Blenrep, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 70 mg

Blenrep är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom:

• i kombination med bortezomib och dexametason hos patienter som har fått minst en tidigare behandling, och

• i kombination med pomalidomid och dexametason hos patienter som har fått minst en tidigare behandling som inkluderade lenalidomid.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Blenrep ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av att behandla multipelt myelom.

Rekommenderad stödbehandling

Patienterna ska genomgå en ögonundersökning (inklusive kontroll av synskärpa och undersökning med spaltlampa) som utförs av en ögonläkare före de första 4 doserna av behandling med Blenrep och därefter när det är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Administrering av Blenrep ska fortsätta enligt rekommenderat schema fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Blenrep administreras i kombination med andra behandlingar (se tabell 1). För övriga läkemedel som administreras med Blenrep, se avsnitt Farmakodynamik och respektive läkemedels gällande produktresumé.

Tabell 1: Rekommenderat schema för startdoserna av Blenrep i kombination med andra läkemedel

Om en planerad dos av Blenrep missas på grund av andra orsaker än biverkningar, rekommenderas att Blenrep återupptas vid start av nästa planerade behandlingscykel.

Om en planerad dos av Blenrep missas på grund av biverkningar, rekommenderas att Blenrep återupptas vid nästa planerade behandlingscykel efter att biverkningarna har gått tillbaka (se tabell 3).

Dosjusteringar

Dosjusteringar krävs för nästan alla patienter för att hantera säkerhet och tolerabilitet. Dossänkningsschema för Blenrep anges i tabell 2. Rekommenderade justeringar för att hantera biverkningar anges i tabell 3.

Tabell 2: Dossänkningsschema för Blenrep

Okulära biverkningar

Okulära biverkningar graderades utifrån fynd vid ögonundersökningar som inkluderar hornhinneundersökningar och bästa korrigerade synskärpa (BCVA). Fynden från ögonundersökningar av patienten ska granskas av behandlande läkare innan dosen av Blenrep fastställs.

Fynd från hornhinneundersökningar kanske eller kanske inte åtföljs av förändringar i BCVA. Svårighetsgraden av okulära biverkningar definieras för det svårast drabbade ögat eftersom båda ögonen kanske inte drabbas i samma grad. Det är viktigt att läkare vid utvärdering av senareläggning och sänkning av dosen inte bara beaktar fynden från hornhinneundersökningar, utan även förändringar av synskärpa och rapporterade symtom.

Dosen ska inte trappas upp på nytt efter en dossänkning på grund av okulära biverkningar. Återupptrappning av dosen för icke-okulära biverkningar ska baseras på kliniskt omdöme, om tillämpligt.

Tabell 3: Rekommenderade dosjusteringar för biverkningar

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter i åldern 65 år eller äldre (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt (eGFR 60‑89 ml/min), måttligt (eGFR 30‑59 ml/min), gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min, ej dialyskrävande) eller terminal njursjukdom (eGFR < 15 ml/min, dialyskrävande) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin över den övre gränsen för normalvärdet [ULN] till ≤ 1,5 × ULN oavsett aspartataminotransferas [ASAT], eller totalt bilirubin ≤ ULN med ASAT > ULN). Det finns begränsade data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin över 1,5 × ULN till ≤ 3,0 × ULN oavsett ASAT-nivå) eller för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin över > 3,0 × ULN oavsett ASAT-nivå) som stöd för en dosrekommendation. Blenrep ska endast användas till dessa patienter om den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna (se avsnitt Farmakokinetik).

Kroppsvikt

Blenrep doseras på basis av kroppsvikt vid behandlingsstart och har studerats hos patienter med en kroppsvikt på 37 till170 kg (se avsnitt Farmakokinetik). Vid förändringar av kroppsvikten > 10 % under behandlingen ska dosen räknas om baserat på den aktuella kroppsvikten vid tidpunkten för dosering.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Blenrep för en pediatrisk population för behandling av recidiverat eller refraktärt multipelt myelom.

Administreringssätt

Blenrep är endast avsett för intravenös infusion och administreras med en intravenös infusionspump och ett infusionsaggregat av polyvinylklorid eller polyolefin under cirka 30 minuter. I händelse av en infusionsrelaterad reaktion (IRR) kan administreringstiden förlängas till över 30 minuter förutsatt att den totala användningstiden, inklusive både beredning och administrering av dosen, inte överskrider tillåtna 6 timmar.

Blenrep får inte administreras som intravenös stöt- eller bolusinjektion.

Blenrep måste spädas före administrering.

Den spädda lösningen behöver inte filtreras. Om den spädda lösningen ändå filtreras rekommenderas ett 0,2 µm eller 0,22 µm polyetersulfonbaserat (PES) filter.

Anvisningar om spädning, försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet, hantering och kassering av infusionsflaskorna finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Okulära biverkningar

Okulära biverkningar (t.ex. dimsyn, torra ögon, ögonirritation och ljuskänslighet) har rapporterats vid användning av Blenrep. De vanligaste rapporterade fynden från hornhinneundersökning är ytlig punktuell keratopati, mikrocystliknande epiteliala förändringar och grumling, med eller utan förändringar av synskärpa eller symtom. Kliniskt relevanta förändringar av synskärpa kan tillfälligt försvåra framförande av fordon och användning av maskiner (se avsnitt Trafik och Biverkningar). Patienterna ska uppmanas att tillfälligt undvika aktiviteter som till exempel att framföra fordon och använda maskiner om synsymtom uppstår (se avsnitt Trafik) och att utan dröjsmål rapportera alla synförändringar. Regelbunden oftalmologisk kontroll rekommenderas.

Läkare ska även uppmana patienterna att informera dem om eventuella ögonsymtom. Ögonundersökningar, inklusive bedömning av synskärpa och undersökning med spaltlampa, ska utföras före var och en av de första 4 doserna av Blenrep och på klinisk indikation under behandlingen.

Patienterna ska instrueras att administrera tårersättningsmedel utan konserveringsmedel minst 4 gånger per dag under behandlingen. Patienterna ska undvika att använda kontaktlinser tills behandlingen har avslutats. Bandagelinser kan användas under överinseende av en ögonläkare.

Patienter med hornhinnefynd vid ögonundersökning (keratopatier såsom ytlig punktuell keratopati eller mikrocystliknande strukturer), med eller utan förändringar av synskärpan, kan behöva dosmodifiering (senareläggning och/eller sänkning) eller utsättning av behandlingen beroende på fyndens svårighetsgrad (se tabell 3).

Fall av förändringar i hornhinnans subbasala nervplexus (t.ex. fragmentering och förlust av nervfibrer) som resulterar i hypoestesi i hornhinnan och fall av hornhinnesår (ulcerös och infektiös keratit) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Sådana sår ska utan dröjsmål hanteras av en ögonläkare enligt klinisk indikation. Behandlingen med Blenrep ska avbrytas till dess att hornhinnesåret har läkt (se tabell 3).

Trombocytopeni

Trombocytopena händelser (trombocytopeni och minskat trombocytantal) har rapporterats vid användning av Blenrep. Trombocytopeni kan leda till allvarliga blödningar, t.ex. gastrointestinala och intrakraniella blödningar (se avsnitt Biverkningar).

Fullständig blodkroppsräkning med differentialräkning och räkning av trombocytantal ska utföras med täta mellanrum under hela behandlingen. Patienter med trombocytopeni av grad 3 eller 4, eller patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia, kan behöva övervakas oftare och kan behandlas med senareläggning eller sänkning av dosen (se tabell 3). Stödbehandling (t.ex. trombocyttransfusion) kan ges enligt gällande vårdpraxis.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) har rapporterats vid användning av Blenrep. De flesta infusionsrelaterade reaktionerna var av grad 1 eller 2 och gick tillbaka samma dag (se avsnitt Biverkningar). Om en infusionsrelaterad reaktion av grad 2 eller högre uppkommer under administrering ska infusionshastigheten reduceras eller infusionen avbrytas beroende på symtomens svårighetsgrad. Sätt in lämplig medicinsk behandling och återuppta infusionen med en lägre hastighet om patientens tillstånd är stabilt. Vid infusionsrelaterade reaktioner av grad 2 eller högre ska premedicinering övervägas inför efterföljande infusioner (se tabell 3).

Pneumonit

Fall av pneumonit, inklusive händelser med dödlig utgång, har observerats med Blenrep. Patienter med nya eller förvärrade oförklarliga lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) måste genomgå bedömning för att utesluta möjlig pneumonit. I händelse av misstänkt eller bekräftad pneumonit av grad 3 eller högre rekommenderas att Blenrep sätts ut och att lämplig behandling sätts in.

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B-virus (HBV) kan förekomma hos patienter som behandlas med läkemedel riktade mot B-celler, inklusive Blenrep och kan i vissa fall resultera i fulminant hepatit, leversvikt och död. Patienter med evidens på positiv HBV-serologi måste övervakas för kliniska och laboratoriemässiga tecken på reaktivering av HBV enligt kliniska riktlinjer. Om patienter utvecklar reaktivering av HBV under behandling med Blenrep, måste Blenrep pausas och patienterna behandlas i enlighet med kliniska riktlinjer.

Hjälpämnen med känd effekt

Polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller polysorbat 80 (E433) som kan orsaka allergiska reaktioner. Varje 70 mg-flaska innehåller 0,28 mg polysorbat 80 (E433) i 1,4 ml uppdragbar rekonstituerad lösning, och varje 100 mg-flaska innehåller 0,4 mg polysorbat 80 (E433) i 2 ml uppdragbar rekonstituerad lösning.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Baserat på tillgängliga in vitro-data och kliniska data är risken för farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner låg för belantamab mafodotin. Kliniska bedömningar av belantamab mafodotins farmakokinetik vid kombination med bortezomib, lenalidomid, pomalidomid och/eller dexametason tyder inte på någon kliniskt relevant läkemedelsinteraktion mellan belantamab mafodotin och dessa småmolekylära läkemedel.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Kvinnor

Graviditetsstatus för fertila kvinnor måste fastställas innan behandling med Blenrep påbörjas. Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med Blenrep och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Män

Män vars partner är en fertil kvinna skall använda effektiv preventivmetod under behandling med Blenrep och i minst 6 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av belantamab mafodotin hos gravida kvinnor. Baserat på verkningsmekanismen hos den cytotoxiska komponenten monometyl-auristatin F (MMAF) kan belantamab mafodotin orsaka embryofetal skada om det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humana immunglobuliner (IgG) passerar placenta. Då belantamab mafodotin är en IgG har det således potential att överföras från modern till ett foster under utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Blenrep rekommenderas inte under graviditet om inte nyttan för modern överväger de potentiella riskerna för fostret. Om en gravid kvinna behöver behandlas ska hon tydligt informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om belantamab mafodotin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Immunglobulin G (IgG) förekommer i små mängder i bröstmjölk från människa. Eftersom belantamab mafodotin är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp, och baserat på verkningsmekanismen, kan det orsaka allvarliga biverkningar hos behandlade mödrars nyfödda barn eller spädbarn som ammas.

Blenrep ska inte användas under amning och amning ska undvikas i minst 3 månader efter den sista dosen.

Baserat på fynd hos djur samt verkningsmekanismen kan belantamab mafodotin försämra fertiliteten hos fertila kvinnor och män (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Läkare kan därför tillhandahålla rådgivning om fertilitetsbevarande åtgärder för fertila kvinnor och män som behandlas med Blenrep och som vill ha barn i framtiden.

Blenrep har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna måste rådas att iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner under behandling med Blenrep, eftersom behandlingen kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner på grund effekter på synskärpan och andra okulära biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (oavsett grad) var fynd vid hornhinneundersökning (inklusive keratopati) (84 %), nedsatt synskärpa (81 %), trombocytopeni (62 %), dimsyn (52 %), torra ögon (36 %), känsla av främmande kropp i ögat (32 %), ljuskänslighet (30 %), ögonirritation (28 %), neutropeni (27 %), anemi ( 23 %), diarré (23 %), neuropatier (23 %) och ögonsmärta (21 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna (oavsett grad) var pneumoni (9 %), pyrexi (4 %), covid-19 (3 %), covid-19-pneumoni (3 %) och trombocytopeni (2 %).

Andelen studiedeltagare vars behandling sattes ut på grund av biverkningar var 24 %. Den biverkning som oftast ledde till utsättning av behandlingen var okulära biverkningar (7 %).

Frekvensen av dosreducering på grund av biverkningar var 63%. De vanligaste biverkningarna som ledde till dossänkning var okulära biverkningar (39 %), trombocytopeni (12 %), minskat antal trombocyter (6 %), insomni (5 %), perifer seonsorisk neuropati (5 %), perifer neuropati (5 %), neutropeni (4 %), fatigue (3 %) och minskat antal neutrofiler (2 %).

Frekvensen av dosförseningar på grund av biverkningar var 83%. De vanligatse biverkningarna som ledde till att dosen senarelades var okulära biverkningar (67 %), trombocytopeni (16 %), covid-19 (11 %), minskat antal trombocyter (8 %), neutropeni (8 %), övre luftvägsinfektion (7 %), pneumoni (7 %), diarré (4 %), pyrexi (4 %), minskat antal neutrofiler (4 %), perifer sensorisk neuropati (4 %), bronkit (3 %), covid-19-pneumoni (3 %), katarakt (3 %), perifer neuropati (3 %) och förhöjt alaninaminotransferas (3 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningsfrekvenserna är baserade på frekvenser av biverkningar oavsett orsak hos patienter med multipelt myelom som exponerats för belantamab mafodotin och för vilka ett orsakssamband mellan läkemedlet och biverkningen efter noggrann bedömning anses vara en åtminstone rimlig möjlighet.

Säkerheten för belantamab mafodotin har utvärderats hos mer än 7 500 patienter med multipelt myelom inklusive 516 patienter som fått belantamab mafodotin i kombination med tre läkemedel som del i studierna DREAMM-6 (en öppen, dosundersökande studie i fas 1/2), DREAMM-7 och DREAMM-8, 312 patienter som fått belantamab mafodotin som monoterapi i studierna DREAMM-2 och DREAMM-3, samt patienter som fått Blenrep efter introduktionen på marknaden

Biverkningar listas i tabell 4 efter organsystemklass och frekvens.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som:

Mycket vanliga: ≥ 1/10

Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, <1/100

Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta: < 1/10 000

Ingen känd frekvens: kan inte beräknas utifrån tillgängliga data

Tabell 4: Biverkningar hos patienter med multipelt myelom som behandlats med belantamab mafodotin i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen

Beskrivning av valda biverkningar

Okulära biverkningar

I sammanslagna datauppsättningar från 3 prövningar av belantamab mafodotin i kombination med andra läkemedel (n = 516), DREAMM-6 (en öppen dosundersökande studie i fas 1/2), DREAMM-7 och DREAMM-8 rapporterades okulära händelser, som inkluderade fynd vid ögonundersökningar och okulära biverkningar. De vanligaste (> 25 %) var nedsatt synskärpa (90 %), fynd vid hornhinneundersökningar baserade på ögonundersökningar (89 %), dimsyn (62 %), torra ögon (42 %), känsla av främmande kropp i ögat (40 %), ljuskänslighet (37 %), ögonirritation (35 %) och ögonsmärta (27 %).

Fynd från hornhinneundersökningar (keratopatier som ytlig punktuell keratopati och mikrocystliknande strukturer) rapporterades baserat på ögonundersökningar som grad 1 hos 5 % av patienterna, grad 2 hos 14 %, grad 3 hos 59 % och grad 4 hos 12 %. Fall av hornhinnesår (ulcerös och infektiös keratit) rapporterades hos < 1 % av patienterna (n = 5). Minst 1 horhinnefynd eller BCVA-relaterad händelse (grad ≥ 2) rapporterades av 86 % av patienterna.

Tabell 5 inkluderar en sammanfattning av synnedsättning hos patienter med normal syn vid baseline (synskärpa enligt Snellentavla på 20/25 eller bättre på minst ett öga) och hornhinnefynd vid ögonundersökning från poolade data för belantamab mafodotin i kombination med andra läkemedel.

Tabell 5: Medianduration och återhämtning för de första okulära händelserna i kliniska studier (DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8; n = 516)

Infusionsrelaterade reaktioner

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) var incidensen av infusionsrelaterade biverkningar 6 %. Nästan alla infusionsrelaterade biverkningar rapporterades som grad 1 (2 %) och grad 2 (4 %), medan < 1 % drabbades av infusionsrelaterade biverkningar av grad 3. En patient avslutade behandlingen på grund av infusionsrelaterade biverkningar. Incidensen av infusionsrelaterade biverkningar var 4 % under den första infusionen, < 1 % under den andra infusionen och 2 % under efterföljande infusioner. Infusionsrelaterade reaktioner hanterades med dossänkning hos 3 % av patienterna med en händelse, med senareläggning av dosen hos 41 %, medan 50 % behövde ytterligare premedicinering.

Trombocytopeni

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) förekom trombocytopena händelser (trombocytopeni och minskat antal trombocyter) hos 74 % av patienterna. Trombocytopena händelser av grad 2 förekom hos 10 % av patienterna, grad 3 hos 26 % och grad 4 hos 33 %. Kliniskt betydelsefull blödning (≥ grad 2) förekom hos 5 % av patienterna med samtidigt låga nivåer av trombocyter (grad 3 till 4). Dessa kliniskt betydelsefulla blödningar inkluderade: trombocytopeni, minskat antal trombocyter, epistaxis, blödning från urinvägarna, blödande hemorrojder, gastrointestinal blödning, munblödning, cerebral blödning och hematuri, och var av grad 2 hos < 1 %, grad 3 hos 2 %, grad 4 hos 3 % och grad 5 hos < 1 % av patienterna. Mediantiden till debut av första förekomsten av trombocytopeni var 8 dagar (intervall: 1; 659). Mediandurationen av första förekomsten av trombocytopeni var 15 dagar (intervall: 1; 361). Trombocytopeni hanterades med dossänkning hos 35 % av patienterna med en händelse, med senareläggning av dosen hos 44 %, medan 2 % krävde permanent utsättning.

Infektioner

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) rapporterades covid-19 hos 23 % av patienterna, varav 4 % var av grad 3 och < 1 % var av grad 4. Dödlig utgång förekom hos < 1 % av patienterna, 16 % hade en händelse som ledde till senarelagd dos medan permanent utsättning krävdes hos < 1 %.

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) rapporterades pneumoni hos 18 % av patienterna varav 9 % var av grad 3 och < 1 % var av grad 4. Av händelserna med pneumoni hade 2 % dödlig utgång, < 1 % ledde till dossänkning, 11 % ledde till senarelagd dos medan 2 % krävde permanent utsättning.

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) rapporterades covid-19-pneumoni hos 5 % av patienterna, varav 3 % var av grad 3 och < 1 % var av grad 4. Dödlig utgång förekom hos 1 % av patienterna, 4 % hade en händelse som ledde till senarelagd dos medan permanent utsättning krävdes hos < 1 %.

Äldre

Sammanslaget i DREAMM-6, DREAMM-7 och DREAMM-8 (n = 516) var 226 patienter yngre än 65 år, 211 patienter var 65 till yngre än 75 år och 79 patienter var 75 år eller äldre. Allvarliga biverkningar drabbade 45 % av patienterna yngre än 65 år jämfört med 60 % av dem i åldern 65 till yngre än 75 år och 56 % av dem i åldern 75 år eller äldre. Den vanligast förekommande allvarliga biverkningen var pneumoni hos 9 % av patienterna yngre än 65 år, 17 % av patienterna i åldersgruppen 65 till yngre än 75 år och 9 % i åldersgruppen 75 år eller äldre.

Okulära händelser (grad 3 eller 4) förekom hos 76 % av patienterna yngre än 65 år jämfört med 79 % av dem i åldern 65 till yngre än 75 år och 71 % av dem i åldern 75 år eller äldre.

Det finns ingen känd specifik antidot för överdosering av belantamab mafodotin. Vid misstänkt överdosering måste patienterna övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig stödbehandling sättas in.

Verkningsmekanism

Belantamab mafodotin är en humaniserad monoklonal IgG1κ-antikropp som konjugeras med ett cytotoxiskt medel, mcMMAF. Belantamab mafodotin binder till cellytan på BCMA och internaliseras snabbt. Väl inne i tumörcellen frisätts det cytotoxiska medlet (cys-mcMMAF) och förstör det mikrotubulära nätverket, vilket leder till att cellcykeln avstannar och apoptos. Antikroppen främjar rekrytering och aktivering av immuneffektorceller, och dödar tumörceller genom antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och fagocytos. Apoptos som induceras av belantamab mafodotin åtföljs av markörer för immunogen celldöd, som kan bidra till ett adaptivt immunsvar mot tumörceller.

Farmakodynamisk effekt

Hjärtats elektrofysiologi

Belantamab mafodotin eller cys-mcMMAF gav ingen betydelsefull QTc-förlängning (> 10 ms) vid doser upp till 3,4 mg/kg en gång var 3:e vecka.

Immunogenicitet

Anti-läkemedelsantikroppar (ADA) påvisades sällan. Ingen evidens för påverkan av ADA på farmakokinetik, effekt eller säkerhet har observerats.

Klinisk effekt och säkerhet

DREAMM-7: belantamab mafodotin i kombination med bortezomib och dexametason

Säkerhet och effekt för belantamab mafodotin i kombination med bortezomib och dexametason (BVd) undersöktes i en randomiserad (1:1), öppen multicenterstudie i fas 3 på patienter med multipelt myelom (MM) som hade recidiverat efter minst en tidigare behandlingslinje.

I BVd-gruppen (N = 243) fick patienterna belantamab mafodotin 2,5 mg/kg som intravenös infusion (i.v.) var tredje vecka på dag 1 i varje cykel; bortezomib 1,3 mg/m² (subkutant) på dag 1, 4, 8 och 11 i cykel 1 till 8 (21‑dagarscykler); och dexametason 20 mg (intravenös infusion eller oralt) på samma dag och dagen efter behandling med bortezomib. I gruppen som fick daratumumab, bortezomib och dexametason (DVd) (N = 251) fick patienterna daratumumab 16 mg/kg (i.v.) i 21‑dagarscykler: varje vecka i cykel 1 till 3 och var tredje vecka i cykel 4 till 8. Schemat för dexametason och bortezomib var detsamma i båda grupperna. I båda grupperna fortsatte behandlingen fram till sjukdomsprogression, död, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycke eller studiens slut. Patienterna stratifierades enligt R-ISS-systemet (Revised International Staging System) för tidigare exponering för bortezomib och efter antal tidigare behandlingslinjer.

De viktigaste lämplighetskriterierna för studien var en bekräftad diagnos på MM definierad enligt kriterierna fastställda av IMWG (International Myeloma Working Group), minst 1 tidigare genomgången behandlingslinje för MM samt dokumenterad sjukdomsprogression under eller efter den senast genomgångna behandlingen. Patienter uteslöts om de var intoleranta mot bortezomib, refraktära mot bortezomib två gånger i veckan, tidigare hade behandlats med läkemedel riktade mot BCMA, hade pågående perifer neuropati eller neuropatisk smärta av ≥ grad 2 eller pågående hornhinneepitelsjukdom bortsett från lindrig punktuell keratopati.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av en blindad oberoende granskningskommitté (IRC) baserat på IMGW-kriterierna för MM.

Totalt 494 patienter utvärderades för effekt i DREAMM-7. Demografi och karakteristika vid studiestart var likartade i båda grupper, inklusive: medianålder 65 år (36 % i åldern 65‑74 år och 14 % i åldern 75 år eller äldre); 55 % män, 45 % kvinnor; 83 % vita, 12 % asiater, 4 % svarta, < 1 % blandad etnicitet; R-ISS-stadium vid screening I (41 %), II (53 %), III (5 %); 28 % hög cytogenetisk risk, medianantal tidigare behandlingslinjer = 1; 8 % med föreliggande extramedullär sjukdom (EMD); och, av de som fick behandling (N = 488), funktionsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 (48 %), 1 (48 %) eller 2 (4 %). I BVd-gruppen hade 90 % av patienterna fått tidigare proteasomhämmande behandling (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 81 % av patienterna hade tidigare fått immunmodulerande behandling (lenalidomid, talidomid, pomalidomid) och 67 % av patienterna hade tidigare fått autolog stamcellstransplantation (ASCT). 9 % av patienterna var refraktära mot proteasomhämmande behandling och 39 % av patienterna var refraktära mot immunmodulerande behandling. I DVd-gruppen hade 86 % av patienterna fått tidigare proteasomhämmande behandling (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 86 % av patienterna hade tidigare fått immunmodulerande behandling (lenalidomid, talidomid, pomalidomid) och 69 % av patienterna hade tidigare fått autolog stamcellstransplantation (ASCT). 10 % av patienterna var refraktära mot proteasomhämmande behandling och 41 % av patienterna var refraktära mot immunmodulerande behandling.

Patienter behandlade med belantamab mafodotin i kombination med bortezomib och dexametason hade en statistiskt signifikant förbättring av PFS, total överlevnad (OS) och minimal kvarvarande sjukdom (MRD)-negativitet jämfört med daratumumab, bortezomib och dexametason. Effektresultaten vid tidpunkten för den första interimanalysen (brytdatum för data 2 oktober 2023), utom OS där data avser brytdatum för den andra interimanalysen (7 oktober 2024), presenteras i tabell 6 och figur 1 och 2.

Tabell 6: Effektresultat i DREAMM-7

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över progressionsfri överlevnad enligt IRC i DREAMM-7

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad i DREAMM-7

DREAMM-8: belantamab mafodotin i kombination med pomalidomid och dexametason

Säkerhet och effekt för belantamab mafodotin i kombination med pomalidomid och dexametason (BPd) undersöktes i en randomiserad (1:1), öppen multicenterstudie i fas 3 på patienter med multipelt myelom (MM) som hade recidiverat efter minst en tidigare behandlingslinje som inkluderade lenalidomid.

I BPd-gruppen (N = 155) fick patienterna belantamab mafodotin 2,5 mg/kg som intravenös infusion en gång på dag 1 i cykel 1 (28-dagarscykel) följt av belantamab mafodotin 1,9 mg/kg som intravenös infusion var fjärde vecka på dag 1 i cykel 2 och framåt (28-dagarscykler); pomalidomid 4 mg (oralt [p.o.]) administrerat på dag 1 till 21; och dexametason 40 mg p.o. på dag 1, 8, 15 och 22 i samtliga cykler (28-dagarscykler). I gruppen som fick pomalidomid, bortezomib och dexametason (PVd) (N = 147) administrerades pomalidomid 4 mg p.o. var tredje vecka på dag 1 till 14 i samtliga cykler (21-dagarscykler); bortezomib 1,3 mg/m² administrerades subkutant på dag 1, 4, 8 och 11 i cykel 1 till 8, och på dag 1 och 8 i cykel ≥ 9 (21-dagarscykler). Dexametason 20 mg p.o. administrerades på samma dag som bortezomib och dagen efter. I båda grupperna sänktes dosnivån för dexametason med 50 % hos patienter som var 75 år eller äldre. I båda grupperna fortsatte behandlingen fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycke, initiering av en annan cancerbehandling eller studiens slut/död. Patienterna stratifierades efter antalet tidigare behandlingslinjer före exponering för bortezomib, tidigare anti-CD38-behandling och ISS-status (International Staging System).

De viktigaste lämplighetskriterierna var bekräftad diagnos på MM definierad enligt IMWG-kriterierna, minst 1 tidigare genomgången behandlingslinje för MM som inkluderade lenalidomid samt dokumenterad sjukdomsprogression under eller efter den senast genomgångna behandlingen. Patienter uteslöts om de hade fått tidigare behandling med eller var intoleranta mot pomalidomid, tidigare hade behandlats med läkemedel riktade mot BCMA eller hade pågående hornhinnesjukdom, undantaget lindrig punktuell keratopati.

Det primära effektmåttet var PFS utvärderad av en blindad IRC baserat på IMGW-kriterierna för MM.

Totalt 302 patienter utvärderades för effekt i DREAMM-8. Demografi och karakteristika vid studiestart var likartade i båda grupper, inklusive: medianålder 67 år (43 % i åldern 65‑74 år och 18 % i åldern 75 år eller äldre); 60 % män, 40 % kvinnor; 86 % vita, 12 % asiater, < 1 % med etniskt ursprung på Hawaii eller annan söderhavsö, < 1 % med blandad etnisk tillhörighet; ISS-stadium vid screening I (59 %), II (26 %), III (15 %); 33 % hög cytogenetisk risk, medianantal tidigare behandlingslinjer 1; 10 % med EMD; och av de som fick behandling (N = 295), ECOG PS 0 (55 %), 1 (42 %) eller 2 (3 %). I BPd-gruppen hade 100 % av patienterna fått tidigare immunmodulerande behandling (lenalidomid, talidomid), 90 % av patienterna hade tidigare fått proteasomhämmande behandling (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 25 % av patienterna hade tidigare fått anti-CD38-behandling (daratumumab, isatuximab) och 64 % av patienterna hade tidigare fått ASCT. 82 % av patienterna var refraktära mot immunmodulerande behandling, 26 % av patienterna var refraktära mot proteasomhämmande behandling och 23 % av patienterna var refraktära mot anti-CD38-behandling. I PVd-gruppen hade 100 % av patienterna fått tidigare immunmodulerande behandling (lenalidomid, talidomid), 93 % av patienterna hade tidigare fått proteasomhämmande behandling (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 29 % av patienterna hade tidigare fått anti-CD38-behandling (daratumumab, isatuximab, anti-CD38) och 56 % av patienterna hade tidigare fått ASCT. 76 % av patienterna var refraktära mot immunmodulerande behandling, 24 % av patienterna var refraktära mot proteasomhämmande behandling och 24 % av patienterna var refraktära mot anti-CD38-behandling.

Patienter behandlade med belantamab mafodotin i kombination med pomalidomid och dexametason hade en statistiskt signifikant förbättring av PFS i den totala populationen jämfört med pomalidomid, bortezomib och dexametason. Effektresultaten vid tidpunkten för den första interimanalysen (brytgräns för data 29 januari 2024) presenteras i tabell 7 och figur 3 och 4.

Tabell 7: Effektresultat i DREAMM-8

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva över progressionsfri överlevnad enligt IRC i DREAMM-8

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad i DREAMM-8

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Blenrep för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Maximal koncentration av belantamab mafodotin ADC uppträdde vid eller kort efter infusionens slut medan koncentrationen av cys-mcMMAF nådde sin topp ~24 timmar efter dosering.

Tabell 8 beskriver farmakokinetiken för belantamab mafodotin för dosen 2,5 mg/kg på dag 1 i cykel 1 i slutet av det första 3-veckors intervallet.

Tabell 8: Farmakokinetiken för belantamab mafodotin i slutet av det första 3-veckorsintervallet^a

Ackumuleringen av belantamab mafodotin (ADC) var minimal till måttlig (kvoten från cykel 3 till cykel 1 var 1,13 för C_max och 1,58 för AUC) och ackumuleringen av cys-mcMMAF var försumbar enligt observationer i kliniska prövningar med dosering var tredje vecka.

Distribution

In vitro uppvisade cys-mcMMAF låg proteinbindning (70 % obundet vid en koncentration på 5 ng/ml) i human plasma på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen var det geometriska medelvärdet (geometrisk CV%) för distributionsvolymen vid steady-state för belantamab mafodotin 10,8 l (22 %).

Metabolism

Den monoklonala antikroppsdelen av belantamab mafodotin förväntas genomgå proteolys till små peptider och separata aminosyror med hjälp av vanliga proteolytiska enzymer. Cys-mcMMAF hade begränsad metabolisk clearance i studier av inkubering av den humana hepatiska S9-fraktionen.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-studier visade att cys‑mcMMAF inte är en hämmare, inducerare eller ett känsligt substrat för cytokrom P450-enzymer, men är ett substrat för organisk anjontransporterande polypeptid (OATP)1B1 och OATP1B3, multiresistensassocierat protein (MRP)1, MRP2, MRP3, BSEP (bile salt export pump), och möjligen ett substrat för P-glykoprotein (P‑gp). Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med hämmare eller inducerare av dessa enzymer och transportörer förväntas ej.

Eliminering

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av patienter behandlade med belantamab mafodotin i monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, var det geometriska medelvärdet (geometrisk CV%) av belantamab mafodotin (ADC) för initial systemisk clearance (CL) 0,901 l/dag (40 %) och halveringstiden i elimineringsfasen var 13 dagar (26 %). Efter behandling var CL vid steady-state 0,605 l/dag (43 %) eller cirka 33 % lägre än initial systemisk CL med en halveringstid i elimineringsfasen på 17 dagar (31 %).

Fraktionen av intakt cys-mcMMAF som utsöndrades i urin var inte stor (cirka 18 % av dosen) efter dosen i cykel 1, utan tecken på andra MMAF-relaterade metaboliter.

Linjäritet/icke-linjäritet

Belantamab mafodotin uppvisar dosproportionell farmakokinetik över det rekommenderade dosintervallet med en minskning av clearance över tid.

Särskilda populationer

Äldre

Baserat på en patientpopulation i åldern 32 till 89 år var ålder inte någon signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15‑29 ml/min, n = 8) minskade C_max för belantamab mafodotin med 23 % och AUC_(0-tau) minskade med 16 % jämfört med patienter med normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 60 ml/min, n = 8). För cys-mcMMAF minskade C_max och AUC_(0-168h) med 56 % respektive 44 % jämfört med patienter med normal njurfunktion eller lätt nedsatt njurfunktion. Njurfunktion (eGFR 12‑150 ml/min) var inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser som inkluderade patienter med normal njurfunktion, lätt (eGFR 60‑89 ml/min), måttligt (eGFR 30‑59 ml/min) eller gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min, ej dialyskrävande). Ingen påverkan på farmakokinetiken för belantamab mafodotin observerades för patienter med terminal njursjukdom (eGFR <15 ml/min, dialyskrävande, n=5).

Med tanke på molekylens storlek förväntas inte att belantamab mafodotin avlägsnas vid dialys. Fritt cys-mcMMAF kan avlägsnas vid dialys men den systemiska exponeringen av cys-mcMMAF är mycket låg och har inte visats vara associerad med effekt eller säkerhet baserat på analys av exponering-svar.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Leverfunktion, enligt klassificeringen fastställd av National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, var inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser som inkluderade patienter med normal leverfunktion, lätt (totalt bilirubin > ULN till ≤ 1,5 × ULN oavsett ASAT eller totalt bilirubin ≤ ULN med ASAT > ULN) eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 x ULN till ≤ 3 × ULN oavsett ASAT). Begränsade data är tillgängliga för patienter med måttligt (n = 5) eller gravt nedsatt leverfunktion (n = 1, totalt bilirubin > 3 ×ULN oavsett ASAT) i de populationsfarmakokinetiska analyserna.

Kroppsvikt

Kroppsvikt (37 till 170 kg) var en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser, men denna effekt justeras genom den viktproportionella doseringsregimen (se avsnitt Dosering).

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

I icke-kliniska prövningar var det viktigaste negativa fyndet (direkt relaterat till belantamab mafodotin) hos råtta och apa, vid exponeringar som liknar dem för den rekommenderade kliniska dosen på 2,5 mg/kg, förhöjda leverenzymer som ibland var associerade med hepatocellulär nekros vid ≥ 10 respektive ≥ 3 mg/kg, och ökningar av alveolära makrofager associerade med eosinofilt material i lungorna vid ≥ 3 mg/kg (endast råtta). De flesta fynden hos djur var relaterade till det cytotoxiska läkemedelskonjugatet; de histopatologiska förändringar som observerades i testiklar och lungor var inte reversibla hos råtta.

Singelcellsnekros i hornhinnans epitel och/eller ökad celldelning i hornhinnans epitelceller observerades hos råttor och kaniner. Inflammation i hornhinnans stroma som förknippas med en ytlig grumling och vaskulärisering har observerats hos kaniner. Belantamab mafodotin togs upp i celler i hela kroppen genom en mekanism som inte har något samband med receptoruttrycket av BCMA på cellmembranet.

Karcinogenes/mutagenes

Belantamab mafodotin var gentoxiskt i en mikrokärnanalys i humana lymfocyter in vitro, vilket överensstämmer med den farmakologiska effekten av cys-mcMMAF-medierad störning av de mikrotubuli som orsakar aneuploidi.

Inga karcinogenicitets- eller definitiva gentoxicitetsstudier har utförts med belantamab mafodotin.

Reproduktionstoxikologi

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera belantamab mafodotins potentiella effekter på reproduktion eller utveckling. Verkningsmekanismen går ut på att döda celler som delar sig snabbt vilket skulle påverka ett embryo under utveckling som har celler som delar sig snabbt. Det finns också en potentiell risk för ärftliga förändringar genom aneuplodi i kvinnliga könsceller.

Effekter på manliga och kvinnliga reproduktionsorgan har observerats hos djur vid dosen ≥ 10 mg/kg, vilket är en exponering som är cirka 4 gånger större än med den kliniska dosen. Luteiniserade icke ovulatoriska folliklar förekom i äggstockarna hos råttor efter 3 veckovisa doser. De negativa fynd som observerades i manliga reproduktionsorgan och som förvärrades efter upprepade doser hos råttor omfattade betydande degeneration/atrofi av sädeskanalerna som vanligtvis inte reverserades efter avbruten dosering.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad infusionsflaska

4 år.

Beredd lösning

Den beredda lösningen kan förvaras i upp till 4 timmar vid rumstemperatur (20 ºC‑25 ºC) eller förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C) i upp till 4 timmar. Får ej frysas.

Spädd lösning

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart.

Om den inte används omedelbart, kan den spädda lösningen förvaras i kylskåp (2 ºC - 8 ºC) i upp till 24 timmar före administrering. Får ej frysas. Vid förvaring i kylskåp, låt den spädda lösningen nå rumstemperatur innan den administreras.

Den spädda infusionslösningen kan förvaras i rumstemperatur (20 ºC till 25 ºC) i högst 6 timmar (inklusive infusionstiden).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC‑8 ºC).

Särskilda anvisningar för destruktion

Försiktighet ska iakttas under hantering och beredning av Blenrep. Följ rutiner för lämplig hantering och kassering av cancerläkemedel.

Beredning av infusionsvätskan

Blenrep är ett cytotoxiskt läkemedel mot cancer. Anvisningar för korrekt hantering ska följas. Bered och späd infusionsvätskan med aseptisk teknik.

Beräkna dosen (mg), total volym (ml) av lösning och antalet infusionsflaskor som behövs baserat på patientens faktiska kroppsvikt (kg).

Beredning

1. Ta ut infusionsflaskan/infusionsflaskorna med Blenrep från kylskåpet och låt stå i cirka 10 minuter för att nå rumstemperatur.

2. Bered varje 70 mg-infusionsflaskan med 1,4 ml vatten för injektionsvätskor för att erhålla en koncentration på 50 mg/ml. Snurra försiktigt flaskan så att innehållet löses upp. Skaka inte. Bered varje 100 mg-infusionsflaskan med 2 ml vatten för injektionsvätskor för att erhålla en koncentration på 50 mg/ml. Snurra försiktigt flaskan så att innehållet löses upp. Skaka inte.

3. Granska visuellt den beredda lösningen avseende partiklar eller missfärgning. Den beredda lösningen ska utgöras av en klar till halvklar, färglös till gul till brun vätska. Kassera den beredda lösningen om den innehåller synliga främmande partiklar som inte är genomskinliga till vita proteinhaltiga partiklar.

Spädning

1. Dra upp den volym som krävs för den beräknade dosen från varje infusionsflaska.

2. Tillsätt den mängd Blenrep som behövs till infusionspåsen som innehåller 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska. Blanda den spädda lösningen genom att vända påsen försiktigt. Den spädda infusionslösningens slutliga koncentration ska vara 0,2 mg/ml till 2 mg/ml. Skaka inte.

3. Kassera oanvänd beredd lösning med Blenrep som finns kvar i flaskan.

Om den spädda lösningen inte används omedelbart kan den förvaras i kylskåp (2 ºC‑8 ºC) i upp till 24 timmar före administrering. Om den spädda lösningen förvaras i kylskåp ska den uppnå rumstemperatur före administrering. Den spädda infusionslösningen kan förvaras i rumstemperatur (20 ºC‑25 ºC) i högst 6 timmar (inklusive infusionstiden).

Administrering

1. Den spädda lösningen ska endast administreras som intravenös infusion över cirka 30 minuter med användning av ett infusionsaggregat av polyvinylklorid eller polyolefin. I den händelse att administreringstiden kan förlängas utöver 30 minuter, får den tillåtna 6-timmarsgränsen för användning inte överskridas. Dessa 6 timmar inkluderar både beredning och administrering av dosen.

2. Den spädda lösningen behöver inte filtreras. Om den spädda lösningen ändå filtreras rekommenderas ett 0,2 µm eller 0,22 µm polyetersulfonbaserat (PES) filter.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Frystorkat vitt till gult pulver.