Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Sanofi AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Texten är baserad på produktresumé: 2025-12-22.
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Texten är baserad på produktresumé: 2025-12-22.
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
WAYRILZ är avsett för behandling av immunologisk trombocytopeni (ITP) hos vuxna patienter som är refraktära mot andra behandlingar (se avsnitt Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandlingen ska inledas och kontrolleras av läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar.
Dosering
Rekommenderad dos av rilzabrutinib är 400 mg två gånger dagligen.
Användning med CYP3A-hämmare eller -inducerare och magsyrareducerande medel
Rekommenderad användning med hämmare eller inducerare av cytokrom P450 enzym 3A (CYP3A) och magsyrareducerande medel anges i tabell 1 (se avsnitt Interaktioner).
Tabell 1: Användning med CYP3A-hämmare eller -inducerare och magsyrareducerande medel
Glömd dos
Om en dos rilzabrutinib missas ska patienten ta den missade dosen så snart som möjligt samma dag och återgå till det vanliga schemat följande dag. Mellanrummet mellan den missade dosen och den nästa vanliga schemalagda dosen måste vara mer än 2 timmar. Patienten får inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.
Allvarliga infektioner
Allvarliga infektioner (inklusive bakterie-, virus- eller svampinfektioner) har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska följas upp för tecken och symtom på infektion och behandlas på lämpligt sätt.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med rilzabrutinib (se avsnitt Graviditet). Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska kontrolleras innan behandlingen påbörjas.
Nedsatt leverfunktion
Rilzabrutinib ska inte administreras till patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) eller gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Bilirubin och transaminaser ska utvärderas vid baslinjen och efter kliniskt behov under behandling med rilzabrutinib. För patienter som utvecklar onormala leverprover efter användning av rilzabrutinib, fortsätt att kontrollera leverprover för avvikelser samt kliniska tecken och symtom som kliniskt indikeras.
QT-förkortning
I de kliniska studierna på patienter med ITP förekom inga kliniskt betydande förändringar i QTc-intervallet. I en grundlig QT-studie resulterade rilzabrutinib i en förkortning av QTc-intervallet (se avsnitt Farmakodynamik). Även om den bakomliggande mekanismen och säkerhetsrelevansen av detta fynd inte är känd, ska läkaren använda kliniskt omdöme för att bedöma om det är lämpligt att förskriva rilzabrutinib till patienter med risk för en ytterligare förkortning av QTc-tid (t.ex. medfött kort QT-syndrom eller ett sådant syndrom i familjen).
Rilzabrutinib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A.
Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av rilzabrutinib
Samtidig administrering av rilzabrutinib och en måttlig eller stark CYP3A-hämmare ökar plasmakoncentrationen av rilzabrutinib. Förhöjda koncentrationer av rilzabrutinib kan öka risken för biverkningar av rilzabrutinib.
CYP3A-hämmare
Samtidig administrering av en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) ökade Cmax för rilzabrutinib ungefär 5-faldigt och AUC 8-faldigt hos friska försökspersoner.
Samtidig administrering av måttliga eller starka CYP3A-hämmare (t.ex. ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, erytromycin, flukonazol, verapamil, diltiazem) och rilzabrutinib ska undvikas. Om dessa hämmare används under en kort tid (t.ex. medel mot infektioner i upp till sju dagar), ska användning av rilzabrutinib avbrytas (se avsnitt Dosering).
Samtidigt intag av grapefrukt, stjärnfrukt (carambola) och produkter som innehåller dessa frukter samt pomerans tillsammans med rilzabrutinib ska undvikas, eftersom dessa är måttliga eller starka CYP3A-hämmare.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen med rilzabrutinib och i 1 månad efter avslutad behandling (se avsnitt Interaktioner angående potentiell interaktion med hormonella preventivmedel). Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska kontrolleras innan behandlingen påbörjas.
Graviditet
Rilzabrutinib ska inte användas under graviditet och av fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Baserat på tillgängliga icke-kliniska djurstudier kan det finnas en risk för fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga tillgängliga data från användningen av rilzabrutinib hos gravida kvinnor.
Det finns inga tillgängliga data om förekomsten av rilzabrutinib eller dess metaboliter i bröstmjölk, effekterna på mjölkproduktionen eller på det ammade barnet. Inga slutsatser kan dras om säkerheten vid användning av rilzabrutinib under amning. Rilzabrutinib ska endast användas under amning om den potentiella nyttan för kvinnan överväger de eventuella riskerna, inklusive riskerna för det ammade barnet.
Det finns inga data om effekten av rilzabrutinib på fertilitet hos människa. Effekter av rilzabrutinib på fertiliteten hos han- och honråttor har studerats i doser upp till 300 mg/kg/dag (human ekvivalent dos 48 mg/kg/dag). Data från djurstudier tyder inte på effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter)
Rilzabrutinib kan ha en mindre påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Lindrig yrsel har rapporterats hos vissa patienter som tar rilzabrutinib och bör beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna var diarré (34,5 %), illamående (25,4 %), huvudvärk (18,3 %), buksmärta (15,8 %), covid-19 (15,5 %), nasofaryngit (11,6 %) och artralgi (11,3 %). De vanligaste biverkningarna som resulterade i utsättning av rilzabrutinib var diarré, illamående, huvudvärk och pneumoni. Var och en av dessa förekom hos 2 patienter (0,7 %).
Tabell över biverkningar
Om inget annat anges baseras följande biverkningsfrekvenser på de 284 patienter med ITP som exponerats för rilzabrutinib i de kliniska fas 1/2- och fas 3-studierna (se avsnitt Farmakodynamik). Medianexponeringstiden var 6,6 månader (intervall: < 1 till 70,8 månader).
Biverkningarna är ordnade efter primär organsystemklass för varje föredragen term i MedDRA. Biverkningarna rangordnas efter frekvens inom varje organsystemklass och presenteras i fallande ordning efter allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Tabell över biverkningar
*På grund av aspergillos i 2 fall
Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av rilzabrutinib. I händelse av en överdosering ska patienten noggrant kontrolleras med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska omedelbart sättas in.
Verkningsmekanism
Brutons tyrosinkinas (BTK) är en intracellulär signalmolekyl i B-cellerna och de medfödda immuncellerna. I B-cellerna bidrar BTK-signalering till B-cellernas överlevnad, proliferation och mognad. I de medfödda immuncellerna deltar BTK i inflammatoriska signalvägar som inkluderar toll-liknande receptorsignalering, Fc gamma-receptorsignalering och aktivering av NLRP3-inflammasomen.
Rilzabrutinib är en selektiv, kovalent, reversibel hämmare av BTK, med en skräddarsydd bindningstid till BTK för att minska off-target-effekter. Vid ITP medierar rilzabrutinib sin terapeutiska effekt genom multi-immunmodulering genom att hämma aktivering av B-celler, avbryta FcγR-medierad fagocytos och eventuellt lindra den kroniska inflammationen associerad med ITP.
Farmakodynamisk effekt
Hjärtelektrofysiologi
I den grundliga QT-studien resulterade samtidig administrering av 400 mg rilzabrutinib och CYP3A-hämmaren (ritonavir) i en plasmaexponering som var 8 gånger högre än vid administrering av enbart rilzabrutinib. Under dessa förhållanden observerades ingen sådan förlängning av det genomsnittliga QTc-intervallet som skulle ha någon kliniskt relevant effekt. I samma studie observerades en koncentrationsberoende förkortning av QTc-intervallet med en maximal förkortning på -10,2 ms (90 % KI: -12,24, -8,16) efter administrering av den supraterapeutiska dosen (kombination av rilzabrutinib och ritonavir 100 mg). Förkortningen var mindre [-7,3 ms (90 % KI: -9,33, -5,19)] vid administrering av rilzabrutinib 400 mg två gånger dagligen.
Genomsnittligt Cmax (%CV) och AUC24h (%CV) vid steady state beräknades vara 150 ng/ml (56 %) respektive 1 540 ng.h/ml (57,5 %) för ITP-populationen. Ackumulationen, som återspeglas i förändringen av den maximala mediankoncentrationen, var 1,3-faldig efter dosering av 400 mg två gånger dagligen. Exponeringen för rilzabrutinib ökar ungefär dosproportionellt inom dosintervallet 300 mg till 600 mg.
Absorption
Den absoluta orala biotillgängligheten av rilzabrutinib var 4,73 %. Mediantiden till maximal plasmakoncentration av rilzabrutinib (Tmax) var 0,5 till 2,5 timmar.
Effekter av föda
Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller Cmax för rilzabrutinib observerades efter administrering av en enstaka 400 mg tablett tillsammans med en fettrik och kaloririk måltid jämfört med dosering vid fasta. Som resultat fördröjdes Tmax med 1,5 timme.
Distribution
Distributionsvolymen i den terminala fasen (Vz) efter intravenös administrering är 149 l. Plasmaproteinbindningen av rilzabrutinib in vitro
Allmäntoxicitet
I den 6 månader långa studien avseende allmäntoxicitet på råtta identifierades esofagus (blödning), tolvfingertarmen (blödning), magen (blödning), hjärnan (inflammation; neutrofil inflammation), livmodern (uttänjd, pyometra), livmoderhalsen (uttänjd livmoder), slidan (uttänjd livmoder) och äggstockarna (uttänjd livmoder) som målorgan. Nivån utan observerade skadliga effekter (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) var 150 mg/kg/dag (4,5-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC) för hanar och 50 mg/kg/dag (3,7-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC) för honor. Inga rilzabrutinib-relaterade förändringar observerades, med undantag för hjärnan, vid slutet av återhämtningsperioden på 4 veckor. Ingen evidens på neurodegeneration eller cellulär förändring i hjärnan observerades.
I en 9-månaders studie avseende allmäntoxicitet på hund identifierades magen (ökade intraepiteliala lymfocyter med slemhinneatrofi) och levern (pigment i Kupffers celler, hypertrofi i Kupffers celler och ökning av ALAT och ASAT) som målorgan. NOAEL i denna studie bedömdes vara 30 mg/kg/dag (0,4- till 0,5-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC). Vid slutet av den 4 veckor långa återhämtningsperioden, med undantag för pigment i Kupffers celler, hade lever- och magfynden försvunnit.
Karcinogenicitet/gentoxicitet
Rilzabrutinib var inte mutagent i ett bakteriellt omvänt mutationstest (Ames) in vitro, var inte klastogent i ett test av kromosomavvikelser i humana perifera lymfocyter in vitro och inte heller klastogent i ett mikronukleustest av benmärgen på råtta in vivo
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg rilzabrutinib.
Hjälpämne med känd effekt
Varje tablett innehåller 0,8 mg para-orange (E 110).
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa (E 460(i))
Krospovidon (typ A) (E 1202)
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Polyvinylalkohol (E 1203)
Makrogol (E 1521)
Ej relevant.
Hållbarhet
3 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Filmdragerad tablett.
Orange kapselformad tablett, storlek 16,6 x 8,1 mm, präglad med "P" på ena sidan och "400" på andra sidan.
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Behandling med rilzabrutinib ska avbrytas efter 12 veckors behandling om trombocytantalet inte ökar till en nivå som är tillräcklig för att undvika kliniskt betydelsefull blödning.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Rilzabrutinib har inte undersökts i kliniska studier hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt (Child-Pugh klass A) nedsatt leverfunktion. Rilzabrutinib har inte undersökts i kliniska studier hos patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Rilzabrutinib ska inte administreras till patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) eller gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för rilzabrutinib för barn och ungdomar yngre än 18 år med ITP har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Rilzabrutinib är avsett för oral användning.
Tabletterna kan tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Hos patienter som får gastrointestinala symtom kan intag av rilzabrutinib tillsammans med mat förbättra toleransen. Patienten ska instrueras att svälja tabletterna hela med vatten. Tabletterna ska inte delas, krossas eller tuggas för att säkerställa att hela dosen tas korrekt.
Hjälpämnen
Para-orange
Detta läkemedel innehåller azofärgämnet para-orange (E 110), som kan ge allergiska reaktioner.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Efter samtidig administrering av rilzabrutinib och en stark P-gp-hämmare (kinidin) observerades en måttlig ökning i exponeringen för rilzabrutinib (12,7 % för AUC), som inte ansågs vara kliniskt betydande, jämfört med rilzabrutinib ensamt.
Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av rilzabrutinib
Samtidig administrering av rilzabrutinib och en måttlig eller stark CYP3A-inducerare minskar plasmakoncentrationen av rilzabrutinib. Samtidig administrering av en PPI minskar plasmakoncentrationen av rilzabrutinib. Minskad plasmakoncentration av rilzabrutinib kan minska effekten av rilzabrutinib.
CYP3A-inducerare
Samtidig administrering av en stark CYP3A-inducerare (rifampicin) minskade Cmax och AUC för rilzabrutinib med ungefär 80 % hos friska försökspersoner.
Samtidig administrering av rilzabrutinib och måttliga eller starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, rifampicin, fenytoin) ska undvikas (se avsnitt Dosering).
Magsyrareducerande medel
Rilzabrutinibs löslighet minskar med ökande pH. Samtidig administrering av en PPI (esomeprazol) minskade AUC för rilzabrutinib med 51 % hos friska försökspersoner. Samtidig administrering av rilzabrutinib och en H2RA (famotidin) minskade AUC för rilzabrutinib med cirka 36 % och ingen signifikant förändring observerades i exponeringen för rilzabrutinib om rilzabrutinib administrerades minst 2 timmar före administrering av famotidin.
Samtidig administrering av rilzabrutinib och PPI ska undvikas. Om behandling med ett magsyrareducerande medel krävs, ska användning av en H2RA övervägas. Rilzabrutinib ska administreras minst 2 timmar före intag av en H2RA (se avsnitt Dosering). Effekten av att öka pH i magsäcken med antacida på farmakokinetiken av rilzabrutinib har inte studerats och kan likna den som ses med famotidin (H2RA). Därför rekommenderas det att rilzabrutinib tas minst 2 timmar före intag av antacida.
Substanser vars plasmakoncentrationer kan förändras av rilzabrutinib
CYP3A-substrat
Rilzabrutinib både hämmar och inducerar CYP3A4-enzymet in vitro.Samtidig administrering av en engångsdos av 400 mg rilzabrutinib och ett CYP3A-substrat (midazolam) ökade exponeringen för substratet 1,7-faldigt hos friska försökspersoner. När midazolam administrerades 2 timmar efter dosen av rilzabrutinib ökade exponeringen för midazolam ungefär 2,2-faldigt. Effekten av en flerdosregim av rilzabrutinib på CYP3A4-aktiviteten utvärderades inte i kliniska studier. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av rilzabrutinib och CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t.ex. ciklosporin).
Transportörsubstrat
Rilzabrutinib har visat sig ha potential att hämma P-gp-, BCRP- och OATP1B3-transportörerna in vitro. Det finns en möjlig risk för läkemedelsinteraktioner och därför ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av rilzabrutinib och känsliga substrat för P-gp-, BCRP- eller OATP1B3 med ett snävt terapeutiskt intervall (t.ex. digoxin, ciklosporin, takrolimus) (se avsnitt Farmakokinetik).
Orala preventivmedel
Effekten av rilzabrutinib på plasmakoncentrationer av hormonella preventivmedel är okänd. Därför bör fertila kvinnor använda en alternativ icke-hormonell eller ytterligare mycket effektiv preventivmetod under behandling och i minst 1 månad efter avslutad behandling med rilzabrutinib (se avsnitt Graviditet).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Infektioner
Bland patienter som exponerades för rilzabrutinib var de vanligaste infektionsrelaterade biverkningarna covid-19 (15,5 %) och nasofaryngit (11,6 %). Majoriteten av infektionerna var av grad 1 eller 2 och försvann inom 8 dagar. För dem som fick en infektionsrelaterad biverkning var mediantiden till debut 2,9 månader (intervall: 1 dag till 41,7 månader). I den dubbelblinda perioden i studien LUNA-3 förekom grad 2 eller högre hos 17,3 % i rilzabrutinibgruppen och hos 14,5 % i placebogruppen. Grad 3 eller högre förekom hos 3,8 % i rilzabrutinibgruppen och ingen i placebogruppen. Allvarlig infektion förekom hos 3 % av patienterna och varje biverkning inträffade en gång (0,8 %), inklusive ett dödligt fall av pneumoni på grund av aspergillos och covid-19.
Gastrointestinala biverkningar
Bland patienter som exponerades för rilzabrutinib var de vanligaste gastrointestinala biverkningarna diarré (34,5 %), illamående (25,4 %) och buksmärta (15,8 %). Majoriteten av de gastrointestinala biverkningarna var av grad 1. Illamående försvann inom 19 dagar i median, kräkningar inom 1 dag i median och diarré inom 7 dagar i median. För dem som fick en gastrointestinal biverkning var mediantiden till debut av gastrointestinala störningar 4 dagar (intervall: 1 dag till 12,7 månader).
Hudutslag
Bland patienter som exponerades för rilzabrutinib var hudutslag (inklusive makulopapulärt utslag, papulärt utslag, erytematöst utslag, pruritiskt utslag, erytem, erythema nodosum, urtikaria) icke-allvarliga. Alla var av grad 1 eller 2. För dem som fick hudutslag som biverkning var mediantiden till debut 3,4 månader (intervall: 6 dagar till 57,7 månader).
Andra särskilda populationer
Äldre
Av de patienter som exponerades för rilzabrutinib (n = 284) var 51 (17,9 %) patienter i åldern 65 år eller äldre. Hos dessa äldre patienter fick 2 (3,9 %) allvarliga biverkningar av pneumoni. Av patienterna i åldern 65 år och yngre hade 3 (1,3 %) allvarliga biverkningar av pneumoni och covid-19.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Klinisk effekt och säkerhet
Säkerheten och effekten av rilzabrutinib hos vuxna patienter med primär persistent eller kronisk immuntrombocytopeni (ITP) utvärderades i en fas 3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallellgrupper bestående av 24 veckors blindad behandling, följt av en öppen period på 28 veckor och en förlängningsperiod. Under båda dessa perioder fick alla patienter rilzabrutinib (studie LUNA 3). Patienterna som inkluderades i denna studie hade inte fått något bestående svar på vare sig intravenös immunoglobulin (IVIg/anti-D) eller kortikosteroider, eller hade dokumenterad intolerans mot eller otillräckligt svar på lämplig standardbehandling vid ITP.
Patienterna randomiserades 2:1 till rilzabrutinib eller placebo och randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare splenektomi och svårighetsgraden av trombocytopeni.
Samtidig användning av läkemedel mot ITP (orala kortikosteroider och/eller trombopoetinreceptoragonist [TPO-RA]) var tillåten vid stabila doser minst 2 veckor före studiestart och under hela den dubbelblinda perioden. Undsättande (rescue) behandling var tillåten.
Endast patienter som svarade på behandlingen under de första 12 veckorna av den dubbelblinda perioden kunde fortsätta med den dubbelblinda behandlingen fram till vecka 24 innan de började i den öppna perioden. Patienter som inte svarade på behandlingen kunde börja i den öppna perioden vid vecka 13 eller avbryta sitt deltagande i studien. Efter den öppna perioden kan patienterna fortsätta in i förlängningsperioden.
I studien LUNA 3 randomiserades och behandlades 202 patienter, av vilka 133 var i rilzabrutinibgruppen och 69 i placebogruppen. Vid baslinjen var medianåldern 47 år (intervall: 18 till 80 år), 62,9 % var kvinnor, 61,9 % var kaukasier och 31,7 % asiater. Av de 202 patienterna var 15,8 % (rilzabrutinib) respektive 21,7 % (placebo) 65 år och äldre medan 4,5 % (rilzabrutinib) respektive 4,3 % (placebo) var 75 år och äldre.
Vid baslinjen hade majoriteten (92,6 %) av patienterna kronisk ITP, med en mediantid sedan ITP-diagnosen på 7,69 år (intervall: 0,3 till 52,2 år) och 27,7 % hade genomgått splenektomi. Medianantalet trombocyter var 15 300/μl och hos nästan hälften (48 %) var det mindre än 15 000/μl. 24 patienter (11,9 %) hade endast haft en tidigare behandling och 178 patienter (88,1 %) hade haft ≥ 2 tidigare behandlingar. Medianantalet tidigare behandlingar, inklusive splenektomi, var 4 (intervall: 1 till 15). Tidigare behandlingar vid ITP varierade: de vanligaste tidigare behandlingarna var kortikosteroider (95,5 %), TPO-RA (68,8 %), IVIg- eller anti-D-immunoglobuliner (55,4 %) och anti-CD20 monoklonal antikropp/rituximab (35,1 %). Dessutom fick 65,8 % av patienterna både kortikosteroider och TPO-RA vid baslinjen. Karakteristika vid baslinjen var i allmänhet likartade i båda grupperna.
Under den dubbelblinda perioden var mediantiden för exponering 98 dagar (intervall: 22 till 182 dagar) i rilzabrutinibgruppen och 84 dagar (intervall: 17 till 173 dagar) i placebogruppen. Den kumulativa exponeringstiden för behandlingen var 44,3 deltagarår i rilzabrutinibgruppen och 17,9 deltagarår i placebogruppen. Alla patienter som behandlades med rilzabrutinib fick 400 mg två gånger dagligen. Dessutom fick 39,8 % av patienterna rilzabrutinib utan kortikosteroider eller TPO-RA, 25,6 % fick rilzabrutinib och kortikosteroider, 18,8 % fick rilzabrutinib och TPO-RA, och 15,8 % fick rilzabrutinib och både kortikosteroider och TPO-RA.
Under de första 12 veckorna av den dubbelblinda perioden uppnådde 85 patienter (63,9 %) i rilzabrutinibgruppen och 22 patienter (31,9 %) i placebogruppen ett trombocytantalssvar (≥ 50 000/μl eller mellan 30 000/μl och < 50 000/μl med en fördubbling från baslinjen). Bland de patienter som svarade under den dubbelblinda perioden var mediantiden för trombocytsvar 15 dagar i rilzabrutinibgruppen och 50 dagar i placebogruppen. De som uppnådde ett trombocytantalsvar senast vecka 13 fick fortsätta den dubbelblinda perioden. 55 patienter (41,4 %) i rilzabrutinibgruppen och 55 patienter (79,7 %) i placebogruppen avbröt den dubbelblinda perioden på grund av att de inte uppnådde de fördefinierade kriterierna för trombocytsvar och/eller på grund av uteblivet svar enligt prövarens bedömning. Dessa fall räknades som behandlingssvikt i analysen av primärt effektmått.
I studien LUNA 3 var det primära effektmåttet ett varaktigt trombocytsvar. Ett varaktigt trombocytsvar definierades som ett trombocytantal på ≥ 50 000/μl per vecka under minst 8 av de sista 12 veckorna av den dubbelblinda behandlingsperioden på 24 veckor utan undsättande (rescue) behandling. Andelen patienter som uppnådde varaktigt svar var signifikant högre i rilzabrutinibgruppen (23,3 %) jämfört med placebogruppen (0 %) under den dubbelblinda behandlingsperioden (se tabell 3 och figur 1 för studieresultat). En numeriskt högre andel av patienter som fick rilzabrutinib samtidigt med kortikosteroider och/eller TPO-RA uppnådde ett varaktigt trombocytsvar jämfört med patienter som fick rilzabrutinib som monoterapi (17 %).
Viktiga sekundära effektmått inkluderade varaktighet av trombocytsvar, tid till kliniskt svar, användning av undsättande (rescue) behandling och patientrapporterade utfall relaterade till trötthet och blödning (se tabell 3 för studieresultat).
Tabell 3: Resultat av studien LUNA 3 under 24-veckors dubbelblind period – vuxen ITT-population
1Definierat som andelen deltagare som kunde uppnå ett trombocytantal ≥ 50 000/μl för ≥två tredjedelar av minst 8 icke-saknade veckovisa schemalagda trombocytmätningar under de sista 12 veckorna av den 24 veckor långa blindade behandlingsperioden utan undsättande (rescue) behandling, förutsatt att minst 2 icke-saknade veckovisa schemalagda trombocytmätningar visade ≥ 50 000/μl under de sista 6 veckorna av den 24 veckor långa blindade behandlingsperioden.
2Trombocytantal ≥ 50 000/μl eller mellan 30 000/μl och < 50 000/μl med åtminstone en fördubbling från baslinjen utan undsättande (rescue) behandling.
3Trombocytantal ≥ 30 000/μl med minst en fördubbling från baslinjen utan undsättande (rescue) behandling.
4LS: minsta kvadrat (Least Square)
5NR: ej uppnådd (Not Reached)
6ITP Bleeding Scale-skalan (IBLS) är ett frågeformulär för bedömning av blödning, med poäng från 0 till 2. Högre poäng tyder på högre förekomst av betydande blödning; genomsnittligt värde avseende olika anatomiska ställen.
Efter den dubbelblinda perioden gick 180 patienter in i den öppna perioden (115 patienter från rilzabrutinibgruppen och 65 patienter från placebogruppen under den dubbelblinda perioden) med en kumulativ exponeringstid för behandlingen på 75,6 deltagarår. Av dessa 180 patienter fullföljde 115 patienter den 28 veckor långa öppna perioden.
Under den öppna perioden uppnådde 14 av 65 patienter (21,5 %) i placebogruppen ett varaktigt svar efter att ha exponerats för rilzabrutinib, och 10 av 84 patienter (11,9 %) i rilzabrutinibgruppen uppnådde ett varaktigt svar trots att de inte uppnådde ett varaktigt svar under den dubbelblinda perioden.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för rilzabrutinib för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ITP (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Metabolism
Rilzabrutinib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A-enzymer.
Eliminering/utsöndring
Rilzabrutinib elimineras snabbt från plasma med en t1/2 på ungefär 3 till 4 timmar.
Efter administrering av en engångsdos på 400 mg 14C-märkt rilzabrutinib utsöndrades radioaktivitet främst i avföring (~86 %) och i mindre utsträckning i urin (~5 %) och galla (~6 %). Ungefär 0,03 % av rilzabrutinib utsöndras oförändrat i urinen.
Särskilda populationer
Baserat på farmakokinetisk populationsanalys hade kön, kroppsvikt (intervall 36–140 kg), etnicitet och ålder (intervall 12–80 år) ingen betydande effekt på farmakokinetiken för rilzabrutinib. Farmakokinetiken för rilzabrutinib i kinesiska och japanska populationer liknar den för den kaukasiska populationen.
Nedsatt leverfunktion
Exponeringen för rilzabrutinib ökade ungefär 1,5-faldigt vid lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) och ungefär 4,5-faldigt vid måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Rilzabrutinib har inte undersökts hos patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med lätt (60–90 ml/min) eller måttligt (30‑60 ml/min) nedsatt njurfunktion deltog i kliniska studier med rilzabrutinib. Populationsfarmakokinetisk analys tyder på att lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkar exponeringen för rilzabrutinib.
Transportörhämning
Rilzabrutinib visades in vitro vara ett P-gp-substrat och i lägre grad ett potentiellt substrat för BCRP. Rilzabrutinib var inte ett substrat för OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 eller BSEP. Rilzabrutinib visade in vitro en potential att hämma P-gp, OATP1B1, OATP1B3 och BSEP. Fysiologiska farmakokinetiska simuleringar (PBPK) tyder dock på att rilzabrutinib inte har någon relevant effekt på P-gp-, BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3-substrat (se avsnitt Interaktioner).
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Plasmaexponering och BTK-bindning
Rilzabrutinib har en kortvarig systemisk exponering med en lång verkningstid på målet på grund av dess långsamma dissociation från BTK. Vid terapeutiska doser hos friska deltagare observerades en varaktig BTK-ockupation i mononukleära celler från perifert blod under en 24-timmars period.
Rilzabrutinib var inte karcinogent i en 6-månaders studie på transgena möss.
I en 2-års karcinogenicitetsstudie på råtta observerades rilzabrutinibrelaterade sköldkörteladenom och -karcinom hos hanråttor vid dosen 100 mg/kg/dag (2,4‑faldig exponeringsmarginal baserat på AUC). Den icke-karcinogena dosen bedömdes vara 30 mg/kg/dag (0,64‑faldig exponeringsmarginal baserat på AUC) för hanar och 5 mg/kg/dag (0,13‑faldig exponeringsmarginal baserat på AUC) för honor. En transkriptomisk analys tyder på att sköldkörteltumörer hos råttor beror på rilzabrutinibmedierad störning av sköldkörtelhormonbalansen. Eftersom denna icke-gentoxiska effekt har konstaterats vara specifik för råtta och mekanismen i fråga inte anses relevant för människa, anses risken för sköldkörteltumörer hos människa vara låg. I denna studie noterades det icke-neoplastiska fyndet av erytrocytos i de mesenteriska lymfkörtlarna.
Utvecklings- och reproduktionstoxicitet
I den kombinerade fertilitetsstudien på han- och honråttor observerades inga rilzabrutinibrelaterade effekter på några reproduktionsparametrar. NOAEL för fertilitet, reproduktionsförmåga och tidig embryoutveckling bedömdes vara 300 mg/kg/dag (human ekvivalent dos 48 mg/kg/dag), som var den högsta utvärderade dosen.
I definitiva embryofetala toxicitetsstudier på råtta och kanin observerades inga rilzabrutinibrelaterade effekter på fosterutveckling och inga yttre, viscerala eller skeletala missbildningar hos fostren. NOAEL för den embryofetala utvecklingen var 300 mg/kg/dag hos råtta och 100 mg/kg/dag hos kanin vilket var de högsta doserna som utvärderades. Exponeringskvoterna (AUC) för embryofetala NOAEL jämfört med den kliniska exponeringen hos människa vid dosen 400 mg två gånger dagligen var 11,1-faldiga hos råtta och 4,5-faldiga hos kanin. Skelettvariationer av okänd relevans observerades vid samma högsta dosnivåer. Variationerna bestod av en förskjutning i antalet torakal- och lumbalkotor (råtta och kanin) och en ökning av incidensen av extra revbenspar (råtta). Inga sådana variationer observerades vid 150 respektive 30 mg/kg/dag (vilket resulterade i 11,9- respektive 0,24 gånger den kliniska exponeringen vid 400 mg två gånger dagligen) hos råttor respektive kaniner. I en explorativ embryofetal dosbestämningsstudie på råtta observerades ökad förlust av embryon efter implantation och ökad incidens av tidig resorption och minskad fostervikt vid dosen 500 mg/kg/dag (21,8-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC). Yttre, viscerala och skeletala förändringar hos fostren observerades vid dosen 500 mg/kg/dag. Inga missbildningar observerades vid dosen ≤ 150 mg/kg/dag (10-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC). I en explorativ embryofetal dosbestämningsstudie på kanin observerades en liten ökning av incidensen av tidig resorption vid dosen 150 mg/kg/dag (5,6-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC). Viscerala förändringar hos fostren observerades vid dosen 150 mg/kg/dag (5,6-faldig exponeringsmarginal baserat på AUC).
I en toxicitetsstudie avseende pre- och postnatal utveckling som undersökte effekterna av oralt administrerat rilzabrutinib ansågs NOAEL för den systemiska toxiciteten hos modern (F0) vara 50 mg/kg/dag (human ekvivalent dos 8,1 mg/kg/dag). NOAEL för neonatal/utvecklingstoxicitet hos F1-generationen bedömdes vara 150 mg/kg/dag (human ekvivalent dos 24,2 mg/kg/dag) och NOAEL för systemisk toxicitet hos F1-föräldradjur, reproduktionstoxicitet hos F1 samt embryotoxicitet hos F2 bedömdes vara 300 mg/kg/dag (human ekvivalent dos 48 mg/kg/dag).
Andra toxicitetsstudier
Rilzabrutinib visade ingen fototoxicitet i ett 3T3 Neutral Red Uptake-fototoxicitetstest in vitro.
Talk (E 553b)
Para-orange (E 110)