Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Adempas 0,15 mg/ml granulat till oral suspension
Efter beredning med vatten innehåller den orala suspensionen 0,15 mg riociguat per ml.
Hjälpämne med känd effekt
Varje ml av den orala suspensionen innehåller 1,8 mg natriumbensoat (E 211) (se avsnitt 4.4).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Granulat till oral suspension
Vitt till benvitt granulat.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
EU/1/13/907/021
Första godkännandet: 27 mars 2014
Förnyat godkännande: 18 januari 2019
08/2025. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Titreringsschema
Titrering av dosen riociguat ska utföras baserat på patientens systoliska blodtryck enligt behandlande sjukvårdspersonals bedömning.
Dosen ska ökas med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg 3 gånger dagligen för oral suspension i 2‑veckorsintervall till en högsta dos, den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 2,5 mg 3 gånger dagligen, om patienten inte uppvisar några tecken eller symtom på hypotension och om det systoliska blodtrycket är
≥ 90 mmHg för åldersgruppen 6 till < 12 år
≥ 95 mmHg för åldersgruppen 12 till < 18 år.
Om det systoliska blodtrycket sjunker under dessa specificerade nivåer ska dosen bibehållas så länge patienten inte visar några tecken eller symtom på hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under upptitreringsfasen sjunker under dessa specificerade nivåer och patienten visar några tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas stegvis med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg 3 gånger dagligen.
Underhållsdos
Den individuellt fastställda dosen ska bibehållas om inte tecken och symtom på hypotension uppträder.
Den högsta dosen beror på kroppsvikt och visas i tabell 1.
Om dosen inte tolereras ska dossänkning övervägas.
Tabell 1: Kroppsviktsjusterad Adempasdos för pediatriska patienter som väger mindre än 50 kg för att uppnå motsvarande dosering som hos vuxna
* en dos (ml) ges 3 gånger dagligen
Glömd dos
Om en dos glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt plan.
Behandlingsavbrott
Om behandlingen behöver avbrytas under 3 dagar eller mer, ska behandlingen återinsättas med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 1 mg 3 gånger dagligen i 2 veckor och därefter ska ovan beskrivna dostitreringsregim följas.
Byte mellan fosfordiesteras-5 (PDE5)-hämmare och riociguat
Sildenafil ska avslutas minst 24 timmar innan administrering av riociguat.
Tadalafil ska avslutas minst 72 timmar innan administrering av riociguat.
Riociguat ska avslutas minst 24 timmar innan administrering av PDE5‑hämmare.
Vid byte av behandling rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.3, 4.5 och 5.1).
PAH-patienter som väger 50 kg eller mer
Adempas finns också tillgängligt som tablett för behandling av pediatriska patienter som väger 50 kg eller mer – se produktresumén för Adempas tabletter för ytterligare anvisningar. Patienter kan byta mellan tabletter och oral suspension under behandlingen vid förändringar i kroppsvikt.
Särskilda populationer
Individuell dostitrering vid behandlingsstart medger dosjustering efter patientens behov.
Nedsatt leverfunktion
Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) har inte studerats och därför är användning av riociguat kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys. Riociguat rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80–30 ml/min) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Risken för hypotension är högre hos patienter med nedsatt njurfunktion och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.
Patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP/P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP)‑medierade vägar
Samtidig administrering av riociguat med starka hämmare av CYP- och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) eller hiv‑proteashämmare (t.ex. ritonavir) ökar exponeringen av riociguat (se avsnitt 4.5). När behandling med riociguat initieras hos patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, bör en startdos på den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg av den orala suspensionen 3 gånger dagligen (se tabell 2) övervägas för att minska risken för hypotension. Patienten ska kontrolleras gällande tecken och symtom på hypotension när behandling initieras samt under behandlingen. Överväg att reducera dosen till patienter som står på riociguat i doser på den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 1,0 mg av den orala suspensionen (se tabell 1 och tabell 2) eller högre om patienten visar tecken eller symtom på hypotension (se avsnitt 4.5).
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år som får samtidig systemisk behandling med starka hämmare av CYP, P‑gp eller BCRP.
Tabell 2: Kroppsviktsjusterad Adempasdos för pediatriska patienter som väger mindre än 50 kg för att uppnå dosering motsvarande 0,5 mg hos vuxna
* en dos (ml) ges 3 gånger dagligen
Rökare
Rökare ska uppmanas att sluta röka på grund av risk för sämre behandlingssvar. Plasmakoncentrationen av riociguat är lägre hos rökare än hos icke‑rökare. Dosen kan behöva ökas till den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till den maximala dagliga dosen 2,5 mg 3 gånger dagligen hos patienter som röker eller börjar röka under behandlingen (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Hos patienter som slutar röka kan dosen behöva sänkas.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för riociguat har inte fastställts hos följande pediatriska populationer:
Barn i åldern < 6 år (se avsnitt 4.1), på grund av säkerhetsfrågor. Preklinisk data visar på en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3)
Barn med PAH i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)
Barn och ungdomar med PAH i åldern 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)
Barn och ungdomar med kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) i åldern < 18 år (se avsnitt 4.1).
Administreringssätt
För oral användning.
Hälso- och sjukvårdspersonalen ska ange den individuella dosen i ”ml” på ytterkartongen efter ”Dos”.
För att säkerställa rätt dosering ska hälso-och sjukvårdspersonalen informera patienten eller vårdaren om vilken blå spruta (Liquid Dosing Device Non-Luer) som ska användas:
Doser på upp till 5 ml ska ges med 5 ml‑sprutan.
Doser på mer än 5 ml ska ges med 10 ml‑sprutan.
Doser på 11 ml ska ges med 10 ml‑sprutan (2x 5,5 ml).
Anvisningar om beredning av den orala suspensionen före administrering finns i avsnitt 6.6.
Patienter, föräldrar och/eller vårdare ska instrueras att läsa avsnittet ”Bruksanvisning” noga innan Adempas används för första gången och före administering av varje dos. Patienten måste svälja hela läkemedelsdosen.
En detaljerad ”Bruksanvisning” finns i slutet av bipacksedeln.
Föda
Riociguat kan vanligtvis tas med eller utan föda. Som försiktighetsåtgärd, för patienter med benägenhet för hypotension, rekommenderas inte omväxlande intag av riociguat med och utan föda på grund av ökade maximala plasmakoncentrationsnivåer av riociguat vid fastande tillstånd jämfört med vid samtidigt födointag (se avsnitt 5.2).
Samtidig administrering med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Graviditet (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6).
Samtidig administrering med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit) inklusive partydroger, så kallade ”poppers” (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas.
Insättning av behandling för- barn i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg - patienter ≥ 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg.
Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH‑IIP) (se avsnitt 5.1).
Inom pulmonell arteriell hypertension, har studier med riociguat huvudsakligen utförts på former relaterade till idiopatisk eller hereditär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Riociguat rekommenderas inte vid andra former av PAH som inte har studerats (se avsnitt 5.1).
Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom
Pulmonella vasodilatatorer kan signifikant försämra kardiovaskulär status hos patienter med pulmonell veno‑ocklusiv sjukdom (PVOD). Administrering av riociguat rekommenderas därför inte till sådana patienter. Om tecken på lungödem uppträder, ska möjligheten av associerad PVOD övervägas och behandlingen med riociguat sättas ut.
Blödning i luftvägarna
Sannolikheten för blödning i luftvägarna är större hos patienter med pulmonell hypertension, särskilt hos patienter som får antikoagulantiabehandling. Noggrann kontroll av patienter som tar antikoagulantia enligt sedvanlig medicinsk praxis rekommenderas.
Risken för allvarlig och dödlig blödning i luftvägarna kan öka ytterligare under behandling med riociguat, särskilt hos patienter med riskfaktorer, såsom nyligen genomgångna episoder av allvarlig hemoptys, inklusive de som behandlats med bronkial arteriell embolisering. Riociguat ska undvikas hos patienter med allvarlig hemoptys i anamnesen eller som tidigare har genomgått bronkial arteriell embolisering. Vid blödning i luftvägarna ska förskrivaren regelbundet bedöma nytta/risk med fortsatt behandling.
Allvarlig blödning inträffade hos 2,4 % (12/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter på placebo. Allvarlig hemoptys förekom hos 1 % (5/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter som tog placebo, inklusive ett fall med dödlig utgång. Allvarliga fall med blödningar inkluderade även 2 patienter med vaginal blödning, 2 med blödning vid kateterinfart, och 1 vardera med subduralt hematom, hematemes och intraabdominell blödning.
Hypotension
Riociguat har kärlvidgande egenskaper som kan leda till blodtrycksfall. Innan riociguat förskrivs ska läkaren noga överväga huruvida patienter med vissa underliggande tillstånd kan påverkas negativt av kärlvidgande effekter (t.ex. patienter på blodtryckssänkande behandling eller med hypotension i vila, hypovolemi, allvarligt utflödeshinder från vänsterkammaren eller autonom dysfunktion).
Riociguat får inte användas till patienter med ett systoliskt blodtryck under 95 mmHg (se avsnitt 4.3).
Nedsatt njurfunktion
Data för vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys, därför rekommenderas inte riociguat till dessa patienter. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ingick i de pivotala studierna. Exponeringen av riociguat är större hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Dessa patienter löper ökad risk för hypotension och särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Nedsatt leverfunktion
Det finns ingen erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C); riociguat är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska data visar att högre exponering av riociguat observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Det finns ingen klinisk erfarenhet av riociguat hos patienter med förhöjda leveraminotransferaser (>3 x övre normalgränsen [Upper Limit of Normal, ULN]) eller med förhöjt direkt bilirubin (>2 x ULN) före behandlingsstart; riociguat rekommenderas inte till dessa patienter.
Graviditet/kontraception
Adempas är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska därför använda en säker preventivmedelsmetod. Månadsvisa graviditetstest rekommenderas.
Rökare
Plasmakoncentrationen av riociguat är reducerad hos rökare jämfört med hos icke‑rökare. Dosjustering kan vara nödvändig för patienter som börjar eller slutar röka under behandling med riociguat (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Hjälpämnen med känd effekt
Adempas innehåller natriumbensoat
Granulat till oral suspension innehåller 1,8 mg natriumbensoat (E 211) per ml oral suspension.
Adempas innehåller natrium
Granulat till oral suspension innehåller 0,5 mg natrium per ml oral suspension. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml oral suspension, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Den absoluta omfattningen av interaktioner hos den pediatriska populationen är därför inte känd. Interaktionsdata erhållna hos vuxna och varningarna i avsnitt 4.4. ska beaktas för den pediatriska populationen.
Farmakodynamiska interaktioner
Nitrater
I en klinisk studie förstärkte den högsta dosen av riociguat (2,5 mg tabletter 3 gånger dagligen) den blodtryckssänkande effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) taget 4 och 8 timmar efter intag. Samtidig administrering av riociguat med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit), inklusive partydroger, så kallade ”poppers”, är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
PDE5‑hämmare
Prekliniska studier i djurmodeller visade additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när riociguat kombinerades med antingen sildenafil eller vardenafil. Vid ökade doser observerades mer än additiva effekter på systemiskt blodtryck i några fall.
I en exploratorisk interaktionsstudie med 7 PAH‑patienter på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) gav enkeldoser av riociguat (0,5 mg och 1 mg sekventiellt) additiva hemodynamiska effekter. Doser över 1 mg riociguat undersöktes inte i denna studie.
En 12‑veckors kombinationsstudie utfördes på 18 patienter med PAH på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) och riociguat (1,0 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen) jämfört med enbart sildenafil. I den långvariga förlängningsdelen av denna studie (utan kontroller) resulterade samtidig användning av sildenafil och riociguat i en hög frekvens av behandlingsavbrott, främst på grund av hypotension. Det fanns ingen evidens för att kombinationen hade någon gynnsam klinisk effekt hos den studerade populationen.
Samtidig administrering av riociguat med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) är kontraindicerad (se avsnitt 4.2 och 4.3).
RESPITE var en 24‑veckor lång studie utan kontroller, som undersökte byte av behandling från PDE5‑hämmare till riociguat hos 61 vuxna PAH patienter på en stabil behandling med PDE5‑hämmare. Samtliga patienter var WHO funktionsklass III och 82 % av patienterna fick en bakgrundsbehandling med en endotelinreceptorantagonist (ERA). För byte av behandling från PDE5‑hämmare till riociguat var medianen för behandlingsfri tid 1 dag för sildenafil och 3 dagar för tadalafil. Sammantaget var den observerade säkerhetsprofilen i studien jämförbar med den som observerades i de pivotala studierna, inga allvarliga biverkningar rapporterades under övergångsperioden. Sex patienter (10 %) upplevde minst ett tillfälle av klinisk försämring inkluderat två dödsfall som inte var relaterade till studieläkemedlet. Förändringar från baslinjen tyder på en fördelaktig effekt hos utvalda patienter, till exempel förbättring av 6MWD (+ 31m),
N‑terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT‑proBNP) nivåer (-347 pg/ml), procentuell fördelning av WHO funktionsklass I/II/III/IV (2 %/52 %/46 %/0 %) och hjärtindex (+ 0,3 l/min/m2).
Stimulerare av lösligt guanylatcyklas
Samtidig användning av riociguat med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Warfarin/fenprokumon
Samtidig behandling med riociguat och warfarin påverkade inte den antikoagulansinducerade protrombintiden. Samtidig användning av riociguat med andra kumarinderivat (t.ex. fenprokumon) förväntas inte heller påverka protrombintiden.
Inga farmakokinetiska interaktioner mellan riociguat och CYP2C9‑substratet warfarin påvisades in vivo.
Acetylsalicylsyra
Riociguat ökade inte den acetylsalicylsyrainducerade blödningstiden och påverkade inte trombocytaggregationen hos människa.
Andra substansers effekter på riociguat
Riociguat elimineras huvudsakligen via cytokrom P450‑medierad (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ metabolism, direkt utsöndring av oförändrat riociguat via galla/feces och renal utsöndring av oförändrat riociguat via glomerulusfiltration.
Samtidig användning av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar
Samtidig användning av riociguat och starka hämmare av flera CYP- samt P‑gp/BCRP‑medierade vägar, såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) eller hiv‑proteashämmare (t.ex. ritonavir) leder till en uttalad ökning av exponeringen för riociguat: Samtidig administrering av HAART‑kombinationer ledde till en ökning av genomsnittlig AUC för riociguat med upp till 160 % och en ökning av genomsnittligt Cmax med cirka 30 %. Säkerhetsprofilen som observerades hos HIV‑patienter som tog en enkeldos på 0,5 mg riociguat tillsammans med olika kombinationer av HIV‑läkemedel som används inom HAART var generellt jämförbar med den hos andra patientpopulationer. Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång dagligen ledde till en 150‑procentig (intervall upp till 370 %) ökning av genomsnittligt AUC för riociguat och en 46‑procentig ökning av genomsnittligt Cmax. Terminal halveringstid ökade från 7,3 till 9,2 timmar och total kroppsclearance sjönk från 6,1 till 2,4 l/tim.
Gör en individuell nytta-riskbedömning av varje patient innan förskrivning av riociguat till patienter som står på en stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar.
För att minska risken för hypotension när behandling med riociguat påbörjas hos patienter med stabila doser av starka hämmare av flera CYP (speciellt CYP1A1 och CYP3A4)- och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, ska en reducering av startdosen övervägas. Det rekommenderas att kontrollera dessa patienter gällande tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.2).
Hos patienter med en stabil dos av riociguat rekommenderas inte att behandling med starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar påbörjas då ingen dosrekommendation kan ges på grund av begränsade data. Alternativ behandling bör övervägas.
Samtidig användning med CYP1A1, UGT1A1 och UGT1A9 hämmare
Av de rekombinanta CYP‑isoformer som undersökts in vitro var CYP1A1 den som effektivast katalyserade bildningen av riociguats huvudmetabolit. Klassen tyrosinkinashämmare identifierades som potenta hämmare av CYP1A1, varav erlotinib och gefitinib var de som uppvisade störst hämmande potens in vitro. Läkemedelsinteraktioner genom hämning av CYP1A1 kan därför leda till ökad exponering för riociguat, särskilt hos rökare (se avsnitt 5.2). Starka CYP1A1‑hämmare ska användas med försiktighet.
Hämmare av UDP‑glykosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 1A9 kan potentiellt öka exponeringen av riociguatmetaboliten M‑1, som är farmakologiskt aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 till 1/3 av riociguat). Vid samtidig administrering av dessa substanser, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Samtidig användning med andra CYP- och P-gp/BCRP-hämmare
Läkemedel som är starka hämmare av P‑gp/BCRP, såsom immunhämmaren ciklosporin A, ska användas med försiktighet (se avsnitt 5.2).
Samtidig användning med läkemedel som ökar gastriskt pH
Riociguat är mindre lösligt vid neutralt pH än i surt medium. Samtidig behandling med läkemedel som höjer pH i övre delen av tarmen kan leda till lägre oral biotillgänglighet.
Samtidig administrering av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida minskar genomsnittlig AUC för riociguat med 34 % och genomsnittligt Cmax med 56 % (se avsnitt 4.2). Antacida bör tas minst 2 timmar före eller 1 timme efter riociguat.
Samtidig användning med CYP3A4-inducerare
Bosentan, som rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A4, ledde till en sänkning av steady state‑koncentrationerna av riociguat med 27 % hos patienter med PAH (se avsnitt 4.1 och 5.1). Vid samtidig administrering av bosentan, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Samtidig användning av riociguat med starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton eller johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av riociguat. Vid samtidig administrering av starka CYP3A4‑inducerare, följ rekomendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Rökning
Exponeringen för riociguat är 50–60 % lägre hos cigarettrökare (se avsnitt 5.2). Patienter uppmanas därför att sluta röka (se avsnitt 4.2).
Riociguats effekter på andra substanser
Riociguat och dess huvudmetabolit är starka hämmare av CYP1A1 in vitro. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med läkemedel som ges samtidigt och som i hög grad elimineras via CYP1A1‑medierad metabolism, såsom erlotinib eller granisetron, kan därför inte uteslutas.
Riociguat och dess huvudmetabolit är varken hämmare eller inducerare av viktiga CYP‑isoformer (inklusive CYP3A4) eller transportörer (t.ex. P‑gp/BCRP) in vitro vid terapeutiska plasmakoncentrationer.
Patienter får inte bli gravida under behandling med riociguat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering till friska kvinnliga frivilliga forskningspersoner visade att riociguat (2,5 mg 3 gånger dagligen) inte hade någon kliniskt relevant effekt på plasmanivåerna av kombinerade orala antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol. Baserat på denna studie samt eftersom riociguat inte är en inducerare av något av de relevanta metabola enzymerna, förväntas heller ingen farmakokinetisk interaktion med andra hormonella antikonceptionsmedel.
Fertila kvinnor / Preventivmetod
Fertila kvinnor och tonårsflickor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med riociguat.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av riociguat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och passage via placenta (se avsnitt 5.3). Riociguat är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Månatliga graviditetstester rekommenderas.
Amning
Det finns inga tillgängliga data om användning av riociguat hos ammande kvinnor. Data från djur tyder på att riociguat utsöndras i mjölk. Riociguat ska inte användas under amning på grund av risken för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel.
Fertilitet
Inga specifika studier har utförts med riociguat på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I en reproduktionstoxikologisk studie på råtta sågs minskad testikelvikt men inga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Det är inte känt vilken relevans detta fynd har för människan.
Riociguat har måttlig effekt på förmågan att cykla, framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats och kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska känna till hur de reagerar på detta läkemedel innan de cyklar, framför fordon eller använder maskiner.
Sammanfattning av biverkningsprofilen
Säkerheten för riociguat hos vuxna har utvärderats i fas III‑studier på 650 patienter med CTEPH eller PAH som fått minst en dos riociguat (se avsnitt 5.1). Vid längre observation från långtids‑förlängningsstudier utan kontroller var säkerhetsprofilen snarlik den som observerades i de placebokontrollerade fas III‑prövningarna.
De flesta biverkningarna orsakas av relaxering av glatta muskelceller i kärlen eller magtarmkanalen.
De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förekom hos ≥ 10 % av patienterna under behandling med riociguat (upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen), var huvudvärk, yrsel, dyspepsi, perifert ödem, illamående, diarré och kräkning.
Allvarlig hemoptys och lungblödning, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med CTEPH eller PAH som behandlats med riociguat (se avsnitt 4.4).
Säkerhetsprofilen för riociguat hos patienter med CTEPH respektive PAH förefaller vara likartad och därför presenteras den samlade frekvensen för de biverkningar som identifierades i placebokontrollerade 12- och 16‑veckors studier i tabellen nedan (se tabell 3).
Biverkningar i tabellform
De biverkningar som rapporterats med riociguat listas i tabellen nedan efter organsystemklass enligt MedDRA och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningar rapporterade med riociguat hos vuxna patienter i fas III‑studierna (sammanslagna data från CHEST 1 och PATENT 1)
* dödlig lungblödning rapporterades i långvariga förlängningsstudier utan kontroller
Pediatriska patienter
Säkerheten för riociguat har undersökts hos 24 pediatriska patienter i åldern 6 till under 18 år under 24 veckor i en öppen studie utan kontrollgrupp (PATENT‑CHILD) som bestod av en fas med individuell dostitrering med start vid 1 mg (justerad för kroppsvikt) i 8 veckor och en underhållsfas som pågick i upp till 16 veckor (se avsnitt 4.2), följd av en frivillig långtidsförlängningsfas. De vanligaste biverkningarna, inklusive den långtidsförlängningsfasen, var hypotension och huvudvärk som förekom hos 4/24 respektive 2/24 patienter.
Säkerhetsdata överensstämmer generellt med den säkerhetsprofil som observerats hos vuxna.
Oavsiktlig överdosering hos vuxna med totala dagliga doser på 9 till 25 mg riociguat mellan 2 och 32 dagar rapporterades. Biverkningarna var likartade dem som ses vid lägre doser (se avsnitt 4.8).
I händelse av överdosering ska understödjande standardåtgärder vidtas efter behov.
I händelse av uttalad hypotension kan aktivt cirkulationsstöd krävas.
Med tanke på den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.
Adempas är i kombination med endotelinreceptorantagonister avsett för behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) hos pediatriska patienter i åldern 6 till under 18 år med WHO-funktionsklass (FC) II till III (se avsnitt 5.1).
Behandling ska endast initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av PAH. Barnets vikt och systoliska blodtryck måste övervakas och dosen ska kontrolleras regelbundet.
Dosering
Pediatriska PAH‑patienter (i åldern 6 till under 18 år som väger mindre än 50 kg).
Startdos
Patienten ska börja med en riociguatdos anpassad efter kroppsvikt, given som oral suspension (se tabell 1), för att uppnå en systemisk exponering motsvarande startdosen för vuxna (1,0 mg 3 gånger dagligen). Den orala suspensionen ska tas 3 gånger dagligen med cirka 6 till 8 timmars mellanrum.
Titrering
Titreringsschema
Titrering av dosen riociguat ska utföras baserat på patientens systoliska blodtryck enligt behandlande sjukvårdspersonals bedömning.
Dosen ska ökas med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg 3 gånger dagligen för oral suspension i 2‑veckorsintervall till en högsta dos, den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 2,5 mg 3 gånger dagligen, om patienten inte uppvisar några tecken eller symtom på hypotension och om det systoliska blodtrycket är
≥ 90 mmHg för åldersgruppen 6 till < 12 år
≥ 95 mmHg för åldersgruppen 12 till < 18 år.
Om det systoliska blodtrycket sjunker under dessa specificerade nivåer ska dosen bibehållas så länge patienten inte visar några tecken eller symtom på hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under upptitreringsfasen sjunker under dessa specificerade nivåer och patienten visar några tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas stegvis med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg 3 gånger dagligen.
Underhållsdos
Den individuellt fastställda dosen ska bibehållas om inte tecken och symtom på hypotension uppträder.
Den högsta dosen beror på kroppsvikt och visas i tabell 1.
Om dosen inte tolereras ska dossänkning övervägas.
Tabell 1: Kroppsviktsjusterad Adempasdos för pediatriska patienter som väger mindre än 50 kg för att uppnå motsvarande dosering som hos vuxna
* en dos (ml) ges 3 gånger dagligen
Glömd dos
Om en dos glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt plan.
Behandlingsavbrott
Om behandlingen behöver avbrytas under 3 dagar eller mer, ska behandlingen återinsättas med den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 1 mg 3 gånger dagligen i 2 veckor och därefter ska ovan beskrivna dostitreringsregim följas.
Byte mellan fosfordiesteras-5 (PDE5)-hämmare och riociguat
Sildenafil ska avslutas minst 24 timmar innan administrering av riociguat.
Tadalafil ska avslutas minst 72 timmar innan administrering av riociguat.
Riociguat ska avslutas minst 24 timmar innan administrering av PDE5‑hämmare.
Vid byte av behandling rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.3, 4.5 och 5.1).
PAH-patienter som väger 50 kg eller mer
Adempas finns också tillgängligt som tablett för behandling av pediatriska patienter som väger 50 kg eller mer – se produktresumén för Adempas tabletter för ytterligare anvisningar. Patienter kan byta mellan tabletter och oral suspension under behandlingen vid förändringar i kroppsvikt.
Särskilda populationer
Individuell dostitrering vid behandlingsstart medger dosjustering efter patientens behov.
Nedsatt leverfunktion
Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) har inte studerats och därför är användning av riociguat kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys. Riociguat rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80–30 ml/min) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Risken för hypotension är högre hos patienter med nedsatt njurfunktion och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.
Patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP/P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP)‑medierade vägar
Samtidig administrering av riociguat med starka hämmare av CYP- och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) eller hiv‑proteashämmare (t.ex. ritonavir) ökar exponeringen av riociguat (se avsnitt 4.5). När behandling med riociguat initieras hos patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, bör en startdos på den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 0,5 mg av den orala suspensionen 3 gånger dagligen (se tabell 2) övervägas för att minska risken för hypotension. Patienten ska kontrolleras gällande tecken och symtom på hypotension när behandling initieras samt under behandlingen. Överväg att reducera dosen till patienter som står på riociguat i doser på den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till 1,0 mg av den orala suspensionen (se tabell 1 och tabell 2) eller högre om patienten visar tecken eller symtom på hypotension (se avsnitt 4.5).
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år som får samtidig systemisk behandling med starka hämmare av CYP, P‑gp eller BCRP.
Tabell 2: Kroppsviktsjusterad Adempasdos för pediatriska patienter som väger mindre än 50 kg för att uppnå dosering motsvarande 0,5 mg hos vuxna
* en dos (ml) ges 3 gånger dagligen
Rökare
Rökare ska uppmanas att sluta röka på grund av risk för sämre behandlingssvar. Plasmakoncentrationen av riociguat är lägre hos rökare än hos icke‑rökare. Dosen kan behöva ökas till den kroppsviktsjusterade motsvarigheten till den maximala dagliga dosen 2,5 mg 3 gånger dagligen hos patienter som röker eller börjar röka under behandlingen (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Hos patienter som slutar röka kan dosen behöva sänkas.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för riociguat har inte fastställts hos följande pediatriska populationer:
Barn i åldern < 6 år (se avsnitt 4.1), på grund av säkerhetsfrågor. Preklinisk data visar på en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3)
Barn med PAH i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)
Barn och ungdomar med PAH i åldern 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)
Barn och ungdomar med kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) i åldern < 18 år (se avsnitt 4.1).
Administreringssätt
För oral användning.
Hälso- och sjukvårdspersonalen ska ange den individuella dosen i ”ml” på ytterkartongen efter ”Dos”.
För att säkerställa rätt dosering ska hälso-och sjukvårdspersonalen informera patienten eller vårdaren om vilken blå spruta (Liquid Dosing Device Non-Luer) som ska användas:
Doser på upp till 5 ml ska ges med 5 ml‑sprutan.
Doser på mer än 5 ml ska ges med 10 ml‑sprutan.
Doser på 11 ml ska ges med 10 ml‑sprutan (2x 5,5 ml).
Anvisningar om beredning av den orala suspensionen före administrering finns i avsnitt 6.6.
Patienter, föräldrar och/eller vårdare ska instrueras att läsa avsnittet ”Bruksanvisning” noga innan Adempas används för första gången och före administering av varje dos. Patienten måste svälja hela läkemedelsdosen.
En detaljerad ”Bruksanvisning” finns i slutet av bipacksedeln.
Föda
Riociguat kan vanligtvis tas med eller utan föda. Som försiktighetsåtgärd, för patienter med benägenhet för hypotension, rekommenderas inte omväxlande intag av riociguat med och utan föda på grund av ökade maximala plasmakoncentrationsnivåer av riociguat vid fastande tillstånd jämfört med vid samtidigt födointag (se avsnitt 5.2).
Samtidig administrering med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Graviditet (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6).
Samtidig administrering med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit) inklusive partydroger, så kallade ”poppers” (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas.
Insättning av behandling för- barn i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg - patienter ≥ 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg.
Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH‑IIP) (se avsnitt 5.1).
Inom pulmonell arteriell hypertension, har studier med riociguat huvudsakligen utförts på former relaterade till idiopatisk eller hereditär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Riociguat rekommenderas inte vid andra former av PAH som inte har studerats (se avsnitt 5.1).
Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom
Pulmonella vasodilatatorer kan signifikant försämra kardiovaskulär status hos patienter med pulmonell veno‑ocklusiv sjukdom (PVOD). Administrering av riociguat rekommenderas därför inte till sådana patienter. Om tecken på lungödem uppträder, ska möjligheten av associerad PVOD övervägas och behandlingen med riociguat sättas ut.
Blödning i luftvägarna
Sannolikheten för blödning i luftvägarna är större hos patienter med pulmonell hypertension, särskilt hos patienter som får antikoagulantiabehandling. Noggrann kontroll av patienter som tar antikoagulantia enligt sedvanlig medicinsk praxis rekommenderas.
Risken för allvarlig och dödlig blödning i luftvägarna kan öka ytterligare under behandling med riociguat, särskilt hos patienter med riskfaktorer, såsom nyligen genomgångna episoder av allvarlig hemoptys, inklusive de som behandlats med bronkial arteriell embolisering. Riociguat ska undvikas hos patienter med allvarlig hemoptys i anamnesen eller som tidigare har genomgått bronkial arteriell embolisering. Vid blödning i luftvägarna ska förskrivaren regelbundet bedöma nytta/risk med fortsatt behandling.
Allvarlig blödning inträffade hos 2,4 % (12/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter på placebo. Allvarlig hemoptys förekom hos 1 % (5/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter som tog placebo, inklusive ett fall med dödlig utgång. Allvarliga fall med blödningar inkluderade även 2 patienter med vaginal blödning, 2 med blödning vid kateterinfart, och 1 vardera med subduralt hematom, hematemes och intraabdominell blödning.
Hypotension
Riociguat har kärlvidgande egenskaper som kan leda till blodtrycksfall. Innan riociguat förskrivs ska läkaren noga överväga huruvida patienter med vissa underliggande tillstånd kan påverkas negativt av kärlvidgande effekter (t.ex. patienter på blodtryckssänkande behandling eller med hypotension i vila, hypovolemi, allvarligt utflödeshinder från vänsterkammaren eller autonom dysfunktion).
Riociguat får inte användas till patienter med ett systoliskt blodtryck under 95 mmHg (se avsnitt 4.3).
Nedsatt njurfunktion
Data för vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys, därför rekommenderas inte riociguat till dessa patienter. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ingick i de pivotala studierna. Exponeringen av riociguat är större hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Dessa patienter löper ökad risk för hypotension och särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Nedsatt leverfunktion
Det finns ingen erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C); riociguat är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska data visar att högre exponering av riociguat observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.
Det finns ingen klinisk erfarenhet av riociguat hos patienter med förhöjda leveraminotransferaser (>3 x övre normalgränsen [Upper Limit of Normal, ULN]) eller med förhöjt direkt bilirubin (>2 x ULN) före behandlingsstart; riociguat rekommenderas inte till dessa patienter.
Graviditet/kontraception
Adempas är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska därför använda en säker preventivmedelsmetod. Månadsvisa graviditetstest rekommenderas.
Rökare
Plasmakoncentrationen av riociguat är reducerad hos rökare jämfört med hos icke‑rökare. Dosjustering kan vara nödvändig för patienter som börjar eller slutar röka under behandling med riociguat (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Hjälpämnen med känd effekt
Adempas innehåller natriumbensoat
Granulat till oral suspension innehåller 1,8 mg natriumbensoat (E 211) per ml oral suspension.
Adempas innehåller natrium
Granulat till oral suspension innehåller 0,5 mg natrium per ml oral suspension. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml oral suspension, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Den absoluta omfattningen av interaktioner hos den pediatriska populationen är därför inte känd. Interaktionsdata erhållna hos vuxna och varningarna i avsnitt 4.4. ska beaktas för den pediatriska populationen.
Farmakodynamiska interaktioner
Nitrater
I en klinisk studie förstärkte den högsta dosen av riociguat (2,5 mg tabletter 3 gånger dagligen) den blodtryckssänkande effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) taget 4 och 8 timmar efter intag. Samtidig administrering av riociguat med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit), inklusive partydroger, så kallade ”poppers”, är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
PDE5‑hämmare
Prekliniska studier i djurmodeller visade additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när riociguat kombinerades med antingen sildenafil eller vardenafil. Vid ökade doser observerades mer än additiva effekter på systemiskt blodtryck i några fall.
I en exploratorisk interaktionsstudie med 7 PAH‑patienter på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) gav enkeldoser av riociguat (0,5 mg och 1 mg sekventiellt) additiva hemodynamiska effekter. Doser över 1 mg riociguat undersöktes inte i denna studie.
En 12‑veckors kombinationsstudie utfördes på 18 patienter med PAH på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) och riociguat (1,0 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen) jämfört med enbart sildenafil. I den långvariga förlängningsdelen av denna studie (utan kontroller) resulterade samtidig användning av sildenafil och riociguat i en hög frekvens av behandlingsavbrott, främst på grund av hypotension. Det fanns ingen evidens för att kombinationen hade någon gynnsam klinisk effekt hos den studerade populationen.
Samtidig administrering av riociguat med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) är kontraindicerad (se avsnitt 4.2 och 4.3).
RESPITE var en 24‑veckor lång studie utan kontroller, som undersökte byte av behandling från PDE5‑hämmare till riociguat hos 61 vuxna PAH patienter på en stabil behandling med PDE5‑hämmare. Samtliga patienter var WHO funktionsklass III och 82 % av patienterna fick en bakgrundsbehandling med en endotelinreceptorantagonist (ERA). För byte av behandling från PDE5‑hämmare till riociguat var medianen för behandlingsfri tid 1 dag för sildenafil och 3 dagar för tadalafil. Sammantaget var den observerade säkerhetsprofilen i studien jämförbar med den som observerades i de pivotala studierna, inga allvarliga biverkningar rapporterades under övergångsperioden. Sex patienter (10 %) upplevde minst ett tillfälle av klinisk försämring inkluderat två dödsfall som inte var relaterade till studieläkemedlet. Förändringar från baslinjen tyder på en fördelaktig effekt hos utvalda patienter, till exempel förbättring av 6MWD (+ 31m),
N‑terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT‑proBNP) nivåer (-347 pg/ml), procentuell fördelning av WHO funktionsklass I/II/III/IV (2 %/52 %/46 %/0 %) och hjärtindex (+ 0,3 l/min/m2).
Stimulerare av lösligt guanylatcyklas
Samtidig användning av riociguat med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Warfarin/fenprokumon
Samtidig behandling med riociguat och warfarin påverkade inte den antikoagulansinducerade protrombintiden. Samtidig användning av riociguat med andra kumarinderivat (t.ex. fenprokumon) förväntas inte heller påverka protrombintiden.
Inga farmakokinetiska interaktioner mellan riociguat och CYP2C9‑substratet warfarin påvisades in vivo.
Acetylsalicylsyra
Riociguat ökade inte den acetylsalicylsyrainducerade blödningstiden och påverkade inte trombocytaggregationen hos människa.
Andra substansers effekter på riociguat
Riociguat elimineras huvudsakligen via cytokrom P450‑medierad (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ metabolism, direkt utsöndring av oförändrat riociguat via galla/feces och renal utsöndring av oförändrat riociguat via glomerulusfiltration.
Samtidig användning av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar
Samtidig användning av riociguat och starka hämmare av flera CYP- samt P‑gp/BCRP‑medierade vägar, såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) eller hiv‑proteashämmare (t.ex. ritonavir) leder till en uttalad ökning av exponeringen för riociguat: Samtidig administrering av HAART‑kombinationer ledde till en ökning av genomsnittlig AUC för riociguat med upp till 160 % och en ökning av genomsnittligt Cmax med cirka 30 %. Säkerhetsprofilen som observerades hos HIV‑patienter som tog en enkeldos på 0,5 mg riociguat tillsammans med olika kombinationer av HIV‑läkemedel som används inom HAART var generellt jämförbar med den hos andra patientpopulationer. Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång dagligen ledde till en 150‑procentig (intervall upp till 370 %) ökning av genomsnittligt AUC för riociguat och en 46‑procentig ökning av genomsnittligt Cmax. Terminal halveringstid ökade från 7,3 till 9,2 timmar och total kroppsclearance sjönk från 6,1 till 2,4 l/tim.
Gör en individuell nytta-riskbedömning av varje patient innan förskrivning av riociguat till patienter som står på en stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar.
För att minska risken för hypotension när behandling med riociguat påbörjas hos patienter med stabila doser av starka hämmare av flera CYP (speciellt CYP1A1 och CYP3A4)- och P‑gp/BCRP‑medierade vägar, ska en reducering av startdosen övervägas. Det rekommenderas att kontrollera dessa patienter gällande tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.2).
Hos patienter med en stabil dos av riociguat rekommenderas inte att behandling med starka hämmare av flera CYP och P‑gp/BCRP‑medierade vägar påbörjas då ingen dosrekommendation kan ges på grund av begränsade data. Alternativ behandling bör övervägas.
Samtidig användning med CYP1A1, UGT1A1 och UGT1A9 hämmare
Av de rekombinanta CYP‑isoformer som undersökts in vitro var CYP1A1 den som effektivast katalyserade bildningen av riociguats huvudmetabolit. Klassen tyrosinkinashämmare identifierades som potenta hämmare av CYP1A1, varav erlotinib och gefitinib var de som uppvisade störst hämmande potens in vitro. Läkemedelsinteraktioner genom hämning av CYP1A1 kan därför leda till ökad exponering för riociguat, särskilt hos rökare (se avsnitt 5.2). Starka CYP1A1‑hämmare ska användas med försiktighet.
Hämmare av UDP‑glykosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 1A9 kan potentiellt öka exponeringen av riociguatmetaboliten M‑1, som är farmakologiskt aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 till 1/3 av riociguat). Vid samtidig administrering av dessa substanser, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Samtidig användning med andra CYP- och P-gp/BCRP-hämmare
Läkemedel som är starka hämmare av P‑gp/BCRP, såsom immunhämmaren ciklosporin A, ska användas med försiktighet (se avsnitt 5.2).
Samtidig användning med läkemedel som ökar gastriskt pH
Riociguat är mindre lösligt vid neutralt pH än i surt medium. Samtidig behandling med läkemedel som höjer pH i övre delen av tarmen kan leda till lägre oral biotillgänglighet.
Samtidig administrering av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida minskar genomsnittlig AUC för riociguat med 34 % och genomsnittligt Cmax med 56 % (se avsnitt 4.2). Antacida bör tas minst 2 timmar före eller 1 timme efter riociguat.
Samtidig användning med CYP3A4-inducerare
Bosentan, som rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A4, ledde till en sänkning av steady state‑koncentrationerna av riociguat med 27 % hos patienter med PAH (se avsnitt 4.1 och 5.1). Vid samtidig administrering av bosentan, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Samtidig användning av riociguat med starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton eller johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av riociguat. Vid samtidig administrering av starka CYP3A4‑inducerare, följ rekomendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).
Rökning
Exponeringen för riociguat är 50–60 % lägre hos cigarettrökare (se avsnitt 5.2). Patienter uppmanas därför att sluta röka (se avsnitt 4.2).
Riociguats effekter på andra substanser
Riociguat och dess huvudmetabolit är starka hämmare av CYP1A1 in vitro. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med läkemedel som ges samtidigt och som i hög grad elimineras via CYP1A1‑medierad metabolism, såsom erlotinib eller granisetron, kan därför inte uteslutas.
Riociguat och dess huvudmetabolit är varken hämmare eller inducerare av viktiga CYP‑isoformer (inklusive CYP3A4) eller transportörer (t.ex. P‑gp/BCRP) in vitro vid terapeutiska plasmakoncentrationer.
Patienter får inte bli gravida under behandling med riociguat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering till friska kvinnliga frivilliga forskningspersoner visade att riociguat (2,5 mg 3 gånger dagligen) inte hade någon kliniskt relevant effekt på plasmanivåerna av kombinerade orala antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol. Baserat på denna studie samt eftersom riociguat inte är en inducerare av något av de relevanta metabola enzymerna, förväntas heller ingen farmakokinetisk interaktion med andra hormonella antikonceptionsmedel.
Fertila kvinnor / Preventivmetod
Fertila kvinnor och tonårsflickor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med riociguat.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av riociguat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och passage via placenta (se avsnitt 5.3). Riociguat är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Månatliga graviditetstester rekommenderas.
Amning
Det finns inga tillgängliga data om användning av riociguat hos ammande kvinnor. Data från djur tyder på att riociguat utsöndras i mjölk. Riociguat ska inte användas under amning på grund av risken för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel.
Fertilitet
Inga specifika studier har utförts med riociguat på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I en reproduktionstoxikologisk studie på råtta sågs minskad testikelvikt men inga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Det är inte känt vilken relevans detta fynd har för människan.
Riociguat har måttlig effekt på förmågan att cykla, framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats och kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska känna till hur de reagerar på detta läkemedel innan de cyklar, framför fordon eller använder maskiner.
Sammanfattning av biverkningsprofilen
Säkerheten för riociguat hos vuxna har utvärderats i fas III‑studier på 650 patienter med CTEPH eller PAH som fått minst en dos riociguat (se avsnitt 5.1). Vid längre observation från långtids‑förlängningsstudier utan kontroller var säkerhetsprofilen snarlik den som observerades i de placebokontrollerade fas III‑prövningarna.
De flesta biverkningarna orsakas av relaxering av glatta muskelceller i kärlen eller magtarmkanalen.
De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förekom hos ≥ 10 % av patienterna under behandling med riociguat (upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen), var huvudvärk, yrsel, dyspepsi, perifert ödem, illamående, diarré och kräkning.
Allvarlig hemoptys och lungblödning, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med CTEPH eller PAH som behandlats med riociguat (se avsnitt 4.4).
Säkerhetsprofilen för riociguat hos patienter med CTEPH respektive PAH förefaller vara likartad och därför presenteras den samlade frekvensen för de biverkningar som identifierades i placebokontrollerade 12- och 16‑veckors studier i tabellen nedan (se tabell 3).
Biverkningar i tabellform
De biverkningar som rapporterats med riociguat listas i tabellen nedan efter organsystemklass enligt MedDRA och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningar rapporterade med riociguat hos vuxna patienter i fas III‑studierna (sammanslagna data från CHEST 1 och PATENT 1)
* dödlig lungblödning rapporterades i långvariga förlängningsstudier utan kontroller
Pediatriska patienter
Säkerheten för riociguat har undersökts hos 24 pediatriska patienter i åldern 6 till under 18 år under 24 veckor i en öppen studie utan kontrollgrupp (PATENT‑CHILD) som bestod av en fas med individuell dostitrering med start vid 1 mg (justerad för kroppsvikt) i 8 veckor och en underhållsfas som pågick i upp till 16 veckor (se avsnitt 4.2), följd av en frivillig långtidsförlängningsfas. De vanligaste biverkningarna, inklusive den långtidsförlängningsfasen, var hypotension och huvudvärk som förekom hos 4/24 respektive 2/24 patienter.
Säkerhetsdata överensstämmer generellt med den säkerhetsprofil som observerats hos vuxna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Oavsiktlig överdosering hos vuxna med totala dagliga doser på 9 till 25 mg riociguat mellan 2 och 32 dagar rapporterades. Biverkningarna var likartade dem som ses vid lägre doser (se avsnitt 4.8).
I händelse av överdosering ska understödjande standardåtgärder vidtas efter behov.
I händelse av uttalad hypotension kan aktivt cirkulationsstöd krävas.
Med tanke på den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.
Riociguat återställer NO‑sGC‑cGM‑vägen vilket leder till en signifikant förbättring av hemodynamiken i pulmonella kärl och en ökning av fysisk arbetsförmåga.
Det finns ett direkt samband mellan plasmakoncentrationen av riociguat och hemodynamiska parametrar såsom systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt hos vuxna patienter med PAH
En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III‑studie (PATENT‑1) utfördes på 443 vuxna patienter med PAH (riociguat individuellt dostitrerat upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen: n=254, placebo: n=126, riociguat dostitrerat upp till maximalt 1,5 mg (exploratorisk dosgrupp utan statistiska tester; n=63)). Patienterna hade antingen inte behandlats tidigare (50 %) eller hade behandlats tidigare med en ERA (43 %) eller en prostacyklinanalog (inhalerad (iloprost), oral (beraprost) eller subkutan (treprostinil); 7 %) och hade diagnostiserats med idiopatisk eller hereditär PAH (63,4 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (25,1 %) och medfödd hjärtsjukdom (7,9 %).
Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under ytterligare 4 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av 6MWD vid det sista besöket (vecka 12).
Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD med individuellt dostitrerat (IDT) riociguat 36 m (95 % KI: 20 m till 52 m; p<0,0001) jämfört med placebo. För patienter som inte behandlats tidigare (n=189) var förbättringen 38 m och för tidigare behandlade patienter (n=191) var den 36 m (ITT-analys, se tabell 4). Ytterligare exploratorisk subgruppsanalys visade en behandlingseffekt på 26 m (95 % KI: 5 m till 46 m) hos patienter som tidigare behandlats med ERA (n=167) och en behandlingseffekt på 101 m (95 % KI: 27 m till 176 m) hos patienter som tidigare behandlats med prostacyklinanaloger (n=27).
Tabell 4: Effekter av riociguat på 6MWD i PATENT‑1 vid sista besöket
Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av konsekvent förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar (se tabell 5).
Tabell 5: Effekter av riociguat i PATENT‑1 på PVR och NT‑proBNP vid sista besöket
Riociguatbehandlade patienter upplevde en signifikant längre tid till klinisk försämring jämfört med placebobehandlade patienter (p = 0,0046), stratifierat log‑ranktest) (se tabell 6).
Tabell 6: Effekter av riociguat i PATENT‑1 på händelser med klinisk försämring
Patienter behandlade med riociguat hade signifikant förbättring av dyspné‑poäng på Borgs CR‑10‑skala (genomsnittlig förändring från baslinjen (SD): riociguat ‑0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Biverkningar som ledde till utsättning förekom mindre ofta i båda grupper som behandlades med riociguat än i placebogruppen (riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).
Långtidsbehandling av PAH
En öppen förlängningsstudie (PATENT‑2) inkluderade 396 vuxna patienter som hade slutfört PATENT‑1.
I PATENT‑2 var genomsnittlig (SD) behandlingstid i den totala gruppen (inte inkluderande exponering i PATENT‑1) 1 375 (772) dagar och mediantiden var 1 331 dagar (från 1 till 3 565 dagar). Total behandlingsexponering var cirka 1 år (minst 48 veckor) för 90 %, 2 år (minst 96 veckor) för 85 % och 3 år (minst 144 veckor) för 70 % av patienterna. Total behandlingsexponering var 1 491 personår.
Säkerhetsprofilen i PATENT‑2 var snarlik den som observerades i pivotala prövningar. Efter behandling med riociguat var genomsnittlig förbättring av 6MWD i hela populationen 50 m vid 12 månader (n=347), 46 m vid 24 månader (n=311) och 46 m vid 36 månader (n=238) jämfört med baslinjen. Förbättringar av 6MWD kvarstod till slutet av studien.
I tabell 7 visas andelen patienter* med förändring av WHO‑funktionsklass under behandling med riociguat jämfört med baslinjen.
Tabell 7: PATENT‑2: Förändring av WHO-funktionsklass
Sannolikheten för överlevnad efter 1, 2 och 3 års behandling med riociguat var 97 %, 93 % respektive 88 %.
Effekt hos pediatriska patienter med PAH
PATENT-CHILD
Säkerhet och tolerabilitet för riociguat administrerat 3 gånger dagligen i 24 veckor utvärderades i en öppen studie, utan kontrollgrupp, på 24 pediatriska patienter med PAH i åldern 6 till under 18 år (median 9,5 år). Endast patienter som fick stabila doser av ERA (n=15, 62,5 %) eller ERA + prostacyklinanalog (PCA) (n=9, 37,5 %) inkluderades och de fortsatte med sin PAH‑behandling under studien. Det huvudsakliga explorativa effektmåttet i studien var fysisk arbetsförmåga (6MWD).
Etiologin för PAH var idiopatisk (n=18, 75,0 %), ihållande kongenital PAH trots slutning av shunt (n=4, 16,7 %), ärftlig (n=1, 4,2 %) och pulmonell hypertension associerad med utvecklingsavvikelser (n=1, 4,2 %). Två avgränsade åldersgrupper inkluderades (≥ 6 till < 12 år [n=6] och ≥ 12 till < 18 år [n=18]).
Vid baslinjen klassificerades flertalet av patienterna som WHO‑funktionsklass II (n=18, 75 %), en patient (4,2 %) som WHO‑funktionsklass I och fem patienter (20,8 %) som WHO‑funktionsklass III. Genomsnittlig 6MWD vid baslinjen var 442,12 m.
Den 24 veckor långa behandlingsperioden slutfördes av 21 patienter medan 3 patienter avbröt studien på grund av biverkningar.
För patienter med bedömningar vid baslinjen och vecka 24 var:
genomsnittlig förändring av 6MWD från baslinjen +23,01 m (SD 68,8) (n=19)
WHO‑funktionsklass förblev stabil jämfört med baslinjen (n=21).
medianförändring i NT‑proBNP var -12,05 pg/ml (n=14).
Två patienter lades in på sjukhus för högersidig hjärtsvikt.
Långtidsdata genererades från 21 patienter som slutförde de första 24 behandlingsveckorna i PATENT‑CHILD. Samtliga patienter fortsatte att få riociguat i kombination med antingen ERA eller ERA + PCA. Genomsnittlig total exponeringtid för riociguatbehandling var 109,79 ± 80,38 veckor (upp till 311,9 veckor); 37,5 % (n=9) av patienterna behandlades i minst 104 veckor och 8,3 % (n=2) i minst 208 veckor.
Under den långtidsförlängningsfasen (LTE‑fasen) bibehölls förbättringar eller stabiliseringar av 6MWD för patienter på behandling, med observerade genomsnittliga förändringar från baslinjen (före behandlingsstart [PATENT‑CHILD]) på +5,86 m månad 6, −3,43 m månad 12, +28,98 m månad 18 och −11,80 m månad 24.
Flertalet av patienterna förblev stabila vad avser WHO‑funktionsklass II från baslinjen till månad 24. Klinisk försämring observerades hos totalt 8 (33,3 %) patienter, huvudfasen inkluderad. Sjukhusinläggning för högersidig hjärtsvikt rapporterades hos 5 (20,8 %) patienter. Inga dödsfall inträffade under observationsperioden.
Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II‑studie (RISE‑IIP) för att utvärdera effekten och säkerheten för riociguat hos vuxna patienter med symtomatisk pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH‑IIP) avslutades tidigt på grund av en ökad risk för mortalitet och allvarliga biverkningar hos patienter som behandlades med riociguat samt bristande effekt. I huvudfasen av studien observerades fler fall med dödlig utgång (11 % respektive 4 %) och allvarliga biverkningar (37 % respektive 23 %) hos patienter som behandlades med riociguat. I långtidsuppföljningen observerades fler fall med dödlig utgång (21 %) hos de patienter som bytte från placebogrupen till riociguat än den grupp som fortsatte behandlingen med riociguat (3 %).
Riociguat är därför kontraindicerat för patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (se avsnitt 4.3).
Absorption
Vuxna
Riociguat har hög absolut biotillgänglighet (94 %). Riociguat absorberas snabbt med maximal koncentration (Cmax) 1–1,5 timmar efter tablettintag. Intag med föda påverkar AUC för riociguat något: Cmax minskade med 35 %.
Biotillgängligheten (AUC och Cmax) för riociguat administrerat oralt som en krossad tablett uppslammad i vatten eller i mjuk mat är jämförbar med den för en hel tablett (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Barn fick riociguat tablett eller oral suspension med eller utan samtidigt intag av föda. Populationsfarmakokinetisk modellering har visat att riociguat absorberas snabbt efter oral administrering hos barn liksom hos vuxna som tablett eller oral suspension. Ingen skillnad i absorptionshastighet eller absorptionsgrad observerades vid jämförelse mellan tablett och oral suspension.
Distribution
Vuxna
Plasmaproteinbindningen hos vuxna är hög, cirka 95 %, med serumalbumin och surt alfa‑1‑glykoprotein som de huvudsakliga bindande komponenterna. Distributionsvolymen är måttlig med en distributionsvolym vid steady state på cirka 30 l.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om riociguats plasmaproteinbindning specifikt hos barn. Volymen vid steady-state (Vss) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 26 l.
Metabolism
Vuxna
N‑demetylering, katalyserad av CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 och CYP2J2, är den huvudsakliga metabola vägen för riociguat och leder till dess cirkulerande aktiva huvudmetabolit M‑1 (farmakologisk aktivitet: 1/10 till 1/3 av riociguat) som metaboliseras ytterligare till den farmakologiskt inaktiva N‑glukuroniden.
CYP1A1 katalyserar bildningen av riociguats huvudmetabolit i levern och lungorna, och är känd för att induceras av polycykliska aromatiska kolväten, som, exempelvis, finns i cigarettrök.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år.
Eliminering
Vuxna
Allt riociguat (modersubstans och metaboliter) utsöndras via både renala (33–45 %) och biliära/fekala vägar (48–59 %). Cirka 4–19 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrat riociguat via njurarna. Cirka 9–44 % av den administrerade dosen återfanns som oförändrat riociguat i feces.
Baserat på in vitro-data är riociguat och dess huvudmetabolit substrat för transportproteinerna P‑gp (P‑glykoprotein) och BCRP (bröstcancerresistent protein). Med en systemisk clearance på cirka 3‑6 l/tim kan riociguat klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Halveringstiden i eliminationsfasen är cirka 7 timmar hos friska frivilliga forskningspersoner och cirka 12 timmar hos patienter.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om massbalans och metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år. Clearance (CL) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 2,48 l/tim. Det geometriska medelvärdet för halveringstiden (t1/2) beräknat med populationsfarmakokinetisk modellering var 8,24 tim.
Linjäritet
Farmakokinetiken för riociguat är linjär från 0,5 till 2,5 mg. Interindividuell variabilitet (CV) för riociguatexponering (AUC) är cirka 60 % för alla doser.
Den farmakokinetiska profilen hos barn är likartad den hos vuxna.
Särskilda populationer
Kön
Farmakokinetiska data visar inga relevanta könsrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.
Interetniska skillnader
Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta interetniska skillnader.
Olika viktkategorier
Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta viktrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.
Nedsatt leverfunktion
Hos cirrotiska vuxna patienter (icke‑rökare) med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh A) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 35 % jämfört med friska kontroller, vilket är inom normal intraindividuell variabilitet. Hos cirrotiska patienter (icke‑rökare) med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 51 % jämfört med friska kontroller. Det finns inga data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh C).
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.
Patienter med ALAT >3 x ULN och bilirubin >2 x ULN studerades inte (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Totalt sett var genomsnittliga dos- och viktnormaliserade exponeringsvärden för riociguat högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Motsvarande värden för huvudmetaboliten var högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga forskningspersoner. Hos icke‑rökande personer med lätt (kreatininclearance 80–50 ml/min), måttligt (kreatininclearance < 50–30 ml/min) eller gravt (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna (AUC) för riociguat med 53 %, 139 % respektive 54 %.
Data för patienter med kreatininclearance < 30 ml/min är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldos, fototoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekter observerade i toxicitetsstudier med upprepad dos berodde huvudsakligen på överdriven farmakodynamisk aktivitet hos riociguat (hemodynamiska och glattmuskelrelaxerande effekter).
Hos växande, juvenila och pubertala råttor sågs effekter på benbildning. Hos juvenila råttor bestod förändringen i en förtjockning av trabekulärt ben och av hyperostos samt remodellering av metafysealt och diafysealt ben, medan en generell ökning av benmassan observerades hos pubertala råttor vid doser 10 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen. Den kliniska betydelsen av detta fynd är inte känd. Inga sådana effekter observerades hos juvenila råttor vid doser ≤ 2 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen eller hos vuxna råttor. Inga nya målorgan observerades.
I en fertilitetsstudie på råtta minskade testikelvikten vid systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människa, men inga effekter sågs på fertiliteten hos hanar eller honor. Måttlig passage över placenta observerades. Studier av utvecklingstoxicitet på råtta och kanin har visat på reproduktionstoxikologiska effekter av riociguat. Hos råtta observerades en ökad frekvens av hjärtmissbildning liksom minskad gestationsfrekvens på grund av tidig resorption vid maternell systemisk exponering som var cirka 8 gånger högre än exponeringen hos människan (2,5 mg 3 gånger dagligen). Hos kanin sågs abortering och fostertoxicitet från och med en cirka 4 gånger högre systemisk exponering än exponeringen hos människa (2,5 mg 3 gånger dagligen).
Farmakoterapeutisk grupp: Antihypertensiva medel (antihypertensiva medel för pulmonell arteriell hypertension), ATC‑kod: C02KX05
Verkningsmekanism
Riociguat stimulerar lösligt guanylatcyklas (sGC), ett enzym i hjärt-lungsystemet, och receptorn för kväveoxid (NO). När NO binds till sGC, katalyserar enzymet syntesen av signalmolekylen cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Intracellulärt cGMP spelar en viktig roll i regleringsprocesser som påverkar kärltonus, proliferation, fibros och inflammation.
Pulmonell hypertension är associerad med endoteldysfunktion, försämrad NO‑syntes och otillräcklig stimulering av NO‑sGC‑cGMP‑vägen.
Riociguat har en dubbel verkningsmekanism. Det sensitiviserar sGC för endogent NO genom att stabilisera NO‑sGC‑bindningen. Riociguat stimulerar också sGC direkt oberoende av NO.
Riociguat återställer NO‑sGC‑cGMP‑vägen och leder till ökad produktion av cGMP.
Farmakodynamisk effekt
Riociguat återställer NO‑sGC‑cGM‑vägen vilket leder till en signifikant förbättring av hemodynamiken i pulmonella kärl och en ökning av fysisk arbetsförmåga.
Det finns ett direkt samband mellan plasmakoncentrationen av riociguat och hemodynamiska parametrar såsom systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt hos vuxna patienter med PAH
En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III‑studie (PATENT‑1) utfördes på 443 vuxna patienter med PAH (riociguat individuellt dostitrerat upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen: n=254, placebo: n=126, riociguat dostitrerat upp till maximalt 1,5 mg (exploratorisk dosgrupp utan statistiska tester; n=63)). Patienterna hade antingen inte behandlats tidigare (50 %) eller hade behandlats tidigare med en ERA (43 %) eller en prostacyklinanalog (inhalerad (iloprost), oral (beraprost) eller subkutan (treprostinil); 7 %) och hade diagnostiserats med idiopatisk eller hereditär PAH (63,4 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (25,1 %) och medfödd hjärtsjukdom (7,9 %).
Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under ytterligare 4 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av 6MWD vid det sista besöket (vecka 12).
Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD med individuellt dostitrerat (IDT) riociguat 36 m (95 % KI: 20 m till 52 m; p<0,0001) jämfört med placebo. För patienter som inte behandlats tidigare (n=189) var förbättringen 38 m och för tidigare behandlade patienter (n=191) var den 36 m (ITT-analys, se tabell 4). Ytterligare exploratorisk subgruppsanalys visade en behandlingseffekt på 26 m (95 % KI: 5 m till 46 m) hos patienter som tidigare behandlats med ERA (n=167) och en behandlingseffekt på 101 m (95 % KI: 27 m till 176 m) hos patienter som tidigare behandlats med prostacyklinanaloger (n=27).
Tabell 4: Effekter av riociguat på 6MWD i PATENT‑1 vid sista besöket
Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av konsekvent förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar (se tabell 5).
Tabell 5: Effekter av riociguat i PATENT‑1 på PVR och NT‑proBNP vid sista besöket
Riociguatbehandlade patienter upplevde en signifikant längre tid till klinisk försämring jämfört med placebobehandlade patienter (p = 0,0046), stratifierat log‑ranktest) (se tabell 6).
Tabell 6: Effekter av riociguat i PATENT‑1 på händelser med klinisk försämring
Patienter behandlade med riociguat hade signifikant förbättring av dyspné‑poäng på Borgs CR‑10‑skala (genomsnittlig förändring från baslinjen (SD): riociguat ‑0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).
Biverkningar som ledde till utsättning förekom mindre ofta i båda grupper som behandlades med riociguat än i placebogruppen (riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).
Långtidsbehandling av PAH
En öppen förlängningsstudie (PATENT‑2) inkluderade 396 vuxna patienter som hade slutfört PATENT‑1.
I PATENT‑2 var genomsnittlig (SD) behandlingstid i den totala gruppen (inte inkluderande exponering i PATENT‑1) 1 375 (772) dagar och mediantiden var 1 331 dagar (från 1 till 3 565 dagar). Total behandlingsexponering var cirka 1 år (minst 48 veckor) för 90 %, 2 år (minst 96 veckor) för 85 % och 3 år (minst 144 veckor) för 70 % av patienterna. Total behandlingsexponering var 1 491 personår.
Säkerhetsprofilen i PATENT‑2 var snarlik den som observerades i pivotala prövningar. Efter behandling med riociguat var genomsnittlig förbättring av 6MWD i hela populationen 50 m vid 12 månader (n=347), 46 m vid 24 månader (n=311) och 46 m vid 36 månader (n=238) jämfört med baslinjen. Förbättringar av 6MWD kvarstod till slutet av studien.
I tabell 7 visas andelen patienter* med förändring av WHO‑funktionsklass under behandling med riociguat jämfört med baslinjen.
Tabell 7: PATENT‑2: Förändring av WHO-funktionsklass
Sannolikheten för överlevnad efter 1, 2 och 3 års behandling med riociguat var 97 %, 93 % respektive 88 %.
Effekt hos pediatriska patienter med PAH
PATENT-CHILD
Säkerhet och tolerabilitet för riociguat administrerat 3 gånger dagligen i 24 veckor utvärderades i en öppen studie, utan kontrollgrupp, på 24 pediatriska patienter med PAH i åldern 6 till under 18 år (median 9,5 år). Endast patienter som fick stabila doser av ERA (n=15, 62,5 %) eller ERA + prostacyklinanalog (PCA) (n=9, 37,5 %) inkluderades och de fortsatte med sin PAH‑behandling under studien. Det huvudsakliga explorativa effektmåttet i studien var fysisk arbetsförmåga (6MWD).
Etiologin för PAH var idiopatisk (n=18, 75,0 %), ihållande kongenital PAH trots slutning av shunt (n=4, 16,7 %), ärftlig (n=1, 4,2 %) och pulmonell hypertension associerad med utvecklingsavvikelser (n=1, 4,2 %). Två avgränsade åldersgrupper inkluderades (≥ 6 till < 12 år [n=6] och ≥ 12 till < 18 år [n=18]).
Vid baslinjen klassificerades flertalet av patienterna som WHO‑funktionsklass II (n=18, 75 %), en patient (4,2 %) som WHO‑funktionsklass I och fem patienter (20,8 %) som WHO‑funktionsklass III. Genomsnittlig 6MWD vid baslinjen var 442,12 m.
Den 24 veckor långa behandlingsperioden slutfördes av 21 patienter medan 3 patienter avbröt studien på grund av biverkningar.
För patienter med bedömningar vid baslinjen och vecka 24 var:
genomsnittlig förändring av 6MWD från baslinjen +23,01 m (SD 68,8) (n=19)
WHO‑funktionsklass förblev stabil jämfört med baslinjen (n=21).
medianförändring i NT‑proBNP var -12,05 pg/ml (n=14).
Två patienter lades in på sjukhus för högersidig hjärtsvikt.
Långtidsdata genererades från 21 patienter som slutförde de första 24 behandlingsveckorna i PATENT‑CHILD. Samtliga patienter fortsatte att få riociguat i kombination med antingen ERA eller ERA + PCA. Genomsnittlig total exponeringtid för riociguatbehandling var 109,79 ± 80,38 veckor (upp till 311,9 veckor); 37,5 % (n=9) av patienterna behandlades i minst 104 veckor och 8,3 % (n=2) i minst 208 veckor.
Under den långtidsförlängningsfasen (LTE‑fasen) bibehölls förbättringar eller stabiliseringar av 6MWD för patienter på behandling, med observerade genomsnittliga förändringar från baslinjen (före behandlingsstart [PATENT‑CHILD]) på +5,86 m månad 6, −3,43 m månad 12, +28,98 m månad 18 och −11,80 m månad 24.
Flertalet av patienterna förblev stabila vad avser WHO‑funktionsklass II från baslinjen till månad 24. Klinisk försämring observerades hos totalt 8 (33,3 %) patienter, huvudfasen inkluderad. Sjukhusinläggning för högersidig hjärtsvikt rapporterades hos 5 (20,8 %) patienter. Inga dödsfall inträffade under observationsperioden.
Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II‑studie (RISE‑IIP) för att utvärdera effekten och säkerheten för riociguat hos vuxna patienter med symtomatisk pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH‑IIP) avslutades tidigt på grund av en ökad risk för mortalitet och allvarliga biverkningar hos patienter som behandlades med riociguat samt bristande effekt. I huvudfasen av studien observerades fler fall med dödlig utgång (11 % respektive 4 %) och allvarliga biverkningar (37 % respektive 23 %) hos patienter som behandlades med riociguat. I långtidsuppföljningen observerades fler fall med dödlig utgång (21 %) hos de patienter som bytte från placebogrupen till riociguat än den grupp som fortsatte behandlingen med riociguat (3 %).
Riociguat är därför kontraindicerat för patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (se avsnitt 4.3).
Absorption
Vuxna
Riociguat har hög absolut biotillgänglighet (94 %). Riociguat absorberas snabbt med maximal koncentration (Cmax) 1–1,5 timmar efter tablettintag. Intag med föda påverkar AUC för riociguat något: Cmax minskade med 35 %.
Biotillgängligheten (AUC och Cmax) för riociguat administrerat oralt som en krossad tablett uppslammad i vatten eller i mjuk mat är jämförbar med den för en hel tablett (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Barn fick riociguat tablett eller oral suspension med eller utan samtidigt intag av föda. Populationsfarmakokinetisk modellering har visat att riociguat absorberas snabbt efter oral administrering hos barn liksom hos vuxna som tablett eller oral suspension. Ingen skillnad i absorptionshastighet eller absorptionsgrad observerades vid jämförelse mellan tablett och oral suspension.
Distribution
Vuxna
Plasmaproteinbindningen hos vuxna är hög, cirka 95 %, med serumalbumin och surt alfa‑1‑glykoprotein som de huvudsakliga bindande komponenterna. Distributionsvolymen är måttlig med en distributionsvolym vid steady state på cirka 30 l.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om riociguats plasmaproteinbindning specifikt hos barn. Volymen vid steady-state (Vss) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 26 l.
Metabolism
Vuxna
N‑demetylering, katalyserad av CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 och CYP2J2, är den huvudsakliga metabola vägen för riociguat och leder till dess cirkulerande aktiva huvudmetabolit M‑1 (farmakologisk aktivitet: 1/10 till 1/3 av riociguat) som metaboliseras ytterligare till den farmakologiskt inaktiva N‑glukuroniden.
CYP1A1 katalyserar bildningen av riociguats huvudmetabolit i levern och lungorna, och är känd för att induceras av polycykliska aromatiska kolväten, som, exempelvis, finns i cigarettrök.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år.
Eliminering
Vuxna
Allt riociguat (modersubstans och metaboliter) utsöndras via både renala (33–45 %) och biliära/fekala vägar (48–59 %). Cirka 4–19 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrat riociguat via njurarna. Cirka 9–44 % av den administrerade dosen återfanns som oförändrat riociguat i feces.
Baserat på in vitro-data är riociguat och dess huvudmetabolit substrat för transportproteinerna P‑gp (P‑glykoprotein) och BCRP (bröstcancerresistent protein). Med en systemisk clearance på cirka 3‑6 l/tim kan riociguat klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Halveringstiden i eliminationsfasen är cirka 7 timmar hos friska frivilliga forskningspersoner och cirka 12 timmar hos patienter.
Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga om massbalans och metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år. Clearance (CL) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 2,48 l/tim. Det geometriska medelvärdet för halveringstiden (t1/2) beräknat med populationsfarmakokinetisk modellering var 8,24 tim.
Linjäritet
Farmakokinetiken för riociguat är linjär från 0,5 till 2,5 mg. Interindividuell variabilitet (CV) för riociguatexponering (AUC) är cirka 60 % för alla doser.
Den farmakokinetiska profilen hos barn är likartad den hos vuxna.
Särskilda populationer
Kön
Farmakokinetiska data visar inga relevanta könsrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.
Interetniska skillnader
Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta interetniska skillnader.
Olika viktkategorier
Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta viktrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.
Nedsatt leverfunktion
Hos cirrotiska vuxna patienter (icke‑rökare) med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh A) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 35 % jämfört med friska kontroller, vilket är inom normal intraindividuell variabilitet. Hos cirrotiska patienter (icke‑rökare) med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 51 % jämfört med friska kontroller. Det finns inga data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh C).
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.
Patienter med ALAT >3 x ULN och bilirubin >2 x ULN studerades inte (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Totalt sett var genomsnittliga dos- och viktnormaliserade exponeringsvärden för riociguat högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Motsvarande värden för huvudmetaboliten var högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga forskningspersoner. Hos icke‑rökande personer med lätt (kreatininclearance 80–50 ml/min), måttligt (kreatininclearance < 50–30 ml/min) eller gravt (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna (AUC) för riociguat med 53 %, 139 % respektive 54 %.
Data för patienter med kreatininclearance < 30 ml/min är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.
Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldos, fototoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekter observerade i toxicitetsstudier med upprepad dos berodde huvudsakligen på överdriven farmakodynamisk aktivitet hos riociguat (hemodynamiska och glattmuskelrelaxerande effekter).
Hos växande, juvenila och pubertala råttor sågs effekter på benbildning. Hos juvenila råttor bestod förändringen i en förtjockning av trabekulärt ben och av hyperostos samt remodellering av metafysealt och diafysealt ben, medan en generell ökning av benmassan observerades hos pubertala råttor vid doser 10 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen. Den kliniska betydelsen av detta fynd är inte känd. Inga sådana effekter observerades hos juvenila råttor vid doser ≤ 2 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen eller hos vuxna råttor. Inga nya målorgan observerades.
I en fertilitetsstudie på råtta minskade testikelvikten vid systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människa, men inga effekter sågs på fertiliteten hos hanar eller honor. Måttlig passage över placenta observerades. Studier av utvecklingstoxicitet på råtta och kanin har visat på reproduktionstoxikologiska effekter av riociguat. Hos råtta observerades en ökad frekvens av hjärtmissbildning liksom minskad gestationsfrekvens på grund av tidig resorption vid maternell systemisk exponering som var cirka 8 gånger högre än exponeringen hos människan (2,5 mg 3 gånger dagligen). Hos kanin sågs abortering och fostertoxicitet från och med en cirka 4 gånger högre systemisk exponering än exponeringen hos människa (2,5 mg 3 gånger dagligen).
Efter beredning är suspensionen stabil i 14 dagar i rumstemperatur.
Förvara den beredda suspensionen upprätt.
Förvaras vid högst 30 °C.
Får ej frysas.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
En kartong innehåller:
en 250 ml flaska av brunt glas (typ III) försluten med ett barnskyddande skruvlock (polypropen)
en 100 ml vattenspruta (polypropen)
en flaskadapter (polypropen/polyeten/silikon)
två 5 ml graderade blå sprutor (polypropen) för oral doseringVolymmarkeringarna på den blå 5 ml‑sprutan börjar med 1 ml. Markeringarna visar steg på 0,2 ml.
två 10 ml blå sprutor (polypropen) för oral doseringVolymmarkeringarna på den blå 10 ml‑sprutan börjar med 2 ml. Markeringarna visar steg på 0,5 ml.
Detaljerad information om hantering, beredning och administrering av den orala suspensionen finns i ”Bruksanvisning” i slutet av bipacksedeln.
Anvisningar om beredning
Före beredning ska patienten, förälder och/eller vårdare tvätta händerna noga med tvål och sedan torka dem.
Före administrering måste granulatet beredas med icke kolsyrat dricksvatten till en homogen suspension. Detaljerad information finns i ”Bruksanvisning” i slutet av bipacksedeln.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
vattenfri citronsyra (E 330)
jordgubbssmak: bestående av maltodextrin, propylenglykol (E 1520), trietylcitrat (E 1505), smakämnen och smakberedningar.
hypromellos
mannitol (E 421)
mikrokristallin cellulosa och karmellosnatrium
natriumbensoat (E 211)
sukralos (E 955)
xantangummi (E 415)
Ej relevant.
2 år
Efter beredning
Efter beredning är suspensionen stabil i 14 dagar i rumstemperatur.
Förvara den beredda suspensionen upprätt.
Förvaras vid högst 30 °C.
Får ej frysas.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
En kartong innehåller:
en 250 ml flaska av brunt glas (typ III) försluten med ett barnskyddande skruvlock (polypropen)
en 100 ml vattenspruta (polypropen)
en flaskadapter (polypropen/polyeten/silikon)
två 5 ml graderade blå sprutor (polypropen) för oral doseringVolymmarkeringarna på den blå 5 ml‑sprutan börjar med 1 ml. Markeringarna visar steg på 0,2 ml.
två 10 ml blå sprutor (polypropen) för oral doseringVolymmarkeringarna på den blå 10 ml‑sprutan börjar med 2 ml. Markeringarna visar steg på 0,5 ml.
Detaljerad information om hantering, beredning och administrering av den orala suspensionen finns i ”Bruksanvisning” i slutet av bipacksedeln.
Anvisningar om beredning
Före beredning ska patienten, förälder och/eller vårdare tvätta händerna noga med tvål och sedan torka dem.
Före administrering måste granulatet beredas med icke kolsyrat dricksvatten till en homogen suspension. Detaljerad information finns i ”Bruksanvisning” i slutet av bipacksedeln.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.