Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten är baserad på produktresumé: 02/2026
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu/.
Texten är baserad på produktresumé: 02/2026
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu/.
Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor och hos män som löper ökad risk för frakturer. Hos postmenopausala kvinnor minskar Evfraxy signifikant risken för vertebrala och icke‑vertebrala frakturer samt höftfrakturer.
Behandling av benförlust associerad med antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer (se avsnitt Farmakodynamik). Hos män med antihormonell behandling mot prostatacancer minskar Evfraxy signifikant risken för vertebrala frakturer.
Behandling av benförlust associerad med långtidsbehandling med systemiska glukokortikoider hos vuxna patienter som löper ökad risk för frakturer (se avsnitt Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Hypokalcemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Det finns inga tillgängliga data om patienter som får långtidsbehandling med systemiska glukokortikoider och som har kraftigt nedsatt njurfunktion (Glomerulär filtrationshastighet, GFR < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt för denosumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte ges till barn under 18 år på grund av säkerhetsrisker: allvarlig hyperkalcemi, eventuell hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Data som nu finns tillgängliga för barn i åldern 2 till 17 år anges i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik.
Administreringssätt
För subkutan användning.
Evfraxy ska administreras av en person med adekvat utbildning i injektionsteknik.
Anvisningar om användning, hantering och kassering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som står på dialys löper högre risk att drabbas av hypokalcemi. Riskerna för att utveckla hypokalcemi med åtföljande förhöjda halter av paratyreoideahormon ökar med ökande grad av nedsatt njurfunktion. Allvarliga fall och dödsfall har rapporterats. För dessa patienter är det särskilt viktigt med adekvat intag av kalcium, vitamin D samt regelbunden kontroll av kalcium, se ovan.
Hudinfektioner
Patienter som får denosumab kan utveckla hudinfektioner (i första hand cellulit) som kräver sjukhusinläggning (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de utvecklar tecken eller symtom på cellulit.
Osteonekros i käken (ONJ)
Sällsynta fall av ONJ har rapporterats hos patienter som får denosumab mot osteoporos (se avsnitt Biverkningar).
Starten på behandlingen/ny behandlingsomgång ska skjutas upp för patienter med oläkta, öppna mjukdelssår i munnen. En tandundersökning med preventiv behandling och en individuell nytta‑riskbedömning rekommenderas före behandling med denosumab för patienter med samtidiga riskfaktorer.
Följande riskfaktorer ska övervägas då patienten bedöms för risken att utveckla ONJ:
potensen hos läkemedlet som hämmar benresorption (högre risk för läkemedel med högre potens), administreringssätt (högre risk vid parenteral administrering) och den kumulativa dosen av den benresorberande behandlingen.
cancer, andra samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulopati, infektion), rökning.
samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.
dålig munhygien, parodontal sjukdom, tandproteser med dålig passform, tidigare tandrelaterade sjukdomstillstånd, invasiva tandingrepp (t.ex. tandutdragningar).
Alla patienter ska uppmanas att hålla god munhygien, gå på regelbundna tandkontroller samt omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller sår som inte läker eller utsöndrar vätska, under behandlingen med denosumab. Under behandlingen ska invasiva tandingrepp endast utföras efter noggrant övervägande och ska undvikas under tidsperioden nära inpå denosumabadministreringen.
Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ ska utarbetas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare eller käkkirurg med specialistkunskap om ONJ. Tillfälliga behandlingsavbrott ska övervägas tills tillståndet gått tillbaka och bidragande riskfaktorer begränsats så långt det är möjligt.
Osteonekros i yttre hörselgången
Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats vid användning av denosumab. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får denosumab och som uppvisar symtom från öronen såsom kroniska öroninfektioner.
Atypiska lårbensfrakturer
Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats hos patienter som får denosumab (se avsnitt Biverkningar). Atypiska lårbensfrakturer kan inträffa med små eller inga skador i subtrokantär- och diafysregionerna i lårbenet. Särskilda röntgenfynd karakteriserar dessa händelser. Atypiska lårbensfrakturer har också rapporterats hos patienter med vissa samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. vitamin D‑brist, reumatoid artrit, hypofosfatasi) eller som använder vissa läkemedel (t.ex. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpshämmare). Dessa händelser har också förekommit i frånvaro av antiresorptiv behandling. Liknande frakturer som rapporterades i samband med bisfosfonater är ofta bilaterala. På grund av detta ska kontralaterala lårbenet undersökas hos patienter som behandlas med denosumab och som drabbats av en fraktur i lårbensskaftet. I avvaktan på en nytta‑riskbedömning för varje enskild patient ska det övervägas om behandlingen med Evfraxy ska avbrytas hos patienter som misstänkts ha en atypisk lårbensfraktur. Under behandlingen med Evfraxy ska patienterna uppmanas att rapportera nytillkommen eller ovanlig smärta i lår, höft eller ljumske. Patienter som uppvisar sådana symtom ska utredas för partiell lårbensfraktur.
Antiresorptiv långtidsbehandling
Antiresorptiv långtidsbehandling (däribland både denosumab och bisfosfonater) kan bidra till ökad risk för biverkningar som osteonekros i käken och atypiska lårbensfrakturer på grund av den betydande hämningen av benremodellering (se avsnitt Dosering).
Utsättande av behandling
Efter utsättande av denosumab förväntas bone mineral density (BMD) att minska (se avsnitt Farmakodynamik), vilket leder till ökad risk för frakturer. Därför rekommenderas övervakning av BMD, och alternativ behandling ska övervägas i enlighet med kliniska riktlinjer.
Samtidig behandling med andra läkemedel innehållande denosumab
Patienter som behandlas med Evfraxy ska inte samtidigt behandlas med andra läkemedel som innehåller denosumab (förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med benmetastaser orsakade av solida tumörer).
Hyperkalcemi hos pediatriska patienter
Evfraxy ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats. Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.
Varningar beträffande hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 47 mg sorbitol per ml lösning. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,1 mg polysorbat 20 per förfylld spruta med 60 mg/ml motsvarande 0,1 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Patienten ska instrueras att tala om för läkaren om patienten har några kända allergier.
1 Se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar.
2 Se avsnitt Varningar och försiktighet.
I en sammantagen analys av data från alla placebokontrollerade studier i fas II och fas III rapporterades influensaliknande sjukdom med en grovt uppskattad incidensfrekvens på 1,2 % för denosumab och 0,7 % för placebo. Även om denna obalans identifierades i en sammantagen analys, identifierades den inte i en stratifierad analys.
Beskrivning av valda biverkningar
Hypokalcemi
I två placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningar på postmenopausala kvinnor med osteoporos hade ca 0,05 % (2 av 4 050) av patienterna sänkt kalciumhalt i serum (under 1,88 mmol/l) efter tillförsel av denosumab. Sänkt kalciumhalt i serum (under 1,88 mmol/l) rapporterades inte i någon av de två placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningarna på patienter som fick antihormonell behandling eller i den placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningen på män med osteoporos.
Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av allvarlig symtomatisk hypokalcemi som resulterat i sjukhusinläggning, livshotande händelser och dödsfall rapporterats hos främst patienter med förhöjd risk för hypokalcemi som behandlats med denosumab. De flesta av dessa fall har förekommit under de första behandlingsveckorna. Exempel på kliniska tecken på allvarlig symtomatisk hypokalcemi har varit förlängt QT‑intervall, tetani, krampanfall och förändrad mental status (se avsnitt Varningar och försiktighet). Symtom på hypokalcemi i kliniska studier av denosumab inkluderade parestesi eller muskelstelhet, ‑ryckningar, ‑spasmer och ‑kramper.
Hudinfektioner
I placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningar var den totala incidensen av hudinfektioner likartad i placebogruppen och i den grupp som fick denosumab: hos postmenopausala kvinnor med osteoporos (placebo [1,2 %, 50 av 4 041] jämfört med denosumab [1,5 %, 59 av 4 050]); hos män med osteoporos (placebo [0,8 %, 1 av 120] jämfört med denosumab [0 %, 0 av 120]); hos patienter med bröst- eller prostatacancer med antihormonell behandling (placebo [1,7 %, 14 av 845] jämfört med denosumab [1,4 %, 12 av 860]). Hudinfektioner som ledde till sjukhusinläggning rapporterades hos 0,1 % (3 av 4 041) av de postmenopausala kvinnor med osteoporos som fick placebo, jämfört med 0,4 % (16 av 4 050) av dem som fick denosumab. Dessa fall var huvudsakligen cellulit. Hudinfektioner rapporterade som allvarliga biverkningar var likartade i placebogruppen (0,6 %, 5 av 845) och i den grupp som fick denosumab (0,6 %, 5 av 860) i studierna på bröst- och prostatacancer.
Osteonekros i käken
Sällsynta fall av ONJ (16 patienter) har rapporterats i kliniska prövningar på patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer som fick antihormonell behandling, totalt 23 148 patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Tretton av dessa fall av ONJ uppträdde hos postmenopausala kvinnor med osteoporos under förlängningsfasen av den kliniska fas III‑prövningen, efter behandling med denosumab i upp till 10 år. Incidensen av ONJ var 0,04 % efter 3 år, 0,06 % efter 5 år och 0,44 % efter 10 år med denosumabbehandling. Risken för ONJ ökade med behandlingstiden med denosumab.
Risken för ONJ har också bedömts i en retrospektiv kohortstudie bland 76 192 postmenopausala kvinnor som nyligen påbörjat behandling med denosumab. Incidensen av ONJ var 0,32 % (95 % konfidensintervall [KI]: 0,26, 0,39) bland patienter som använde denosumab i upp till 3 år och 0,51 % (95 % KI: 0,39, 0,65) bland patienter som använde denosumab i upp till 5 års uppföljning.
Atypiska lårbensfrakturer
I det kliniska prövningsprogrammet för osteoporos rapporterades sällsynta fall av atypiska lårbensfrakturer hos patienter som behandlades med denosumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Divertikulit
I en placebokontrollerad klinisk prövning i fas III på patienter med prostatacancer som fick antihormonell behandling observerades en obalans vad gäller biverkningar i form av divertikulit (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Incidensen av divertikulit var jämförbar mellan behandlingsgrupper som bestod av postmenopausala kvinnor eller män med osteoporos och kvinnor som genomgick behandling med aromatashämmare för icke‑metastaserad bröstcancer.
Läkemedelsrelaterade överkänslighetsreaktioner
Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av läkemedelsrelaterad överkänslighet, däribland utslag, urtikaria, ansiktssvullnad, erytem och anafylaktiska reaktioner, rapporterats hos patienter som fått denosumab.
Muskoskeletal smärta
Muskuloskeletal smärta, däribland svåra fall, har rapporterats hos patienter som fått denosumab efter marknadsintroduktionen. I kliniska prövningar var muskuloskeletal smärta mycket vanligt i både denosumab- och placebogruppen. Muskuloskeletal smärta som ledde till att behandlingen avbröts var mindre vanlig.
Likenoida läkemedelsreaktioner
Likenoida läkemedelsreaktioner (t.ex. lichen planus‑liknande reaktioner) har rapporterats hos patienter efter marknadsintroduktionen.
Andra särskilda populationer
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats (se avsnitt Farmakodynamik). Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.
Nedsatt njurfunktion
I kliniska studier löpte patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som stod på dialys större risk att utveckla hypokalcemi om de inte fick kalciumtillskott. Adekvat intag av kalcium och vitamin D är viktigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller som står på dialys (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Ålder (28‑87 år), etnisk tillhörighet och sjukdomstillstånd (låg benmassa eller osteoporos, prostata- eller bröstcancer) förefaller inte signifikant påverka farmakokinetiken för denosumab.
På basis av AUC och Cmax observerades en trend mot lägre exponering vid hög kroppsvikt. Denna trend anses emellertid inte kliniskt viktig eftersom de farmakodynamiska effekterna, på basis av benomsättningsmarkörer och ökningar av BMD, var konsekventa över ett brett intervall av kroppsvikter.
Linjäritet/icke‑linjäritet
I dosfinnande studier uppvisade denosumab en icke‑linjär, dosberoende farmakokinetik med lägre clearance vid högre doser eller koncentrationer men med ungefärliga exponeringsökningar i proportion till given dos för doser om 60 mg och däröver.
Nedsatt njurfunktion
I en studie på 55 patienter med varierande grad av njurfunktion, inklusive patienter med dialys, påverkades inte denosumabs farmakokinetik av graden av nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts. I allmänhet elimineras monoklonala antikroppar inte via metabola mekanismer i levern. Denosumabs farmakokinetik förväntas inte påverkas av leverfunktionsnedsättning.
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte användas i pediatriska populationer (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).
I en fas III‑studie av pediatriska patienter med osteogenesis imperfecta (N = 153) observerades maximala denosumabkoncentrationer i serum på dag 10 i alla åldersgrupper. Vid dosering var 3:e månad och var 6:e månad var de genomsnittliga dalkoncentrationerna av denosumab i serum högre för barn i åldrarna 11 till 17 år. Barn i åldrarna 2 till 6 år hade de lägsta genomsnittliga dalkoncentrationerna.
I prekliniska studier av benkvaliteten hos apor vid långtidsbehandling med denosumab var minskningar av benomsättningen förenade med förbättrad benstyrka och normal benhistologi. Hos ovariektomerade apor som behandlades med denosumab sjönk kalciumhalterna temporärt och halterna av paratyroideahormon steg temporärt.
Hos hanmöss som genmodifierats för att uttrycka huRANKL (knockinmöss) och som utsattes för en transkortikal fraktur fördröjde denosumab avlägsnandet av brosk och remodelleringen av kallus jämfört med kontroller, men den biomekaniska styrkan påverkades inte negativt.
Knockoutmöss (se avsnitt Graviditet) som saknade RANK eller RANKL hade sänkt kroppsvikt, reducerad bentillväxt och avsaknad av tanderuption. Hos neonatala råttor medförde hämning av RANKL (mål för denosumabbehandling) med höga doser av en konstruktion av osteoprotegerin bundet till Fc (OPG‑Fc) hämning av bentillväxt och tanderuption. Dessa förändringar var partiellt reversibla i denna modell när doseringen med RANKL‑hämmare avbröts. Uppväxande primater som gavs denosumab i doser som gav 27 och 150 gånger (dos om 10 och 50 mg/kg) så hög exponering som den kliniska exponeringen hade onormala tillväxtplattor. Således kan behandling med denosumab nedsätta bentillväxten hos barn med öppna tillväxtplattor och hämma tanderuption.
Injicera allt innehåll i den förfyllda sprutan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Dosering
Den rekommenderade dosen är 60 mg denosumab givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 6:e månad i låret, buken eller överarmen.
Patienterna måste ges adekvat tillskott av kalcium och vitamin D (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Patienter som behandlas med Evfraxy ska förses med bipacksedeln samt påminnelsekortet.
Optimal total behandlingstid med antiresorptiv behandling mot osteoporos (däribland både denosumab och bisfosfonater) har inte fastställts. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet och baseras på nyttan och de potentiella riskerna med denosumab för den enskilda patienten, i synnerhet efter 5 års eller längre användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Äldre (ålder ≥ 65)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet för rekommendationer angående kontroll av kalcium).
Det finns inga tillgängliga data om patienter som får långtidsbehandling med systemiska glukokortikoider och som har kraftigt nedsatt njurfunktion (Glomerulär filtrationshastighet, GFR < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt för denosumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte ges till barn under 18 år på grund av säkerhetsrisker: allvarlig hyperkalcemi, eventuell hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Data som nu finns tillgängliga för barn i åldern 2 till 17 år anges i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik.
Administreringssätt
För subkutan användning.
Evfraxy ska administreras av en person med adekvat utbildning i injektionsteknik.
Anvisningar om användning, hantering och kassering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Tillskott av kalcium och vitamin D
Adekvat intag av kalcium och vitamin D är viktigt hos alla patienter.
Försiktighet vid användning
Hypokalcemi
Det är viktigt att identifiera patienter som löper risk att drabbas av hypokalcemi. Hypokalcemi måste behandlas genom adekvat intag av kalcium och vitamin D innan behandling inleds. Klinisk kontroll av kalciumhalten rekommenderas före varje dos samt, hos patienter med ökad risk för hypokalcemi, inom två veckor efter den första dosen. Om patienter uppvisar symtom som tyder på hypokalcemi under behandlingen (se avsnitt Biverkningar för symtom) ska deras kalciumhalt kontrolleras. Patienterna ska uppmanas att rapportera symtom som tyder på hypokalcemi.
Efter marknadsintroduktionen har allvarlig symtomatisk hypokalcemi (som resulterat i sjukhusinläggning, livshotande händelser och dödsfall) rapporterats. De flesta av dessa fall inträffade under de första behandlingsveckorna, men förekom även senare.
Samtidig behandling med glukokortikoider är ytterligare en riskfaktor för hypokalcemi.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som står på dialys löper högre risk att drabbas av hypokalcemi. Riskerna för att utveckla hypokalcemi med åtföljande förhöjda halter av paratyreoideahormon ökar med ökande grad av nedsatt njurfunktion. Allvarliga fall och dödsfall har rapporterats. För dessa patienter är det särskilt viktigt med adekvat intag av kalcium, vitamin D samt regelbunden kontroll av kalcium, se ovan.
Hudinfektioner
Patienter som får denosumab kan utveckla hudinfektioner (i första hand cellulit) som kräver sjukhusinläggning (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de utvecklar tecken eller symtom på cellulit.
Osteonekros i käken (ONJ)
Sällsynta fall av ONJ har rapporterats hos patienter som får denosumab mot osteoporos (se avsnitt Biverkningar).
Starten på behandlingen/ny behandlingsomgång ska skjutas upp för patienter med oläkta, öppna mjukdelssår i munnen. En tandundersökning med preventiv behandling och en individuell nytta‑riskbedömning rekommenderas före behandling med denosumab för patienter med samtidiga riskfaktorer.
Följande riskfaktorer ska övervägas då patienten bedöms för risken att utveckla ONJ:
potensen hos läkemedlet som hämmar benresorption (högre risk för läkemedel med högre potens), administreringssätt (högre risk vid parenteral administrering) och den kumulativa dosen av den benresorberande behandlingen.
cancer, andra samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulopati, infektion), rökning.
samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.
dålig munhygien, parodontal sjukdom, tandproteser med dålig passform, tidigare tandrelaterade sjukdomstillstånd, invasiva tandingrepp (t.ex. tandutdragningar).
Alla patienter ska uppmanas att hålla god munhygien, gå på regelbundna tandkontroller samt omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller sår som inte läker eller utsöndrar vätska, under behandlingen med denosumab. Under behandlingen ska invasiva tandingrepp endast utföras efter noggrant övervägande och ska undvikas under tidsperioden nära inpå denosumabadministreringen.
Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ ska utarbetas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare eller käkkirurg med specialistkunskap om ONJ. Tillfälliga behandlingsavbrott ska övervägas tills tillståndet gått tillbaka och bidragande riskfaktorer begränsats så långt det är möjligt.
Osteonekros i yttre hörselgången
Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats vid användning av denosumab. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får denosumab och som uppvisar symtom från öronen såsom kroniska öroninfektioner.
Atypiska lårbensfrakturer
Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats hos patienter som får denosumab (se avsnitt Biverkningar). Atypiska lårbensfrakturer kan inträffa med små eller inga skador i subtrokantär- och diafysregionerna i lårbenet. Särskilda röntgenfynd karakteriserar dessa händelser. Atypiska lårbensfrakturer har också rapporterats hos patienter med vissa samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. vitamin D‑brist, reumatoid artrit, hypofosfatasi) eller som använder vissa läkemedel (t.ex. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpshämmare). Dessa händelser har också förekommit i frånvaro av antiresorptiv behandling. Liknande frakturer som rapporterades i samband med bisfosfonater är ofta bilaterala. På grund av detta ska kontralaterala lårbenet undersökas hos patienter som behandlas med denosumab och som drabbats av en fraktur i lårbensskaftet. I avvaktan på en nytta‑riskbedömning för varje enskild patient ska det övervägas om behandlingen med Evfraxy ska avbrytas hos patienter som misstänkts ha en atypisk lårbensfraktur. Under behandlingen med Evfraxy ska patienterna uppmanas att rapportera nytillkommen eller ovanlig smärta i lår, höft eller ljumske. Patienter som uppvisar sådana symtom ska utredas för partiell lårbensfraktur.
Antiresorptiv långtidsbehandling
Antiresorptiv långtidsbehandling (däribland både denosumab och bisfosfonater) kan bidra till ökad risk för biverkningar som osteonekros i käken och atypiska lårbensfrakturer på grund av den betydande hämningen av benremodellering (se avsnitt Dosering).
Utsättande av behandling
Efter utsättande av denosumab förväntas bone mineral density (BMD) att minska (se avsnitt Farmakodynamik), vilket leder till ökad risk för frakturer. Därför rekommenderas övervakning av BMD, och alternativ behandling ska övervägas i enlighet med kliniska riktlinjer.
Samtidig behandling med andra läkemedel innehållande denosumab
Patienter som behandlas med Evfraxy ska inte samtidigt behandlas med andra läkemedel som innehåller denosumab (förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med benmetastaser orsakade av solida tumörer).
Hyperkalcemi hos pediatriska patienter
Evfraxy ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats. Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.
Varningar beträffande hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 47 mg sorbitol per ml lösning. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,1 mg polysorbat 20 per förfylld spruta med 60 mg/ml motsvarande 0,1 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Patienten ska instrueras att tala om för läkaren om patienten har några kända allergier.
I en interaktionsstudie hade denosumab ingen effekt på farmakokinetiken för midazolam, som metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Detta tyder på att denosumab inte bör påverka farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.
Det finns inga kliniska data om samtidig administrering av denosumab och hormonersättning (östrogen) men potentialen för en farmakodynamisk interaktion anses vara liten.
Data från en övergångsstudie (från alendronat till denosumab) visade att farmakokinetiken och farmakodynamiken för denosumab hos postmenopausala kvinnor med osteoporos inte påverkades av föregående behandling med alendronat.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av denosumab hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Evfraxy rekommenderas inte till gravida kvinnor eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Kvinnor bör rådas att inte bli gravida under och i minst 5 månader efter behandlingen med Evfraxy. Eventuella effekter av Evfraxy är troligen högre under graviditetens andra och tredje trimester, eftersom monoklonala antikroppar transporteras genom placentan på ett linjärt sätt allteftersom graviditeten framskrider och där den största delen överförs under den tredje trimestern.
Amning
Det är okänt om denosumab utsöndras i bröstmjölk. Studier på genmodifierade möss hos vilka RANKL har stängts av genom genborttagning (en ”knockoutmus”) tyder på att avsaknad av RANKL (målet för denosumab, se avsnitt Farmakodynamik) under graviditet kan påverka mognaden av bröstkörteln vilket leder till nedsatt laktation efter förlossningen (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Evfraxy efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga tillgängliga data avseende denosumabs effekt på fertilitet hos människa. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Evfraxy har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna med denosumab (observeras hos fler än en av tio patienter) är muskuloskeletal smärta och smärta i armar och/eller ben. Mindre vanliga fall av cellulit, sällsynta fall av hypokalcemi, överkänslighet, osteonekros i käken och atypiska lårbensfrakturer (se avsnitt Varningar och försiktighet och 4.8 – Beskrivning av valda biverkningar) har observerats hos patienter som tar denosumab.
Lista över biverkningar i tabellform
Data i tabell 1 nedan beskriver biverkningar rapporterade från kliniska prövningar i fas II och III på patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer som genomgick antihormonell behandling; och/eller som rapporterats spontant.
Följande definitioner har använts för klassificering av biverkningarna (se tabell 1): mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde och organsystemklass efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Biverkningar rapporterade hos patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer med antihormonell behandling
1 Se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar.
2 Se avsnitt Varningar och försiktighet.
I en sammantagen analys av data från alla placebokontrollerade studier i fas II och fas III rapporterades influensaliknande sjukdom med en grovt uppskattad incidensfrekvens på 1,2 % för denosumab och 0,7 % för placebo. Även om denna obalans identifierades i en sammantagen analys, identifierades den inte i en stratifierad analys.
Beskrivning av valda biverkningar
Hypokalcemi
I två placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningar på postmenopausala kvinnor med osteoporos hade ca 0,05 % (2 av 4 050) av patienterna sänkt kalciumhalt i serum (under 1,88 mmol/l) efter tillförsel av denosumab. Sänkt kalciumhalt i serum (under 1,88 mmol/l) rapporterades inte i någon av de två placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningarna på patienter som fick antihormonell behandling eller i den placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningen på män med osteoporos.
Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av allvarlig symtomatisk hypokalcemi som resulterat i sjukhusinläggning, livshotande händelser och dödsfall rapporterats hos främst patienter med förhöjd risk för hypokalcemi som behandlats med denosumab. De flesta av dessa fall har förekommit under de första behandlingsveckorna. Exempel på kliniska tecken på allvarlig symtomatisk hypokalcemi har varit förlängt QT‑intervall, tetani, krampanfall och förändrad mental status (se avsnitt Varningar och försiktighet). Symtom på hypokalcemi i kliniska studier av denosumab inkluderade parestesi eller muskelstelhet, ‑ryckningar, ‑spasmer och ‑kramper.
Hudinfektioner
I placebokontrollerade kliniska fas III‑prövningar var den totala incidensen av hudinfektioner likartad i placebogruppen och i den grupp som fick denosumab: hos postmenopausala kvinnor med osteoporos (placebo [1,2 %, 50 av 4 041] jämfört med denosumab [1,5 %, 59 av 4 050]); hos män med osteoporos (placebo [0,8 %, 1 av 120] jämfört med denosumab [0 %, 0 av 120]); hos patienter med bröst- eller prostatacancer med antihormonell behandling (placebo [1,7 %, 14 av 845] jämfört med denosumab [1,4 %, 12 av 860]). Hudinfektioner som ledde till sjukhusinläggning rapporterades hos 0,1 % (3 av 4 041) av de postmenopausala kvinnor med osteoporos som fick placebo, jämfört med 0,4 % (16 av 4 050) av dem som fick denosumab. Dessa fall var huvudsakligen cellulit. Hudinfektioner rapporterade som allvarliga biverkningar var likartade i placebogruppen (0,6 %, 5 av 845) och i den grupp som fick denosumab (0,6 %, 5 av 860) i studierna på bröst- och prostatacancer.
Osteonekros i käken
Sällsynta fall av ONJ (16 patienter) har rapporterats i kliniska prövningar på patienter med osteoporos och patienter med bröst- eller prostatacancer som fick antihormonell behandling, totalt 23 148 patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Tretton av dessa fall av ONJ uppträdde hos postmenopausala kvinnor med osteoporos under förlängningsfasen av den kliniska fas III‑prövningen, efter behandling med denosumab i upp till 10 år. Incidensen av ONJ var 0,04 % efter 3 år, 0,06 % efter 5 år och 0,44 % efter 10 år med denosumabbehandling. Risken för ONJ ökade med behandlingstiden med denosumab.
Risken för ONJ har också bedömts i en retrospektiv kohortstudie bland 76 192 postmenopausala kvinnor som nyligen påbörjat behandling med denosumab. Incidensen av ONJ var 0,32 % (95 % konfidensintervall [KI]: 0,26, 0,39) bland patienter som använde denosumab i upp till 3 år och 0,51 % (95 % KI: 0,39, 0,65) bland patienter som använde denosumab i upp till 5 års uppföljning.
Atypiska lårbensfrakturer
I det kliniska prövningsprogrammet för osteoporos rapporterades sällsynta fall av atypiska lårbensfrakturer hos patienter som behandlades med denosumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Divertikulit
I en placebokontrollerad klinisk prövning i fas III på patienter med prostatacancer som fick antihormonell behandling observerades en obalans vad gäller biverkningar i form av divertikulit (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Incidensen av divertikulit var jämförbar mellan behandlingsgrupper som bestod av postmenopausala kvinnor eller män med osteoporos och kvinnor som genomgick behandling med aromatashämmare för icke‑metastaserad bröstcancer.
Läkemedelsrelaterade överkänslighetsreaktioner
Efter marknadsintroduktionen har sällsynta fall av läkemedelsrelaterad överkänslighet, däribland utslag, urtikaria, ansiktssvullnad, erytem och anafylaktiska reaktioner, rapporterats hos patienter som fått denosumab.
Muskoskeletal smärta
Muskuloskeletal smärta, däribland svåra fall, har rapporterats hos patienter som fått denosumab efter marknadsintroduktionen. I kliniska prövningar var muskuloskeletal smärta mycket vanligt i både denosumab- och placebogruppen. Muskuloskeletal smärta som ledde till att behandlingen avbröts var mindre vanlig.
Likenoida läkemedelsreaktioner
Likenoida läkemedelsreaktioner (t.ex. lichen planus‑liknande reaktioner) har rapporterats hos patienter efter marknadsintroduktionen.
Andra särskilda populationer
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte ges till pediatriska patienter (< 18 år). Allvarlig hyperkalcemi har rapporterats (se avsnitt Farmakodynamik). Vissa fall i kliniska prövningar komplicerades av akut njurskada.
Nedsatt njurfunktion
I kliniska studier löpte patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som stod på dialys större risk att utveckla hypokalcemi om de inte fick kalciumtillskott. Adekvat intag av kalcium och vitamin D är viktigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller som står på dialys (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns inga erfarenheter av överdosering i kliniska studier. Denosumab har i kliniska studier givits i doser upp till 180 mg var 4:e vecka (kumulativa doser upp till 1 080 mg under 6 månader) utan att några tillkommande biverkningar observerades.
Absorption
Efter subkutan injektion av dosen 1,0 mg/kg, vilket ungefär motsvarar den godkända dosen 60 mg, var exponeringen, baserad på AUC, 78 % jämfört med exponeringen efter intravenös administrering av samma dos. Efter administrering av 60 mg subkutant uppnåddes en maximal serumkoncentration av denosumab (Cmax) om 6 μg/ml (intervall 1‑17 μg/ml) efter 10 dagar (intervall 2‑28 dagar).
Metabolism
Denosumab består uteslutande av aminosyror och kolhydrater, så som ett naturligt immunglobulin, och elimineras sannolikt inte via metabola mekanismer i levern. Dess metabolism och eliminering förväntas följa vägarna för clearance av immunglobulin och resultera i nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror.
Eliminering
Efter Cmax sjönk serumhalten med en halveringstid på 26 dagar (intervall 6‑52 dagar) under en period om 3 månader (intervall 1,5‑4,5 månader). 6 månader efter dosering kunde inga mätbara halter av denosumab påvisas hos femtiotre procent (53 %) av patienterna.
Vid upprepad subkutan administrering av 60 mg var 6:e månad observerades ingen ackumulering eller förändring i denosumabs farmakokinetik över tid. Denosumabs farmakokinetik påverkades inte av bildandet av bindande antikroppar mot denosumab, och var likartad hos män och kvinnor.
Ålder (28‑87 år), etnisk tillhörighet och sjukdomstillstånd (låg benmassa eller osteoporos, prostata- eller bröstcancer) förefaller inte signifikant påverka farmakokinetiken för denosumab.
På basis av AUC och Cmax observerades en trend mot lägre exponering vid hög kroppsvikt. Denna trend anses emellertid inte kliniskt viktig eftersom de farmakodynamiska effekterna, på basis av benomsättningsmarkörer och ökningar av BMD, var konsekventa över ett brett intervall av kroppsvikter.
Linjäritet/icke‑linjäritet
I dosfinnande studier uppvisade denosumab en icke‑linjär, dosberoende farmakokinetik med lägre clearance vid högre doser eller koncentrationer men med ungefärliga exponeringsökningar i proportion till given dos för doser om 60 mg och däröver.
Nedsatt njurfunktion
I en studie på 55 patienter med varierande grad av njurfunktion, inklusive patienter med dialys, påverkades inte denosumabs farmakokinetik av graden av nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts. I allmänhet elimineras monoklonala antikroppar inte via metabola mekanismer i levern. Denosumabs farmakokinetik förväntas inte påverkas av leverfunktionsnedsättning.
Pediatrisk population
Evfraxy ska inte användas i pediatriska populationer (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).
I en fas III‑studie av pediatriska patienter med osteogenesis imperfecta (N = 153) observerades maximala denosumabkoncentrationer i serum på dag 10 i alla åldersgrupper. Vid dosering var 3:e månad och var 6:e månad var de genomsnittliga dalkoncentrationerna av denosumab i serum högre för barn i åldrarna 11 till 17 år. Barn i åldrarna 2 till 6 år hade de lägsta genomsnittliga dalkoncentrationerna.
I toxicitetsstudier med enstaka och upprepade doser till cynomolgusapor medförde denosumabdoser, som gav 100 till 150 gånger högre systemisk exponering än den rekommenderade dosen till människa, ingen effekt på kardiovaskulär fysiologi, fertilitet hos något av könen, eller specifik organtoxicitet.
Standardtester för att undersöka potentiell genotoxicitet av denosumab har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl. På grund av dess karaktär är det osannolikt att denosumab har någon gentoxisk effekt.
Karcinogen potential för denosumab har inte utvärderats i långsiktiga djurstudier.
I prekliniska studier på knockoutmöss som saknade RANK eller RANKL observerades nedsatt bildning av lymkörtlar hos foster. Man observerade också avsaknad av laktation på grund av hämning av bröstkörtelns mognad (lobulo‑alveolär körtelutveckling under dräktighet) hos knockoutmöss som saknade RANK eller RANKL.
I en studie på cynomolgusapor som fick denosumab under den period som motsvarar graviditetens första trimester, visades vid en AUC‑exponering som var 99 gånger högre än den humana dosen (60 mg var 6:e månad), ingen evidens för skada på moder eller foster. Fetala lymfkörtlar undersöktes inte i denna studie.
I en annan studie på cynomolgusapor som gavs denosumab under hela dräktigheten i doser som resulterade i en AUC‑exponering som var 119 gånger högre än dosen till människa (60 mg var 6:e månad) observerades en ökad frekvens av dödfödslar och postnatal mortalitet, abnorm bentillväxt som ledde till minskad benstyrka, minskad hematopoes och felställda tänder, frånvaro av perifera lymfkörtlar samt reducerad neonatal tillväxt. Gränsvärde för observerade biverkningar på reproduktionen kunde inte fastställas. 6 månader efter födelsen påvisades normalisering av benrelaterade förändringar och ingen effekt på tanderuptionen observerades. Effekterna på lymfkörtlarna och tändernas felställning kvarstod dock och hos ett djur sågs minimal till måttlig mineralisering i flera vävnader (osäkert samband med behandlingen). Det fanns inga tecken på maternell skada före förlossningen; i sällsynta fall uppträdde negativa maternella effekter under förlossningen. Maternell bröstkörtelutveckling var normal.
I prekliniska studier av benkvaliteten hos apor vid långtidsbehandling med denosumab var minskningar av benomsättningen förenade med förbättrad benstyrka och normal benhistologi. Hos ovariektomerade apor som behandlades med denosumab sjönk kalciumhalterna temporärt och halterna av paratyroideahormon steg temporärt.
Hos hanmöss som genmodifierats för att uttrycka huRANKL (knockinmöss) och som utsattes för en transkortikal fraktur fördröjde denosumab avlägsnandet av brosk och remodelleringen av kallus jämfört med kontroller, men den biomekaniska styrkan påverkades inte negativt.
Knockoutmöss (se avsnitt Graviditet) som saknade RANK eller RANKL hade sänkt kroppsvikt, reducerad bentillväxt och avsaknad av tanderuption. Hos neonatala råttor medförde hämning av RANKL (mål för denosumabbehandling) med höga doser av en konstruktion av osteoprotegerin bundet till Fc (OPG‑Fc) hämning av bentillväxt och tanderuption. Dessa förändringar var partiellt reversibla i denna modell när doseringen med RANKL‑hämmare avbröts. Uppväxande primater som gavs denosumab i doser som gav 27 och 150 gånger (dos om 10 och 50 mg/kg) så hög exponering som den kliniska exponeringen hade onormala tillväxtplattor. Således kan behandling med denosumab nedsätta bentillväxten hos barn med öppna tillväxtplattor och hämma tanderuption.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje förfylld spruta innehåller 60 mg denosumab i 1 ml lösning (60 mg/ml).
Denosumab är en human monoklonal IgG2‑antikropp producerad i en cellinje från däggdjur (ovarieceller från kinesisk hamster) med rekombinant DNA‑teknik.
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 47 mg sorbitol per ml lösning.
Förteckning över hjälpämnen
Ättiksyra, koncentrerad
Natriumacetattrihydrat
Natriumhydroxid
Sorbitol
Polysorbat 20
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Hållbarhet
3 år.
När Evfraxy har tagits ut från kylskåpet kan det förvaras vid rumstemperatur (upp till 25 °C) i upp till 30 dagar i originalförpackningen. Det måste användas inom dessa 30 dagar.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Får ej frysas.
Förvara plasttråget i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Före administrering ska lösningen inspekteras. Injicera inte lösningen om den innehåller partiklar, är grumlig eller missfärgad.
Får ej skakas.
För att undvika obehag vid injektionsstället, ska den förfyllda sprutan få anta rumstemperatur (upp till 25 °C) före injektionen och injiceras långsamt.
Injicera allt innehåll i den förfyllda sprutan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).
Klar till svagt opalescent, färglös till svagt gul lösning.
