genom att blockera dess interaktion med IL-23-cellytereceptorn, så att IL-23-medierad signalering, aktivering och cytokinkaskader avbröts. Guselkumab har kliniska effekter på plackpsoriasis och psoriasisartrit genom blockad av IL-23-cytokinvägen.
Myeloida celler som uttrycker Fc-gamma receptor 1 (CD64) har visat sig vara en dominerande källa till IL-23 i inflammerad vävnad vid psoriasis. Guselkumab har in vitro visat blockering av IL-23 och bindning till CD64. Dessa resultat tyder på att guselkumab kan neutralisera IL-23 vid den cellulära källan till inflammation.
Farmakodynamisk effekt
I en fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i minskat uttryck av IL-23/Th17-vägens gener och genuttrycksprofiler förknippade med psoriasis, vilket visades genom analyser av mRNA som erhölls genom hudbiopsier från lesioner hos patienter med plackpsoriasis i vecka 12 jämfört med baseline. I samma fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i förbättring av histologiska mått för psoriasis i vecka 12, inklusive minskning av epidermis tjocklek och T-cellsdensitet. Dessutom observerades sänkta IL-17A-, IL-17F- och IL-22-serumnivåer jämfört med placebo hos patienter som behandlades med guselkumab i fas II- och fas III-studier av plackpsoriasis. Dessa resultat överensstämmer med de kliniska fördelar som har observerats vid behandling med guselkumab vid plackpsoriasis.
I fas III‑studier med patienter med psoriasisartrit var serumnivåer av akutfasproteinet C‑reaktivt protein, serumamyloid A och IL‑6, och Th17 effektorcytokinerna IL‑17A, IL‑17F och IL‑22 förhöjda vid baseline. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner inom 4 veckor efter insättning av behandling. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner ytterligare vid vecka 24 jämfört med baseline och även jämfört med placebo.
Klinisk effekt och säkerhet
Plackpsoriasis hos vuxna
Effekt och säkerhet för guselkumab bedömdes i tre randomiserade, dubbelblinda, fas III-studier med aktiv kontroll på vuxna patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kandidater för ljusbehandling eller systemisk behandling.
VOYAGE 1 och VOYAGE 2
I två studier (VOYAGE 1 och VOYAGE 2) utvärderades effekt och säkerhet för guselkumab jämfört med placebo och adalimumab hos 1 829 vuxna patienter. Patienter som randomiserades till guselkumab (N = 825) fick 100 mg i vecka 0 och 4, och var 8:e vecka därefter till och med vecka 48 (VOYAGE 1) och vecka 20 (VOYAGE 2). Patienter som randomiserades till adalimumab (N = 582) fick 80 mg i vecka 0 och 40 mg i vecka 1, följt av 40 mg varannan vecka till och med vecka 48 (VOYAGE 1) och vecka 23 (VOYAGE 2). I båda studierna fick patienterna som randomiserades till placebo (N = 422) guselkumab 100 mg i vecka 16, 20 och därefter var 8:e vecka. I VOYAGE 1 började alla patienter, inklusive de som randomiserades till adalimumab i vecka 0, att få guselkumab oblindat var 8:e vecka i vecka 52. Patienter i VOYAGE 2 som randomiserades till guselkumab i vecka 0 och var Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 90-responders i vecka 28 randomiserades på nytt till antingen fortsatt behandling med guselkumab var 8:e vecka (underhållsbehandling) eller till placebo (utsättning av behandling). För patienter som sattes ut från behandlingen återinsattes guselkumab (doserat vid tidpunkten för återupptagen behandling, 4 veckor senare och därefter var 8:e vecka) när de upplevde en minskning på minst 50 % av sin PASI-förbättring vid vecka 28. Patienter som randomiserades till adalimumab i vecka 0 och som inte var PASI 90-responders fick guselkumab i vecka 28, 32 och därefter var 8:e vecka. I VOYAGE 2 började alla patienter att få guselkumab oblindat var 8:e vecka i vecka 76.
Sjukdomsparametrarna vid baseline var likartade för studiepopulationerna i VOYAGE 1 och 2, med ett medianvärde för Body Surface Area (BSA), d.v.s. kroppsytan, på 22 % respektive 24 %, ett medianvärde för PASI-poäng på 19 vid baseline för båda studierna, ett medianvärde för Dermatology Life Quality Index (DLQI)-poäng (dermatologiskt livskvalitetsindex) vid baseline på 14 respektive 14,5, ett Investigator Global Assessment (IGA)-poäng (prövarens övergripande bedömning) motsvarande ”svår” vid baseline för 25 % respektive 23 % av patienterna och en anamnes på psoriasisartrit för 19 % respektive 18 % av patienterna.
Av alla patienter som ingick i VOYAGE 1 och 2 var 32 % respektive 29 % naiva både för konventionell systemisk och biologisk behandling, 54 % respektive 57 % hade tidigare fått ljusbehandling och 62 % respektive 64 % hade tidigare fått konventionell systemisk behandling. I båda studierna hade 21 % tidigare fått biologisk behandling, inklusive 11 % som hade fått minst ett läkemedel mot tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) och cirka 10 % som hade fått ett medel mot IL‑12/IL‑23.
Guselkumabs effekt utvärderades med avseende på generell hudsjukdom, regional sjukdom (hårbotten, hand och fot och naglar), livskvalitet och patientrapporterade utfall. Sammansatta primära effektmått i VOYAGE 1 och 2 var andelen patienter som uppnådde ett IGA-poäng motsvarande symtomfri eller nästan symtomfri (IGA 0/1) och en PASI 90-respons i vecka 16 jämfört med placebo (se tabell 4).
Generell hudsjukdom
Behandling med guselkumab resulterade i signifikanta förbättringar av mått på sjukdomsaktivitet jämfört med placebo och adalimumab i vecka 16 och jämfört med adalimumab i vecka 24 och 48. De viktigaste effektresultaten för primära och viktigaste sekundära effektmåtten visas i tabell 4 nedan.
Respons över tid
Guselkumab uppvisade en snabbt insättande effekt med ett signifikant högre procentvärde för förbättring av PASI jämfört med placebo redan i vecka 2 (p < 0,001). Procentandelen patienter som uppnådde en PASI 90-respons var numeriskt högre för guselkumab än adalimumab med start i vecka 8 och den maximala skillnaden uppnåddes omkring vecka 20 (VOYAGE 1 och 2) och bibehölls till och med vecka 48 (VOYAGE 1) (se figur 1).
Figur 1: Procentandel patienter som uppnådde en PASI 90-respons till och med vecka 48 per besök (patienter randomiserade i vecka 0) i VOYAGE 1
För patienter i VOYAGE 1 som fick kontinuerlig behandling med guselkumab bibehölls PASI 90-responsfrekvensen från vecka 52 till och med vecka 252. För patienter som randomiserades till adalimumab i vecka 0 och som övergick till guselkumab i vecka 52 ökade PASI 90-responsfrekvensen från vecka 52 till och med vecka 76 och bibehölls sedan till och med vecka 252 (se figur 2).
Effekt och säkerhet för guselkumab påvisades oavsett ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt, plackets lokalisering, PASI-allvarlighetsgrad vid baseline, samtidig psoriasisartrit och tidigare biologisk behandling. Guselkumab var verksamt hos patienter som var naiva för konventionella systemiska läkemedel, biologiskt naiva patienter och biologiskt erfarna patienter.
I VOYAGE 2 uppnådde 88,6 % av patienterna som fick underhållsbehandling med guselkumab i vecka 48 PASI 90-respons jämfört med 36,8 % av patienterna för vilka behandlingen utsattes i vecka 28 (p < 0,001). Utebliven PASI 90-respons noterades redan 4 veckor efter utsättning av behandlingen med guselkumab med en mediantid till utebliven PASI 90-respons på cirka 15 veckor. Bland patienter som sattes ut från behandlingen och därefter återinsattes på guselkumab hade 80 % återfått en PASI 90-respons när de bedömdes 20 veckor efter att behandlingen återupptagits.
Av 112 patienter som randomiserades till adalimumab i VOYAGE 2 och som inte uppnådde en PASI 90-respons i vecka 28, uppnådde 66 % respektive 76 % en PASI 90-respons efter 20 respektive 44 veckors behandling med guselkumab. Dessutom, av 95 patienter som randomiserades till guselkumab och som inte uppnådde en PASI 90-respons i vecka 28, uppnådde 36 % respektive 41 % en PASI 90-respons efter ytterligare 20 respektive 44 veckors fortsatt behandling med guselkumab. Inga nya säkerhetsfynd observerades hos patienter som bytte från adalimumab till guselkumab.
Regional sjukdom
I VOYAGE 1 och 2 observerades signifikanta förbättringar av hårbotten-, hand- och fot- samt nagelpsoriasis (uppmätt enligt Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f‑PGA] respektive Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) hos patienter som behandlades med guselkumab jämfört med placebobehandlade patienter i vecka 16 (p < 0,001, tabell 5). Guselkumab uppvisade överlägsen effekt jämfört med adalimumab för hårbotten- samt hand- och fotpsoriasis i vecka 24 (VOYAGE 1 och 2) och vecka 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, förutom hand- och fotpsoriasis i vecka 24 [VOYAGE 2] och vecka 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
Hälsorelaterad livskvalitet/patientrapporterade utfall
I VOYAGE 1 och 2 observerades signifikant större förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet uppmätt enligt Dermatology Life Quality Index (DLQI) och av patientrapporterade psoriasissymtom (klåda, smärta, sveda, stickningar och stram hud) och psoriasistecken (hudtorrhet, sprickor, fjällning, hudömsning eller flagning, rodnad och blödning) uppmätt enligt Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) hos patienter som fick guselkumab jämfört med patienter som fick placebo i vecka 16 (tabell 6). Tecken på förbättring av patientrapporterade utfall bibehölls till och med vecka 24 (VOYAGE 1 och 2) och vecka 48 (VOYAGE 1). För patienter i VOYAGE 1 som fick kontinuerlig behandling med guselkumab bibehölls dessa förbättringar i den öppna fasen till och med vecka 252 (tabell 7).
I VOYAGE 2 fick guselkumabpatienter en signifikant större förbättring från baseline jämfört med placebo i fråga om hälsorelaterad livskvalitet, oro och depression samt arbetsbegränsningar i vecka 16, uppmätt med hälsoenkäten 36-Item Short Form (SF-36), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) respektive Work Limitations Questionnaire (WLQ). Alla förbättringar av SF-36, HADS och WLQ bibehölls till och med vecka 48 och i den öppna fasen till och med vecka 252 hos patienter som randomiserades till underhållsbehandling i vecka 28.
NAVIGATE
I studien NAVIGATE undersöktes effekten för guselkumab hos patienter som inte uppnådde tillräcklig respons (dvs. som inte hade uppnått responsen symtomfri eller nästan symtomfri definierad som IGA ≥ 2) på ustekinumab i vecka 16. Alla patienter (N = 871) fick ustekinumab oblindat (45 mg ≤ 100 kg och 90 mg > 100 kg) i vecka 0 och 4. I vecka 16 randomiserades 268 patienter med ett IGA-poängvärde ≥ 2 till att antingen fortsätta behandling med ustekinumab (N = 133) var 12:e vecka, eller inleda behandling med guselkumab (N = 135) i vecka 16, 20 och därefter var 8:e vecka. Patientkarakteristika vid baseline för randomiserade patienter liknade dem som observerades i VOYAGE 1 och 2.
Efter randomisering var det primära effektmåttet antalet besök efter randomisering mellan vecka 12 och 24 vid vilka patienterna uppnådde ett IGA-poäng på 0/1 och en ≥ 2-gradig förbättring. Patienter undersöktes med fyra veckors intervall under totalt fyra besök. Bland patienter med en otillräcklig respons på ustekinumab vid tidpunkten för randomisering observerades en signifikant större förbättring av effekten hos patienter som övergick till behandling med guselkumab jämfört med patienter som fortsatte med ustekinumabbehandling. Mellan 12 och 24 veckor efter randomisering uppnådde patienter som fick guselkumab ett IGA-poängvärde på 0/1 med en ≥ 2-gradig förbättring dubbelt så ofta som ustekinumabpatienter (medelvärde 1,5 respektive 0,7 besök, p < 0,001). Dessutom uppnådde en större andel patienter som fick guselkumab jämfört med patienter som fick ustekinumab ett IGA-poängvärde på 0/1 och en ≥ 2-gradig förbättring (31,1 % respektive 14,3 %; p = 0,001) och en PASI 90-respons (48 % respektive 23 %, p < 0,001) 12 veckor efter randomisering. Skillnader i svarsfrekvens mellan patienter som behandlades med guselkumab och ustekinumab noterades redan 4 veckor efter randomisering (11,1 % respektive 9,0 %) och uppnådde maximum 24 veckor efter randomisering (se figur 3). Inga nya säkerhetsfynd observerades hos patienter som bytte från ustekinumab till guselkumab.
ECLIPSE
Effekt och säkerhet för guselkumab undersöktes även i en dubbelblindad studie jämfört med sekukinumab. Patienterna randomiserades till att få guselkumab (N = 534; 100 mg vid vecka 0, 4 och därefter var 8:e vecka), eller sekukinumab (N = 514; 300 mg vid vecka 0, 1, 2, 3, 4 och därefter var 4:e vecka). Sista dosen var vid vecka 44 för båda behandlingsgrupperna.
Sjukdomsparametrarna vid baseline var samstämmiga med en population med måttlig eller svår plackpsoriasis med ett medianvärde för BSA på 20 %, ett medianvärde för PASI-poäng på 18 och ett IGA-poäng motsvarande ”svår” för 24 % av patienterna.
Guselkumab var statistiskt överlägsen sekukinumab uppmätt enligt det primära effektmåttet för PASI 90-respons vid vecka 48 (84,5 % jämfört med 70,0 %, p < 0,001). Jämförande PASI-responsfrekvenser beskrivs i tabell 8.
PASI 90-responsfrekvens för guselkumab och sekukinumab till och med vecka 48 beskrivs i figur 4.
Figur 4: Procentandel patienter som uppnådde PASI 90-respons till och med vecka 48 vid respektive besök (patienter randomiserade i vecka 0) i ECLIPSE
Pediatrisk population
Pediatrisk plackpsoriasis
Säkerhet och effekt av guselkumab utvärderades i en multicenter-, randomiserad, placebokontrollerad och aktivt biologiskt jämförande studie (PROTOSTAR) med 120 pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kandidater för ljusbehandling eller systemisk behandling och vars sjukdom var otillräckligt kontrollerad med ljusbehandling och/eller topikala behandlingar. PROTOSTAR genomfördes i två delar. Del 1 bestod av en 16 veckor lång randomiserad, placebokontrollerad och aktivt jämförande period, följt av en okontrollerad period där behandlingen med guselkumab sattes ut och sedan sattes in igen eller sattes in till och med vecka 52. Del 2 bestod av en öppen behandlingsarm med guselkumab fram till vecka 52.
De rekryterade patienterna hade ett IGA-poäng på ≥ 3 på en femgradig skala för sjukdomens övergripande svårighetsgrad, ett PASI-poäng på ≥ 12 och ett minimum BSA-engagemang på ≥ 10 % samt minst ett av följande: 1) mycket tjocka lesioner, 2) kliniskt relevant engagemang i ansikte, genitalier eller händer/fötter, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % eller 5) IGA = 4. Patienter med guttat (droppformad), erytrodermisk och pustulös psoriasis exkluderades.
I del 1 randomiserades 92 patienter i åldern 6 till 17 år till att få en subkutan injektion, antingen med guselkumab (n = 41) eller placebo (n = 25) vid vecka 0, 4 och 12 eller med en aktiv biologisk komparator (n = 26) en gång i veckan. I del 2 inkluderades ytterligare 28 patienter i åldern 12 till 17 år till att få en subkutan injektion av guselkumab vid vecka 0 och 4 och därefter var 8:e vecka. I guselkumab-gruppen fick patienter med en kroppsvikt under 70 kg 1,3 mg/kg administrerat med den förfyllda injektionspennan på 45 mg/0,45 ml, och patienter med en kroppsvikt på 70 kg eller mer fick 100 mg administrerat med den förfyllda sprutan.
De två primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde PASI 75-respons och andelen patienter som uppnådde IGA-poängen på 0 (symtomfri) eller 1 (nästan symtomfri) vid vecka 16. De sekundära effektmåtten inkluderade, men var inte begränsade till, andelen patienter som uppnådde PASI 90-respons, ett IGA-poäng på 0 (symtomfri) eller en PASI 100-respons vid vecka 16.
Av de 92 patienterna i den kontrollerade delen av studien var de demografiska baslinjeegenskaperna generellt jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Totalt var över 55 % män, 85 % var kaukasier, den genomsnittliga kroppsvikten var cirka 57,3 kg, genomsnittsåldern 12,9 år och 33 % av patienterna var under 12 år.
Patienternas sjukdomskarakteristika vid baseline var generellt jämförbara mellan behandlings-grupperna med en median-BSA på 20 %, en median PASI-poäng på cirka 17, en medianpoäng på IGA som motsvarade ”svår” sjukdom för 20 % respektive 24 % av patienterna i placebo- respektive guselkumab-gruppen, samt psoriasisartrit i anamnesen hos 3,3 % av patienterna.
Generell hudsjukdom
Behandling med guselkumab resulterade i signifikanta förbättringar av utfallsmåtten på sjukdomsaktivitet jämfört med placebo vecka 16. De viktigaste effektresultaten för studiens effektmått visas i tabell 9 nedan.
Efter den 16 veckor långa placebokontrollerade perioden i del 1 av PROTOSTAR-studien sattes behandlingen ut för de patienter som behandlades med guselkumab och hade uppnått PASI-90 vid vecka 16. Förlorad PASI 90-respons observerades redan 12 veckor efter utsatt behandling med guselkumab, med en mediantid till förlust av PASI 90-respons på ungefär 24 veckor. Av de guselkumab-behandlade patienter som inte hade uppnått PASI 90-respons vid vecka 16 hade 72,2 % av patienterna som fick fortsatt behandling med guselkumab i ytterligare 32 veckor en PASI 75-respons vecka 52 och 61,1 % hade uppnått PASI 90-respons vid vecka 52.
Bland de patienter som hade randomiserats till placebo vid vecka 0 och inte uppnått PASI 90-respons vid vecka 16, uppnådde 95,0 % en PASI 75-respons och 65,0 % PASI 90-respons vid vecka 52 efter övergång till behandling med guselkumab.
Pediatrisk population
Steady-state dalvärden för guselkumab-koncentration i serum nåddes i vecka 20 hos de pediatriska patienterna i åldern 6 till 17 år som hade måttlig till svår plackpsoriasis, och som behandlades med subkutan injektion av guselkumab med förfylld injektionspenna på 45 mg/0,45 ml eller förfylld spruta på 100 mg (se avsnitt 4.2), och låg inom det intervall som observerades hos vuxna.
Den rekommenderade dosregimen resulterar i liknande beräknad exponering för guselkumab i serum hos pediatriska patienter med plackpsoriasis jämfört med vuxna i alla kroppsviktintervall.
Vuxen population
Absorption
Efter en 100 mg subkutan injektion till friska individer uppnådde guselkumab en genomsnittlig (± SD) maximal serumkoncentration (Cmax) på 8,09 ± 3,68 mikrogram/ml cirka 5,5 dagar efter dosadministrering. Den absoluta biotillgängligheten för guselkumab efter en 100 mg subkutan injektion uppskattades till cirka 49 % hos friska individer.
Hos patienter med plackpsoriasis uppnåddes steady state-koncentrationer av guselkumab i serum vecka 20 efter subkutana administreringar av 100 mg guselkumab i vecka 0 och 4 och var 8:e vecka därefter. Medelvärdet (± SD) för dalkoncentrationerna av guselkumab i serum vid steady state i två fas III-studier med patienter med plackpsoriasis var 1,15 ± 0,73 mikrogram/ml och 1,23 ± 0,84 mikrogram/ml.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen under den terminala fasen (Vz) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från cirka 7 till 10 l i olika studier.
Metabolism
Den exakta metaboliseringsvägen för guselkumab har inte karaktäriserats. Som en human IgG mAb-antikropp förväntas guselkumab brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG.
Eliminering
Genomsnittlig systemisk clearance (CL) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från 0,288 till 0,479 l/dag i olika studier. Den genomsnittliga halveringstiden (T1/2) för guselkumab var cirka 17 dagar hos friska individer och cirka 15 till 18 dagar hos patienter med plackpsoriasis i olika studier.
Farmakokinetiska analyser av populationen indikerade att samtidig användning av NSAID-preparat, orala kortikosteroider och csDMARD-prepart såsom MTX, inte påverkade clearance av guselkumab.
Linjäritet/icke-linjäritet
Den systemiska exponeringen för guselkumab (Cmax och AUC) ökade på ett ungefärligt dosproportionellt sätt efter en subkutan injektion i doser från 10 mg till 300 mg till friska individer eller patienter med plackpsoriasis.
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga specifika studier har genomförts för att fastställa effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för guselkumab. Renal eliminering av intakt guselkumab, en IgG mAb-antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. På samma sätt förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka clearance av guselkumab eftersom IgG mAb-antikroppar huvudsakligen elimineras via intracellulär katabolism. Baserat på farmakokinetiska analyser av vuxna hade kreatininclearance eller leverfunktion inte någon meningsfull inverkan på clearance av guselkumab.
Kroppsvikt
Clearance och distributionsvolym för guselkumab ökar med ökad kroppsvikt och doserna ska justeras för kroppsvikter på upp till 40 kg.
Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på pre- och postnatal utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
I toxicitetsstudier med upprepad dosering på cynomolgusapor tolererades guselkumab väl via intravenösa och subkutana administreringsvägar. En veckovis subkutan dos på 50 mg/kg till apor resulterade i exponeringsvärden (AUC) som var minst 23 gånger högre än den maximala kliniska exponeringen efter en dos på 200 mg som gavs intravenöst. Vidare noterades inga negativa immunotoxiska eller kardiovaskulära säkerhetsfarmakologiska effekter under genomförandet av toxicitetsstudierna med upprepad dosering eller i en riktad kardiovaskulär säkerhetsfarmakologisk studie på cynomolgusapor.
Inga preneoplastiska förändringar observerades vid histopatologiska utvärderingar av djur som behandlades i upp till 24 veckor eller efter den 12 veckor långa återhämtningsperioden då den aktiva substansen var detekterbar i serum.
Inga mutagenitets- eller karcinogenitetsstudier har utförts med guselkumab.
Guselkumab kunde inte detekteras i bröstmjölk från cynomolgusapor enligt mätningar på dag 28 efter födseln.
Tremfya finns tillgänglig i förpackningar som innehåller en förfylld injektionspenna.
Efter att ha tagit ut den förfyllda injektionspennan ur kylskåpet, låt den förfyllda injektionspennan vara kvar i kartongen och vänta i 30 minuter så att den uppnår rumstemperatur innan Tremfya injiceras. Den förfyllda injektionspennan får inte skakas.
Före användning rekommenderas att den förfyllda injektionspennan inspekteras visuellt. Lösningen ska vara genomskinlig, färglös till ljusgul, och kan innehålla ett fåtal små vita eller genomskinliga partiklar. Tremfya ska inte användas om lösningen är grumlig eller missfärgad eller innehåller stora partiklar.
Varje förpackning levereras med foldern ”Bruksanvisningar” som innehåller en fullständig beskrivning av förberedelse av och administrering med den förfyllda injektionspennan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Histidin
Histidinmonohydrokloridmonohydrat
Polysorbat 80 (E433)
Sackaros
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
2 år.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
Förvara den förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
0,45 ml lösning i en förfylld glasspruta som är monterad i en förfylld injektionspenna för engångsbruk med automatisk nålskyddsanordning och en justerbar kolv för val av dos.
Tremfya finns tillgänglig i förpackningar som innehåller en förfylld injektionspenna.
Efter att ha tagit ut den förfyllda injektionspennan ur kylskåpet, låt den förfyllda injektionspennan vara kvar i kartongen och vänta i 30 minuter så att den uppnår rumstemperatur innan Tremfya injiceras. Den förfyllda injektionspennan får inte skakas.
Före användning rekommenderas att den förfyllda injektionspennan inspekteras visuellt. Lösningen ska vara genomskinlig, färglös till ljusgul, och kan innehålla ett fåtal små vita eller genomskinliga partiklar. Tremfya ska inte användas om lösningen är grumlig eller missfärgad eller innehåller stora partiklar.
Varje förpackning levereras med foldern ”Bruksanvisningar” som innehåller en fullständig beskrivning av förberedelse av och administrering med den förfyllda injektionspennan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.