Xofluza, Granulat i dospåse 10 mg

Behandling av influensa

Xofluza är avsett för behandling av okomplicerad influensa hos patienter från 3 veckor och uppåt.

Profylax efter exponering av influensa

Xofluza är avsett för profylax efter exponering av influensa hos individer från 3 veckor och uppåt.

Xofluza ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling av influensa

En engångsdos av baloxavirmarboxil ska tas så snart som möjligt inom 48 timmar efter symtomdebut.

Profylax efter exponering av influensa

En engångsdos av baloxavirmarboxil ska tas så snart som möjligt inom 48 timmar efter nära kontakt med en individ som har eller misstänks ha influensa (se avsnitt Farmakodynamik).

Vuxna, ungdomar, barn och spädbarn (≥ 3 veckor)

Rekommenderad oral engångsdos av baloxavirmarboxil avgörs av kroppsvikten (se tabell 1).

Vuxna, ungdomar och barn ≥ 20 kg som kan svälja tabletter kan i stället få behandling med Xofluza tabletter, med en dos på 40 mg eller 80 mg beroende på patientens kroppsvikt. Se produktresumén för Xofluza tabletter för information om dosering.

Tabell 1. Dosering av baloxavirmarboxil baserat på patientens kroppsvikt (≥ 3 veckor)

^a _{Dosering baserad på viktkategori gäller för kroppsvikt ≥ 9 kg. Kroppsvikt < 9 kg följer den viktbaserade doseringen.}

^b _{Beredning och administrering av suspensionen (2 mg/ml) måste göras av sjukvårdspersonal. En dos på 2 mg/kg kräver en dospåse på 40 mg. 1 ml per kg (kroppsvikt) av suspensionen måste administreras, t.ex. måste ett barn som väger 8 kg få 8 ml av suspensionen.}

^c _{Dosen kräver 2 x Xofluza 10 mg granulat i dospåse.}

^d _{Dosen kräver 2 x Xofluza 40 mg granulat i dospåse.}

Det finns inga kliniska data avseende upprepad användning av baloxavirmarboxil för behandling av okomplicerad influensa eller för profylax efter exponering under en och samma influensasäsong.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Säkerhet och effekt av baloxavirmarboxil har inte fastställts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av baloxavirmarboxil hos barn i åldern < 3 veckor har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral eller enteral användning.

Xofluza kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Granulat och granulat blandat med dricksvatten ska inte blandas med mat. All blandning utanför rekommendationerna ansvarar hälso- och sjukvårdspersonalen eller användaren för.

Xofluza ska inte tas med läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner så som laxermedel, antacida eller orala kosttillskott som innehåller järn, zink, selen, kalcium eller magnesium (se avsnitt Interaktioner).

För instruktioner om beredning av Xofluza granulat före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Den rekommenderade dosen kan administreras via en enteral matningssond. Sonden ska spolas med vatten före och efter administrering av Xofluza. Följ tillverkarens instruktioner för matningssonden för att administrera läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Natrium

10 mg och 30 mg granulat i dospåse innehåller mindre än 23 mg natrium per dospåse, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Dospåsen med 40 mg granulat innehåller 23,6 mg natrium per dospåse. Detta motsvarar 1,2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag av 2 g natrium för vuxna.

Maltitol

Detta läkemedel innehåller 175 mg, 525 mg respektive 700 mg maltitol per 10 mg, 30 mg respektive 40 mg granulat i dospåse. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

Effekt av andra läkemedel på baloxavirmarboxil eller dess aktiva metabolit baloxavir

Läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner kan sänka plasmakoncentrationerna av baloxavir. Xofluza ska inte tas samtidigt som läkemedel som innehåller polyvalenta katjoner så som laxermedel, antacida eller orala kosttillskott som innehåller järn, zink, selen, kalcium eller magnesium.

Immunsvar mot influensavirus

Interaktionsstudier med influensavacciner och baloxavirmarboxil har inte utförts. I studier med naturligt förvärvad influensa, hämmade inte behandling med Xofluza det humorala antikroppssvaret mot influensainfektionen.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsade data från användning av baloxavirmarboxil hos gravida kvinnor.

Djurstudier indikerar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktiv toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av Xofluza under graviditet.

Det är okänt om baloxavirmarboxil eller baloxavir utsöndras i bröstmjölk hos människa. Baloxavirmarboxil och dess metaboliter utsöndras i mjölk hos diande råttor.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Xofluza, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga effekter på fertilitet hos hanar eller honor observerades vid djurstudier utförda med baloxavirmarboxil (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Xofluza har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighetsreaktioner har observerats efter godkännande av försäljning och inkluderar rapporter om anafylaxi/anafylaktiska reaktioner och mindre allvarliga former av överkänslighetsreaktioner inklusive urtikaria och angioödem. Av dessa biverkningar har endast urtikaria observerats i kliniska studier med en uppskattad frekvenskategori på ”mindre vanliga”.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har identifierats efter godkännande av försäljning av baloxavirmarboxil (tabell 2) baserat på spontana fallrapporter och fall från icke-interventionella studieprogram. Biverkningarna är listade enligt organsystem i MedDRA och skattning enligt de motsvarande frekvenskategorierna för varje biverkning är baserat på följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Biverkningar identifierade hos vuxna, ungdomar och pediatriska patienter efter marknadsintroduktion

_{*Frekvensen av urtikaria baseras på data från kliniska prövningar hos vuxna och ungdomar. Övriga biverkningar som anges ovan rapporterades inte i kliniska studier.}

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen av baloxavirmarboxil hos pediatriska patienter (3 veckor till < 12 år) fastställdes utifrån data som samlats in från studier vid behandling och profylax efter exponering. Tabell 3 presenterar biverkningar som identifierats vid kliniska studier.

Anafylaktiska reaktioner, anafylaxi, urtikaria och angioödem (svullnad av ansikte, ögonlock och läppar) har rapporterats hos den pediatriska populationen efter marknadsintroduktion (se tabell 2).

Tabell 3. Biverkningar hos barn rapporterade vid kliniska prövningar

Överdosering med baloxavirmarboxil har rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännande av försäljning. I de flesta rapporterade fall med överdosering har inga biverkningar rapporterats. Data är otillräckliga för att kunna bestämma vilka symtom som kan förväntas till följd av en överdos.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för Xofluza. I händelse av en överdosering ska konventionella stödjande åtgärder baserat på patientens tecken och symtom initieras.

På grund av hög bindning till serumproteiner är det inte troligt att baloxavir kan avlägsnas i signifikant grad via dialys.

Verkningsmekanism

Baloxavirmarboxil är en prodrug som via hydrolys omvandlas till baloxavir, den aktiva form som har effekt mot influensa. Baloxavir verkar på det cap-beroende endonukleaset (cap-dependent endonuclease, CEN), ett influensavirusspecifikt enzym i PA-subenheten (polymerase acidic subunit) av det virala RNA-polymeraskomplexet och hämmar därigenom transkriptionen av influensavirusgenomet vilket resulterar i en hämning av influensavirusreplikering.

In vitro-aktivitet

Den koncentration vid vilken 50 % av enzymet hämmas (IC₅₀-värdet) var för baloxavir 1,4-3,1 nmol/l för influensavirus A och 4,5-8,9 nmol/l för influensavirus B vid en enzyminhiberingsanalys.

I en MDCK-cellodlingsanalys var medianvärdet för den koncentration som gav 50 % av effektiv koncentration (EC₅₀) för baloxavir 0,73 nmol/l (n=31; intervall: 0,20-1,85 nmol/l) för subtyp A/H1N1-stammar, 0,83 nmol/l (n=33; intervall: 0,35‑2,63 nmol/l) för subtyp A/H3N2-stammar, och 5,97 nmol/l (n=30; intervall: 2,67-14,23 nmol/l) för typ B-stammar.

I en MDCK-cellbaserad virustiterreduktionsanalys låg värdet för den koncentration som gav 90 % av effekt (EC₉₀) för baloxavir i intervallet 0,46 till 0,98 nmol/l för A/H1N1 och A/H3N2 subtyper av virus, i intervallet 0,80 till 3,16 nmol/l för A/H5N1 och A/H7N9 subtyper av fågelinfluensavirus och 2,21 till 6,48 nmol/l för virus av typ B.

Resistens

Virus med PA/I38T/F/M/N/S-mutationer eller mutationen PA/T20K selekterad in vitro eller i kliniska studier visar nedsatt känslighet för baloxavir. PA/I38T/F/M/N/S-mutationer ledde till en ökning av EC₅₀-värden från 11 till 57-faldigt för influensavirus A och 2 till 8-faldigt för influensavirus B. Mutationen PA/T20K ledde till en 7-faldig ökning av EC₅₀-värdet för influensavirus B.

I de fyra fas 3-studierna med behandling av okomplicerad influensa (se nedan) detekterades ingen resistens mot baloxavir i isolat vid studiestart. I de två studierna på vuxna och ungdomar detekterades behandlingsrelaterade mutationer PA/I38T/M/N hos 36/370 (9,7 %) respektive 15/290 (5,2 %) av patienterna behandlade med baloxavirmarboxil men detekterades inte hos någon patient som behandlats med placebo.

I fas 3-studien med pediatriska patienter i åldern 1 till < 12 år (Ministone-2 (CP40563)), hittades behandlingsrelaterade mutationer PA/I38T/M/S hos 11 av 57 (19,3 %) influensainfekterade försökspersoner i gruppen som behandlats med baloxavirmarboxil.

I fas 3-studien med pediatriska patienter i åldern < 1 år (Ministone-1 (CP40559)), detekterades PA/I38T och PA/T20K hos 2 av 13 (15,4 %) influensainfekterade försökspersoner som behandlats med baloxavirmarboxil.

I fas 3-studien av profylax efter exponering (se nedan) hittades PA/I38T/M hos 10 av 374 (2,7 %) försökspersoner behandlade med baloxavirmarboxil. PA/I38 substitutioner detekterades inte hos placebobehandlade försökspersoner, med undantag för 2 personer som fick baloxavirmarboxil som akutmedicin.

Baloxavir har effekt in vitro mot influensavirus som anses vara resistenta mot neuraminidashämmare, inklusive stammar med följande mutationer: H274Y hos A/H1N1, E119V och R292K hos A/H3N2, R152K och D198E hos virus av typ B, H274Y hos A/H5N1, R292K hos A/H7N9.

Kliniska studier

Behandling av okomplicerad influensa

Vuxna patienter och ungdomar

Capstone 1 (1601T0831) var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas 3-studie som genomfördes i Japan och USA för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett jämfört med placebo och med oseltamivir hos friska patienter bestående av vuxna och ungdomar (ålder ≥ 12 år till ≤ 64 år) med okomplicerad influensa. Patienterna randomiserades till att få baloxavirmarboxil (patienter som vägde 40 till < 80 kg fick 40 mg och patienter som vägde ≥ 80 kg fick 80 mg), 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar (endast om ≥ 20 år) eller placebo. Dosering skedde inom 48 timmar efter debut av första symtomen.

Totalt 1436 patienter (av vilka 118 var i åldern ≥ 12 år till ≤ 17 år) inkluderades under influensasäsongen på norra hemisfären under 2016-2017. Den dominerande influensavirusstammen i denna studie var A/H3-subtyp (84,8 % till 88,1 %) följt av B-typ (8,3 % till 9,0 %) och A/H1N1pdm-subtyp (0,5 % till 3,0 %). Det primära effektmåttet var tid till symtomlindring (hosta, halsont, huvudvärk, nästäppa, febrighet eller frossa, muskel- eller ledvärk och trötthet) (TTAS). Baloxavirmarboxil visade en statistiskt signifikant minskning av TTAS vid jämförelse med placebo (tabell 4).

Tabell 4. Capstone 1: Tid till lindring av symtom (baloxavirmarboxil mot placebo), ITTI population*

När baloxavirmarboxilgruppen jämfördes med oseltamivirgruppen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i TTAS (53,5 timmar mot 53,8 timmar).

Median TTAS (95 % KI) var 49,3 (44,0, 53,1) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 66,2 (54,4, 74,7) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar för baloxavirmarboxil. För placebo var median TTAS (95 % KI) 82,1 (69,5, 92,9) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 79,4 (69,0, 91,1) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar.

Mediantiden till då febern upphörde hos patienter som behandlades med baloxavirmarboxil var 24,5 timmar (95 % KI: 22,6, 26,6) jämfört med 42,0 timmar (95 % KI: 37,4, 44,6) hos de som fick placebo. Det fanns ingen skillnad i febervaraktighet i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med oseltamivirgruppen.

Capstone 2 (1602T0832) var en randomiserad dubbelblind, multicenter fas 3-studie för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett jämfört med placebo och med oseltamivir hos vuxna patienter och ungdomar (i åldern ≥ 12 år) med okomplicerad influensa som hade minst en predisponerande värdfaktor för att utveckla komplikationer. Patienterna randomiserades till att få en oral engångsdos med baloxavirmarboxil (enligt vikt som i Capstone 1), 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar eller placebo. Dosering skedde inom 48 timmar efter debut av första symtomen.

Av de totalt 2184 patienterna var 59 i åldern ≥ 12 till ≤ 17 år, 446 var i åldern ≥ 65 till ≤ 74 år, 142 var i åldern ≥ 75 till ≤ 84 år och 14 var i åldern ≥ 85 år. Den dominerande influensastammen i denna studie var A/H3‑subtypen (46,9 % till 48,8 %) och influensa B (38,3 % till 43,5 %). Det primära effektmåttet var tid till förbättring av influensasymtom (hosta, halsont, huvudvärk, nästäppa, febrighet eller frossa, muskel- eller ledvärk och trötthet) (TTIS). Baloxavirmarboxil visade en statistiskt signifikant minskning av TTIS vid jämförelse med placebo (tabell 5).

Tabell 5. Capstone 2: Tid till förbättring av influensasymtom (baloxavirmarboxil mot placebo), ITTI population

När baloxavirmarboxilgruppen jämfördes med oseltamivirgruppen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i TTIS (73,2 timmar mot 81,0 timmar).

Median TTIS (95 % KI) var 68,6 (62,4; 78,8) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 79,4 (67,9; 96,3) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar för baloxavirmarboxil. För placebo var median TTIS (95 % KI) 99,1 (79,1; 112,6) timmar för patienter som var symtomatiska i > 0 till ≤ 24 timmar och 106,7 (92,7; 125,4) timmar för patienter som var symtomatiska i > 24 till ≤ 48 timmar.

För patienter infekterade med typ A/H3-virus var median TTIS kortare i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med placebogruppen men inte vid jämförelse med oseltamivirgruppen (se tabell 6). I subgruppen av patienter som infekterats med typ B‑virus var median TTIS kortare i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med både placebo- och oseltamivirgruppen (se tabell 6).

Tabell 6. Tid till förbättring av symtom för subtyp av influensavirus, ITTI population

Mediantiden till då febern upphörde var 30,8 timmar (95 % KI: 28,2; 35,4) i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med 50,7 timmar (95 % KI: 44,6; 58,8) i placebogruppen. Inga tydliga skillnader observerades mellan baloxavirmarboxilgruppen och oseltamivirgruppen.

Den övergripande förekomsten av influensarelaterade komplikationer (dödsfall, inläggning på sjukhus, sinuit, otitis media, bronkit och/eller pneumoni) var 2,8 % (11/388 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med 10,4 % (40/386 patienter) i placebogruppen. Den lägre övergripande förekomsten av influensarelaterade komplikationer i baloxavirmarboxilgruppen jämfört med placebogruppen orsakades framförallt av en lägre incidens av bronkit (1,8 % mot 6,0 %) och sinuit (0,3 % mot 2,1 %).

Pediatriska patienter (i åldern 1 - < 12 år)

Ministone-2 (CP40563) var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, aktivt kontrollerad studie som var designad att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik vid en oral engångsdos av baloxavirmarboxil granulat till oral suspension jämfört med oseltamivir hos i övrigt friska pediatriska patienter (i åldern 1 till < 12 år) med influensaliknande symtom.

Totalt 173 patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till att få en oral engångsdos med baloxavirmarboxil baserat på kroppsvikt (2 mg/kg till patienter som vägde < 20 kg eller 40 mg till patienter som vägde ≥ 20 kg) eller oseltamivir (dos baserat på kroppsvikt) i 5 dagar. Patienterna kunde få paracetamol vid behov. Patienter med predisponerande värdfaktorer till att utveckla komplikationer (14 % (25/173)) inkluderades i studien. Den dominerande influensavirusstammen i denna studie var A/H3 subtypen. Det primära syftet var att studera säkerheten av en engångsdos med baloxavirmarboxil jämfört med oseltamivir administrerat två gånger dagligen i 5 dagar. Ett sekundärt syfte var att studera effekten av baloxavirmarboxil jämfört med oseltamivir, baserat på effektmått som inkluderade tid till lindring av tecken och symtom på influensa (hosta och symtom i näsan, tid till återgång till normal hälsostatus och aktivitet och hur länge febern varade).

Tid till lindring av tecken och symtom på influensa var jämförbara mellan baloxavirmarboxilgruppen (median 138,1 timmar [95 % KI: 116,6; 163,2]) och oseltamivirgruppen (median 150 timmar [95 % KI: 115,0; 165,7]), se tabell 7.

Tabell 7. Tid till lindring av tecken och symtom på influensa, ITTI population

Mediantiden hur länge febern varade var jämförbar mellan baloxavirmarboxilgruppen (41,2 timmar [95 % KI: 24,5; 45,7]) och oseltamivirgruppen (46,8 timmar [95 % KI: 30,0; 53,5]).

Den totala incidensen av influensarelaterade komplikationer (död, sjukhusinläggning, pneumoni, bronkit, sinuit, otitis media, encefalit/encefalopati, feberkramper, myosit) var 7,4 % (6/81 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen och 7 % (3/43 patienter) i oseltamivirgruppen. Incidensen av otitis media var 3,7 % (3/81 patienter) i baloxavirmarboxilgruppen och 4,7 % (2/43 patienter) i oseltamivirgruppen. Sinuit, pneumoni och bronkit förekom hos en patient vardera i baloxavirmarboxilgruppen och feberkramper förekom hos en patient i oseltamivirgruppen.

Pediatriska patienter (i åldern <1 år)

Ministone-1 (CP40559) var en enarmad öppen multicenterstudie för att utvärdera säkerhet, farmakokinetik och effekt av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil hos pediatriska patienter (i åldern <1 år) med influensaliknande symtom. Den yngsta patienten som rekryterades var 3 veckor gammal. Extrapolering av effekten till < 1 år baserades på motsvarande exponering från vuxna och äldre barn.

Totalt 48 patienter fick en oral engångsdos av baloxavirmarboxil baserat på kroppsvikt och ålder (2 mg/kg till patienter ≥3 månader (n=39), 1 mg/kg till patienter ≥4 veckor till <3 månader (n=8) och 1 mg/kg till patienter <4 veckor (n=1)). Den dominerade influensavirusstammen i denna studie var subtypen A/H3. Det primära syftet var att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil. Ett sekundärt syfte var att utvärdera effekten av baloxavirmarboxil baserat på effektmåtten inklusive tid till lindring av tecken och symtom på influensa (hosta och symtom i näsan, tid till återgång till normal hälsostatus och aktivitet och hur länge febern varade). Inga nya säkerhetsproblem identifierades.

Profylax efter exponering av influensa

Blockstone (1719T0834) var en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas 3-studie som genomfördes på 749 personer i Japan för att utvärdera effekt och säkerhet av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil tablett eller en engångsdos av granulat jämfört med placebo för profylax efter exponering av influensa. Försökspersonerna var i samma hushåll som de influensainfekterade indexpatienterna.

Det var 607 försökspersoner ≥ 12 år och 142 försökspersoner 1 till < 12 år som antingen fick baloxavirmarboxil doserat enligt vikt såsom i behandlingsstudierna eller placebo. Majoriteten av försökspersonerna (73,0 %) inkluderades inom 24 timmar efter att symtomen först uppträtt i gruppen med indexpatienter. De dominerande influensavirusstammarna hos indexpatienterna var A/H3-subtypen (48,6 %) och A/H1N1pdm-subtypen (47,5 %) följt av influensa B (0,7 %). 

Det primära effektmåttet var andelen personer i hushållet som infekterades med influensavirus och uppvisade feber och åtminstone ett luftvägssymtom under perioden från dag 1 till dag 10.

Det förelåg en statistiskt signifikant sänkning av andelen försökspersoner med laboratorieverifierad klinisk influensa från 13,6 % i placebogruppen till 1,9 % i baloxavirmarboxilgruppen (se tabell 8).

Tabell 8. Andel försökspersoner med influensavirus, feber och åtminstone ett luftvägssymtom (baloxavir mot placebo)

_{*mITT: Modifierad intention-to-treat. mITT populationen inkluderade alla randomiserade försökspersoner som fick studieläkemedel och hade effektdata efter studiestart tillgängligt bland personer i samma hushåll som influensainfekterade indexpatienter. mITT populationen analyserades som randomiserad.}

Absorption

Efter oral administration omvandlas baloxavirmarboxil i stor utsträckning till sin aktiva metabolit baloxavir. Plasmakoncentrationen av baloxavirmarboxil är mycket låg eller under detektionsgränsen (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetiska parametrar av baloxavir har karakteriserats hos friska vuxna försökspersoner och hos patienter med influensaliknande symtom. Baloxavirs farmakokinetik beskrevs bäst med en populationsfarmakokinetisk modell med en tvåkompartment dispositionsmodell med första ordningens absorptions- och elimineringsprocesser, inklusive en sigmoid E_max-modell för att kvantifiera clearance-mognaden med ålder hos spädbarn. Kroppsvikt och etnicitet visades ha en signifikant effekt på farmakokinetiken.

Hos vuxna, efter administrering av en engångsdos med baloxavirmarboxil med de terapeutiska doserna var det beräknade medelvärdet för baloxavirs AUC_0-inf 9580 ng.tim/ml hos den asiatiska population och 4750 ng.tim/ml hos den icke-asiatiska populationen och det beräknade medelvärdet för C_max var 95,2 ng/ml hos den asiatiska populationen och 62,4 ng/ml hos den icke-asiatiska populationen.

Efter administrering av en oral engångsdos på 80 mg baloxavirmarboxil är tiden till man uppnådde maximal plasmakoncentration (T_max) ungefär 4 timmar i fastande tillstånd. Den absoluta biotillgängligheten efter oral dosering med baloxavirmarboxil har inte fastställts.

Effekt av mat

I en studie avseende effekt av mat efter administration av baloxavirmarboxil med en 40 mg-dos till friska försökspersoner minskade C_max av baloxavir med 48 % (geometriskt medelvärde (CV %) på 67,6 (40,0) jämfört med 130 (24,1) ng/ml) och AUC_0-inf med 36 % (geometriskt medelvärde (SD) på 4540 (38,8) jämfört med 7090 (19,6) ng.tim/ml) vid födointag (med en måltid med cirka 400 till 500 kilokalorier varav 150 kilokalorier från fett) jämfört med under fastande förhållanden. T_max var oförändrat i närvaron av mat. I kliniska studier var det inga kliniskt relevanta skillnader i effekt när baloxavir togs med eller utan mat.

Distribution

I en in vitro-studie var bindningen av baloxavir till humana serumproteiner, primärt albumin, 92,9 % till 93,9 %. Den skenbara distributionsvolymen för baloxavir under den terminala elimineringsfasen (Vz/F) efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil är cirka 1180 l hos kaukasiska försökspersoner och 647 l hos japanska försökspersoner. Populationsfarmakokinetiska parametrar uppskattades vara 260 l för skenbar perifer distributionsvolym (Vp/F) och skenbar central distributionsvolym (Vc/F) var 489 l hos den asiatiska populationen och 735 l hos den icke-asiatiska populationen.

Metabolism

Baloxavir metaboliseras huvudsakligen av UGT1A3 för att bilda en glukuronid med ett mindre bidrag från CYP3A4 för att bilda en sulfoxid.

Läkemedelsinteraktionsstudier

Baserat på läkemedelsinteraktionsstudier in vitro och in vivo förväntas inte baloxavirmarboxil och baloxavir hämma isoenzymerna av CYP- eller UGT-familjerna eller orsaka betydande induktion av CYP-enzymer.

Baserat på transportörstudier in vitro och läkemedelsinteraktionsstudier in vivo förväntas ingen betydande farmakokinetisk interaktion mellan baloxavirmarboxil eller baloxavir och läkemedel som är substrat till följande transportörer: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K.

Utsöndring

Efter administrering av en oral engångsdos av 40 mg [¹⁴C]-märkt baloxavirmarboxil var andelen total radioaktivitet som utsöndrades i feces 80,1 % av den administrerade dosen, med 14,7 % i urinen (3,3 % av den administrerade dosen utsöndrades som baloxavir i urinen och 48,7 % i feces).

Eliminering

Populationsfarmakokinetiska analyser beräknade ett skenbart oral clearance (CL/F) på 5,47 l/tim för baloxavir hos den asiatiska populationen och 11,02 l/tim hos den icke-asiatiska populationen.

Den skenbara terminala elimineringshalveringstiden (t_1/2,z) för baloxavir efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil är 79,1 timmar hos kaukasiska vuxna försökspersoner, 50,3 timmar hos ungdomar och 29,4 timmar hos barn. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen ökade baloxavirs skenbara orala clearance (CL/F) och skenbara distributionsvolym för centralt kompartment (Vc/F) med kroppsvikten med olika exponenter, och därför är halveringstiden kortare hos patienter med lägre kroppsvikt (dvs. kortare t_1/2 hos barn jämfört med vuxna (se tabell 9 och underavsnittet ”Etnicitet” nedan).

Tabell 9. Baloxavirs halveringstid per ålder och etnicitet

Linjäritet/icke-linjäritet

Efter administrering av en oral engångsdos av baloxavirmarboxil uppvisar baloxavir linjär farmakokinetik inom dosintervallet 6 mg till 80 mg.

Särskilda populationer

Kroppsvikt

Kroppsvikt är en signifikant kovariabel för baloxavirs farmakokinetik baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen, oberoende av ålder. Doseringsrekommendationerna för baloxavirmarboxil är baserade på kroppsvikt hos både vuxna och pediatriska patienter (se avsnitt Dosering).

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys identifierade ingen kliniskt betydelsefull effekt av kön på farmakokinetiken för baloxavir. Inga dosjusteringar beroende på kön är nödvändiga.

Etnicitet

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är etnicitet en åldersoberoende kovariabel för CL/F och Vc/F för baloxavir utöver kroppsvikt. Dock krävs inga dosjusteringar av baloxavirmarboxil baserat på etnicitet.

Ålder

En populationsfarmakokinetisk analys med användning av baloxavirkoncentrationer i plasma från kliniska prövningar hos försökspersoner i åldern 1 till 85 år identifierade inte ålder som en relevant kovariabel för baloxavirs farmakokinetik. I en populationsfarmakokinetisk analys inkluderande 57 pediatriska patienter under 1 års ålder, påverkade ålder signifikant baloxavir CL/F. En mognadshalveringstid uppskattades till 38,3 veckor. Dock krävs ingen dosjustering av baloxavirmarboxil baserat på ålder.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data för baloxavir har samlats in hos patienter i åldern 3 veckor till < 12 år. Kroppsviktsjusterad doseringsregim (2 mg/kg upp till 20 kg och 40 mg för ≥ 20 kg) ger liknande baloxavirexponering som de terapeutiska doserna av baloxavirmarboxil hos vuxna (40 mg till vuxna patienter < 80 kg och 80 mg till vuxna patienter ≥ 80 kg) hos både asiatiska och icke-asiatiska populationer (se tabell 10).

Tabell 10. Medelvärde (5:e – 95:e percentilen) för farmakokinetiska parametrar av baloxavir hos icke-asiatiska patienter i åldern 3 veckor och äldre som får en oral engångsdos av baloxavirmarboxil

_{* Doseringsgrupperna är baserade på kroppsvikt: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg}

_{** För ålderskategorier utan PK-observationer vid den rekommenderade dosen av baloxavirmarboxil förutspår populationsfarmakokinetiska modeller att en dos på 2 mg/kg till barn i åldern 22 dagar till 3 månader ger en liknande exponering som hos vuxna och äldre barn.}

_{***NA: Ej tillgängligt}

Farmakokinetiken av baloxavir hos pediatriska patienter < 3 veckors ålder har inte fastställts.

Äldre

Farmakokinetiska data insamlade för 181 patienter i åldern ≥ 65 år visar att exponering för baloxavir i plasma var liknande den hos patienter i åldern ≥ 12 till 64 år.

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken för baloxavir observerades hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) jämfört med friska kontroller med normal leverfunktion.

Farmakokinetiken hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på baloxavirmarboxils eller baloxavirs farmakokinetik har inte utvärderats. Nedsatt njurfunktion förväntas inte förändra elimineringen av baloxavirmarboxil eller baloxavir.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut och upprepad dostoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Förlängning av PT och APTT observerades hos råttor vid exponering som var minst lika med den humana exponeringen baserat på AUC_0-24tim under specifika experimentella förhållanden, d.v.s. vid fasta och när föda var antingen autoklaverad eller strålbehandlad, vilket resulterande i begränsat med/brist på vitamin K. Dessa effekter observerades inte på apor vid studier som var upp till 4 veckor långa med den högst testade dosen motsvarande 8 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0‑24 tim}. De anses vara av begränsad klinisk betydelse.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts för baloxavirmarboxil.

Baloxavirmarboxil är en prodrug och dess aktiva form baloxavir, ansågs inte genotoxisk då de testades negativt vid bakteriella omvända mutationstester, mikrokärntester med odlade däggdjursceller och då baloxavirmarboxil var negativt i ett mikrokärntest hos gnagare in vivo.

Baloxavirmarboxil hade inga effekter på fertilitet när det gavs oralt till han- eller honråttor i doser som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_0‑24 tim.

Baloxavirmarboxil orsakade inga missbildningar hos råttor eller kaniner.

En oral embryo-fetal utvecklingsstudie av baloxavirmarboxil i råtta med dagliga doser från gestation dag 6 till 17 visade inga tecken på maternell eller fetal toxicitet upp till den högsta testade dosen som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim}.

Hos kaniner orsakade en dos som gav exponering ekvivalent med 14 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim} efter MHRD maternell toxicitet som resulterade i missfall och signifikant ökning i förekomst av foster med en skelettvariation (livmoderhalsben). Skelettvariationerna reabsorberades under tillväxtprocessen av den närliggande cervikala delen av ryggraden. En dos som gav exponering ekvivalent med 6 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 timmar} hos kaniner gav inga biverkningar.

Den prenatala och postnatala studien i råtta visade inga baloxavirmarboxilrelaterade fynd hos moderdjur och ungar upp till den högsta testade dosen som gav exponering ekvivalent med 5 gånger den humana exponeringen baserat på AUC_{0-24 tim}.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för hantering och destruktion

Undvik hudkontakt.

Xofluza granulat ska tas/ges omedelbart efter att det blandats med dricksvatten.

Beredning av oral suspension, 2 mg/ml (för patienter som väger < 9 kg)

Beredning och administrering måste utföras av sjukvårdspersonal.

För beredning och administrering rekommenderas användning av glasflaska (t.ex. 50 ml), lämplig flaskadapter och spruta.

1. För dosen 2 mg/kg, använd endast 40 mg granulat i dospåse.

2. Knacka på dospåsen så att granulatet hamnar på ena sidan av dospåsen.

3. Öppna dospåsen och tillsätt granulatet i flaskan. Knacka på dospåsen för att försäkra dig om att allt granulat har tömts ut.

4. Bered granulatet med en uppmätt volym dricksvatten på 18,5 ml.

5. Skaka inte flaskan.

6. Snurra försiktigt suspensionen för att säkerställa att granulatet blir jämnt upplöst.

7. Mät upp rätt volym av suspensionen med hjälp av en oral doseringsspruta (oral administrering) eller enteral spruta (enteral administrering) och administrera omedelbart. 1 ml per kg (kroppsvikt) av suspensionen ska administreras, t.ex. ska ett barn som väger 8 kg få 8 ml av suspensionen. Kassera suspensionen om den inte använts inom 10 timmar efter beredning.

När suspensionen har beretts för administrering och korrekt volym har administrerats, kan den inte användas igen. Den återstående suspensionen måste kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning av granulat (för patienter som väger ≥ 9 kg)

Beredning och administrering som ska utföras av individen eller vårdaren

För fullständig information om beredning och administrering av Xofluza granulat, se Instruktioner för användning som medföljer i kartongen.

Kontrollera tillverkarens instruktioner för storlek och dimensioner på enteral matningssond.

För administrering genom enteral matningssond, dra upp granulat blandat med vatten med en enteral spruta. Spola med 1 ml vatten före och efter enteral administrering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Granulat i dospåse.

Vita till ljusgula granulat.