Decitabine Accord, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 50 mg

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Benmärgshämning

Benmärgshämning och komplikationer av benmärgshämning, inklusive infektioner och blödning som uppstår hos patienter med AML, kan förvärras vid behandling med Decitabine Accord. Patienter har därför en ökad risk för allvarliga infektioner (på grund av patogener såsom bakterier, svamp och virus) med potentiellt fatal utgång (se avsnitt 4.8). Patienter bör övervakas avseende tecken och symtom på infektion och behandlas omgående.

I kliniska studier hade majoriteten av patienter benmärgshämning av grad 3/4 vid baseline. Hos patienter med baseline grad 2-avvikelser sågs förvärrad benmärgshämning hos de flesta patienter och oftare än hos patienter med baseline grad 1 eller 0-avvikelser. Benmärgshämning orsakad av decitabin är reversibel. Komplett blodstatus inklusive trombocytantal ska kontrolleras regelbundet, när det är kliniskt indicerat och före varje behandlingscykel. Vid benmärgshämning eller dess komplikationer kan behandling med Decitabine Accord avbrytas och/eller understödjande behandling sättas in (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Sjukdomar i andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Fall av interstitiell lungsjukdom (inklusive lunginfiltrat, organiserande pneumoni och lungfibros) utan tecken på infektionsetiologi har rapporterats hos patienter som får decitabin. En noggrann bedömning för att utesluta interstitiell lungsjukdom ska göras av patienter med plötslig debut eller vid oförklarlig försämring av lungsymtomen. Om interstitiell lungsjukdom bekräftas ska lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Försiktighet bör vidtas vid administrering av Decitabine Accord hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos patienter som utvecklar tecken eller symtom på nedsatt leverfunktion. Leverfunktionstest ska utföras före behandlingsstart och före varje behandlingscykel samt när det är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Användning hos patienter med gravt nedsatt njufunktion har inte undersökts. Försiktighet bör vidtas vid administrering av Decitabine Accord hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] < 30 ml/min). Njurfunktionstest ska utföras före behandlingsstart och före varje behandlingscykel samt när det är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2).

Hjärtsjukdom

Patienter med svår kronisk hjärtsvikt i anamnesen eller kliniskt instabil hjärtsjukdom var exkluderade i kliniska studier och därför har säkerhet och effekt av decitabin hos dessa patienter inte fastställts. Fall av kardiomyopati med hjärtinkompensation, i vissa fall reversibel efter utsättande av behandling, dosminskning eller korrigerande behandling, har rapporterats efter marknadsintroduktion. Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hjärtsvikt, i synnerhet patienter med hjärtsjukdom i anamnesen.

Differentieringssyndrom

Fall av differentieringssyndrom (även kallat retinoidsyrasyndrom) har rapporterats hos patienter som fått decitabin. Differentieringssyndrom kan ha dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Behandling med kortikosteroider intravenöst i höga doser och hemodynamisk övervakning ska övervägas vid första symtom eller tecken som tyder på differentieringssyndrom. Tillfällig utsättning av Decitabine Accord ska övervägas tills symtomen har gått tillbaka och vid eventuell återinsättning ska försiktighet iakttas.

Hjälpämnen

40 mg decitabin per injektionsflaska

Detta läkemedel innehåller 0,4 mmol (15,6 mg) kalium per injektionsflaska. Efter beredning och spädning av lösningen för intravenös infusion innehåller detta läkemedel mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 0,23 mmol (5,3 mg) natrium per injektionsflaska. Efter beredning och spädning av lösningen för intravenös infusion innehåller detta läkemedel 5,3 mg‑ 885 mg (0,23‑38,5 mmol) natrium per dos (beroende på den infusionsvätska som använts för spädning), motsvarande 0,3‑44 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

450 mg decitabin per injektionsflaska

Detta läkemedel innehåller 0,5 mmol (19,5 mg) kalium per injektionsflaska. Efter beredning och spädning av lösningen för intravenös infusion innehåller detta läkemedel mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 0,29 mmol (6,7 mg) natrium per injektionsflaska. Efter beredning och spädning av lösningen för intravenös infusion innehåller detta läkemedel 5,3 mg‑885 mg (0,23‑38,5 mmol) natrium per dos (beroende på den infusionsvätska som använts för spädning), motsvarande 0,3‑44 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Inga formella kliniska interaktionsstudier med decitabin har utförts.

Det finns en risk för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som också aktiveras genom sekventiell fosforylering (via intracellulära fosfokinasaktiviteter) och/eller metaboliseras genom enzymer som är inblandade i inaktiveringen av decitabin (t.ex. cytidindeaminas). Därför ska försiktighet iakttas om dessa aktiva substanser kombineras med decitabin.

Inverkan av samtidigt administrerade läkemedel på decitabin

Cytokrom (CYP) 450-medierade metaboliska läkemedelsinteraktioner förväntas inte eftersom decitabins metabolism inte medieras via detta system utan genom oxidativ deaminering.

Inverkan av decitabin på samtidigt administrerade läkemedel

På grund av dess låga plasmaproteinbindning in vitro (< 1 %) är det osannolikt att decitabin tränger bort samtidigt administrerade läkemedel från deras plasmaproteinbindning. Decitabin har visat sig vara en svag hämmare av P‑gp medierad transport in vitro och förväntas därför inte påverka P‑gp medierad transport av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt 5.2).

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

På grund av decitabins genotoxiska potential (se avsnitt 5.3) måste fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida under behandling med Decitabine Accord och under 6 månader efter avslutad behandling. Män bör använda effektiva preventivmedel och rådas att inte göra en kvinna gravid under behandling med Decitabine Accord och under 3 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 5.3).

Användning av decitabin med hormonella preventivmedel har inte studerats.

Graviditet

Det saknas adekvata data från användning av Decitabine Accord hos gravida kvinnor. Studier har visat att decitabin är teratogent i råtta och mus (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken hos människa är okänd. Baserat på resultat från djurstudier samt dess verkningsmekanism bör Decitabine Accord inte användas under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel. Ett graviditetstest bör göras av alla fertila kvinnor innan behandling påbörjas. Om Decitabine Accord används under graviditet eller om patienten blir gravid vid behandling med detta läkemedel bör patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om decitabin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Decitabine Accord är kontraindicerat under amning. Om behandling med detta läkemedel är nödvändig måste amningen därför avslutas (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga humandata avseende decitabins effekt på fertiliteten. I prekliniska djurstudier påverkade decitabin den manliga fertiliteten och är mutagent. På grund av risken för infertilitet som en följd av Decitabine Accord-terapi bör män söka rådgivning beträffande spermakonservering och fertila kvinnliga patienter bör söka rådgivning beträffande nedfrysning av ägg innan behandling påbörjas.

Decitabine Accord har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras att de kan komma att uppleva biverkningar som anemi under behandlingen. Därför rekommenderas försiktighet vid framförande av fordon eller användande av maskiner.

Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (≥ 35 %) som rapporteras är pyrexi, anemi och trombocytopeni.

De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (≥ 20 %) inkluderade pneumoni, trombocytopeni, neutropeni, febril neutropeni och anemi.

I kliniska studier hade 30 % av patienter som behandlades med decitabin och 25 % av patienter i den jämförande armen biverkningar med dödlig utgång under behandlingen, eller inom 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedel.

I gruppen som behandlades med decitabin var incidensen av behandlingsutsättning till följd av biverkningar högre hos kvinnor jämfört med män (43 % mot 32 %).

Biverkningstabell

Biverkningar rapporterade hos 293 AML-patienter behandlade med decitabin finns summerade i Tabell 1. Följande tabell visar data från kliniska studier med AML och erfarenhet efter marknadsintroduktion. Biverkningarna listas efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:         Biverkningar identifierade med decitabin

^a     Biverkningsgrad (Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade).

^b    Exklusive pneumoni, urinvägsinfektion, sepsis, septisk chock och sinuit.

^c     De mest frekvent rapporterade “andra infektioner” i studien med decitabin var: oral herpes, oral candidos, faryngit, övre luftvägsinfektion, cellulit, bronkit, nasofaryngit.

^d    Inklusive infektiös enterokolit.

^e     Inklusive blödning förknippad med trombocytopeni, inklusive fatala fall.

^f     Inklusive preferred terms överkänslighet, läkemedelsöverkänslighet, anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, anafylaktoid reaktion, anafylaktoid chock.

^g    I kliniska studier av AML och myelodysplastiskt syndrom (MDS) var den rapporterade frekvensen för hyperbilirubinemi 11 % för alla grader och 2 % för grad 3‑4.

^* Inkluderar händelser med fatal utgång.

NA = Inte tillämpligt

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hematologiska biverkningar

De vanligaste rapporterade hematologiska biverkningarna förknippade med decitabin-behandling inkluderade febril neutropeni, trombocytopeni, neutropeni, anemi och leukopeni.

Allvarliga blödningsrelaterade biverkningar, där vissa ledde till fatal utgång, som blödning i centrala nervsystemet (CNS) (2 %) och gastrointestinal (GI) blödning (2 %) i samband med svår trombocytopeni, rapporterades hos patienter som fått decitabin.

Hematologiska biverkningar bör hanteras som rutinövervakning av komplett blodstatus och vid behov bör tidig administrering av understödjande behandling sättas in. Understödjande behandling innefattar administrering av antibiotikaprofylax och/eller stöd av tillväxtfaktorer (t.ex. G‑CSF) för neutropeni och transfusioner för anemi eller trombocytopeni enligt allmänna riktlinjer. I situationer där administrering av decitabin bör vara fördröjd, se avsnitt 4.2.

Biverkningar i form av infektioner och infestationer

Allvarliga infektionsrelaterade biverkningar med potentiellt fatal utgång såsom septisk chock, sepsis, pneumoni och andra infektioner (virus, bakterier och svamp) rapporterades hos patienter som fått decitabin.

Magtarmkanalen

Enterokolit, inklusive neutropen kolit och caecuminflammation har rapporterats under behandling med decitabin. Enterokolit kan leda till septiska komplikationer och kan vara förknippade med fatal utgång.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Fall av interstitiell lungsjukdom (inklusive lunginfiltrat, organiserande pneumoni och lungfibros) utan tecken på infektionsetiologi har rapporterats hos patienter som får decitabin.

Differentieringssyndrom

Fall av differentieringssyndrom (även kallat retinoidsyrasyndrom) har rapporterats hos patienter som fått decitabin. Differentieringssyndrom kan ha dödlig utgång, och symtom och kliniska fynd inkluderar respiratorisk distress, lunginfiltrat, feber, utslag, lungödem, perifert ödem, snabb viktuppgång, pleurautgjutningar, perikardiella utgjutningar, hypotoni och nedsatt njurfunktion.

Differentieringssyndrom kan förekomma med eller utan samtidig leukocytos. Kapillärläckagesyndrom och koagulopati kan också förekomma (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen för pediatriska patienter baseras på begränsade säkerhetsdata från en fas I/II-studie som utvärderade decitabins farmakokinetik, säkerhet och effekt för pediatriska patienter (i åldern 1 till 14 år) med recidiverande eller refraktär AML (n = 17) (se avsnitt 5.1). Ingen ny säkerhetssignal observerades i denna pediatriska studie.

Det finns ingen direkt erfarenhet av överdosering hos människa och ingen specifik antidot. Tidiga publicerade kliniska studiedata med doser större än 20 gånger den nuvarande terapeutiska dosen rapporterade ökad benmärgshämning inklusive förlängd neutropeni och trombocytopeni. Det är sannolikt att toxiciteten manifesteras som förvärrade biverkningar, primärt benmärgshämning.

Behandling vid överdosering bör vara understödjande.

De populationsfarmakokinetiska (PK) parametrarna för decitabin sammanställdes från 3 kliniska studier med 45 patienter med AML eller myelodysplastiskt syndrom (MDS) vilka använde 5-dagars regimen. I varje studie utvärderades PK för decitabin vid den femte dagen av den första behandlingscykeln.

Distribution

Farmakokinetiken för decitabin efter intravenös administrering som en 1-timmes infusion beskrivs med en linjär tvåkompartment modell karakteriserad av en snabb eliminering från centralt kompartment och en relativt långsam distribution från perifert kompartment. De farmakokinetiska parametrarna för deciatbin för en typisk patient (vikt 70 kg/1,73 m² kroppsyta) anges i Tabell 3 nedan.

Tabell 3:     Summering av populations PK analys för en typisk patient som får dagliga 1-timmars infusioner av decitabin 20 mg/m² under 5 dagar var 4:e vecka

^{a     Den totala dosen per cykel var 100 mg/m2}

Decitabin uppvisar linjär PK och efter intravenös infusion uppnås steady-state koncentrationer inom 0,5 timme. Baserat på modellsimulering var PK-parametrarna oberoende av tiden (d.v.s. ändrades inte från cykel till cykel) och ingen ackumulering observerades med denna dosregim. Plasmaproteinbindningen hos decitabin är försumbar (< 1 %). Vdss för decitabin hos cancerpatienter är stor vilket indikerar distribution till perifera vävnader. Det fanns inga tecken på koppling till ålder, kreatininclearance, totalt bilirubin eller sjukdom.

Metabolism

Intracellulärt aktiveras decitabin genom sekventiell fosforylering via fosfokinasaktiviteter till motsvarande trifosfat som sedan inkorporeras genom DNA-polymeras. In vitro metabolismdata och resultat från den humana massbalansstudien indikerade att cytokrom P450-systemet inte är involverat i metabolismen av decitabin. Den primära metabolismvägen är sannolikt deaminering via cytidindeaminas i levern, njurarna, tarmväggen och blodet. Resultat från massbalansstudien visade att oförändrat decitabin i plasma svarade för cirka 2,4 % av total radioaktivitet i plasma. De huvudsakliga cirkulerande metaboliterna tros inte vara farmakologiskt aktiva. Närvaron av dessa metaboliter i urinen tillsammans med högt totalt kroppsclearance och låg urinutsöndring av oförändrat decitabin (~ 4 % av dosen) indikerar att decitabin huvudsakligen metaboliseras in vivo. In vitro-studier visar att decitabin inte hämmar eller inducerar CYP 450-enzymer upp till mer än 20 gånger den terapeutiska maximala observerade plasmakoncentrationen (C_max). Därför är inte CYP-medierade metaboliska läkemedelsinteraktioner att förvänta och det är osannolikt att decitabin interagerar med medel som metaboliseras via dessa vägar. Dessutom visar in vitro data att decitabin är ett svagt P‑gp-substrat.

Eliminering

Plasmaclearance efter intravenös administrering hos patienter med cancer var i medeltal > 200 l/h med måttlig variabilitet mellan individer (variationskoefficienten [CV] var cirka 50 %). Utsöndring av oförändrat läkemedel verkar bara spela en mindre roll vid elimineringen av decitabin.

Resultat från en massbalansstudie med radioaktivt ¹⁴C-decitabin hos cancerpatienter visade att 90 % av den administrerade dosen av decitabin (4 % oförändrat läkemedel) utsöndras i urinen.

Ytterligare information för speciella populationer

Effekterna av njurfunktions- eller leverfunktionsnedsättning, kön, ålder eller ras på farmakokinetiken för decitabin har inte formellt studerats. Information om speciella populationer erhölls från farmakokinetiska data från de 3 ovan beskrivna studierna och från en fas 1-studie med MDS patienter (N = 14; 15 mg/m² x 3 timmar, var 8:e timme i 3 dagar).

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys visade att farmakokinetiken för decitabin är oberoende av ålder (studerat intervall 40 till 87 år; median 70 år).

Pediatrisk population

Populationsfarmakokinetisk analys av decitabin visade att det, efter att ha justerat för kroppsstorlek, inte finns någon skillnad mellan decitabins farmakokinetiska parametrar för pediatriska AML-patienter och för vuxna med AML eller MDS.

Kön

Populationsfarmakokinetisk analys av decitabin visade inte någon klinisk relevant skillnad mellan män och kvinnor.

Ras

De flesta av patienterna som studerats var kaukasier. Den populationsfarmakokinetiska analysen av decitabin indikerade emellertid att ras inte hade någon märkbar effekt på exponeringen för decitabin.

Nedsatt leverfunktion

PK för decitabin har inte formellt studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Resultat från en massbalansstudie och ovan nämnda in vitro-tester indikerade att CYP-enzymer osannolikt är involverade i metabolismen av decitabin. Begränsade data från den populationsfarmakokinetiska analysen indikerade dessutom att PK- parametrarna inte i någon betydande grad påverkas av total bilirubinkoncentration trots ett brett spann av totala bilirubinnivåer. Sålunda påverkas sannolikt inte decitabin exponeringen hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

PK för decitabin har inte formellt studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den populationsfarmakokinetiska analysen av begränsade data för decitabin indikerade att PK-parametrarna inte påverkas i någon betydande grad av normaliserat kreatininclearance, en indikator för njurfunktionen. Sålunda påverkas sannolikt inte decitabin exponeringen hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Formella karcinogenicitetsstudier med decitabin har inte utförts. Bevis från litteraturen tyder på att decitabin har en karcinogen potential. Tillgängliga data från in vitro och in vivo studier ger tillräckliga bevis på att decitabin har en cytotoxisk potential. Litteraturdata tyder också på att decitabin har biverkningar på alla delar av reproduktionscykeln, inklusive fertilitet, embryo-fosterutveckling och postnatal utveckling. Toxikologiska studier med flera cykler och upprepad dosering i råtta och kanin indikerade att den primära toxiciteten var benmärgshämning, inklusive effekter på benmärgen, som var reversibel vid avslutande av behandlingen. Även toxicitet i magtarmkanalen observerades och hos hanar testikelatrofi som inte gick tillbaks under de schemalagda perioderna för återhämtning.

Administrering av decitabin till neonatala/juvenila råttor visade en jämförbar allmän toxicitetsprofil som för den hos äldre råttor. Utvecklingen av neurobeteende och fortplantningsförmågan var opåverkade när neonatala/juvenila råttor behandlades i dosnivåer som inducerar myelosuppression. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

40 mg decitabin per injektionsflaska

20 ml klar, färglös injektionsflaska av typ I-glas, förseglad med en silikoniserad bromobutylgummipropp och en aluminiumförsegling med ett röd flip-off-lock av plast, innehållande 40 mg decitabin.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

50 mg decitabin per injektionsflaska

20 ml klar, färglös injektionsflaska av typ I-glas, förseglad med en silikoniserad bromobutylgummipropp och en aluminiumförsegling med ett kungsblått flip-off-lock av plast, innehållande 50 mg decitabin.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.

Rekommendation for säker hantering

Hudkontakt med lösningen bör undvikas och skyddshandskar ska användas. Standardrutiner för hantering av cytotoxiska läkemedel ska tillämpas.

Decitabine Accord inte användas under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel. Ett graviditetstest bör göras av alla fertila kvinnor innan behandling påbörjas. Om Decitabine Accord används under graviditet eller om patienten blir gravid vid behandling med detta läkemedel bör patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Beredningsanvisning

40 mg decitabin per injektionsflaska

Pulvret ska beredas aseptiskt med 8 ml vatten för injektionsvätskor. Efter beredning innehåller varje ml cirka 5 mg decitabin med pH 6,7 till 7,3. Inom 15 minuter efter beredning ska lösningen spädas ytterligare med kall infusionsvätska (natriumklorid 9 mg/ml [0,9 %] injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml [5 %] injektionsvätska, lösning) till en slutgiltig koncentration av 0,15 till 1,0 mg/ml. Läkemedlet ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda och utspädda lösningen är klar, färglös och fri från synliga partiklar. För hållbarhet och försiktighetsåtgärder vid lagring efter beredning, se avsnitt 6.3.

Beredningstiden för Decitabine Accord 40 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning tar inte mer än 120 sekunder.

50 mg decitabin per injektionsflaska

Pulvret ska beredas aseptiskt med 10 ml vatten för injektionsvätskor. Efter beredning innehåller varje ml cirka 5 mg decitabin med pH 6,7 till 7,3. Inom 15 minuter efter beredning ska lösningen spädas ytterligare med kall infusionsvätska (natriumklorid 9 mg/ml [0,9 %] injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml [5 %] injektionsvätska, lösning) till en slutgiltig koncentration av 0,15 till 1,0 mg/ml. Läkemedlet ska inspekteras visuellt före användning. Den färdigberedda och utspädda lösningen är klar, färglös och fri från synliga partiklar. För hållbarhet och försiktighetsåtgärder vid lagring efter beredning, se avsnitt 6.3.

Beredningstiden för Decitabine Accord 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning tar inte mer än 120 sekunder.

Decitabine Accord bör inte infunderas genom samma intravenösa tillförsel/slang som andra läkemedel.

Destruktion

Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.