Ogsiveo, Filmdragerad tablett 100 mg

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)

• Fertila kvinnor som inte använder en mycket effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Amning (se avsnitt 4.6)

Diarré

Diarré rapporterades hos patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Patienter som får diarré under behandlingen med nirogacestat ska övervakas och behandlas med läkemedel mot diarré. För diarré av grad 3 som kvarstår i ≥ 3 dagar trots maximal läkemedelsbehandling ska nirogacestat sättas ut tills diarrén avtagit till grad ≤ 1 eller nått baslinjen, doseringen ska sedan startas om med 100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Hud och subkutan vävnad

Dermatologiska reaktioner, inklusive makulopapulösa utslag, follikulit och hidroadenit, rapporterades hos patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Patienterna ska övervakas för dermatologiska reaktioner under behandlingstiden och behandlas enligt klinisk indikation. För dermatologiska reaktioner av grad 3 ska nirogacestat sättas ut tills de har gått tillbaka till grad ≤ 1 eller nått baslinjen; doseringen ska sedan startas om med 100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Ovarietoxicitet

Ovarietoxicitet rapporterades hos kvinnliga fertila patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Ovarietoxicitet, som identifierades baserat på avvikande könshormonsnivåer eller perimenopausala symtom, rapporterades hos 75 % av de fertila kvinnorna som fick nirogacestat i DeFi-studien. Det rapporterades att ovarietoxiciteten gick tillbaka hos 79 % av de fertila kvinnorna under behandlingen. Uppföljningsinformation finns tillgänglig för alla utom två av de 27 patienterna; efter att behandlingen avbröts rapporterades det att ovarietoxiciteten gick tillbaka hos samtliga fertila kvinnor vars data fanns tillgängliga (se avsnitt 4.8). Effekterna av nirogacestat på människans fertilitet är okända. Baserat på fynd i djurstudier kan hondjurens fertilitet minska. Fertila kvinnor ska informeras om risken för ovarietoxicitet innan behandling med nirogacestat initieras. Patienterna ska övervakas för förändringar i menstruationscykelns regelbundenhet eller utveckling av symtom på östrogenbrist, inklusive värmevallningar, nattliga svettningar och vaginal torrhet.

Avvikande elektrolyter

Avvikande elektrolyter, inklusive hypofosfatemi och hypokalemi, rapporterades hos patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Fosfat- och kaliumnivåerna ska övervakas regelbundet och ersättning ges efter behov. För hypofosfatemi av grad 3 som kvarstår i ≥ 7 dagar trots maximal ersättningsterapi ska nirogacestat sättas ut tills det har gått tillbaka till grad ≤ 1 eller nått baslinjen; doseringen ska sedan startas om med 100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2). För hypokalemi av grad 3, trots maximal ersättningsterapi och oavsett duration, ska nirogacestat sättas ut tills det har gått tillbaka till grad ≤ 1 eller nått baslinjen; doseringen ska sedan startas om med 100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Avvikande leverfunktion

Förhöjda ALAT- och ASAT-värden rapporterades hos patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Leverfunktionsvärdena ska övervakas regelbundet. För ALAT- eller ASAT-värden på ≥ 3 till 5 x ULN ska nirogacestat sättas ut tills ALAT, ASAT eller båda har sjunkit till < 3 x ULN eller nått baslinjen; doseringen ska sedan startas om med 100 mg två gånger dagligen. För ALAT- eller ASAT-värden på > 5 x ULN ska nirogacestat sättas ut permanent (se avsnitt 4.2).

Icke-melanom hudcancer

Icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer) rapporterades hos patienter som fick nirogacestat (se avsnitt 4.8). Hudundersökningar ska utföras innan nirogacestat sätts in och rutinmässigt under nirogacestatbehandlingen. Fallen ska behandlas enligt klinisk praxis och patienterna får fortsätta med nirogacestatbehandlingen utan dosjustering.

Embryofetal toxicitet – preventivmedel för män och kvinnor

Nirogacestat kan orsaka skada på fostret när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt 4.6 och 5.3). Patienten ska informeras om den potentiella risken för fostret. Fertila kvinnor måste uppvisa ett negativt graviditetstest innan nirogacestatbehandlingen initieras. Graviditetstest ska övervägas under behandling med nirogacestat för fertila kvinnor med amenorré. Fertila kvinnor som får nirogacestat måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med nirogacestat och i 1 vecka efter den sista dosen nirogacestat (se avsnitt 4.6). Fertila kvinnor ska uppmanas att genast informera läkare vid känd eller misstänkt graviditet och de måste genast sluta ta nirogacestat om de blir gravida.

Manliga patienter vars partner är en fertil kvinna ska rådas att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med nirogacestat och i 1 vecka efter den sista dosen nirogacestat. (se avsnitt 4.6).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos (se avsnitt 2 och 6.1). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller para-orange (E110) (se avsnitt 2 och 6.1), som kan orsaka allergiska reaktioner.

Varje filmdragerad tablett innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg), d.v.s. är näst intill ”natriumfritt” (se avsnitt 6.1).

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Nirogacestat metaboliseras primärt av CYP3A4 och är ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp).

Medel som kan höja serumkoncentrationerna av nirogacestat

Effekter av måttligt starka och starka CYP3A4-hämmare

I en klinisk studie höjdes C_max 2,5 gånger och AUC 8,2 gånger för nirogacestat vid samtidig administrering av itrakonazol (en stark CYP3A4-hämmare och P‑gp-hämmare). Samtidig administrering av måttligt starka CYP3A4-hämmare förväntas även resultera i kliniskt relevanta exponeringsökningar.

Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, oralt ketokonazol, itrakonazol) och måttligt starka CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin och flukonazol) ska därför undvikas.

Alternativa samtidiga läkemedel utan eller med minimalt CYP3A4-hämmande effekt ska övervägas. Om det inte finns några behandlingsalternativ tillgängliga ska Ogsiveo genast sättas ut under den tidsperiod som den starka eller måttligt starka CYP3A4-hämmaren ges.

Patienterna ska undvika intag av grapefrukt och grapefruktjuice under behandlingen med Ogsiveo, eftersom de innehåller CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2).

Medel som kan sänka serumkoncentrationerna av nirogacestat

Effekter av starka och måttligt starka CYP3A4-inducerare

CYP3A4-inducerares effekter på nirogacestatexponering har inte utvärderats i en klinisk studie. Måttligt starka och starka inducerare förväntas resultera i kliniskt relevanta minskningar av nirogacestatexponeringen, vilket kan leda till en minskad effekt. Samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital och johannesört) och måttligt starka CYP3A-inducerare (t.ex. efavirenz och etravirin) ska därför undvikas. Hos patienter för vilka CYP3A4-inducerare är indicerade, ska alternativa medel med mindre potential för enzyminduktion väljas.

Effekter av syraneutraliserande medel

Nirogacestat har en pH-beroende löslighet med en markant minskad löslighet vid pH över 6,0. Effekterna av syraneutraliserande medel (dvs. H2-receptorantagonister, protonpumpshämmare och antacida) på nirogacestatexponering har inte utvärderats i en klinisk studie, men samtidig administrering av dessa läkemedel kan minska biotillgängligheten för nirogacestat. Samtidig användning av Ogsiveo med protonpumpshämmare och H2-blockerare rekommenderas inte. Om samtidig användning av syraneutraliserande medel emellertid inte kan undvikas, kan Ogsiveo förskjutas i förhållande till antacida genom att administrera Ogsiveo 2 timmar före eller 2 timmar efter användningen av antacida.

Effekter av nirogacestat på farmakokinetiken för andra läkemedel

CYP-substrat

I en läkemedelsinteraktionsstudie av friska frivilliga deltagare undersöktes effekterna av multipla doser nirogacestat i en dos på 95 mg en gång dagligen med avseende på midazolamexponering, ett känsligt CYP3A4-substrat, vilket resulterade i 1,3 gånger högre midazolam C_max och 1,6 gånger högre midazolam AUC. Effekten av den kliniska dosen nirogacestat (150 mg två gånger dagligen) på midazolamexponering har inte undersökts och kan skilja sig åt. Ogsiveo ska inte användas vid samtidig administrering av CYP3A4-substrat med snäva terapeutiska index (t.ex. cyklosporin, takrolimus, digitoxin, warfarin, karbamazepin).

Eftersom ingen studie har utförts vad gäller nirogacestats effekt på systemisk exponering för preventivmedelssteroider, är det okänt om nirogacestat minskar effekten av systemiskt verkande hormonbaserade preventivmedel. Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod (se avsnitt 4.6).

In vitro-studier visade att nirogacestat kan inducera CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2B6 och därmed finns en risk för att nirogacestat kan orsaka en minskad exponering för dessa enzymers substrat. När substraten för CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, och CYP2B6 administreras med Ogsiveo ska en utvärdering utföras med avseende på minskad effekt av substratet och en dosjustering av substratet kan krävas för att upprätthålla optimala plasmakoncentrationer.

Transportörsystem för läkemedlet

En läkemedelsinteraktionsstudie av engångsdoser demonstrerade att nirogacestat inte påverkade exponeringen av dabigatran, ett P‑gp-substrat, vilket stödjer uppfattningen om att nirogacestat inte orsakar en kliniskt relevant P‑gp-hämning.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor och män vars partner är en fertil kvinna ska rådas att undvika graviditet medan de tar Ogsiveo (se avsnitt 4.4).

Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo (se avsnitt 4.4). Det är okänt om nirogacestat minskar effekten av systemiskt verkande hormonbaserade preventivmedel. Patienterna ska rådas att använda minst en mycket effektiv preventivmetod (exempelvis en spiral) eller två kompletterande typer av preventivmedel inklusive en barriärmetod under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo. Fertila kvinnor ska uppmanas att genast informera läkare vid känd eller misstänkt graviditet och de måste genast sluta ta Ogsiveo om de blir gravida. Fertila kvinnor ska inte donera ägg (oocyter) under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo.

Manliga patienter vars partner är en fertil kvinna måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo (se avsnitt 4.4). Manliga patienter ska inte donera spermier under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo.

Graviditet

Baserat på fynd i djurstudier samt dess verkningsmekanism kan Ogsiveo kanske orsaka skada på fostret när det administreras till en gravid kvinna. Ogsiveo är kontraindicerat hos gravida kvinnor (se avsnitt 4.3 och 5.3). Fertila kvinnor måste uppvisa ett negativt graviditetstest innan behandlingen med Ogsiveo initieras. Graviditetstest ska övervägas under behandlingen med Ogsiveo för fertila kvinnor med amenorré. Patienten ska informeras om den potentiella risken för fostret. Om en patient blir gravid under behandlingen med Ogsiveo måste behandlingen sättas ut. I DeFi-studien rapporterades en spontan abort hos en kvinna som blev gravid medan hon fick nirogacestat.

Amning

Det finns inga data vad gäller förekomst av nirogacestat eller dess metaboliter i vare sig bröstmjölk eller mjölk från djur och heller inga data om dess effekter på ammade barn eller mjölkproduktion. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammade barnet får kvinnor inte amma under behandlingen med Ogsiveo och i 1 vecka efter den sista dosen Ogsiveo (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Fertilitetsstudier har inte utförts hos människa. Effekten av Ogsiveo på fertiliteten hos människa är okänd. Baserat på fynd i djurstudier kan kvinnors och mäns fertilitet minska (se avsnitt 5.3).

Ogsiveo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Men eftersom utmattning och yrsel kan förekomma hos patienter som tar nirogacestat (se avsnitt 4.8), ska försiktighet iakttas för patienter som upplever dessa biverkningar medan de kör eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är: diarré (85 %), utslag (65 %), ovarietoxicitet hos fertila kvinnor (60 %), illamående (59 %), utmattning (50 %), hypofosfatemi (50 %), huvudvärk (40 %) och stomatit (40 %).

Den vanligaste rapporterade allvarliga biverkningen var ovarietoxicitet (prematurt klimakterium, 3 %). De vanligaste svåra biverkningarna var diarré (16 %) och hypofosfatemi (13 %).

Permanent utsättning av nirogacestat på grund av en biverkan gjordes hos 19 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning var diarré (5 %), ovarietoxicitet (5 %) och förhöjt ALAT (3 %).

Förekomsten av dosavbrott av nirogacestat på grund av biverkningar var 59 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott var diarré (11 %), makulopapulösa utslag (10 %), hypofosfatemi (6 %) och illamående (5 %).

Förekomsten av dosminskning av nirogacestat på grund av biverkningar var 44 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosminskning var diarré (9 %), makulopapulösa utslag (6 %), stomatit (3 %) och hypofosfatemi (3 %).

Biverkningslista i tabellform

Såvida inte annat anges baseras frekvenserna för biverkningarna på frekvenserna för alla negativa händelser, oavsett orsak, som identifierats hos 88 patienter som exponerats för nirogacestat 150 mg två gånger dagligen med en medianduration på 21,5 månader i kliniska studier.

Biverkningarna listas efter frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Rapporterade biverkningar

^{a Stomatit inkluderar stomatit, sår i munnen, oral smärta och orofaryngeal smärta.}

^b Utslag inkluderar makulopapulösa utslag, acneiform dermatit, utslag, erytematösa utslag, kliande utslag och papulösa utslag.

^c Skivepitelcancer inkluderar skivepitelcancer i huden och skivepitelcancer.

^d Benfraktur inkluderar fraktur, fotfraktur, handfraktur, radiusfraktur, höftfraktur och revbensfraktur.

^e Ovarietoxicitet inkluderar ovariell insufficiens, prematurt klimakterium, amenorré, oligomenorré, oregelbunden menstruation, dysmenorré, kraftiga menstruationsblödningar, vulvovaginal torrhet, värmevallning, lågt AMH (anti-Müllerskt hormon) och förhöjt FSH (follikelstimulerande hormon).

^f Övre luftvägsinfektion inkluderar övre luftvägsinfektion, viral övre luftvägsinfektion, akut sinuit och sinuit.

-- Betyder att inga fall rapporterats.

Beskrivning av ett urval biverkningar

De data som beskrivs nedan återger resultaten från den randomiserade, dubbelblinda, fas 3 DeFi-studien av patienter med desmoidtumörer som behandlades med 150 mg nirogacestat två gånger dagligen (N=69) eller placebo (N=72) två gånger dagligen.

Diarré

Under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien rapporterades diarré hos 84 % av patienterna som fick nirogacestat jämfört med 35 % av patienterna som fick placebo. Händelser av grad 3 inträffade hos 16 % respektive 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). Diarré av grad ≤ 2 avtog hos 74 % av patienterna som fortsatte med nirogacestatbehandlingen. Mediantiden till debut av diarré hos patienterna som fick nirogacestat var 9 dagar (intervall på 2 till 234 dagar). Diarré ledde till en dosminskning hos 10 % av patienterna och utsättning av behandlingen hos 7 % av de som fick nirogacestat.

Hud och subkutan vävnad

I den dubbelblinda fasen av DeFi-studien rapporterades dermatologiska reaktioner med en högre incidens hos patienter som fick nirogacestat än de som fick placebo; här inkluderades makulopapulösa utslag (32 % jämfört med 6 %), hidroadenit (9 % jämfört med 0) och follikulit (13 % jämfört med 0) (se avsnitt 4.4). Mediantiden till uppkomsten av utslag var 22 dagar (intervall på 2 till 603 dagar). Hudsjukdomar och subkutana sjukdomar ledde till dosminskning hos 9 % av patienterna som fick nirogacestat, inklusive makulopapulösa utslag hos 4 % och hidroadenit hos 3 %. Makulopapulösa utslag ledde till utsättning av behandlingen hos 1 %.

Ovarietoxicitet

Under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien rapporterades ovarietoxicitet hos 75 % av de fertila kvinnorna som fick nirogacestat (definierat som ovariell insufficiens, prematurt klimakterium, amenorré, oligomenorré och klimakterium) jämfört med inga av patienterna som fick placebo. Det fanns tre fall av allvarliga biverkningar med ovarietoxicitet, alla med prematurt klimakterium, vilket svarade för 11 % av alla deltagarna som rapporterade ovarietoxicitet. Mediantiden till debut av ovarietoxicitet var 8,9 veckor (intervall på 1 dag till 54 veckor) och den totala mediantiden var 18,9 veckor (intervall på 11 dagar till 215 veckor). Det rapporterades att ovarietoxiciteten gick tillbaka hos 79 % av de fertila kvinnorna under behandlingen. Uppföljningsinformation finns tillgänglig för alla utom två av de 27 patienterna; efter att behandlingen avbröts rapporterades det att ovarietoxiciteten gick tillbaka hos samtliga fertila kvinnor vars data fanns tillgängliga. Mediantiden till att den gick tillbaka efter utsättning av nirogacestat var 10,9 veckor (intervall på 4 till 18 veckor). Effekterna av nirogacestat på fertilitet är okända (se avsnitt 4.4). Ett exponerings-responsförhållande identifierades mellan nirogacestat och serumnivåerna av follikelstimulerande hormon (FSH) där FSH ökar linjärt med ökande serumkoncentrationer av nirogacestat.

Avvikande elektrolyter

Avvikande elektrolyter rapporterades hos patienter som fick nirogacestat under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien, inklusive hypofosfatemi (43 %) och hypokalemi (12 %) jämfört med 7 % respektive 1 % hos patienterna som fick placebo. Mediantiden till debut av hypofosfatemi och hypokalemi var 15 dagar (intervall på 1 till 833 dagar) respektive 15 dagar (intervall på 1 till 57 dagar). Händelser av grad 3 med hypofosfatemi och hypokalemi inträffade hos 3 % av patienterna som fick nirogacestat jämfört med inga av patienterna som fick placebo (se avsnitt 4.4). Hypofosfatemi och hypokalemi ledde till en dosminskning hos 4 % respektive 1 % av patienterna som fick nirogacestat. Hypofosfatemi ledde till utsättning av dosen hos 1 % av patienterna som fick nirogacestat.

Avvikande leverfunktion

Förhöjda ALAT- och ASAT-värden rapporterades hos 19 % respektive 17 % av patienterna som fick nirogacestat under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien jämfört med 8 % respektive 11 % av patienterna som fick placebo. Mediantiden till debut av förhöjda ALAT- och ASAT-värden var 22 dagar (ALAT-intervall på 8 till 924 dagar; ASAT-intervall på 1 till 1 023 dagar). Förhöjda ALAT- och ASAT-värden av grad 3 (> 5 x ULN) förekom hos 3 % av patienterna som behandlades med nirogacestat jämfört med 1 % i placebo-armen (se avsnitt 4.4). Både förhöjda ALAT-värden och förhöjda ASAT-värden ledde till dosminskning hos 1 % av patienterna som fick nirogacestat. Förhöjda ALAT- och ASAT-värden ledde till utsättning av dosen hos 4 % respektive 3 % av patienterna som fick nirogacestat.

Icke-melanom hudcancer

Icke-melanom hudcancer rapporterades med en högre incidens hos patienter som fick nirogacestat än hos de som fick placebo i den dubbelblinda fasen av DeFi-studien; här inkluderades skivepitelcancer (3 % jämfört med 0) och basalcellscancer (1 % jämfört med 0), med en patient som rapporterade båda typerna av icke-melanom hudcancer (se avsnitt 4.4). Ytterligare två fall av icke-melanom hudcancer rapporterades utanför den dubbelblinda fasen av DeFi-studien.

Effekt på proximala njurtubuli

Glykosuri och proteinuri rapporterades hos 52 % respektive 46 % av patienterna som fick nirogacestat under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien jämfört med 1 % respektive 39 % av patienterna som fick placebo. Mediantiden till debut av glykosuri och proteinuri var 85 dagar (intervall på 55 till 600 dagar) respektive 72 dagar (intervall på 38 till 937 dagar). En patient i DeFi-studien rapporterade renal tubulär sjukdom med ökad urinutsöndring av urinsyra, glukos och fosfat, men ingen hyperutsöndring av proteiner med låg molekylvikt (beta‑2‑mikroglobulin) eller en förändrad njurfunktion. Händelsen behandlades genom att minska dosen.

Benfraktur

Under den dubbelblinda fasen av DeFi-studien rapporterades benfrakturer hos 6 % av patienterna som fick nirogacestat jämfört med inga av patienterna som fick placebo. Alla rapporterna om benfraktur var icke-allvarliga och av grad 1 eller 2. Mediantiden till debut av händelser med benfrakturer hos patienter som fick nirogacestat var 125 dagar (intervall på 1 till 739 dagar). Händelserna med benfraktur ledde inte till någon dosminskning eller utsättning av behandlingen hos någon patient som fick nirogacestat.

Pediatrisk population

Epifysstörning, manifesterad som utvidgning av epifysens tillväxtplatta, rapporterades hos 4 av 26 (15 %) av de pediatriska patienterna med öppna tillväxtplattor som behandlades med nirogacestat utanför DeFi-studien. Händelserna inkluderade epifysiolys, höftfraktur, epifysstörning och osteonekros. Alla de 4 pediatriska patienterna var i åldrarna 11 till 12 år. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Tecken och symtom

Symtomen på överdosering av Ogsiveo förväntas vara en förstärkning av dess farmakologiska effekter och kan inkludera diarré, illamående, kräkningar, hypofosfatemi, förhöjda transaminasnivåer och näsblödning.

Behandling av överdosering

På grund av den höga graden proteinbindning förväntas inte Ogsiveo vara dialyserbart hos patienter med normala proteinnivåer i serum. I händelse av överdosering ska behandlingen med Ogsiveo avbrytas och allmänna understödjande åtgärder ska vidtas.

Absorption

Maxkoncentrationerna av nirogacestat nås ungefär 1,5 timme efter oral administrering. Den absoluta biotillgängligheten för nirogacestat efter oral administrering är ungefär 19,2 % (intervall: 16,2–24,3 %).

Distribution

Blod‑till‑plasma-förhållandet för nirogacestat uppskattas vara ungefär 0,5 hos människa. Proteinbindningen i serum är ungefär 99,6 % in vitro. Nirogacestat binds i stor utsträckning till både humant serumalbumin och orosomukoid, men har större affinitet till orosomukoid. Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattades den skenbara orala distributionsvolymen av nirogacestat vara 1430 l hos desmoidtumörpatienter.

Metabolism

Nirogacestat metaboliseras i hög grad, huvudsakligen av CYP3A4. Kunskapen om större eller aktiva metaboliter in vivo är ofullständig eftersom möjligheten att detektera icke-radiomärkta metaboliter är begränsad. Många mindre metaboliter har detekterats i cirkulation och utsöndringar.

Eliminering

Efter en oral engångsdos radiomärkt nirogacestat hos friska försökspersoner återfinns ungefär 65 % av dosen inom 13 dagar efter administreringen; 38 % elimineras via avföringen, 17 % elimineras via urinen och 10 % av märkningen återfinns i utandningsluften. Oförändrat nirogacestat i urinen svarar för mindre än 0,01 % och i avföringen mindre än 0,5 % av den administrerade dosen.

I den populationsfarmakokinetiska analysen av desmoidtumörpopulationen uppskattas att den skenbara terminala halveringstiden är ungefär 23 timmar. Skenbar oral systemisk clearance är ungefär 45 l/tim.

Linjäritet/icke-linjäritet

Nirogacestatexponeringen ökar med eskalerande engångsdoser och upprepade doser, med proportionella ökningar över dosintervallet 50–150 mg.

Steady-state-förhållanden uppnås efter ungefär 7 dagar av upprepad administrering. I den populationsfarmakokinetiska analysen uppskattas att ackumuleringskvoten är ungefär 1,5 hos desmoidtumörpatienterna.

Särskilda populationer

Effekter av nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för nirogacestat utvärderades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (HI) baserat på Child‑Pugh-klassificering. Den totala nirogacestatexponeringen (AUC) påverkades inte av måttligt nedsatt leverfunktion, men maxexponeringen (C_max) minskades med 28 % med en högre distributionsvolym och längre halveringstid.

Effekter av nedsatt njurfunktion

Effekterna av nedsatt njurfunktion på nirogacestats farmakokinetik har inte utvärderats i en klinisk studie särskilt avsedd för detta. I en PopPK-modell observerades inget kliniskt relevant förhållande mellan njurfunktionstesterna och nirogacestats farmakokinetik. Två av de 335 försökspersonerna som ingick i PopPK-analysen hade lindrigt respektive måttligt nedsatt njurfunktion. Inga försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion inkluderades i PopPK-analysen.

I studier avseende allmäntoxicitet hos råtta och hund associerades de flesta toxiciteterna med gamma-sekretas-hämning. Effekterna inkluderade ovarieatrofi, förändringar i östruscykeln, minskat cellantal i tarmassocierad lymfvävnad, samt minskat cellantal i mesenteriska lymfnoder. I råttstudien observerades förtjockade tillväxtplattor. För alla de utvärderade dosnivåerna i råttstudien demonstrerades dessutom kronisk progressiv nefropati, pulmonell fosfolipidos och spottkörtelnekros i ett dosberoende mönster. I hundstudien förekom behandlingsrelaterade effekter i tarm, mjälte, gallblåsa, lever, njure, testikel och ovarie. Fynden i tarm och lever var associerade med generaliserad inflammation och associerade kliniskt patologiska förändringar hos de flesta av hundarna. En NOAEL-nivå identifierades inte i de 3 månader långa orala toxicitetsstudierna av råtta och hund. Den lägsta dosen i råttstudien var 5 mg/kg/dag (human ekvivalent dos på 50 mg/dag) och hos hund var den lägsta dosen 2 mg/kg/dag (human ekvivalent dos på 70 mg/dag). Även de systemiska exponeringarna låg under de humana systematiska exponeringarna (AUC) vid administrering av 150 mg nirogacestat två gånger dagligen.

Karcinogenicitet

Notch-signalering verkar ha både en onkogen funktion och en tumörsuppressorfunktion. Nirogacestats karcinogena funktion utvärderades i en 6 månader lång studie av transgena rasH2-möss. Vid doser på upp till 100 mg/kg/dag observerades en ökad incidens av hemangiosarkom. Vid 100 mg/kg/dag låg de systemiska exponeringarna (AUC) under (0,2 gånger) de hos människa vid administrering av 150 mg nirogacestat två gånger dagligen. Den karcinogena potentialen hos råtta har inte utvärderats.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Nirogacestat minskade fertilitetsindex hos både han- och honråttor, vilket korrelerade med ovarieatrofi, minskad testikelvikt och minskad spermiemotilitet samt effekter på spermiemorfologin. Dessutom observerades tidig embryoförlust i fertilitetsstudierna. I en studie av embryofetal utveckling inducerade nirogacestat en signifikant och dosrelaterad embryoförlust, tidig resorption och minskad fetal vikt för överlevande embryon. Dessa effekter uppkom vid 20 mg/kg/dag och resulterade i systematiska exponeringar som låg under (ungefär 0,45 gånger) de humana exponeringarna efter administrering av 150 mg nirogacestat två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

Ej relevant.

2 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Ogsiveo 50 mg filmdragerade tabletter

HDPE-burk barnsäker förslutning och induktionsförsegling innehållande 120 eller 180 tabletter.

Ogsiveo 100 mg filmdragerade tabletter

Ogsiveo 150 mg filmdragerade tabletter

Genomskinliga PVC/PVDC-blisterförpackningar med aluminiumlock innehållande 14 tabletter. En förpackning innehåller 56 tabletter i 4 blisterförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.