Lynkuet, Kapsel, mjuk 60 mg

Lynkuet är avsett för behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom (VMS):

• förknippade med menopaus (se avsnitt Farmakodynamik)

• orsakade av adjuvant endokrin behandling relaterad till bröstcancer (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Känd eller misstänkt graviditet (se avsnitt Graviditet).

Dosering

Rekommenderad daglig dos är 120 mg (två 60 mg kapslar) elinzanetant som tas vid sänggående.

Nyttan med symtomatisk behandling ska bedömas regelbundet (t.ex. i samband med rutinvård och/eller uppföljande cancervård) eftersom behovet av behandling kan variera mellan olika personer eller förändras över tid.

Samtidig administrering med måttliga CYP3A4-hämmare

Rekommenderad daglig dos vid användning med måttliga CYP3A4-hämmare är 60 mg (en 60 mg kapsel) elinzanetant vid sänggående (se avsnitt Interaktioner). Efter utsättning av den måttliga hämmaren (efter 3 till 5 halveringstider för hämmaren) bör elinzanetant användas i normal dos på 120 mg en gång dagligen.

Glömd dos

Om en dos glöms bort ska nästa dos tas nästa dag enligt schemat.

Patienten ska inte ta 2 doser på samma dag för att kompensera för glömd dos.

Äldre

Säkerhet och effekt för elinzanetant för kvinnor över 65 år har inte fastställts. Ingen dosrekommendation kan ges för denna population.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt (Child‑Pugh A) kroniskt nedsatt leverfunktion.

Elinzanetant rekommenderas inte för användning till patienter med måttligt (Child‑Pugh B) eller svårt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

För patienter med måttligt till svårt (eGFR mindre än 60 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion är den rekommenderade dagliga dosen 60 mg (en 60 mg kapsel) elinzanetant vid sänggåendet (se avsnitt Farmakokinetik).

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av elinzanetant i den pediatriska populationen för indikationen måttliga till svåra VMS förknippade med menopaus eller orsakade av adjuvant endokrin behandling.

Administreringssätt

Lynkuet är avsett för oral användning.

Kapslarna ska tas oralt en gång dagligen vid sänggående.

Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna ska inte delas, tuggas eller krossas eftersom de innehåller en fet lösning.

Kapslarna kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik), men ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning med andra läkemedel

Hämmare av cytokrom P450-isoformen 3A4 (CYP3A4) kan minska clearance av elinzanetant vilket leder till högre exponering. Samtidig användning av elinzanetant med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte. Vid samtidig användning med måttliga CYP3A4-hämmare ska dosen av elinzanetant sänkas (se avsnitt Interaktioner).

Elinzanetant i kombination med andra bröstcancerbehandlingar

Användning av elinzanetant har utvärderats i kombination med adjuvant endokrin behandling bestående av aromatashämmare eller tamoxifen, med eller utan GnRH-agonister. Ett beslut att behandla kvinnor med elinzanetant som får andra läkemedel än de som har utvärderats i kliniska studier ska baseras på en individuell nytta-riskbedömning.

Samtidig användning av hormonersättningsbehandling (MHT) med östrogener för behandling av VMS associerade med menopaus

Samtidig användning av elinzanetant och MHT med östrogener har inte studerats, och därför rekommenderas inte samtidig användning. Lokal vaginal östrogenbehandling kan användas.

Hjälpämnen med känd effekt

Sorbitol

Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Effekter av andra läkemedel på elinzanetant

Elinzanetant metaboliseras via CYP3A4 och är ett substrat för transportproteinet P-glykoprotein (P-gp).

CYP3A4-hämmare (substanser som ökar exponeringen för elinzanetant)

Samtidig administrering av flera dagliga doser av itrakonazol (200 mg), en stark CYP3A4- och P-gp-hämmare, och elinzanetant 120 mg resulterade i en cirka 3,3-faldig ökning av C_max och en mellan 4,6-faldig och 6,3-faldig ökning av arean under kurvan (AUC) för elinzanetant.

Fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) simuleringar efter samtidig administrering av 120 mg elinzanetant med den måttliga CYP3A4‑hämmaren erytromycin visade en 3‑faldig ökning av AUC och en 2‑faldig ökning av C_max för elinzanetant. PBPK-simuleringar efter samtidig administrering av 60 mg elinzanetant med den måttliga CYP3A4‑hämmaren erytromycin visade en 1,4‑faldig ökning av AUC och ingen ökning av C_max jämfört med enbart 120 mg elinzanetant. PBPK-simuleringar efter samtidig administrering av 120 mg elinzanetant med den svaga CYP3A4-hämmaren cimetidin visade en 1,5‑faldig ökning av AUC och en 1,3‑faldig ökning av C_max för elinzanetant.

Elinzanetant ska inte användas tillsammans med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, kobicistat eller ribociklib) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av elinzanetant med grapefrukt (juice) rekommenderas inte.

Vid samtidig användning med måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, flukonazol, verapamil) är den dagliga dosen av elinzanetant 60 mg (se avsnitt Dosering).

Ingen dosjustering krävs för svaga CYP3A4-hämmare.

Effekter av elinzanetant på andra läkemedel

Elinzanetant är en svag hämmare av CYP3A4. Samtidig administrering av midazolam, ett känsligt substrat för CYP3A4, och flera dagliga doser av elinzanetant 120 mg resulterade i en cirka 1,5‑faldig ökning av C_max och en 1,8‑faldig ökning av AUC för midazolam.

Försiktighet krävs vid samtidig administrering av elinzanetant och känsliga CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin, fentanyl eller takrolimus). Relaterade rekommendationer i produktinformationen för dessa CYP3A4-substrat ska följas.

Lynkuet är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Om en kvinna blir gravid under användning av Lynkuet ska behandlingen sättas ut.

Det finns inga eller begränsade data från användningen av elinzanetant hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen. Icke-hormonella preventivmedel rekommenderas för denna population.

Det är okänt om elinzanetant/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska djurdata har visat att elinzanetant/metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Lynkuet efter att man tagit hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga data om elinzanetants effekt på fertiliteten hos människa. I fertilitetsstudien på honråttor påverkade elinzanetant inte fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Elinzanetant har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Somnolens och trötthet är potentiella biverkningar av elinzanetant. Kvinnor bör därför rådas att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de upplever sådana biverkningar under behandling med elinzanetant (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (≥ 5 %) av elinzanetant var:

• för VMS förknippade med menopaus: huvudvärk (7,8 %) och trötthet (5,0 %)

• för VMS orsakad av adjuvant endokrin behandling: trötthet (14,2 %), somnolens (9,5 %), diarré (7,1 %), depression (6,2 %) och muskelspasm (5,2 %).

Biverkningar i tabellform

Säkerhetsprofilen för elinzanetant bygger på data från kvinnor som fått minst 1 dos på 120 mg elinzanetant:

• 1 113 behandlade kvinnor med VMS förknippade med menopaus i 3 kliniska fas III-studier (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) och 1 klinisk fas II-studie (SWITCH-1) och

• 465 behandlade kvinnor med VMS orsakade av adjuvant endokrin behandling i en separat klinisk fas III-studie (OASIS 4).

Biverkningarna anges i tabell 1. De klassificeras i enlighet med MedDRA:s klassificering av organsystem.

Biverkningarna grupperas efter frekvens. Frekvensgrupperna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar

^*        se "beskrivning av valda biverkningar"

Beskrivning av valda biverkningar

Ljuskänslighetsreaktioner

I poolade säkerhetsdata fram till vecka 52 rapporterades ljuskänslighetsreaktioner hos 0,4 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos 0,1 % av patienterna behandlade med placebo. Fram till vecka 52 i OASIS 4 rapporterades ljuskänslighetsreaktioner hos 0,9 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos 0,6 % av patienterna behandlade med placebo.

Förhöjt ALAT och ASAT

I poolade säkerhetsdata fram till vecka 52 rapporterades termen förhöjt ALAT hos 0,6 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos 0,5 % av patienterna behandlade med placebo. Termen förhöjt ASAT rapporterades hos 0,4 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos 0,5 % av patienterna behandlade med placebo.

Fram till vecka 52 i OASIS 4 rapporterades termen förhöjt ALAT hos 1,1 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos 0,6 % av patienterna behandlade med placebo. Termen förhöjt ASAT rapporterades hos 0,6 % av patienterna behandlade med elinzanetant och hos inga av patienterna behandlade med placebo.

Engångsdoser av elinzanetant på upp till 600 mg har testats i kliniska studier på friska frivilliga.

Biverkningarna vid högre doser var desamma som de som sågs vid den terapeutiska dosen men förekom något oftare och med måttligt högre intensitet. Säkerhet och tolerans för upprepade dagliga doser på upp till 240 mg under 5 dagar var likartade jämfört med den rekommenderade dagliga dosen på 120 mg elinzanetant.

I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga och stödjande behandling ska övervägas baserat på tecken och symtom.

Det finns ingen specifik antidot för Lynkuet.

Verkningsmekanism

Elinzanetant är en icke-hormonell, selektiv neurokinin 1-(NK‑1)- och 3-(NK‑3)-receptorantagonist. Det blockerar NK‑1- och NK‑3-receptorer som signalerar på kisspeptin/neurokinin B/dynorfin-(KNDy)-neuroner, vilket antas normalisera neuronal aktivitet inblandad i temperatur- och sömnreglering.

Farmakodynamisk effekt

Ingen kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet observerades efter en oral administrering av elinzanetant vid doser upp till 5 gånger den högsta rekommenderade dosen.

Friska premenopausala kvinnor som fått elinzanetant i 21 dagar uppvisade förändringar av plasmakoncentrationen av könshormoner (dvs. dosrelaterade sänkningar av LH, estradiol och progesteron) och förlängning av menstruationscykeln. De observerade förändringarna i kvinnliga könshormoner överensstämde med de förväntade farmakologiska effekterna av elinzanetant på kisspeptin-/neurokinin B-/dynorfin-neuroner i hypotalamus.

Hos postmenopausala kvinnor behandlade med elinzanetant observerades en övergående sänkning av nivåerna av luteiniserande hormon (LH). Inga signifikanta förändringar noterades för nivåerna av östrogen, follikelstimulerande hormon (FSH) och testosteron i denna population. Dessa effekter är inte kliniskt relevanta.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av måttliga till svåra VMS associerade med menopaus (OASIS 1‑3)

Effekt och säkerhet för elinzanetant för behandling av måttliga till svåra VMS associerade med menopaus studerades i 3 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas III (OASIS 1, 2 och 3).

I OASIS 1 och 2 randomiserades totalt 796 postmenopausala kvinnor 1:1 till att få 120 mg elinzanetant eller placebo en gång dagligen vid sänggående i 12 veckor, följt av elinzanetant i 14 veckor, för behandling i totalt upp till 26 veckor. Kvinnor som hade minst 50 måttliga till svåra VMS, inklusive nattliga VMS, per vecka rekryterades till OASIS 1 och 2.

I OASIS 3 randomiserades totalt 628 postmenopausala kvinnor 1:1 till att få 120 mg elinzanetant eller placebo en gång dagligen vid sänggående i 52 veckor. Inget minimiantal VMS krävdes för inklusion.

I studierna OASIS 1 och 2 var följande patientdemografi balanserad mellan behandlingsgrupperna. Den genomsnittliga åldern för kvinnor var 54,6 år (intervall 40‑65 år). De flesta kvinnorna var vita (80,4 %), 17,1 % var svarta eller afroamerikaner, 0,5 % var asiater och 8,5 % var av latinamerikansk etnicitet. Studiepopulationen inkluderade postmenopausala kvinnor med spontan amenorré i ≥ 12 månader i följd (62,1 %), spontan amenorré/hysterektomi i ≥ 6 månader med FSH > 40 IE/l (29,4 %) eller uni-/bilateral ooforektomi (20,6 %). 31,4 % hade tidigare använt hormonersättningsbehandling (MHT).

Primära effektmått i OASIS 1 och 2 var genomsnittlig förändring i frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12, inklusive VMS under dag- och nattetid, mätta med användning av en värmevallningsdagbok (HFDD).

I OASIS 1 och 2 uppvisade kvinnorna behandlade med elinzanetant en statistiskt signifikant minskning av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12 jämfört med placebo. Resultat i form av förändring av genomsnittlig frekvens av måttliga till svåra VMS per dygn i OASIS 1 och 2 visas i tabell 2.

Tabell 2: Genomsnittlig förändring av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12 (OASIS 1 och 2)

^a        ensidigt p‑värde (α = 0,025)

^b        nominellt p‑värde

KI: konfidensintervall, LS-medelvärde: minsta kvadratmedelvärde beräknat från en blandad modell för upprepade mätningar av kovariansanalys, SD: standardavvikelse, SE: standardfel

I OASIS 1 och 2 uppvisade kvinnor behandlade med elinzanetant statistiskt signifikanta resultat jämfört med placebo för de främsta sekundära effektmåtten:

• minskning av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 1

• minskning av svårighetsgraden av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12

• förbättring av total T-poäng på PROMIS SD SF 8b (sömnstörningar) från baslinjen till vecka 12

• förbättring av totalpoängen på MENQOL (menopausrelaterad livskvalitet) från baslinjen till vecka 12.

Resultaten från OASIS 1 och 2 visas i tabell 3.

Tabell 3: Främsta sekundära effektmåtten (OASIS 1 och 2)

^a         ensidigt p‑värde (α=0,025)

^b        nominellt p‑värde

^c         rapporterat på skalan 1 (lindrig) till 3 (svår); data från post hoc-analys med måttlig till svår VMS

KI: konfidensintervall, LS-medelvärde: minsta kvadratmedelvärde beräknat från en blandad modell för upprepade mätningar av kovariansanalys, MENQOL: menopausspecifik livskvalitet, PROMIS SD SF 8b: patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b (informationssystem för patientrapporterade utfallsmått, sömnstörning, kort form 8b), SD: standardavvikelse; SE: standardfel

Behandling av måttliga till svåra VMS orsakade av adjuvant endokrin behandling (OASIS 4)

Effekt och säkerhet för elinzanetant för behandling av måttliga till svåra VMS orsakade av adjuvant endokrin behandling studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (OASIS 4) hos kvinnor med, eller hög risk för utveckling av, hormonreceptorpositiv bröstcancer. Totalt 474 kvinnor randomiserades 2:1 till att få 120 mg elinzanetant eller placebo en gång dagligen vid sänggående i 12 veckor, följt av elinzanetant i 40 veckor, för behandling i totalt upp till 52 veckor. Av dessa hade 473 kvinnor anamnes på bröstcancer och 1 kvinna hade hög risk att utveckla bröstcancer. Kvinnor som hade minst 35 måttliga till svåra VMS, inklusive VMS nattetid, per vecka rekryterades till OASIS 4. Samtliga kvinnor fick samtidig adjuvant endokrin behandling med tamoxifen (55,4 %) eller aromatashämmare (44,6 % t.ex. anastrozol), både med och utan användning av GnRH-analoger.

Patientdemografin var generellt balanserad mellan behandlingsgrupperna. Kvinnornas genomsnittliga ålder var 51 år (intervall 28‑70 år) varav 18 kvinnor (3,8 %) var 65 år eller äldre. De flesta kvinnorna var vita (88,2 %), 1,5 % var svarta eller afroamerikaner, 0,4 % var asiater och 2,5 % var av latinamerikansk etnicitet. Studiepopulationen inkluderade kvinnor som tidigare genomgått hysterektomi (12,4 %) eller uni-/bilateral ooforektomi (12,2 %).

Av de 474 kvinnorna klassificerades 321 (67,7 %) som icke-fertila och 153 (32,3 %) klassificerades som fertila. Kvinnor klassificerade som fertila var tvungna att använda en mycket effektiv preventivmetod.

Primära effektmått var genomsnittlig förändring av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12, inklusive VMS under dag- och nattetid, mätta med användning av HFDD.

I OASIS 4 uppvisade kvinnorna behandlade med elinzanetant en statistiskt signifikant minskning av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12 jämfört med placebo, med en stabil effekt upp till vecka 50. Resultat i form av förändring av genomsnittlig frekvens av måttliga till svåra VMS under 24 timmar i OASIS 4 visas i tabell 4.

Tabell 4: Genomsnittlig förändring av frekvensen av måttliga till svåra VMS från baslinjen till vecka 4 och 12 (OASIS 4)

^a         ensidigt p‑värde (α = 0,025)

KI: konfidensintervall, LS-medelvärde: minsta kvadratmedelvärdet beräknat från en blandad modell för upprepade mätningar av kovariansanalys, SD: standardavvikelse, SE: standardfel

I OASIS 4 uppvisade kvinnorna behandlade med elinzanetant statistiskt signifikanta resultat jämfört med placebo för de främsta sekundära effektmåtten:

• förbättring av total T‑poäng på PROMIS SD SF 8b (sömnstörningar) från baslinjen till vecka 12

• förbättring av totalpoängen på MENQOL (menopausrelaterad livskvalitet) från baslinjen till vecka 12.

De respektive resultaten från OASIS 4 överensstämde med resultaten hos patienter med måttliga till svåra VMS associerade med menopaus (OASIS 1 och 2). Resultaten för de främsta sekundära effektmåtten från OASIS 4 anges i tabell 5.

Tabell 5: Främsta sekundära effektmått (OASIS 4)

^a         ensidigt p‑värde (α=0,025)

KI: konfidensintervall, LS-medelvärde: minsta kvadratmedelvärde beräknat från en blandad modell för upprepade mätningar av kovariansanalys, MENQOL: menopausspecifik livskvalitet, PROMIS SD SF 8b: patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b (informationssystem för patientrapporterade utfallsmått, sömnstörning, kort form 8b), SD: standardavvikelse; SE: standardfel

Endometriesäkerhet

Elinzanetants endometriesäkerhet utvärderades primärt i den kliniska studien OASIS 3 med transvaginalt ultraljud och 142 endometriebiopsier tagna efter 52 veckors behandling med elinzanetant. Transvaginalt ultraljud visade ingen ökad endometrietjocklek. Det fanns inga fall av endometriehyperplasi eller endometriemalignitet baserat på endometriebiopsier.

Bröstsäkerhet

I OASIS 4-studien fram till vecka 52 var den rapporterade återfallsfrekvensen för bröstcancer 0,4 % för patienter som använde tamoxifen och 1,9 % för patienter som använde aromatashämmare jämfört med 3,4 % respektive 2,1 % i publicerad litteratur.

Skelettsäkerhet

Elinzanetants skelettsäkerhet utvärderades hos 343/628 kvinnor i den kliniska studien OASIS 3 med mätning av benmineraldensiteten (BMD). Efter 52 veckors behandling var den observerade genomsnittliga procentuella förändringen av BMD från baslinjen med elinzanetant jämförbar med den med placebo och låg inom förväntade åldersrelaterade förändringar per år.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Lynkuet för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av måttliga till svåra VMS associerade med menopaus eller orsakade av adjuvant endokrin behandling relaterad till bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Elinzanetant mjuka gelatinkapslar visar en dosproportionell ökning av C_max i dosintervallet 25 mg till 600 mg. AUC ökar dosproportionellt i dosintervallet 25 mg till 120 mg och mer än dosproportionellt i dosintervallet 160 mg till 600 mg.

Steady state för plasmakoncentrationer av elinzanetant uppnåddes 5‑7 dagar efter daglig dosering med < 2‑faldig ackumulering.

Absorption

Absolut biotillgänglighet för elinzanetant är 52 %.

Administrering av 120 mg elinzanetant tillsammans med föda sänker C_max med 60–70 % och AUC_(0–24) med 20–40 %, men ingen effekt på AUC observerades. T_max skiftade från 1–1,5 timmar under fasta till 3–4 timmar vid intag med måltid. Effekten av föda förväntas inte vara av klinisk betydelse för läkemedelseffekten. Lynkuet kan administreras med eller utan föda (se avsnitt Dosering).

Distribution

Elinzanetant binder i hög grad till plasmaproteiner (> 99 %) och påverkas av dygnsfluktuationer. Kvoten blod:plasma ligger mellan 0,6 och 0,7. Genomsnittlig distributionsvolym efter intravenös administrering vid steady state (V_ss) för elinzanetant är 137 l, vilket tyder på omfattande extravaskulär distribution. I kliniska studier med positronemissionstomografi (PET) sågs exponering av elinzanetant i människohjärnan.

Metabolism

Elinzanetant metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 vilket ger 3 aktiva metaboliter (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). Elinzanetant metaboliseras också i liten grad via CYP3A5 och UGT:er. De aktiva metaboliterna har samma potens för människans NK1‑ och NK 3‑receptorer som elinzanetant och står för < 50 % av den farmakologiska effekten. Kvoten mellan dessa metaboliter och modersubstansen i plasma är cirka 0,39.

Eliminering

Elinzanetant elimineras huvudsakligen genom metabolism. Clearance av elinzanetant efter en intravenös enkeldos är 8,77 l/h. Efter oral administrering av elinzanetant utsöndrades cirka 90 % av dosen i feces (främst som metaboliter) och mindre än 1 % i urin. Elinzanetants halveringstid är cirka 45 timmar hos kvinnor med VMS efter upprepad dos och 11,2 till 33,8 timmar hos friska frivilliga efter en engångsdos.

Transportörer

Elinzanetant är ett substrat för transportproteinet P‑glykoprotein (P‑gp) in vitro. Ingen klinisk relevant interaktion med P‑gp-hämmare och P‑gp-inducerare förväntas med tanke på elinzanetants höga permeabilitet genom membran och dess huvudsakliga eliminering via metabolism.

Nedsatt leverfunktion

I en klinisk farmakokinetisk studie ökade genomsnittligt C_max för elinzanetant 1,2‑faldigt och AUC_(0‑24) ökade 1,5‑faldigt efter administrering av upprepade doser på 120 mg elinzanetant hos patienter med kroniskt nedsatt leverfunktion klassificerad som Child‑Pugh A (lätt) jämfört med friska frivilliga med normal leverfunktion. Hos patienter med kroniskt nedsatt leverfunktion klassificerad som Child‑Pugh B (måttlig) ökade C_max och AUC_(0‑24) för elinzanetant 2,3‑faldigt.

Elinzanetant har inte studerats hos patienter med kroniskt nedsatt leverfunktion klassificerad som Child‑Pugh C (grav).

Nedsatt njurfunktion

I en klinisk farmakokinetisk studie ökade genomsnittlig C_{max, obundet} för elinzanetant 2,3‑faldigt och AUC_obundet ökade 2,2‑faldigt efter administrering av en enkeldos på 120 mg elinzanetant hos patienter med måttligt (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Hos patienter med svårt (eGFR under 30 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion ökade genomsnittligt C_{max, obundet} och AUC_obundet för elinzanetant 1,9‑faldigt.

Elinzanetant har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²).

Effekter av ålder, etnicitet och kroppsvikt

Ålder (22 till 75 år), etnicitet (vit, svart eller afroamerikansk, asiatisk) och kroppsvikt (45 till 129 kg) har inga kliniskt relevanta effekter på elinzanetants farmakokinetik.

Potential att hämma respektive inducera enzymer och transportörer

In-vitro-studier tyder på att elinzanetant vid maximala intestinala koncentrationer är en hämmare av CYP3A4 och transportörerna P-glykoprotein (P-gp) och BCRP. Vid maximala portvenskoncentrationer är elinzanetant en hämmare av OATP1B1 och 1B3. Vid maximal systemiska koncentrationer är elinzantatn en direkt och tidsberoende hämmare av CYP3A4 och en hämmare av transportörerna P-gp, BCRP, OATP1B3 och MATE1. Elinzanetant inducerar inte via AhR, CAR eller PXR vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Kliniska studier utfördes för att undersöka elinzanetants hämningspotential gentemot CYP3A4 (engångs och upprepade doser med elinzanetant) och transportörerna P-gp (dabigatranetexilat) samt BCRP, OATP1B1 och 1B3 (rosuvastatin). Elinzanetant är en svag hämmare av CYP3A4 med midazolam som indexsubstrat (C_max ökade 1,1 till 1,5 gånger och AUC ökade 1,4 till 1,8 gånger). Elinzanetant påverkade inte farmakokinetiken för dabigatranetexilat, som användes som referenssubstrat för P-gp. Elinzanetant ökade farmakokinetiken för rosuvastatin (substrat för BCRP, OATP1B1 och 1B3) 1,2 till 1,3 gånger.

Ingen specifik klinisk läkemedelsinteraktionsstudie genomfördes mot MATE1. Dock observerades ingen effekt på kreatininclearance i en klinisk studie vid supraterapeutiska doser på 600 mg. Sammantaget tyder detta på att den observerade interaktionspotentialen in vitro inte är kliniskt relevant.

I OASIS 4-studien samlades blodprover in och koncentrationerna av tamoxifen och dess metaboliter (N-desmetyltamoxifen, 4-hydroxytamoxifen och endoxifen) undersöktes. Ingen effekt på steady-state plasmakoncentrationerna av tamoxifen och dess metaboliter observerades vid samtidig administrering med elinzanetant.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, fototoxicitet, gentoxicitet och missbrukspotential visade inte några särskilda risker för människa.

Systemisk toxicitet

Toxicitetsstudier med upprepade doser utfördes på råtta och cynomolgusapa.

Omvandling av vaginala epitelceller till slemproducerande epitelceller, uterin atrofi och persisterande corpora lutea sågs hos honråttor som dagligen administrerats elinzanetant i 4 veckor i doser motsvarande 40 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa.

I en 13-veckorsstudie på råtta med dosering två gånger dagligen ledde daglig administrering av elinzanetant i doser motsvarande 4 gånger (hanar) eller 7 gånger (honor) AUC_(0‑24) vid terapeutisk dos till människa till ofrivilliga muskelkontraktioner från dag 24 hos 10/88 djur, som senare också fick kramper från dag 34. I samma studie sågs degenerering och nekros av skelettmuskler efter daglig administrering av elinzanetant i doser motsvarande minst 16 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa. Kramper observerades också i en 2-årig studie på råtta vid doser motsvarande minst 20 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa.

Minskad cyklisk ovarialaktivitet observerades hos cynomolgusapor som i 39 veckor administrerades två dagliga doser elinzanetant i doser motsvarande minst 60 mg/kg/dag. I samma studie visade administrering av elinzanetant vid 80 mg/kg/dag diarré. Diarré sågs inte vid en lägre dos på 60 mg/kg/dag trots den 1,8 gånger högre systemiska exponeringen.

Embryotoxicitet/teratogenicitet/reproduktionstoxicitet

I studier av embryofetal utveckling med elinzanetant på råtta och kanin sågs ingen evidens för embryofetal toxicitet vid doser som gav exponeringar 16 gånger respektive 1 gång AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa.

I studien av fertilitet och tidig embryoutveckling på honråtta ökade procentandelen embryoförluster pre- och postimplantation, med minskad kullstorlek som följd, och lägre fostervikt sågs vid doser som resulterade i 16 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa. Dessa effekter observerades inte efter dosering som resulterade i 4 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa.

I de pre- och postnatala utvecklingsstudierna på råtta visade F-honor postimplantationsförlust, ökad gestationslängd, försenad nedkomst och dystoki, liksom lägre kroppsvikt hos ungarna vid doser som resulterade i 23 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa (6,7‑faldig säkerhetsmarginal vid NOAEL). Ökning av den totala kullförlusten och motsvarande minskning av ungarnas viabilitet postnatal dag 5 observerades inom intervallet för terapeutisk exponering hos människa.

Efter administrering av radiomärkt elinzanetant till digivande råttor utsöndrades cirka 6 % av elinzanetantdosen i mjölk.

Hos råtta sågs en minskning av honors mjölkproduktion vid kliniskt relevanta doser.

Karcinogenicitet

I en 2‑årig karcinogenicitetsstudie av elinzanetant på råtta rapporterades en ökning av uterina tumörer och lymfom. Fynden sågs vid en dos som motsvarar minst 29 gånger total AUC_(0‑24) vid terapeutisk dos till människa och anses därför inte vara kliniskt relevanta. Dessa effekter observerades inte efter dosering motsvarande 7 gånger AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa. Den ökade incidensen av uterina tumörer hos åldrade råttor som genomgick reproduktivt åldrande med uttalad minskning av kroppsvikten påminner om effekter som observeras i kostrestriktionsstudier på råtta och kronisk substansinducerad hypoprolaktinemi, en råttspecifik verkningsmekanism som inte är relevant för människa.

Inga läkemedelsrelaterade tumörer observerades upp till den högsta dosen på 3 gånger (hanar) eller 2 gånger (honor) AUC_(0‑24) vid den terapeutiska dosen till människa i 26-veckorsstudien av karcinogenicitet med elinzanetant hos transgena möss.

Miljöriskbedömning

Studier med miljöriskbedömning har visat att elinzanetant kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Ej relevant.

Hållbarhet

30 månader

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalblistret. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Mjuk kapsel (kapsel)

Ogenomskinligt röd, avlång, cirka 24 mm lång och 11 mm i diameter, märkt med ”EZN60” i vitt tryck.