Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Celltrion Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Osenvelt 120 mg injektionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska innehåller 120 mg denosumab i 1,7 ml lösning (70 mg/ml).
Denosumab är en human monoklonal IgG2‑antikropp producerad i en cellinje från däggdjur (ovarieceller från kinesisk hamster) med rekombinant DNA‑teknik.
Hjälpämnen med känd effekt
1,7 ml lösning innehåller 79,9 mg sorbitol (E420), vilket motsvarar 47 mg/ml, och 0,17 mg polysorbat 20 (E432), vilket motsvarar 0,1 mg/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).
Klar, färglös till svagt gul, lösning med pH 5,2.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungern
EU/1/24/1904/001
EU/1/24/1904/002
EU/1/24/1904/003
Första godkännandet:
14 februari 2025
Förnyat godkännande:
2026-09-21
Den rekommenderade dosen är 120 mg givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 4:e vecka i låret, buken eller överarmen.
Jättecellstumör i skelettet
Den rekommenderade dosen denosumab är 120 mg givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 4:e vecka i låret, buken eller överarmen med ytterligare doser om 120 mg på behandlingsdag 8 och 15 under den första behandlingsmånaden.
Patienter i fas II‑studien som genomgick en fullständig resektion av jättecellstumör i skelettet behandlades i ytterligare 6 månader efter operationen i enlighet med studieprotokollet.
Patienter med jättecellstumör i skelettet ska gå på regelbundna kontroller för att avgöra om de fortfarande har nytta av behandlingen. Hos patienter vars sjukdom hålls under kontroll med hjälp av denosumab har effekten av en tillfälligt eller fullständigt avbruten behandling inte utvärderats, men en begränsad mängd data från dessa patienter tyder inte på att sjukdomen försämras då behandlingen avslutas.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 för rekommendationer angående kontroller av kalciumhalter, 4.8 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Denosumabs effekt och säkerhet har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Äldre patienter (ålder ≥ 65)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för denosumab har inte fastställts hos barn (<18 år) förutom hos skelettmogna ungdomar (mellan 12 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet.
Osenvelt rekommenderas inte till barn (<18 år) förutom till skelettmogna ungdomar (mellan 12 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet (se avsnitt 4.4).
Behandling av skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet som är inoperabel eller där en kirurgisk resektion troligen leder till kraftigt försämrad hälsa: samma dosering som hos vuxna.
I djurstudier har hämning av RANK/RANK‑ligand (RANKL) kopplats till hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption. Dessa förändringar var delvis reversibla då hämningen av RANKL upphörde (se avsnitt 5.3).
Administreringssätt
För subkutan användning.
Instruktioner för användning, hantering och kassering finns i avsnitt 6.6.
Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologisk fraktur, strålbehandling av skelettet, ryggmärgskompression eller skelettkirurgi) hos vuxna med avancerade maligniteter som involverar skelettet (se avsnitt 5.1).
Behandling av vuxna och skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet som är inoperabel eller där en kirurgisk resektion troligen leder till kraftigt försämrad hälsa.
Denosumab ska administreras under läkarens ansvar.
Dosering
Alla patienter ska ges kompletterande tillskott av minst 500 mg kalcium och 400 IE vitamin D dagligen, såvida inte patienten lider av hyperkalcemi (se avsnitt 4.4).
Patienter som behandlas med denosumab ska förses med bipacksedel samt påminnelsekort.
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos vuxna med avancerade maligniteter som involverar skelettet
Den rekommenderade dosen är 120 mg givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 4:e vecka i låret, buken eller överarmen.
Jättecellstumör i skelettet
Den rekommenderade dosen denosumab är 120 mg givet som subkutan injektion i singeldos en gång var 4:e vecka i låret, buken eller överarmen med ytterligare doser om 120 mg på behandlingsdag 8 och 15 under den första behandlingsmånaden.
Patienter i fas II‑studien som genomgick en fullständig resektion av jättecellstumör i skelettet behandlades i ytterligare 6 månader efter operationen i enlighet med studieprotokollet.
Patienter med jättecellstumör i skelettet ska gå på regelbundna kontroller för att avgöra om de fortfarande har nytta av behandlingen. Hos patienter vars sjukdom hålls under kontroll med hjälp av denosumab har effekten av en tillfälligt eller fullständigt avbruten behandling inte utvärderats, men en begränsad mängd data från dessa patienter tyder inte på att sjukdomen försämras då behandlingen avslutas.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 för rekommendationer angående kontroller av kalciumhalter, 4.8 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Denosumabs effekt och säkerhet har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Äldre patienter (ålder ≥ 65)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för denosumab har inte fastställts hos barn (<18 år) förutom hos skelettmogna ungdomar (mellan 12 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet.
Osenvelt rekommenderas inte till barn (<18 år) förutom till skelettmogna ungdomar (mellan 12 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet (se avsnitt 4.4).
Behandling av skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet som är inoperabel eller där en kirurgisk resektion troligen leder till kraftigt försämrad hälsa: samma dosering som hos vuxna.
I djurstudier har hämning av RANK/RANK‑ligand (RANKL) kopplats till hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption. Dessa förändringar var delvis reversibla då hämningen av RANKL upphörde (se avsnitt 5.3).
Administreringssätt
För subkutan användning.
Instruktioner för användning, hantering och kassering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Uttalad hypokalcemi som är obehandlad (se avsnitt 4.4).
Sår som inte läkt efter tand- eller munkirurgi.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Tillskott av kalcium och vitamin D
Alla patienter ska ges ett kompletterande tillskott av kalcium och vitamin D, såvida inte patienten lider av hyperkalcemi (se avsnitt 4.2).
Hypokalcemi
En pågående hypokalcemi måste behandlas innan behandling med denosumab inleds. Hypokalcemi kan uppträda när som helst under behandlingen med denosumab. Kontroll av kalciumhalten ska utföras (i) före den första dosen denosumab, (ii) inom två veckor efter den första dosen, (iii) om det förekommer symtom som tyder på hypokalcemi (symtom beskrivs i avsnitt 4.8). Ytterligare kontroller av kalciumhalterna ska övervägas för patienter med riskfaktorer för hypokalcemi eller om patientens kliniska tillstånd motiverar en sådan kontroll.
Patienterna ska uppmanas att rapportera symtom som tyder på hypokalcemi. Om patienten drabbas av hypokalcemi under behandlingen med denosumab kan det bli nödvändigt med ytterligare behandling med kalciumtillskott samt ytterligare kontroller.
Inga interaktionsstudier har utförts.
I kliniska prövningar har denosumab administrerats tillsammans med standardbehandlingar av cancer och till patienter som tidigare behandlats med bisfosfonater. Konkomittant kemoterapi och/eller hormonterapi eller tidigare intravenös bisfosfonatbehandling orsakade inte några kliniskt relevanta förändringar i serumkoncentrationens dalvärde eller av denosumabs farmakodynamiska egenskaper (kreatininkorrigerat N‑telopeptid i urin, uNTX/Cr).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av denosumab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Denosumab rekommenderas inte till gravida kvinnor eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Kvinnor bör rådas att inte bli gravida under, och i minst 5 månader efter, behandling med denosumab. Eventuella effekter av denosumab är troligen högre under graviditetens andra och tredje trimester eftersom monoklonala antikroppar transporteras genom placentan på ett linjärt sätt allteftersom graviditeten framskrider, och där den största delen överförs under den tredje trimestern.
Amning
Det är inte känt om denosumab utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Studier på knockoutmöss tyder på att avsaknad av RANKL under graviditet kan påverka utmognaden av bröstkörteln, vilket leder till nedsatt laktation efter förlossningen (se avsnitt 5.3). Ett beslut måste fattas om kvinnan ska avstå från amning eller avstå från behandling med denosumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Denosumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen är densamma för samtliga godkända indikationer för denosumab.
Hypokalcemi har rapporterats som mycket vanligt förekommande efter administrering av denosumab, framför allt inom de två första veckorna. Hypokalcemi kan vara allvarligt och symtomatiskt (se avsnitt 4.8 – Beskrivning av valda biverkningar). Sänkningarna av kalciumhalterna i serum kunde i allmänhet behandlas med bra resultat med hjälp av tillskott av kalcium och vitamin D. De vanligaste biverkningarna med denosumab är muskuloskeletal smärta. Fall av osteonekros i käken (se avsnitt 4.4 och 4.8 – Beskrivning av valda biverkningar) har rapporterats som vanliga hos patienter som tar denosumab.
Tabell över biverkningar
Följande definitioner har använts för klassificering av biverkningar, baserat på incidensfrekvensen i fyra kliniska fas III‑studier, två fas II‑studier samt efter marknadsintroduktionen (se tabell 1): mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras för varje organsystemklass och frekvenskategori efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Biverkningar rapporterade hos patienter med avancerade maligniteter som involverar skelettet, multipelt myelom eller med jättecellstumör i skelettet
Det finns inga erfarenheter av överdosering i kliniska studier. Denosumab har i kliniska studier givits i doser upp till 180 mg var 4:e vecka och 120 mg varje vecka under 3 veckor.
Farmakodynamisk effekt
I kliniska fas II‑prövningar med patienter med avancerad cancer med skelettengagemang gavs subkutana doser av denosumab antingen var 4:e vecka eller var 12:e vecka. Resultatet visade på snabbt sjunkande markörer för benresorption (uNTX/Cr, serum CTx), med ett medianvärde för sänkningen på omkring 80 % för uNTX/Cr inom 1 vecka, oavsett tidigare bisfosfonatbehandling eller utgångsvärdet för uNTX/Cr. I kliniska fas III‑prövningar bland patienter med avancerade maligniteter som involverade skelettet upprätthölls genomsnittliga (medianvärden) sänkningar av uNTX/Cr på omkring 80 % efter 49 veckors denosumab‑behandling (120 mg var 4:e vecka).
Immunogenicitet
Under behandling med denosumab kan antikroppar mot denosumab utvecklas. Ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsutveckling och farmakokinetik, kliniskt svar eller biverkning har observerats.
Klinisk effekt och säkerhet hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer
Effekt och säkerhet vid administrering av 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka eller 4 mg zoledronsyra (dosjusterad vid nedsatt njurfunktion) intravenöst var 4:e vecka jämfördes i tre randomiserade, dubbelblindade, aktivt kontrollerade studier hos patienter med avancerad cancer med skelettmetastaser och som var behandlingsnaiva för intravenösa bisfosfonater: vuxna med bröstcancer (studie 1), andra solida tumörer eller multipelt myelom (studie 2) och kastratresistent prostatacancer (studie 3). I dessa kliniska prövningar med aktiv kontroll utvärderades säkerheten hos 5 931 patienter. Patienter med en anamnes av ONJ eller osteomyelit i käken, pågående tand- eller käkbesvär som krävde käkkirurgi, oläkta sår efter tand- eller käkkirurgi eller med ett inplanerat invasivt tandingrepp fick inte delta i dessa studier. De primära och sekundära effektmåtten utvärderade förekomst av en eller flera skelettrelaterade händelser (SRE). I studier där denosumab visade sig vara mer effektivt än zoledronsyra erbjöds patienterna deltagande i en på förhand specificerad fas med utökad denosumab‑behandling på 2 år. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur (kot- eller icke‑kotfraktur), strålbehandling av skelettet (inklusive användning av radioisotoper), skelettkirurgi eller ryggmärgskompression.
Denosumab minskade risken för att utveckla en SRE och utveckla flera SRE (första och efterföljande) hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer (se tabell 2).
Tabell 2. Effekt hos patienter med avancerade maligniteter som involverar skelettet
NR = ej uppnådd; NA = ej tillgänglig; HCM = hyperkalcemi p.g.a. malignitet; SMR = skelettmorbiditetskvot; HR = riskkvot; RRR = relativ riskreduktion †Justerade p‑värden presenteras för studier 1, 2 och 3 (första SRE och effektmått för första och efterföljande SRE); *Motsvarar samtliga skelettrelaterade händelser över tid; endast händelser som inträffar ≥ 21 dagar efter den tidigare händelsen räknas.
** Inklusive NSCLC, njurcellscancer, kolorektalcancer, småcellig lungcancer, blåscancer, huvud- och halscancer, gastrointestinal/urogenital cancer och andra, exklusive bröst- och prostatacancer.
Figur 1. Kaplan‑Meier‑kurvor, tid till första SRE i studien
Sjukdomsprogression och total överlevnad med skelettmetastaser från solida tumörer
I samtliga tre studier var sjukdomsprogressionen densamma för denosumab och zoledronsyra. Så var också fallet för den i förväg specificerade analysen av de tre studierna tillsammans.
I studier 1, 2 och 3 var den totala överlevnaden balanserad mellan denosumab och zoledronsyra bland patienter med avancerad cancer som engagerar skelettet: patienter med bröstcancer (riskkvot och 95 % KI var 0,95 [0,81, 1,11]), patienter med prostatacancer (riskkvot och 95 % KI var 1,03 [0,91, 1,17]) och patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom (riskkvot och 95 % KI var 0,95 [0,83, 1,08]). Vid en post‑hoc‑analys i studie 2 (patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom) undersöktes total överlevnad för de tre tumörtyper som användes för stratifiering (icke‑småcellig lungcancer, multipelt myelom och övriga). Total överlevnad var längre för denosumab vid icke‑småcellig lungcancer (riskkvot [95 % KI] på 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) och längre för zoledronsyra vid multipelt myelom (riskkvot [95 % KI] på 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) och ungefär densamma för denosumab och zoledronsyra vid övriga tumörtyper (riskkvot [95 % KI] på 1,08 [0,90, 1,30]; n = 894). Vid denna studie beaktades inte prognostiska faktorer eller behandling med cytostatika. I en i förväg specificerad kombinerad analys från studie 1, 2 och 3 var den totala överlevnaden ungefär densamma för denosumab och zoledronsyra (riskkvot och 95 % KI 0,99 [0,91, 1,07]).
Effekt på smärta
Tiden fram till en förbättrad smärtsituation (dvs. ≥ 2 punkters minskning av värsta smärta från baseline i BPI‑SF‑frågeformuläret) var liknande för denosumab och zoledronsyra i var och en av studierna och i de kombinerade analyserna. I en post‑hoc‑analys av det kombinerade datasetet var mediantiden till en försämrad smärtsituation (> 4 punkter för värsta smärta) hos patienter med lindrig eller ingen smärta vid baseline längre för denosumab jämfört med zoledronsyra (198 jämfört med 143 dagar) (p = 0,0002).
Klinisk effekt hos patienter med multipelt myelom
Denosumab utvärderades i en internationell, randomiserad (1:1), dubbelblind, aktivt kontrollerad studie som jämförde denosumab med zoledronsyra hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, studie 4.
I denna studie randomiserades 1718 patienter med multipelt myelom och minst en skelettlesion till att få 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka eller 4 mg zoledronsyra intravenöst (i.v.) var 4:e vecka (dosjusterad för njurfunktion). Det primära effektmåttet var att påvisa non‑inferiority för tiden till den första skelettrelaterade händelsen (SRE) i studien jämfört med zoledronsyra. De sekundära effektmåtten innefattade superiority för tiden till en första SRE, superiority för tiden till en första och efterföljande SRE, samt total överlevnad. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur (kot- eller icke‑kotfraktur), strålbehandling av skelettet (inklusive användning av radioisotoper), skelettkirurgi eller ryggmärgskompression.
Över båda studiearmarna var autolog PBSC‑transplantation planerad för 54,5 % av patienterna, ett nytt myelomläkemedel (nya läkemedel inkluderar bortezomib, lenalidomid eller talidomid) användes av eller var planerat för 95,8 % av patienterna som förstalinjens behandling, och 60,7 % av patienterna hade tidigare haft en SRE. Över båda studiearmarna var antalet patienter med ISS stadium 1, stadium II och stadium III vid tidpunkten för diagnosen 32,4 %, 38,2 % respektive 29,3 %.
Medianantalet administrerade doser var 16 för denosumab och 15 för zoledronsyra.
Effektresultatet från studie 4 visas i figur 2 och tabell 3.
Figur 2. Kaplan‑Meier‑plot för tiden till en första SRE i studien hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
Tabell 3. Effektresultat för denosumab jämfört med zoledronsyra hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
NE = kan ej beräknas
HCM = hyperkalcemi p.g.a. malignitet
Klinisk effekt och säkerhet hos vuxna och skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet
Säkerheten och effekten av denosumab studerades i två öppna fas II‑prövningar med en behandlingsgrupp (studie 5 och 6) med 554 patienter med jättecellstumör i skelettet som var inoperabla eller där kirurgi skulle leda till kraftigt försämrad hälsa och en prospektiv, öppen multicenterstudie i fas IV (studie 7) som gav långsiktig säkerhetsuppföljning för patienter som slutförde studie 6. Patienterna fick 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka och en ytterligare dos om 120 mg på dag 8 och dag 15. Patienter som avslutade denosumab‑behandlingen ingick sedan i säkerhetsuppföljningsfasen i minst 60 månader. Återbehandling med denosumab under säkerhetsuppföljningen tilläts för patienter som initialt uppvisat ett svar på denosumab (t.ex. vid återkommande sjukdom).
I studie 5 ingick 37 vuxna patienter med histologiskt konstaterade inoperabla eller återkommande jättecellstumör i skelettet. Prövningens huvudsakliga effektmått var svarsfrekvensen, definierad som antingen minst 90 % eliminering av jättecellerna i förhållande till baseline (eller fullständig eliminering av jättecellerna i fall där jätteceller utgjorde < 5 % av tumörcellerna) eller ingen progression av den aktuella lesionen enligt röntgenmätningar i fall där inte histopatologisk undersökning var tillgänglig. Av de 35 patienter som ingick i effektanalysen uppvisade 85,7 % (95% KI: 69,7, 95,2) ett behandlingssvar på denosumab. Samtliga 20 patienter (100 %) som utvärderats histologiskt uppfyllde svarskriterierna. Av de kvarvarande 15 patienterna uppvisade 10 (67 %) röntgenmätningar inte någon progression av den aktuella lesionen.
I studie 6 ingick 535 vuxna eller skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet. Av dessa patienter var 28 mellan 12 och 17 år. Patienterna fördelades i tre grupper: i grupp 1 ingick patienter med inoperabel sjukdom (t.ex. sakrala, spinala eller multipla lesioner, inbegripet lungmetastaser), i grupp 2 ingick patienter med operabel sjukdom där den planerade operationen skulle leda till kraftigt försämrad hälsa (t.ex. ledresektion, extremitetsamputation eller hemipelvektomi) och i grupp 3 ingick patienter som tidigare deltagit i studie 5 och övergick till denna studie. Det primära målet var att utvärdera säkerhetsprofilen för denosumab hos patienter med jättecellstumör i skelettet. Studiens sekundära effektmått innefattade tiden till sjukdomsprogression (enligt prövarens bedömning) för grupp 1 och andelen patienter som inte hade opererats efter 6 månader för grupp 2.
I den slutliga analysen hade 28 av de 260 behandlade patienterna (10,8 %) i grupp 1 sjukdomsprogression. I grupp 2 hade 219 av de 238 (92,0 %, 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %) utvärderingsbara patienterna som behandlats med denosumab inte opererats efter 6 månader. Av de 239 patienterna i grupp 2 som inte hade den aktuella lesionen i lungor eller mjukvävnad vid baseline eller under studien kunde totalt 82 forskningspersoner (34,3 %) undvika operation under studien. Totalt sett liknade effektresultaten för skelettmogna ungdomar dem som observerades för vuxna.
I studie 7 deltog 85 vuxna patienter som tidigare deltagit i och slutfört studie 6. Patienterna fick motta behandling med denosumab för jättecellstumör i skelettet, och alla patienter följdes i 5 år. Det primära målet var att utvärdera den långsiktiga säkerhetsprofilen för denosumab hos patienter med jättecellstumör i skelettet.
Effekt på smärta
I den slutliga analysen av både grupp 1 och grupp 2 rapporterades en kliniskt betydande minskning av den värsta smärtan (dvs. ≥ 2 poängs minskning från baseline) hos 30,8 % av patienterna med risk (dvs. de med poäng för värsta smärta ≥ 2 vid baseline) inom 1 veckas behandling och hos ≥ 50 % efter 5 veckor. Denna förbättring av smärtan kvarstod vid samtliga efterföljande undersökningar.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för denosumab för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggandet av skelettrelaterade händelser hos patienter med skelettmetastaser och grupper av den pediatriska populationen under 12 år för behandling av jättecellstumör i skelettet (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
I studie 6 har denosumab studerats i en patientgrupp av 28 ungdomar (mellan 13 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet och som nått skelettmognad, vilket definierades av att minst 1 av de långa benen mognat (t.ex. sluten tillväxtplatta i överarmsbenet) samt en kroppsvikt ≥ 45 kg. En ung patient med inoperabel sjukdom (N = 14) hade ett sjukdomsåterfall under den inledande behandlingen. Tretton av de 14 patienterna med operabel sjukdom där den planerade operationen skulle leda till kraftigt försämrad hälsa hade inte opererats efter 6 månader.
Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandling av skelettsjukdomar – övriga medel som påverkar benvävnad och mineralisering, ATC‑kod: M05BX04
Osenvelt tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Verkningsmekanism
RANKL förekommer som ett transmembranprotein eller som ett lösligt protein. RANKL behövs för osteoklasters bildning, funktion och överlevnad. Osteoklaster är den enda celltypen som ansvarar för benresorption. Ökad osteoklastaktivitet, som stimuleras av RANKL, har en nyckelroll vid den skelettnedbrytning som sker vid metastaser i skelettet och multipelt myelom. Denosumab är en human monoklonal antikropp (IgG2) som binder med hög affinitet och specificitet till RANKL och förhindrar interaktionen mellan RANKL och RANK. Det leder i sin tur till en minskning av antalet osteoklaster och en försämrad osteoklastfunktion, varvid benresorption och cancerinducerad skelettdestruktion minskar.
Jättecellstumörer i skelettet kännetecknas av neoplastiska stromaceller som uttrycker RANK‑liganden samt osteoklastliknande jätteceller som utrycker RANK. Hos patienter med jättecellstumör i skelettet binder denosumab till RANK‑liganden, vilket signifikant minskar eller eliminerar de osteoklastliknande jättecellerna. Därmed minskar osteolysen och proliferativ tumörstroma ersätts med icke‑proliferativ, differentierad, ny tät benväv.
Farmakodynamisk effekt
I kliniska fas II‑prövningar med patienter med avancerad cancer med skelettengagemang gavs subkutana doser av denosumab antingen var 4:e vecka eller var 12:e vecka. Resultatet visade på snabbt sjunkande markörer för benresorption (uNTX/Cr, serum CTx), med ett medianvärde för sänkningen på omkring 80 % för uNTX/Cr inom 1 vecka, oavsett tidigare bisfosfonatbehandling eller utgångsvärdet för uNTX/Cr. I kliniska fas III‑prövningar bland patienter med avancerade maligniteter som involverade skelettet upprätthölls genomsnittliga (medianvärden) sänkningar av uNTX/Cr på omkring 80 % efter 49 veckors denosumab‑behandling (120 mg var 4:e vecka).
Immunogenicitet
Under behandling med denosumab kan antikroppar mot denosumab utvecklas. Ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsutveckling och farmakokinetik, kliniskt svar eller biverkning har observerats.
Klinisk effekt och säkerhet hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer
Effekt och säkerhet vid administrering av 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka eller 4 mg zoledronsyra (dosjusterad vid nedsatt njurfunktion) intravenöst var 4:e vecka jämfördes i tre randomiserade, dubbelblindade, aktivt kontrollerade studier hos patienter med avancerad cancer med skelettmetastaser och som var behandlingsnaiva för intravenösa bisfosfonater: vuxna med bröstcancer (studie 1), andra solida tumörer eller multipelt myelom (studie 2) och kastratresistent prostatacancer (studie 3). I dessa kliniska prövningar med aktiv kontroll utvärderades säkerheten hos 5 931 patienter. Patienter med en anamnes av ONJ eller osteomyelit i käken, pågående tand- eller käkbesvär som krävde käkkirurgi, oläkta sår efter tand- eller käkkirurgi eller med ett inplanerat invasivt tandingrepp fick inte delta i dessa studier. De primära och sekundära effektmåtten utvärderade förekomst av en eller flera skelettrelaterade händelser (SRE). I studier där denosumab visade sig vara mer effektivt än zoledronsyra erbjöds patienterna deltagande i en på förhand specificerad fas med utökad denosumab‑behandling på 2 år. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur (kot- eller icke‑kotfraktur), strålbehandling av skelettet (inklusive användning av radioisotoper), skelettkirurgi eller ryggmärgskompression.
Denosumab minskade risken för att utveckla en SRE och utveckla flera SRE (första och efterföljande) hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer (se tabell 2).
Tabell 2. Effekt hos patienter med avancerade maligniteter som involverar skelettet
NR = ej uppnådd; NA = ej tillgänglig; HCM = hyperkalcemi p.g.a. malignitet; SMR = skelettmorbiditetskvot; HR = riskkvot; RRR = relativ riskreduktion †Justerade p‑värden presenteras för studier 1, 2 och 3 (första SRE och effektmått för första och efterföljande SRE); *Motsvarar samtliga skelettrelaterade händelser över tid; endast händelser som inträffar ≥ 21 dagar efter den tidigare händelsen räknas.
** Inklusive NSCLC, njurcellscancer, kolorektalcancer, småcellig lungcancer, blåscancer, huvud- och halscancer, gastrointestinal/urogenital cancer och andra, exklusive bröst- och prostatacancer.
Figur 1. Kaplan‑Meier‑kurvor, tid till första SRE i studien
Sjukdomsprogression och total överlevnad med skelettmetastaser från solida tumörer
I samtliga tre studier var sjukdomsprogressionen densamma för denosumab och zoledronsyra. Så var också fallet för den i förväg specificerade analysen av de tre studierna tillsammans.
I studier 1, 2 och 3 var den totala överlevnaden balanserad mellan denosumab och zoledronsyra bland patienter med avancerad cancer som engagerar skelettet: patienter med bröstcancer (riskkvot och 95 % KI var 0,95 [0,81, 1,11]), patienter med prostatacancer (riskkvot och 95 % KI var 1,03 [0,91, 1,17]) och patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom (riskkvot och 95 % KI var 0,95 [0,83, 1,08]). Vid en post‑hoc‑analys i studie 2 (patienter med andra solida tumörer eller multipelt myelom) undersöktes total överlevnad för de tre tumörtyper som användes för stratifiering (icke‑småcellig lungcancer, multipelt myelom och övriga). Total överlevnad var längre för denosumab vid icke‑småcellig lungcancer (riskkvot [95 % KI] på 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) och längre för zoledronsyra vid multipelt myelom (riskkvot [95 % KI] på 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) och ungefär densamma för denosumab och zoledronsyra vid övriga tumörtyper (riskkvot [95 % KI] på 1,08 [0,90, 1,30]; n = 894). Vid denna studie beaktades inte prognostiska faktorer eller behandling med cytostatika. I en i förväg specificerad kombinerad analys från studie 1, 2 och 3 var den totala överlevnaden ungefär densamma för denosumab och zoledronsyra (riskkvot och 95 % KI 0,99 [0,91, 1,07]).
Effekt på smärta
Tiden fram till en förbättrad smärtsituation (dvs. ≥ 2 punkters minskning av värsta smärta från baseline i BPI‑SF‑frågeformuläret) var liknande för denosumab och zoledronsyra i var och en av studierna och i de kombinerade analyserna. I en post‑hoc‑analys av det kombinerade datasetet var mediantiden till en försämrad smärtsituation (> 4 punkter för värsta smärta) hos patienter med lindrig eller ingen smärta vid baseline längre för denosumab jämfört med zoledronsyra (198 jämfört med 143 dagar) (p = 0,0002).
Klinisk effekt hos patienter med multipelt myelom
Denosumab utvärderades i en internationell, randomiserad (1:1), dubbelblind, aktivt kontrollerad studie som jämförde denosumab med zoledronsyra hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, studie 4.
I denna studie randomiserades 1718 patienter med multipelt myelom och minst en skelettlesion till att få 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka eller 4 mg zoledronsyra intravenöst (i.v.) var 4:e vecka (dosjusterad för njurfunktion). Det primära effektmåttet var att påvisa non‑inferiority för tiden till den första skelettrelaterade händelsen (SRE) i studien jämfört med zoledronsyra. De sekundära effektmåtten innefattade superiority för tiden till en första SRE, superiority för tiden till en första och efterföljande SRE, samt total överlevnad. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur (kot- eller icke‑kotfraktur), strålbehandling av skelettet (inklusive användning av radioisotoper), skelettkirurgi eller ryggmärgskompression.
Över båda studiearmarna var autolog PBSC‑transplantation planerad för 54,5 % av patienterna, ett nytt myelomläkemedel (nya läkemedel inkluderar bortezomib, lenalidomid eller talidomid) användes av eller var planerat för 95,8 % av patienterna som förstalinjens behandling, och 60,7 % av patienterna hade tidigare haft en SRE. Över båda studiearmarna var antalet patienter med ISS stadium 1, stadium II och stadium III vid tidpunkten för diagnosen 32,4 %, 38,2 % respektive 29,3 %.
Medianantalet administrerade doser var 16 för denosumab och 15 för zoledronsyra.
Effektresultatet från studie 4 visas i figur 2 och tabell 3.
Figur 2. Kaplan‑Meier‑plot för tiden till en första SRE i studien hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
Tabell 3. Effektresultat för denosumab jämfört med zoledronsyra hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
NE = kan ej beräknas
HCM = hyperkalcemi p.g.a. malignitet
Klinisk effekt och säkerhet hos vuxna och skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet
Säkerheten och effekten av denosumab studerades i två öppna fas II‑prövningar med en behandlingsgrupp (studie 5 och 6) med 554 patienter med jättecellstumör i skelettet som var inoperabla eller där kirurgi skulle leda till kraftigt försämrad hälsa och en prospektiv, öppen multicenterstudie i fas IV (studie 7) som gav långsiktig säkerhetsuppföljning för patienter som slutförde studie 6. Patienterna fick 120 mg denosumab subkutant var 4:e vecka och en ytterligare dos om 120 mg på dag 8 och dag 15. Patienter som avslutade denosumab‑behandlingen ingick sedan i säkerhetsuppföljningsfasen i minst 60 månader. Återbehandling med denosumab under säkerhetsuppföljningen tilläts för patienter som initialt uppvisat ett svar på denosumab (t.ex. vid återkommande sjukdom).
I studie 5 ingick 37 vuxna patienter med histologiskt konstaterade inoperabla eller återkommande jättecellstumör i skelettet. Prövningens huvudsakliga effektmått var svarsfrekvensen, definierad som antingen minst 90 % eliminering av jättecellerna i förhållande till baseline (eller fullständig eliminering av jättecellerna i fall där jätteceller utgjorde < 5 % av tumörcellerna) eller ingen progression av den aktuella lesionen enligt röntgenmätningar i fall där inte histopatologisk undersökning var tillgänglig. Av de 35 patienter som ingick i effektanalysen uppvisade 85,7 % (95% KI: 69,7, 95,2) ett behandlingssvar på denosumab. Samtliga 20 patienter (100 %) som utvärderats histologiskt uppfyllde svarskriterierna. Av de kvarvarande 15 patienterna uppvisade 10 (67 %) röntgenmätningar inte någon progression av den aktuella lesionen.
I studie 6 ingick 535 vuxna eller skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet. Av dessa patienter var 28 mellan 12 och 17 år. Patienterna fördelades i tre grupper: i grupp 1 ingick patienter med inoperabel sjukdom (t.ex. sakrala, spinala eller multipla lesioner, inbegripet lungmetastaser), i grupp 2 ingick patienter med operabel sjukdom där den planerade operationen skulle leda till kraftigt försämrad hälsa (t.ex. ledresektion, extremitetsamputation eller hemipelvektomi) och i grupp 3 ingick patienter som tidigare deltagit i studie 5 och övergick till denna studie. Det primära målet var att utvärdera säkerhetsprofilen för denosumab hos patienter med jättecellstumör i skelettet. Studiens sekundära effektmått innefattade tiden till sjukdomsprogression (enligt prövarens bedömning) för grupp 1 och andelen patienter som inte hade opererats efter 6 månader för grupp 2.
I den slutliga analysen hade 28 av de 260 behandlade patienterna (10,8 %) i grupp 1 sjukdomsprogression. I grupp 2 hade 219 av de 238 (92,0 %, 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %) utvärderingsbara patienterna som behandlats med denosumab inte opererats efter 6 månader. Av de 239 patienterna i grupp 2 som inte hade den aktuella lesionen i lungor eller mjukvävnad vid baseline eller under studien kunde totalt 82 forskningspersoner (34,3 %) undvika operation under studien. Totalt sett liknade effektresultaten för skelettmogna ungdomar dem som observerades för vuxna.
I studie 7 deltog 85 vuxna patienter som tidigare deltagit i och slutfört studie 6. Patienterna fick motta behandling med denosumab för jättecellstumör i skelettet, och alla patienter följdes i 5 år. Det primära målet var att utvärdera den långsiktiga säkerhetsprofilen för denosumab hos patienter med jättecellstumör i skelettet.
Effekt på smärta
I den slutliga analysen av både grupp 1 och grupp 2 rapporterades en kliniskt betydande minskning av den värsta smärtan (dvs. ≥ 2 poängs minskning från baseline) hos 30,8 % av patienterna med risk (dvs. de med poäng för värsta smärta ≥ 2 vid baseline) inom 1 veckas behandling och hos ≥ 50 % efter 5 veckor. Denna förbättring av smärtan kvarstod vid samtliga efterföljande undersökningar.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för denosumab för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggandet av skelettrelaterade händelser hos patienter med skelettmetastaser och grupper av den pediatriska populationen under 12 år för behandling av jättecellstumör i skelettet (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
I studie 6 har denosumab studerats i en patientgrupp av 28 ungdomar (mellan 13 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet och som nått skelettmognad, vilket definierades av att minst 1 av de långa benen mognat (t.ex. sluten tillväxtplatta i överarmsbenet) samt en kroppsvikt ≥ 45 kg. En ung patient med inoperabel sjukdom (N = 14) hade ett sjukdomsåterfall under den inledande behandlingen. Tretton av de 14 patienterna med operabel sjukdom där den planerade operationen skulle leda till kraftigt försämrad hälsa hade inte opererats efter 6 månader.
Absorption
Efter subkutan administrering var biotillgängligheten 62 %.
Metabolism
Denosumab består uteslutande av aminosyror och kolhydrater, så som ett naturligt immunglobulin, och elimineras sannolikt inte via metabola mekanismer i levern. Dess metabolism och eliminering förväntas följa vägarna för clearance av immunglobulin och resultera i nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror.
Eliminering
Hos patienter med långt avancerad cancer som erhöll upprepad dosering med 120 mg var 4:e vecka observerades ungefär en 2‑faldig ackumulering i serumkoncentrationerna av denosumab och steady‑state uppnåddes efter 6 månader. Detta överensstämmer med en tidsoberoende farmakokinetik. Hos patienter med multipelt myelom som fick 120 mg var 4:e vecka varierade medianvärdet för dalkoncentrationen mindre än 8 % mellan månad 6 och 12. Hos patienter med jättecellstumör i skelettet som fick 120 mg var 4:e vecka samt ytterligare doser på dag 8 och dag 15 uppnåddes steady‑state‑nivåer inom den första behandlingsmånaden. Mellan vecka 9 och 49 varierade medianvärdet för dalkoncentrationen med mindre än 9 %. Hos patienter som avbröt behandlingen med 120 mg var 4:e vecka var den genomsnittliga halveringstiden 28 dagar (mellan 14 och 55 dagar).
Denosumabs biologiska aktivitet hos djur är specifik för icke‑mänskliga primater. Därför användes genmodifierade (knockout) möss eller andra biologiska hämmare av RANK/RANKL‑reaktionsvägen, såsom OPG‑Fc och RANK‑Fc, för att utvärdera denosumabs farmakodynamiska egenskaper i modeller hos gnagare.
I musmodeller av skelettmetastaser från östrogenreceptorpositiv och -negativ human bröstcancer, prostatacancer och icke‑småcellig lungcancer, minskade OPG‑Fc osteolytiska, osteoblastiska och osteolytiska/osteoblastiska förändringar, fördröjde bildningen av nya skelettmetastaser och minskade tillväxten av skelettmetastaser. OPG‑Fc i kombination med hormonterapi (tamoxifen) eller kemoterapi (docetaxel) i dessa modeller gav förstärkt inhibering av skelettmetastastillväxt vid bröst-, prostata- respektive lungcancer. I en musmodell för att inducera bröstkörteltumörer, minskade RANK‑Fc hormoninducerad proliferation i bröstkörtelepitel och fördröjde tumörutveckling.
Standardtester för att undersöka potentiell gentoxicitet av denosumab har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl. På grund av dess karakteristika är det osannolikt att denosumab har någon gentoxisk effekt.
Karcinogen potential för denosumab har inte utvärderats i långtidsstudier på djur.
I toxicitetsstudier med enstaka och upprepade doser till cynomolgusapor så hade denosumabdoser som gav 2,7 till 15 gånger högre systemisk exponering än den rekommenderade dosen till människa ingen effekt på kardiovaskulär fysiologi, reproduktion hos män och kvinnor, eller specifik organtoxicitet.
Kassera Osenvelt om det inte används inom den enstaka perioden på upp till 63 dagar utanför kylskåp eller före det ursprungliga utgångsdatumet, beroende på vilket som inträffar först.
Ättiksyra*
Natriumacetattrihydrat (för pH‑justering)*
Sorbitol (E420)
Polysorbat 20 (E432)
Vatten för injektionsvätskor
* Acetatbuffert bildas genom att blanda ättiksyra med natriumacetattrihydrat
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
4 år.
När Osenvelt har tagits ut från kylskåpet kan det förvaras i originalkartongen vid en temperatur på högst 30 °C under en enstaka period på upp till 63 dagar, men inte längre än till det ursprungliga utgångsdatumet. Om det är nödvändigt kan Osenvelt sättas tillbaka i kylskåp en gång under denna period på upp till 63 dagar och förvaras där till det ursprungliga utgångsdatumet.
Kassera Osenvelt om det inte används inom den enstaka perioden på upp till 63 dagar utanför kylskåp eller före det ursprungliga utgångsdatumet, beroende på vilket som inträffar först.
Förvara i kylskåp (2°C–8°C).
Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
1,7 ml lösning i injektionsflaska för engångsbruk av typ 1glas med en (butyl)gummipropp och en aluminiumförsegling med ett snäpplock.
Förpackningsstorlekar med en, tre eller fyra injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Före administrering ska Osenvelt‑lösningen inspekteras visuellt. Injicera inte lösningen om den innehåller synliga partiklar eller är grumlig eller missfärgad.
Får ej skakas.
För att undvika obehag vid injektionsstället, tillåt injektionsflaskan anta rumstemperatur (upp till 30 °C) före injektionen samt injicera långsamt.
Allt innehåll i injektionsflaskan ska injiceras.
För administrering av denosumab rekommenderas en 27 gauge nål.
Injektionsflaskan är endast för engångsbruk.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller som behandlas med dialys löper ökad risk att utveckla hypokalcemi. Riskerna för att utveckla hypokalcemi med åtföljande förhöjda halter av paratyreoideahormon (PTH) ökar med ökande grad av nedsatt njurfunktion. Regelbundna kontroller av kalciumnivån är särskilt viktiga för dessa patienter.
Osteonekros i käken (ONJ)
ONJ har rapporterats som vanligt förekommande hos patienter som behandlas med denosumab (se avsnitt 4.8).
Starten på behandlingen/ny behandlingskur bör skjutas upp för patienter med ej läkta, öppna mjukdelssår i munnen. Före behandling med denosumab rekommenderas en tandundersökning med förebyggande åtgärd och en individuell nytta‑riskbedömning.
Följande riskfaktorer bör övervägas då patienter bedöms för risken att utveckla ONJ:
potensen hos läkemedlet som hämmar benresorption (högre risk för högpotenta substanser), administreringssätt (högre risk vid parenteral administrering) och den kumulativa dosen av den benresorberande behandlingen.
cancer, andra samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. anemi, koagulopati, infektion), rökning.
samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.
dålig munhygien, parodontal sjukdom, tandproteser med dålig passform, befintliga tandrelaterade sjukdomstillstånd, invasiva tandingrepp (t.ex. tandutdragningar).
Alla patienter bör uppmanas att iaktta god munhygien, gå på regelbundna tandkontroller samt omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller sår som inte läker eller utsöndrar vätska under behandlingen med denosumab. Under behandlingen bör invasiva tandingrepp endast utföras efter noggrant övervägande och bör undvikas under tidsperioden nära inpå administreringen av denosumab.
Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör utarbetas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare/käkkirurg med specialistkunskap om ONJ. Tillfälliga avbrott i behandlingen av denosumab bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.
Osteonekros i yttre hörselgången
Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats vid användning av denosumab. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången är bland annat behandling med kortikosteroider och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får denosumab och som uppvisar symtom från öronen såsom kroniska öroninfektioner.
Atypiska lårbensfrakturer
Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats hos patienter som får denosumab (se avsnitt 4.8). Atypiska lårbensfrakturer kan inträffa med små eller inga skador i subtrokantär- och diafysregionerna. Särskilda röntgenfynd karakteriserar dessa händelser. Atypiska lårbensfrakturer har också rapporterats hos patienter med vissa samtidiga sjukdomstillstånd (t.ex. vitamin D‑brist, reumatoid artrit, hypofosfatasi) eller som använder vissa läkemedel (t.ex. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpshämmare). Dessa händelser har också förekommit i frånvaro av antiresorptiv behandling. Liknande frakturer som rapporterades i samband med bisfosfonater är ofta bilaterala. På grund av detta ska kontralaterala femur undersökas hos patienter som behandlas med denosumab och som drabbats av en fraktur i lårbensskaftet. I avvaktan på en nytta‑riskbedömning för varje enskild patient ska det övervägas om behandlingen med denosumab ska avbrytas hos patienter som misstänkts ha en atypisk lårbensfraktur. Under behandlingen med denosumab ska patienterna uppmanas att rapportera nytillkommen eller ovanlig smärta i lår, höft eller ljumske. Patienter som uppvisar sådana symtom bör utredas för partiell lårbensfraktur.
Hyperkalcemi efter avslutad behandling hos patienter med jättecellstumör i skelettet och hos patienter med växande skelett
Kliniskt signifikant hyperkalcemi som kräver sjukhusvård och som leder till akut njurskada har rapporterats förekomma hos denosumabbehandlade patienter med jättecellstumör i skelettet i veckor till månader efter avslutad behandling.
Efter avslutad behandling ska patienterna övervakas för att upptäcka tecken och symtom på hyperkalcemi. Överväg att regelbundet kontrollera kalciumhalterna i serum och på nytt utvärdera patientens behov av kompletterande tillskott av kalcium och vitamin D (se avsnitt 4.8).
Denosumab rekommenderas inte för patienter med växande skelett (se avsnitt 4.2). Kliniskt signifikant hyperkalcemi har också rapporterats förekomma hos denna patientgrupp i veckor till månader efter avslutad behandling.
Övrigt
Patienter som behandlas med denosumab ska inte samtidigt behandlas med andra läkemedel som innehåller denosumab (för osteoporosindikation).
Patienter som behandlas med denosumab ska inte samtidigt behandlas med bisfosfonater.
Uppträdande av tumörer vid jättecellstumör i skelettet eller progression till metastaserande sjukdom är ovanligt och en känd risk för patienter med jättecellstumör i skelettet. Patienter ska övervakas med hjälp av röntgenundersökningar för tecken på tumörer, ny radiolucens eller osteolys. Tillgängliga kliniska data tyder inte på ökad risk för tumörer hos patienter med jättecellstumör i skelettet som behandlas med denosumab.
Varningar beträffande hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 79,9 mg sorbitol i varje injektionsflaska, vilket motsvarar 47 mg/ml. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 120 mg dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,17 mg polysorbat 20 i varje injektionsflaska, vilket motsvarar 0,1 mg/ml. Polysorbat kan orsaka allergiska reaktioner.
1 Se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar
2 Se avsnitt Andra särskilda populationer
3 Se avsnitt 4.4
4 Klasseffekt
5 Inklusive smärta vid injektionsstället.
Beskrivning av valda biverkningar
Hypokalcemi
Högre incidens av hypokalcemi bland patienter som behandlats med denosumab jämfört med zoledronsyra har observerats i kliniska prövningar med syfte att förebygga skelettrelaterade händelser.
Högst incidens av hypokalcemi observerades i en fas III‑prövning bland patienter med multipelt myelom. Hypokalcemi rapporterades hos 16,9 % av patienterna som behandlats med denosumab och 12,4 % av patienterna som behandlats med zoledronsyra. En minskning av kalciumnivåerna (grad 3) i serum sågs hos 1,4 % av patienterna som behandlades med denosumab och hos 0,6 % av patienterna som behandlats med zoledronsyra. En minskning av kalciumnivåerna (grad 4) i serum sågs hos 0,4 % av patienterna som behandlades med denosumab och hos 0,1 % av patienterna som behandlats med zoledronsyra.
I tre aktivt kontrollerade kliniska fas III‑prövningar med patienter med avancerad cancer med skelettengagemang rapporterades hypokalcemi hos 9,6 % av patienterna som behandlades med denosumab och hos 5,0 % av patienterna som behandlades med zoledronsyra.
Hos 2,5 % av patienterna som behandlades med denosumab sågs en grad 3‑sänkning av kalciumnivåerna i serum. Bland patienterna som behandlades med zoledronsyra var motsvarande siffra 1,2 %. Hos 0,6 % av patienterna som behandlades med denosumab sågs en grad 4‑sänkning av kalciumnivåerna i serum. Bland patienterna som behandlades med zoledronsyra var motsvarande siffra 0,2 % (se avsnitt 4.4).
I två kliniska fas II‑prövningar med en behandlingsgrupp med patienter med jättecellstumör i skelettet rapporterades hypokalcemi hos 5,7 % av patienterna. Ingen av biverkningarna ansågs vara allvarlig.
Efter marknadsintroduktionen har allvarliga fall av symtomatisk hypokalcemi (även med dödlig utgång) rapporterats. De flesta av dessa fall har inträffat under de första behandlingsveckorna. Exempel på kliniska tecken på allvarlig symtomatisk hypokalcemi är förlängt QT‑intervall, tetani, anfall och förändrad mental status (däribland koma) (se avsnitt 4.4). Symtomen på hypokalcemi i kliniska studier var bland annat parestesi eller muskelstelhet, ryckningar, spasmer och muskelkramper.
Osteonekros i käken (ONJ)
I kliniska studier var incidensen av ONJ högre vid längre exponeringstid. ONJ har också diagnostiserats efter avslutad denosumab‑behandling, där de flesta fall inträffat inom 5 månader efter den sista dosen. Patienter som tidigare har haft ONJ eller osteomyelit i käken, ett aktivt tand- eller käkproblem som krävde munkirurgi, sår efter tand- eller munkirurgi som ännu inte läkt, eller med inplanerade invasiva tandingrepp uteslöts från de kliniska prövningarna.
Högre incidens av ONJ bland patienter som behandlats med denosumab jämfört med zoledronsyra har observerats i kliniska prövningar med syfte att förebygga skelettrelaterade händelser. Högst incidens av ONJ observerades i en fas III‑prövning bland patienter med multipelt myelom. I den dubbelblinda behandlingsfasen i denna prövning konstaterades ONJ hos 5,9 % av patienterna som behandlats med denosumab (median exponeringstid på 19,4 månader; intervall 1-52) och hos 3,2 % av patienterna som behandlats med zoledronsyra. Efter den dubbelblinda behandlingsfasen i denna prövning var incidensen 2,0 (justerad per patientår) per 100 patientår för konstaterad ONJ i denosumab‑gruppen (median exponeringstid på 19,4 månader; intervall 1-52) under det första behandlingsåret, 5,0 under det andra året och därefter 4,5. Mediantiden till ONJ var 18,7 månader (intervall; 1-44).
I den primära behandlingsfasen av tre aktivt kontrollerade kliniska fas III‑studier på patienter med avancerad cancer med skelettengagemang konstaterades ONJ hos 1,8 % av patienterna som behandlades med denosumab (median exponeringstid på 12,0 månader; intervall: 0,1–40,5) och hos 1,3 % av patienterna som behandlades med zoledronsyra. Kliniska karakteristika för dessa fall var likvärdiga i de båda behandlingsgrupperna. Bland patienterna med konstaterad ONJ hade de flesta (81 % i båda behandlingsgrupperna) en anamnes med tandextraktion, dålig munhygien och/eller användning av tandhjälpmedel. De flesta av dessa patienter genomgick eller hade genomgått kemoterapi.
I studierna på patienter med bröst- eller prostatacancer ingick en fas med utökad behandlingstid med denosumab (total median exponeringstid på 14,9 månader; intervall: 0,1–67,2). ONJ konstaterades hos 6,9 % av patienterna med bröst- eller prostatacancer under den utökade behandlingstiden.
Den totala incidensen av konstaterad ONJ var 1,1 (justerad per patientår) per 100 patientår under det första behandlingsåret, 3,7 under det andra året och 4,6 därefter. Mediantiden till ONJ var 20,6 månader (intervall 4–53).
En icke‑randomiserad, retrospektiv observationsstudie på 2 877 patienter med cancer behandlade med denosumab eller zoledronsyra i Sverige, Danmark och Norge visade att den femåriga kumulativa incidensen av medicinskt konstaterad ONJ var 5,7 % (95 % KI: 4,4, 7,3; medianuppföljningstid 20 månader [intervall 0,2–60]) i en patientgrupp som fick denosumab och 1,4 % (95 % KI: 0,8, 2,3; medianuppföljningstid 13 månader [intervall 0,1–60]) i en separat patientgrupp som fick zoledronsyra. Den femåriga kumulativa incidensen för ONJ hos patienter som bytte från zoledronsyra till denosumab var 6,6 % (95 % KI: 4,2, 10,0; medianuppföljningstid 13 månader [intervall 0,2–60]).
I en fas III‑prövning med patienter med icke‑metastaserande prostatacancer (en patientgrupp för vilken denosumab inte är indicerad) som genomgått långtidsbehandling på upp till 7 år var incidensen av konstaterad ONJ (justerad per patientår) 1,1 per 100 patientår under det första behandlingsåret, 3,0 under det andra året och därefter 7,1.
I en öppen, långsiktig, klinisk fas II‑prövning bland patienter med jättecellstumör i skelettet (studie 6, se avsnitt 5.1) konstaterades ONJ hos 6,8 % av patienterna, varav en ungdom (medianantal på 34 doser; intervall: 4 till 116). Vid prövningens slut var dess mediantid inklusive säkerhetsuppföljningsfasen 60,9 månader (intervall: 0 till 112,6). Incidensen av konstaterad ONJ (justerad per patientår) var totalt 1,5 per 100 patientår (0,2 per 100 patientår under det första behandlingsåret, 1,5 under det andra året, 1,8 under det tredje året, 2,1 under det fjärde året, 1,4 under det femte året och 2,2 därefter). Mediantiden tills ONJ uppträdde var 41 månader (intervall: 11 till 96).
Studie 7 utfördes för fortsatt uppföljning av forskningspersoner med jättecellstumör i skelettet som behandlades i studie 6 i ytterligare minst 5 år. ONJ rapporterades hos 6 patienter (11,8 %) av de 51 exponerade patienterna med en mediantotal på 42 doser denosumab. Tre av dessa fall av ONJ konstaterades medicinskt.
Läkemedelsrelaterade överkänslighetsreaktioner
Efter marknadsintroduktionen har fall av överkänslighet, däribland sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner, rapporterats hos patienter som fått denosumab.
Atypiska lårbensfrakturer
Övergripande i det kliniska prövningsprogrammet för osteoporos har atypiska lårbensfrakturer rapporterats som mindre vanligt förekommande hos patienter som behandlades med denosumab och risken ökade vid längre behandlingstid. Dessa händelser har förekommit under behandling och upp till 9 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
I det kliniska prövningsprogrammet för jättecellstumör i skelettet har atypiska lårbensfrakturer rapporterats som vanligt förekommande hos patienter som behandlades med denosumab. I studie 6 var incidensen för konstaterad atypiska lårbensfrakturer 0,95 % (5/526) hos patienter med jättecellstumör i skelettet. I uppföljningsstudie 7 var incidensen för konstaterad atypiska lårbensfrakturer 3,9 % (2/51) hos patienter som exponerats för denosumab.
Muskuloskeletal smärta
Muskuloskeletal smärta, däribland svåra fall, har rapporterats hos patienter som fått denosumab efter marknadsintroduktionen. I kliniska prövningar var muskuloskeletal smärta mycket vanligt i både denosumab- och zoledronsyragruppen. Muskuloskeletal smärta som ledde till att behandlingen avbröts var ovanlig.
Ny primär malignitet
I den primära dubbelblinda behandlingsfasen av fyra aktivt kontrollerade kliniska fas III‑studier på patienter med avancerad cancer med skelettengagemang rapporterades en ny primär malignitet hos 54/3 691 (1,5 %) av patienterna som behandlades med denosumab (median exponeringstid på 13,8 månader; intervall: 1,0–51,7) och 33/3 688 (0,9 %) av patienterna som behandlades med zoledronsyra (median exponeringstid på 12,9 månader; intervall: 1,0–50,8).
Den kumulativa incidensen efter ett år var 1,1 % för denosumab respektive 0,6 % för zoledronsyra.
Inget behandlingsrelaterat mönster för enskilda cancerformer eller cancergrupper kunde ses.
Hos patienter med jättecellstumör i skelettet var incidensen för ny malignitet, inklusive malignitet som involverar skelettet eller utanför skelettet, 3,8 % (20/526) i studie 6. I uppföljningsstudie 7 var incidensen 11,8 % (6/51) hos patienter som exponerats för denosumab.
Likenoida utslag orsakade av läkemedel
Likenoida utslag orsakade av läkemedel (t.ex. lichen planus-liknande reaktioner) har rapporterats hos patienter efter marknadsintroduktionen.
Pediatrisk population
Denosumab studerades i en öppen prövning med 28 skelettmogna ungdomar med jättecellstumör i skelettet. Baserat på denna mängd begränsade data verkar biverkningsprofilen vara densamma som hos vuxna.
Kliniskt signifikant hyperkalcemi efter avslutad behandling har rapporterats förekomma hos barn efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.4).
Andra särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
I en klinisk studie med patienter som inte hade avancerad cancer, men en gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som behandlades med dialys, fanns en högre risk att utveckla hypokalcemi om de inte fick kalciumtillskott. Risken för att utveckla hypokalcemi under behandlingen med denosumab är högre med ökande grad av nedsatt njurfunktion. I en klinisk studie med patienter som inte hade långt avancerad cancer utvecklade 19 % av patienterna med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och 63 % som behandlades med dialys hypokalcemi, trots att de tog kalciumtillskott. Den totala incidensen av kliniskt signifikant hypokalcemi var 9 %.
Medföljande ökningar av paratyreoideahormon (PTH) har också observerats hos patienter som behandlas med denosumab och som har kraftigt nedsatt njurfunktion eller som behandlas med dialys. Övervakning av kalciumnivåerna samt adekvat intag av kalcium och vitamin D är särskilt viktigt för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Linjäritet/icke‑linjäritet
Denosumab uppvisade icke‑linjär farmakokinetik för doser över ett brett dosintervall, men ungefär dosproportionella ökningar i exponering för doser på 60 mg (eller 1 mg/kg) och högre. Denna icke‑linjära farmakokinetik beror sannolikt på en eliminationsväg som medieras av en målmolekyl som kan mättas, vilket är av betydelse vid låga koncentrationer.
Nedsatt njurfunktion
I studie av denosumab (60 mg, n = 55 och 120 mg, n = 32) med patienter utan avancerad cancer men med varierande grad av njurfunktion, inklusive patienter som behandlas med dialys, påverkades inte denosumabs farmakokinetik av graden av nedsatt njurfunktion. Det krävs därför inte någon dosjustering på grund av nedsatt njurfunktion. Kontroller av njurfunktion behövs inte vid dosering av denosumab.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts. I allmänhet elimineras monoklonala antikroppar inte via metabola mekanismer i levern. Denosumabs farmakokinetik förväntas inte påverkas av leverfunktionsnedsättning.
Äldre
Inga övergripande skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan geriatriska patienter och yngre patienter. Kontrollerade kliniska studier med denosumab och patienter över 65 år med avancerad cancer med skelettengagemang påvisade liknande effekt och säkerhet hos äldre och yngre patienter. Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.
Pediatrisk population
För skelettmogna ungdomar (mellan 12 och 17 år) med jättecellstumör i skelettet som fick 120 mg var 4:e vecka och en ytterligare dos om 120 mg på dag 8 och dag 15 liknade denosumabs farmakokinetik den som observerades för vuxna patienter med jättecellstumör i skelettet.
I en annan studie på cynomolgusapor som gavs denosumab under hela dräktigheten i doser som resulterade i en systemisk exponering som var 12 gånger högre än dosen till människa observerades en ökad frekvens av dödfödslar och postnatal mortalitet, abnorm bentillväxt som ledde till minskad benstyrka, minskad hematopoes och felställda tänder, frånvaro av perifera lymfkörtlar samt reducerad neonatal tillväxt. Gränsvärde för observerade biverkningar på reproduktionen kunde inte fastställas. 6 månader efter födelsen påvisades normalisering av benrelaterade förändringar och ingen effekt på tanderuptionen observerades. Effekterna på lymfkörtlarna och tändernas felställning kvarstod dock och hos ett djur sågs minimal till måttlig mineralisering i flera vävnader (osäkert samband med behandlingen). Det fanns inga tecken på maternell skada före förlossningen; i sällsynta fall uppträdde negativa maternella effekter under förlossningen. Maternell mjölkkörtelutveckling var normal.
I prekliniska studier av benkvaliteten hos apor vid långtidsbehandling med denosumab medförde minskningar av benomsättningen en förbättrad benstyrka och tillkomst av en normal benhistologi.
Hos hanmöss som genmodifierats för att uttrycka huRANKL (knockinmöss) och som utsattes för en transkortikal fraktur fördröjde denosumab avlägsnandet av brosk och remodelleringen av kallus jämfört med kontroller, men den biomekaniska styrkan påverkades inte negativt.
I prekliniska studier på knockoutmöss som helt saknade RANK eller RANKL observerades avsaknad av laktation på grund av hämmad bröstkörtelutmognad (lobulo‑alveolär körtelutveckling under dräktighet). Dessa möss uppvisade också en försämrad utveckling av lymfkörtlar. Neonatala knockoutmöss som saknade RANK/RANKL uppvisade minskad kroppsvikt, försämrad bentillväxt, förändrade tillväxtplattor och avsaknad av tanderuption. Försämrad bentillväxt, förändrade tillväxtplattor och försämrad tanderuption observerades också i studier där neonatala råttor gavs RANKL‑hämmare och dessa förändringar var delvis reversibla när administreringen av RANKL‑hämmare avslutades. Uppväxande primater som gavs denosumab i doser som gav 2,7 och 15 gånger (dos om 10 och 50 mg/kg) så hög exponering som den kliniska exponeringen hade onormala tillväxtplattor. Således kan behandling med denosumab nedsätta bentillväxten hos barn med öppna tillväxtzoner och hämma tanderuption.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.