Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
KAYFANDA 200 mikrogram hårda kapslar
KAYFANDA 400 mikrogram hårda kapslar
KAYFANDA 600 mikrogram hårda kapslar
KAYFANDA 1 200 mikrogram hårda kapslar
KAYFANDA 200 mikrogram hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 200 mikrogram odevixibat.
KAYFANDA 400 mikrogram hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 400 mikrogram odevixibat.
KAYFANDA 600 mikrogram hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 600 mikrogram odevixibat.
KAYFANDA 1 200 mikrogram hårda kapslar
Varje hård kapsel innehåller odevixibatseskvihydrat motsvarande 1 200 mikrogram odevixibat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Ipsen Pharma
70 rue Balard
75015 Paris
Frankrike
EU/1/24/1854/001
EU/1/24/1854/002
EU/1/24/1854/003
EU/1/24/1854/004
Första godkännandet:
19 september 2024
Förnyat godkännande:
2025-04-03
Hård kapsel
KAYFANDA 200 mikrogram hårda kapslar
Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A200” tryckt i svart färg.
KAYFANDA 400 mikrogram hårda kapslar
Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel; märkt med ”A400” tryckt i svart färg.
KAYFANDA 600 mikrogram hårda kapslar
Kapsel i storlek 0 (21,7 mm × 7,64 mm) med elfenbensfärgad, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A600” tryckt i svart färg.
KAYFANDA 1 200 mikrogram hårda kapslar
Kapsel i storlek 3 (15,9 mm × 5,82 mm) med orange, ogenomskinlig överdel och underdel; märkt med ”A1200” tryckt i svart färg.
Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.
Dossänkning
Dossänkning till 40 mikrogram/kg/dag kan övervägas om tolerabilitetsproblem (diarré som varar ≥ 3 dagar och anses vara allvarlig eller kräver intravenös hydrering (se avsnitt 4.4)) uppstår i frånvaro av annan orsak. När tolerabilitetsproblemen har stabiliserats kan dosen ökas till 120 mikrogram/kg/dag.
I tabell 2 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 40 mikrogram/kg/dag.
Tabell 2: Antal kapslar med odevixibat som krävs för att uppnå en nominell dos om 40 mikrogram/kg/dag
Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.
Alternativ behandling bör övervägas för patienter där ingen behandlingsnytta kan fastställas efter 6 månaders kontinuerlig daglig behandling med odevixibat.
Glömda doser
Om patienten glömmer att ta en dos odevixibat ska den glömda dosen tas så snart som möjligt utan att en dos per dag överskrids.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.
Det finns inga tillgängliga kliniska uppgifter för användningen av odevixibat hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD) som kräver hemodialys. På grund av en försumbar renal utsöndring krävs dock ingen dosjustering för dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Odevixibat har inte studerats tillräckligt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). På grund av minimal absorption krävs ingen dosjustering. Noggrann övervakning rekommenderas dock för patienter med terminal leversjukdom eller progression till dekompensation (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för odevixibat för barn under 6 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
KAYFANDA är avsett för oral användning. KAYFANDA ska tas på morgonen med eller utan mat (se avsnitt 5.2).
De större kapslarna om 200 mikrogram och 600 mikrogram är avsedda att öppnas och strös på maten eller i en dryck, men kan också sväljas hela.
De mindre kapslarna om 400 mikrogram och 1 200 mikrogram är avsedda att sväljas hela, men kan öppnas och strös på maten eller i en dryck.
Om kapseln ska sväljas hel bör patienten instrueras att ta den på morgonen med ett glas vatten.
Administrering i mjuk mat
För kapslar som ska öppnas och strös på mjuk mat bör patienten/vårdaren instrueras att
lägga upp en liten mängd (30 ml/2 matskedar) mjuk mat (yoghurt, äppelmos, havregrynsgröt, bananpuré, morotspuré, chokladpudding eller rispudding) i en skål. Maten ska vara vid eller under rumstemperatur.
hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i skålen med mjuk mat. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.
upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.
blanda granulaten försiktigt med en sked ner i den mjuka maten.
ta hela dosen omedelbart efter tillblandning. Spara inte blandningen för framtida användning.
dricka ett glas vatten efter dosen.
kasta alla tomma kapselskal.
Administrering i dryck (kräver användning av spruta för oral användning)
För kapslar som ska öppnas och strös i en dryck bör patienten/vårdaren instrueras att
hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i en liten blandningskopp. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.
upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.
tillsätt 1 tesked (5 ml) av en åldersanpassad dryck (till exempel bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller vatten). Låt granulaten ligga i drycken i cirka 5 minuter så att de blöts igenom väl (granulaten kommer inte lösas upp).
placera spetsen på en spruta för oral användning i blandningskoppen efter 5 minuter. Dra försiktigt ut sprutans kolv för att långsamt dra upp blandningen av dryck/granulat i sprutan. Tryck försiktigt in sprutans kolv igen för att spruta tillbaka blandningen av dryck/granulat i blandningskoppen. Upprepa detta 2 till 3 gånger för att säkerställa att granulaten är väl blandade med vätskan (granulaten kommer inte lösas upp).
dra upp allt innehåll i sprutan genom att dra ut kolven till sprutans ände.
placera sprutans spets i den främre delen av barnets mun mellan tungan och insidan av kinden och tryck försiktigt in kolven för att spruta in blandningen av dryck/granulat mellan barnets tunga och insidan av kinden. Spruta inte in blandningen av dryck/granulat långt bak i munnen eftersom det kan leda till att barnet sätter i halsen eller kvävs.
om det finns blandning av dryck/granulat kvar i koppen ska det föregående steget upprepas tills hela dosen har givits. Blandningen ska inte sparas för framtida användning.
ge bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller annan åldersanpassad dryck efter dosen.
kasta alla tomma kapselskal.
KAYFANDA är avsett för behandling av kolestatisk klåda vid Alagilles syndrom hos patienter från 6 månaders ålder (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Behandling måste inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av Alagilles syndrom.
Dosering
Den rekommenderade dosen av odevixibat är 120 mikrogram/kg administrerat oralt en gång dagligen på morgonen. Odevixibat kan tas med eller utan mat.
I tabell 1 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 120 mikrogram/kg/dag, med en högsta daglig dos om 7 200 mikrogram per dag.
Tabell 1: Antal kapslar med odevixibat som krävs för att uppnå en nominell dos om 120 mikrogram/kg/dag
Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.
Dossänkning
Dossänkning till 40 mikrogram/kg/dag kan övervägas om tolerabilitetsproblem (diarré som varar ≥ 3 dagar och anses vara allvarlig eller kräver intravenös hydrering (se avsnitt 4.4)) uppstår i frånvaro av annan orsak. När tolerabilitetsproblemen har stabiliserats kan dosen ökas till 120 mikrogram/kg/dag.
I tabell 2 visas den styrka och det antal kapslar som ska administreras dagligen baserat på kroppsvikten för att motsvara en dos om 40 mikrogram/kg/dag.
Tabell 2: Antal kapslar med odevixibat som krävs för att uppnå en nominell dos om 40 mikrogram/kg/dag
Kapselns styrka/antal i fet stil har rekommenderats utifrån hur lätt den beräknas vara att administrera. Om så behövs, kan någon av de fyra kapselstyrkorna kombineras efter behov för att uppnå den nominella dosen.
Alternativ behandling bör övervägas för patienter där ingen behandlingsnytta kan fastställas efter 6 månaders kontinuerlig daglig behandling med odevixibat.
Glömda doser
Om patienten glömmer att ta en dos odevixibat ska den glömda dosen tas så snart som möjligt utan att en dos per dag överskrids.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.
Det finns inga tillgängliga kliniska uppgifter för användningen av odevixibat hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursvikt (ESRD) som kräver hemodialys. På grund av en försumbar renal utsöndring krävs dock ingen dosjustering för dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Odevixibat har inte studerats tillräckligt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). På grund av minimal absorption krävs ingen dosjustering. Noggrann övervakning rekommenderas dock för patienter med terminal leversjukdom eller progression till dekompensation (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för odevixibat för barn under 6 månader har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
KAYFANDA är avsett för oral användning. KAYFANDA ska tas på morgonen med eller utan mat (se avsnitt 5.2).
De större kapslarna om 200 mikrogram och 600 mikrogram är avsedda att öppnas och strös på maten eller i en dryck, men kan också sväljas hela.
De mindre kapslarna om 400 mikrogram och 1 200 mikrogram är avsedda att sväljas hela, men kan öppnas och strös på maten eller i en dryck.
Om kapseln ska sväljas hel bör patienten instrueras att ta den på morgonen med ett glas vatten.
Administrering i mjuk mat
För kapslar som ska öppnas och strös på mjuk mat bör patienten/vårdaren instrueras att
lägga upp en liten mängd (30 ml/2 matskedar) mjuk mat (yoghurt, äppelmos, havregrynsgröt, bananpuré, morotspuré, chokladpudding eller rispudding) i en skål. Maten ska vara vid eller under rumstemperatur.
hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i skålen med mjuk mat. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.
upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.
blanda granulaten försiktigt med en sked ner i den mjuka maten.
ta hela dosen omedelbart efter tillblandning. Spara inte blandningen för framtida användning.
dricka ett glas vatten efter dosen.
kasta alla tomma kapselskal.
Administrering i dryck (kräver användning av spruta för oral användning)
För kapslar som ska öppnas och strös i en dryck bör patienten/vårdaren instrueras att
hålla kapseln vågrätt i båda ändarna, vrida i motsatta riktningar och dra isär den för att tömma granulaten i en liten blandningskopp. Knacka försiktigt på kapseln så att alla granulat kommer ut.
upprepa det föregående steget om dosen kräver mer än en kapsel.
tillsätt 1 tesked (5 ml) av en åldersanpassad dryck (till exempel bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller vatten). Låt granulaten ligga i drycken i cirka 5 minuter så att de blöts igenom väl (granulaten kommer inte lösas upp).
placera spetsen på en spruta för oral användning i blandningskoppen efter 5 minuter. Dra försiktigt ut sprutans kolv för att långsamt dra upp blandningen av dryck/granulat i sprutan. Tryck försiktigt in sprutans kolv igen för att spruta tillbaka blandningen av dryck/granulat i blandningskoppen. Upprepa detta 2 till 3 gånger för att säkerställa att granulaten är väl blandade med vätskan (granulaten kommer inte lösas upp).
dra upp allt innehåll i sprutan genom att dra ut kolven till sprutans ände.
placera sprutans spets i den främre delen av barnets mun mellan tungan och insidan av kinden och tryck försiktigt in kolven för att spruta in blandningen av dryck/granulat mellan barnets tunga och insidan av kinden. Spruta inte in blandningen av dryck/granulat långt bak i munnen eftersom det kan leda till att barnet sätter i halsen eller kvävs.
om det finns blandning av dryck/granulat kvar i koppen ska det föregående steget upprepas tills hela dosen har givits. Blandningen ska inte sparas för framtida användning.
ge bröstmjölk, bröstmjölksersättning eller annan åldersanpassad dryck efter dosen.
kasta alla tomma kapselskal.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Enterohepatisk cirkulation
Odevixibats verkningsmekanism kräver att den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror och transporten av gallsalt in i gallkapillärerna upprätthålls. Sjukdomar, läkemedel eller kirurgiska ingrepp som skadar antingen gastrointestinal motilitet eller enterohepatisk cirkulation av gallsyror, inräknat transporten av gallsalt till gallkapillärerna, har potentialen att minska odevixibats effekt.
Diarré
Diarré har rapporterats som en vanlig biverkning vid intag av odevixibat. Diarré kan leda till dehydrering. Patienterna bör övervakas regelbundet för att säkerställa adekvat hydrering under episoder av diarré (se avsnitt 4.8). Behandlingsavbrott eller utsättning kan behövas vid ihållande diarré.
Levermonitorering
Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), gamma-glutamyltransferas (GGT) och bilirubin observerades hos patienter som fick odevixibat (se avsnitt 4.8). Leverfunktionstester bör övervakas före start och under behandling med odevixibat.
För patienter med förhöjda leverfunktionstester och gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) bör tätare övervakning övervägas.
Fettlösliga vitaminer
I kliniska studier observerades minskade nivåer av fettlösliga vitaminer hos vissa patienter som fick odevixibat. Nivåerna av fettlösliga vitaminer bör övervakas (se avsnitt 4.4).
Transportörmedierade interaktioner
Odevixibat är ett substrat för effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp). Vid samtidig administrering av den kraftiga P-gp-hämmaren itrakonazol till vuxna friska försökspersoner ökade plasmaexponeringen av en singeldos odevixibat 7 200 mikrogram med cirka 50–60 procent. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. Inga andra potentiellt relevanta transportörmedierade interaktioner identifierades in vitro (se avsnitt 5.2).
Cytokrom (CYP) P450-medierade interaktioner
Odevixibat inducerade inte CYP-enzymer in vitro (se avsnitt 5.2).
I in vitro-studier visade sig odevixibat vara en hämmare av CYP3A4/5 (se avsnitt 5.2).
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor bör använda en effektiv preventivmetod när de behandlas med odevixibat.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av odevixibat hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Odevixibat rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är okänt om odevixibat/metaboliter från odevixibat utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om odevixibat utsöndras i mjölk från djur (se avsnitt 5.3).
En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med odevixibat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Odevixibat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter med Alagilles syndrom som behandlats med odevixibat i kliniska studier var diarré (36,5 %). Andra rapporterade biverkningar var buksmärta (17,3 %), mild till måttlig ökning av leverfunktionstester (17,3 %), en minskning av vitamin D- (13,5 %) och E-nivåer (9,6 %) och kräkningar (5,8 %).
Biverkningslista i tabellform
I tabell 3 visas de biverkningar som identifierats hos patienter med Alagilles syndrom.
Biverkningar rankas enligt organsystemklass och frekvensgrupper. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningsfrekvens hos patienter med Alagilles syndrom
aInkluderar högt sittande buksmärta
Överdosering kan resultera i symtom orsakade av en förstärkning av läkemedlets kända farmakodynamiska effekter, främst diarré.
Den högsta dos som administrerats till friska vuxna försökspersoner i kliniska studier var odevixibat 10 000 mikrogram som enkeldos, utan några biverkningar.
Vid en överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder vidtas vid behov.
Det primära effektmåttet i ASSERT var förändring i poäng för svårighetsgrad av klåda från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) baserad på högsta poäng för klåda genom användning av ett instrument som mäter observatörrapporterade utfall (observer-reported outcome, ObsRO). Klåda bedömdes en gång på morgonen och en gång på kvällen genom att använda en 5-poängsskala (0‑4).
Förändring i serumhalterna av gallsyra från baslinjen till medelvärdena vecka 20 och 24 var det viktigaste sekundära effektmåttet. Andra sekundära effektmått var t.ex. förändring från baslinjen till slutet av behandlingen av sömnparametrar (bedömda med användning av en 5-poängsskala (0‑4)), total kolesterolkoncentration och läkarens bedömning av xantom.
Medianålder (intervall) för patienterna i ASSERT var 5,45 (0,5 till 15,5) år; 51,9 % var pojkar och 82,7 procent var vita. Av patienterna hade 92,3 % Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1)-mutation och 7,7 % hade NOTCH2-mutationen. Vid baslinjen behandlades 98,1 % av patienterna samtidigt med klådstillande läkemedel, inklusive UDCA (88,5 %). Sammantaget hade 51 (98,1 %) av de 52 patienterna måttligt nedsatt leverfunktion och 1 (1,9 %) (placebogruppen) hade gravt nedsatt leverfunktion baserat på Child-Pugh-C-klassificeringen. Medelvärdet vid baslinjen (standardavvikelse, [SD]) för uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) var 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Medelvärdet vid baslinjen (SD) för ALAT, ASAT och totalt bilirubin var 173,7 (84,48) E/l, 167,0 (83,22) E/l respektive 55,14 (47,911) µmol/l. Medelvärdet vid baslinjen (SD) poäng för klåda (intervall: 0‑4) och serumhalterna av gallsyra var ungefär desamma hos odevixibat-behandlade patienter (2,80 [0,520] respektive 237,4 [114,88] µmol/l) och placebobehandlade patienter (3,01 [0,636] respektive 246,1 [120,53] µmol/l).
I tabell 4 visas resultaten för förändring av genomsnittlig poäng för klåda baserad på ObsRO-bedömningarna från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) och resultat för förändring av serumhalten gallsyra från baslinjen till medelvärdet för vecka 20 och 24.
Tabell 4: Jämförelse av centrala effektresultat för odevixibat mot placebo under den 24 veckor långa behandlingsperioden (ASSERT)
KI = Konfidensintervall; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde
a Baserat på ObsRO-instrumentet som är en validerad skala 0-4 färdigställd av vårdgivare (0 = ingen till 4 = mycket allvarlig), där förändringar ≥1,0 har visat sig vara kliniskt betydelsefulla.
b Analysen bygger på en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) med poäng för klåda vid baslinjen eller serumkoncentrationen av gallsyra vid baslinjen (beroende på vad som är tillämpligt för effektmåttet) som kovariat, och stratifiering efter ålder vid baslinjen (< 10, ≥ 10 år), direkt bilirubin vid baslinjen (endast poäng för klåda), behandlingsgrupp, tid (månader/besök) och interaktionen behandling per tid som fasta effekter.
Figur 1 och 2 visar grafiskt den genomsnittliga förändringen standardfel (SE) från baslinjen för patienternas medelpoäng för klåda i vardera behandlingsgrupp för varje vecka respektive patienternas gallsyrehalter i serum i vardera behandlingsgrupp för varje månad.
Figur 1: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen av svårighetsgradspoäng för klåda över tid (ASSERT)
Figur 2: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen i koncentrationen av gallsyra i serum (µmol/l) över tid (ASSERT)
I överensstämmelse med resultaten för reducering av klåda ledde odevixibat till förbättringar i de multipla sömnparametrarna. Figur 3 visar grafiskt de genomsnittliga förändringarna (SE) från baslinjen för förbättring av två av sömnparametrarna per behandlingsgrupp för varje månad, inklusive procentandelen dagar med hjälp att somna och poäng för trötthet under dagtid. Liknande resultat observerades över tid för procentandelen dagar som barnet behövde lugnas för att somna och procentandelen barnet sov med en vårdare.
Totalt 44 (85 %) av de 52 patienter som fick odevixibat i fas 3-studierna fullföljde den 72 veckor långa behandlingsperioden i ASSERT-EXT. Mediandurationen av odevixibatbehandling för de 52 patienterna i de sammanslagna fas 3-studierna var 99,79 veckor med en variation på upp till 2,5 år. Totalt hade 45 (87 %) av de 52 patienterna fått odevixibat i > 72 veckor och 32 (64 %) hade fått > 96 veckors behandling.
Fortsatt behandling med odevixibat 120 mikrogram/kg/dag i ASSERT-EXT ledde till ytterligare förbättringar i poängen för klåda med resultat för den sammanslagna populationen vid veckorna 69-72 (n = 43) som visade genomsnittliga (SD) förändringar från baslinjen på ‑1,95 (0,838). För de 31 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys, observerades fortsatt förbättring under veckorna 93-96 med en genomsnittlig (SD) förändring från baslinjen på ‑2,18 (0,876). Minskningen av gallsyranivåer i serum bibehölls vid vecka 72, då genomsnittlig förändring från baslinjen var ‑119,4 µmol/l (‑48,8 µg/ml; n = 44). Bland de 30 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys vid vecka 96, var förändringen från baslinjen av gallsyranivåer i serum ‑123,9 µmol/l (‑50,6 µg/ml). Förbättringar av sömnparametrar, serumkolesterolnivåer och xantom bibehölls under långtidsbehandling.
Godkännande i undantagsfall
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Farmakoterapeutisk grupp: Gall- och leverterapi, övriga medel vid gallterapi, ATC-kod: A05AX05
Verkningsmekanism
Odevixibat är en reversibel, potent, selektiv hämmare av ileums gallsyretransportör (IBAT).
Odevixibat verkar lokalt i distala ileum där det minskar återupptaget av gallsyror och ökar clearance av gallsyror genom kolon, vilket minskar koncentrationen av gallsyror i serum. Omfattningen av reduceringen av gallsyror i serum överensstämmer inte med systemisk farmakokinetik (PK).
Klinisk effekt
Effekten av odevixibat hos patienter med Alagilles syndrom utvärderades i två fas 3-studier. Studie A4250-012 (ASSERT) var en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utfördes på 52 patienter med bekräftad diagnos på Alagilles syndrom. Patienterna randomiserades 2:1 till 120 mikrogram odevixibat/kg/dag eller placebo och stratifierades efter ålder vid randomisering (< 10 år och ≥ 10 till < 18 år). Patienter med ALAT > 10 × övre normalgränsen (ULN) eller totalt bilirubin > 15×ULN vid screening uteslöts från ASSERT-studien.
Patienter som slutförde ASSERT-studien uppfyllde kriterierna för att inkluderas i studie A4250-015 (ASSERT-EXT), en 72-veckors öppen förlängningsstudie. Resultaten analyserades för ASSERT och slogs samman för ASSERT- och ASSERT-EXT-studierna, vilket representerar 96 veckors behandling av patienter som slutförde behandlingen med odevixibat i båda studierna.
Det primära effektmåttet i ASSERT var förändring i poäng för svårighetsgrad av klåda från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) baserad på högsta poäng för klåda genom användning av ett instrument som mäter observatörrapporterade utfall (observer-reported outcome, ObsRO). Klåda bedömdes en gång på morgonen och en gång på kvällen genom att använda en 5-poängsskala (0‑4).
Förändring i serumhalterna av gallsyra från baslinjen till medelvärdena vecka 20 och 24 var det viktigaste sekundära effektmåttet. Andra sekundära effektmått var t.ex. förändring från baslinjen till slutet av behandlingen av sömnparametrar (bedömda med användning av en 5-poängsskala (0‑4)), total kolesterolkoncentration och läkarens bedömning av xantom.
Medianålder (intervall) för patienterna i ASSERT var 5,45 (0,5 till 15,5) år; 51,9 % var pojkar och 82,7 procent var vita. Av patienterna hade 92,3 % Jagged canonical NOTCH ligand 1 (JAG1)-mutation och 7,7 % hade NOTCH2-mutationen. Vid baslinjen behandlades 98,1 % av patienterna samtidigt med klådstillande läkemedel, inklusive UDCA (88,5 %). Sammantaget hade 51 (98,1 %) av de 52 patienterna måttligt nedsatt leverfunktion och 1 (1,9 %) (placebogruppen) hade gravt nedsatt leverfunktion baserat på Child-Pugh-C-klassificeringen. Medelvärdet vid baslinjen (standardavvikelse, [SD]) för uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) var 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Medelvärdet vid baslinjen (SD) för ALAT, ASAT och totalt bilirubin var 173,7 (84,48) E/l, 167,0 (83,22) E/l respektive 55,14 (47,911) µmol/l. Medelvärdet vid baslinjen (SD) poäng för klåda (intervall: 0‑4) och serumhalterna av gallsyra var ungefär desamma hos odevixibat-behandlade patienter (2,80 [0,520] respektive 237,4 [114,88] µmol/l) och placebobehandlade patienter (3,01 [0,636] respektive 246,1 [120,53] µmol/l).
I tabell 4 visas resultaten för förändring av genomsnittlig poäng för klåda baserad på ObsRO-bedömningarna från baslinjen till månad 6 (vecka 21 till 24) och resultat för förändring av serumhalten gallsyra från baslinjen till medelvärdet för vecka 20 och 24.
Tabell 4: Jämförelse av centrala effektresultat för odevixibat mot placebo under den 24 veckor långa behandlingsperioden (ASSERT)
KI = Konfidensintervall; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde
a Baserat på ObsRO-instrumentet som är en validerad skala 0-4 färdigställd av vårdgivare (0 = ingen till 4 = mycket allvarlig), där förändringar ≥1,0 har visat sig vara kliniskt betydelsefulla.
b Analysen bygger på en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) med poäng för klåda vid baslinjen eller serumkoncentrationen av gallsyra vid baslinjen (beroende på vad som är tillämpligt för effektmåttet) som kovariat, och stratifiering efter ålder vid baslinjen (< 10, ≥ 10 år), direkt bilirubin vid baslinjen (endast poäng för klåda), behandlingsgrupp, tid (månader/besök) och interaktionen behandling per tid som fasta effekter.
Figur 1 och 2 visar grafiskt den genomsnittliga förändringen standardfel (SE) från baslinjen för patienternas medelpoäng för klåda i vardera behandlingsgrupp för varje vecka respektive patienternas gallsyrehalter i serum i vardera behandlingsgrupp för varje månad.
Figur 1: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen av svårighetsgradspoäng för klåda över tid (ASSERT)
Figur 2: Medeltal (±SE) för förändring från baslinjen i koncentrationen av gallsyra i serum (µmol/l) över tid (ASSERT)
I överensstämmelse med resultaten för reducering av klåda ledde odevixibat till förbättringar i de multipla sömnparametrarna. Figur 3 visar grafiskt de genomsnittliga förändringarna (SE) från baslinjen för förbättring av två av sömnparametrarna per behandlingsgrupp för varje månad, inklusive procentandelen dagar med hjälp att somna och poäng för trötthet under dagtid. Liknande resultat observerades över tid för procentandelen dagar som barnet behövde lugnas för att somna och procentandelen barnet sov med en vårdare.
Totalt 44 (85 %) av de 52 patienter som fick odevixibat i fas 3-studierna fullföljde den 72 veckor långa behandlingsperioden i ASSERT-EXT. Mediandurationen av odevixibatbehandling för de 52 patienterna i de sammanslagna fas 3-studierna var 99,79 veckor med en variation på upp till 2,5 år. Totalt hade 45 (87 %) av de 52 patienterna fått odevixibat i > 72 veckor och 32 (64 %) hade fått > 96 veckors behandling.
Fortsatt behandling med odevixibat 120 mikrogram/kg/dag i ASSERT-EXT ledde till ytterligare förbättringar i poängen för klåda med resultat för den sammanslagna populationen vid veckorna 69-72 (n = 43) som visade genomsnittliga (SD) förändringar från baslinjen på ‑1,95 (0,838). För de 31 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys, observerades fortsatt förbättring under veckorna 93-96 med en genomsnittlig (SD) förändring från baslinjen på ‑2,18 (0,876). Minskningen av gallsyranivåer i serum bibehölls vid vecka 72, då genomsnittlig förändring från baslinjen var ‑119,4 µmol/l (‑48,8 µg/ml; n = 44). Bland de 30 patienter som fick odevixibat i båda fas 3-studierna och hade data tillgängliga för analys vid vecka 96, var förändringen från baslinjen av gallsyranivåer i serum ‑123,9 µmol/l (‑50,6 µg/ml). Förbättringar av sömnparametrar, serumkolesterolnivåer och xantom bibehölls under långtidsbehandling.
Godkännande i undantagsfall
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
Absorption
Odevixibat absorberas minimalt efter oral administrering; det finns inga data för absolut biotillgänglighet hos människa och den beräknade relativa biotillgängligheten är < 1 %. Högsta plasmakoncentration av odevixibat (Cmax) uppnås inom 1 till 5 timmar. Observerade exponeringar hos pediatriska patienter (i åldern mellan 0,756 och 17,1 år, kroppsvikt från 5,6 till 58 kg) är begränsade till dalvärden. För dosen 120 mikrogram/kg/dag låg dalvärdena under detektionsgränsen för 40 % av proverna hos patienter med Alagilles syndrom. Medelvärdet för Cmax i en pediatrisk patientpopulation med Alagilles syndrom för dosen 120 mikrogram/kg/dag är 1,13 ng/ml och medelvärdet för AUC var 13,2 ng × timme/ml. Ingen ackumulering av odevixibat observerades efter dosering en gång dagligen.
Effekt av föda
Systemisk exponering av odevixibat förutser inte effekten. Därför anses ingen dosjustering för påverkan av föda vara nödvändig. Samtidig administrering av en fettrik måltid (800-1 000 kalorier med cirka 50 % av måltidens totala kaloriinnehåll från fett) resulterade i minskningar på cirka 72 % och 62 % av Cmax respektive AUC0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. När odevixibat ströddes på äppelmos sågs minskningar på cirka 39 % och 36 % av Cmax respektive AUC0–24, jämfört med administrering i fastande tillstånd. Med hänsyn till bristen på ett PK/farmakodynamiskt (PD)-förhållande och att innehållet i odevixibat-kapseln måste strös på maten för mindre barn kan odevixibat administreras med mat.
Följande effekter har inte setts hos människa i kliniska studier, men har setts hos djur i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:
Reproduktions- och utvecklingstoxicitet
Hos dräktiga New Zealand White-kaniner sågs för tidig födsel/missfall hos två kaniner som fick odevixibat under fosterorganogenesen vid en exponeringsmultipel på ≥ 1,6 av den förväntade kliniska exponeringen (baserat på total plasmaodevixibat AUC0–24). Minskningar av maternell kroppsvikt och födointag noterades i alla dosgrupper (övergående vid exponeringsmultipeln 0,5 av den förväntade dosen).
Med början i exponeringsmultipeln 0,5 av klinisk exponering i människa (baserat på total plasmaodevixibat AUC0–24) befanns 7 foster (1,3 % av alla foster från odevixibatexponerade doser) i alla dosgrupper ha kardiovaskulära defekter (dvs. ventrikulär divertikel, liten ventrikel och dilaterad aortabåge). Inga sådana missbildningar sågs när odevixibat administrerades till dräktiga råttor. På grund av fynden hos kaniner kan inte odevixibats effekt på kardiovaskulär utveckling uteslutas.
Odevixibat hade ingen effekt på fortplantning, fertilitet, embryofetal utveckling, eller prenatal/postnatal utveckling i studier på råttor vid exponeringsmultipeln 133 av förväntad klinisk exponering (baserat på total plasmaodevixibat AUC0–24), inklusive juvenila (exponeringsmultipel 63 av förväntad exponering i människa).
Röd järnoxid (E172)
Tryckfärger
Shellack
Propylenglykol
Svart järnoxid (E172)
Kapselinnehåll
Mikrokristallin cellulosa
Hypromellos
Kapselns skal
KAYFANDA 200 mikrogram och 600 mikrogram hårda kapslar
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
KAYFANDA 400 mikrogram och 1 200 mikrogram hårda kapslar
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Tryckfärger
Shellack
Propylenglykol
Svart järnoxid (E172)
Ej relevant.
4 år
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaras vid högst 25 °C.
Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med en manipuleringssäker, barnskyddad förslutning av polypropylen.
Förpackningsstorlek: 30 hårda kapslar
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Absorption av fettlösliga vitaminer
Provtagning för bestämning av halterna av fettlösliga vitaminer (vitaminerna A, D, E) och international normalised ratio (INR) rekommenderas för alla patienter innan behandlingen med odevixibat inleds, med övervakning enligt klinisk standardpraxis. Om brist på fettlösliga vitaminer diagnostiseras bör vitamintillskott förskrivas.
Hos vuxna friska försökspersoner minskade samtidig användning av odevixibat arean under kurvan (AUC) för oralt midazolam (ett CYP3A4-substrat) med 30 procent och 1-OH-midazolam-exponering med mindre än 20 procent, vilket inte anses vara kliniskt relevant.
Ursodeoxikolsyra (UDCA) och rifampicin
Inga interaktionsstudier har utförts med UDCA och rifampicin.
Lipofila läkemedel
I en interaktionsstudie med ett lipofilt kombinerat p-piller innehållande etinylestradiol (EE) (0,03 mg) och levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) utförd på vuxna friska kvinnor hade samtidig användning av odevixibat ingen effekt på AUC för LVN och minskade AUC för EE med 17 %, vilket inte anses ha någon klinisk betydelse. Interaktionsstudier med andra lipofila läkemedel har inte utförts och således kan en effekt på absorptionen av andra fettlösliga läkemedel inte uteslutas.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Inga skillnader förväntas mellan den vuxna och den pediatriska populationen.
Det finns inga data om fertilitet hos människa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta effekter på fertilitet eller reproduktion (se avsnitt 5.3).
ALAT = alaninaminotransferas
ASAT = aspartataminotransferas
Beskrivning av utvalda biverkningar
Gastrointestinala biverkningar
Den vanligast rapporterade biverkningen var diarré, oftast mild till måttlig i svårighetsgrad och icke-allvarlig. Få patienter behövde avbrott i behandlingen och rehydrering på grund av diarré (se avsnitt 4.4). Andra gastrointestinala biverkningar var rapporter om buksmärtor och kräkningar, milda till måttliga i svårighetsgrad och i de flesta fall med begränsad varaktighet.
Lever och gallvägar
De vanligaste leverbiverkningarna var förhöjt bilirubin i blodet, ALAT, ASAT och GGT. De flesta av dessa var milda i svårighetsgrad och icke-allvarliga och ökningar tydde inte på läkemedelsinducerad leverskada. Förhöjda leverenzymer och bilirubinnivåer observerades på grund av den underliggande patofysiologin för Alagilles syndrom, varför övervakning av leverfunktionstester rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Metabolism och nutrition
På grund av den minskade frisättningen av gallsyror i tarmen och risken för malabsorption, löper pediatriska patienter med Alagilles syndrom med kronisk kolestas risk för brist på fettlösliga vitaminer även med tillskott (se avsnitt 4.4). Minskade vitaminnivåer observerades under långtidsbehandling med odevixibat, där majoriteten av dessa patienter svarade på lämpligt vitamintillskott. Totalt sett var det få patienter som hade en brist på fettlösliga vitaminer, som inte kunde motverkas med tillskott. Dessa händelser var milda i intensitet och ledde inte till behandlingsavbrott eller utsättning av odevixibat.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Distribution
Odevixibat binds till mer än 99 % till humana plasmaproteiner. Genomsnittlig distributionsvolym (V/F) hos patienter med Alagilles syndrom förutses vara 1160 l. Geometrisk medelkroppsviktjusterad V/F för Alagilles syndrom är 57,9 l/kg.
Metabolism
Odevixibat genomgår minimal metabolisering hos människa.
Eliminering
Efter administrering av en oral engångsdos om 3 000 mikrogram radiomärkt odevixibat till friska vuxna återfanns den administrerade dosen i genomsnitt till 82,9 % i feces; mindre än 0,002 % återfanns i urin. Över 97 % av radioaktiviteten i feces fastställdes vara oförändrat odevixibat.
Genomsnittlig skenbar clearance (CL/F) hos patienter med Alagilles syndrom förutses vara 212 l/timme och den genomsnittliga halveringstiden är cirka 4,75 timmar. Geometrisk medelkroppsviktjusterad CL/F för Alagilles syndrom är 10,5 l/h/kg.
Linjäritet/icke-linjäritet
Cmax och AUC0–t stiger med ökande doser på ett dosproportionellt sätt. Men på grund av den höga interindividuella variabiliteten på cirka 40 % är det inte möjligt att göra en exakt uppskattning av dosproportionaliteten.
Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)
I överensstämmelse med odevixibats verkningsmekanism och verkningsställe i magtarmkanalen sågs inget förhållande mellan systemisk exponering och kliniska effekter. Inget dos-responsförhållande kunde heller fastställas för det undersökta dosintervallet 10‑200 mikrogram/kg/dag och PD-parametrarna 7α-hydroxi-4-cholesten-3-on (C4) och fibroblasttillväxtfaktor 19 (FGF19).
Särskilda populationer
Inga kliniskt signifikanta skillnader sågs i PK för odevixibat baserat på ålder, kön eller etnicitet.
Nedsatt leverfunktion
Samtliga patienter med Alagilles syndrom inkom med någon grad av nedsatt leverfunktion på grund av sjukdomen. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys var farmakokinetiken hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) jämförbar med den hos andra försökspersoner med normal leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) uppvisade en 77,0 % lägre CL/F i förhållande till patienter med lätt nedsatt leverfunktion eller normal leverfunktion och exponeringen av odevixibat var 4 till 9 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med Child-Pugh A var plasma-AUC vid 120 mikrogram/kg/dag inom intervallet 1,52 till 10,4 ng × tim/ml och hos patienter med Child-Pugh B inom intervallet 5,50 till 74,5 ng × tim/ml. Även om CL/F-värden var lägre och V/F-värden var högre hos patienter med Child Pugh B jämfört med andra försökspersoner, observerades ingen ackumulering av odevixibat och säkerhetsprofilen var jämförbar mellan patientgrupperna. Inga data är tillgängliga för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).
Nedsatt njurfunktion
Det finns inga kliniska uppgifter för patienter med nedsatt njurfunktion, men påverkan av nedsatt njurfunktion förväntas vara liten till följd av låg systemisk exponering och av att odevixibat inte utsöndras i urin.
In vitro-studier
I in vitro-studier hämmade inte odevixibat CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer, men visades vara en hämmare av CYP3A4/5.
Odevixibat hämmar inte transportörerna P-gp, bröstcancerresistensprotein (BCRP), organiska anjontransportörer (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organisk katjontransportör (OCT2), ”multidrug and toxin extrusion transporters” (MATE1 eller MATE2-K).
Odevixibat är ett substrat för effluxtransportören P‑gp i tarmen men inte för BCRP.
Det finns otillräcklig information om utsöndring av odevixibat i mjölk hos djur.
Förekomsten av odevixibat i bröstmjölk uppmättes inte i djurstudier. Exponering påvisades hos lakterande moderdjurs ungar i den pre- och postnatala studien av utvecklingstoxicitet med råttor (3,2‑52,1 % av odevixibats plasmakoncentration hos lakterande moderdjur). Det är därför möjligt att odevixibat förekommer i bröstmjölk.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
