Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Paxneury 1 mg depottabletter
Paxneury 2 mg depottabletter
Paxneury 3 mg depottabletter
Paxneury 4 mg depottabletter
Paxneury 5 mg depottabletter
Paxneury 6 mg depottabletter
Paxneury 7 mg depottabletter
Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.
Avda. Barcelona, 69
08970 Sant Joan Despí
Barcelona, Spanien
EU/1/24/1908/001 (1 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/002 (2 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/003 (3 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/004 (4 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/005 (5 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/006 (6 mg x 28 depottabletter)
EU/1/24/1908/007 (7 mg x 28 depottabletter)
Första godkännandet: 2025-02-26
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 4 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 23,41 mg laktos (sommonohydrat).
Paxneury 5 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 5 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 29,26 mg laktos (som monohydrat).
Paxneury 6 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 6 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 35,11 mg laktos (som monohydrat).
Paxneury 7 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 7 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 40,96 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Paxneury 1 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 1 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 41,32 mg laktos (som monohydrat)
Paxneury 2 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 2 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 82,63 mg laktos (som monohydrat)
Paxneury 3 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 3 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 17,56 mg laktos (som monohydrat)
Paxneury 4 mg depottablett:
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 4 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 23,41 mg laktos (sommonohydrat).
Paxneury 5 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 5 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 29,26 mg laktos (som monohydrat).
Paxneury 6 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 6 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 35,11 mg laktos (som monohydrat).
Paxneury 7 mg depottablett
Varje tablett innehåller guanfacinhydroklorid motsvarande 7 mg guanfacin.
Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje tablett innehåller 40,96 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Guanfacine 5 mg depottabbletter är vita, 8 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “V” på den ena sidan.
Paxneury 6 mg depottablett:
Guanfacine 6 mg depottabbletter är vita, 9 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “VI” på den ena sidan.
Paxneury 7 mg depottablett:
Guanfacine 7 mg depottabbletter är vita, 12,5 x 6,5 mm avlånga, bikonvexa tabletter märkta med “7” på den ena sidan.
Depottabletter
Paxneury 1 mg depottablett
Guanfacine 1 mg depottabbletter är vita, 8 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “I” på den ena sidan.
Paxneury 2 mg depottablett
Guanfacine 2 mg depottabbletter är vita, 14 x 6 mm avlånga, bikonvexa tabletter märkta med “II” på den ena sidan.
Paxneury 3 mg depottablett
Guanfacine 3 mg depottabbletter är vita, 6 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “3” på den ena sidan.
Paxneury 4 mg depottablett:
Guanfacine 4 mg depottabbletter är vita, 7 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “IV” på den ena sidan.
Paxneury 5 mg depottablett:
Guanfacine 5 mg depottabbletter är vita, 8 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “V” på den ena sidan.
Paxneury 6 mg depottablett:
Guanfacine 6 mg depottabbletter är vita, 9 mm i diameter runda, bikonvexa tabletter märkta med “VI” på den ena sidan.
Paxneury 7 mg depottablett:
Guanfacine 7 mg depottabbletter är vita, 12,5 x 6,5 mm avlånga, bikonvexa tabletter märkta med “7” på den ena sidan.
Noggrann dostitrering och övervakning är nödvändig i början av behandlingen med guanfacin, eftersom klinisk förbättring och risker för flera kliniskt signifikanta biverkningar (synkope, hypotoni, bradykardi, somnolens och sedering) är dos- och exponeringsrelaterade. Patienterna bör informeras om att somnolens och sedering kan förekomma, särskilt i början av behandlingen eller vid dosökningar. Om somnolens och sedering bedöms vara kliniskt betydelsefullt eller ihållande bör dosminskning eller utsättning övervägas.
För alla patienter är den rekommenderade startdosen 1 mg guanfacin som tas oralt en gång per dag.
Dosen kan justeras i steg om högst 1 mg per vecka. Dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabilitet.
Beroende på patientens behandlingssvar och tolerabilitet för Paxneury är det rekommenderade intervallet för underhållsdos 0,05-0,12 mg/kg/dag. Rekommenderad dostitrering för barn och ungdomar finns nedan (se tabell 1 och 2). Dosjusteringar (ökning eller minskning) till en högsta tolererad dos inom det rekommenderade optimala viktjusterade dosintervallet baserat på klinisk bedömning av behandlingssvar och tolerabilitet kan ske med veckovisa intervall efter den initiala dosen.
Övervakning under titrering
Under dostitrering bör övervakning av tecken och symtom på somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi ske varje vecka.
Kontinuerlig övervakning
Under det första året med behandling bör patienten bedömas minst var tredje månad med avseende på:
tecken och symtom på:
somnolens och sedering
hypotoni
bradykardi
viktökning/risk för fetma.
Det rekommenderas att klinisk bedömning sker under denna period. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuella dosjusteringar (se avsnitt 4.4).
Tabell 1
Tabell 2
a Ungdomar måste väga minst 34 kg.
b Ungdomar som väger 58,5 kg och däröver kan titreras till en dos på 7 mg/dag efter att patienten har avslutat minst en veckas behandling med en dos på 6 mg/dag och läkaren har gjort en noggrann undersökning av patientens tolerabilitet och effekt.
Läkare som väljer att använda guanfacin under längre perioder (mer än 12 månader) ska omvärdera nyttan av guanfacin var tredje månad under det första året och sedan minst en gång per år baserat på klinisk bedömning (se avsnitt 4.4) och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan farmakoterapi, företrädesvis under skollov.
Nedtitrering och utsättning
Patienter/anhörigvårdare ska instrueras att inte sätta ut guanfacin utan att rådfråga läkare.
Vid utsättning av behandlingen ska dosen gradvis minskas med högst 1 mg var tredje till sjunde dag, och blodtryck och puls ska övervakas för att minimera potentiella utsättningseffekter, i synnerhet ökningar av blodtryck och hjärtfrekvens (se avsnitt 4.4).
I en studie av effekt vid underhållsbehandling vid byte från guanfacin till placebo förekom ökningar av blodtryck med mer än 5 mmHg och även över 95-percentilen för ålder, kön och kroppsstorlek hos 7/158 försökspersoner (4,4%) (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Missad dos
Om en dos missas kan den ordinerade dosen återupptas nästa dag. Om två eller flera doser i rad missas, rekommenderas förnyad titrering baserad på patientens tolerabilitet för guanfacin.
Byte från andra formuleringar av guanfacin
Guanfacintabletter med omedelbar frisättning ska inte bytas ut på mg/mg-basis på grund av olika farmakokinetiska profiler.
Särskilda populationer
Vuxna och äldre
Säkerhet och effekt för guanfacin för vuxna och äldre med ADHD har inte fastställts. Därför ska guanfacin inte användas i denna grupp.
Nedsatt leverfunktion
Dosreduktion kan behövas hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för guanfacin hos pediatriska patienter (barn och ungdomar 6-17 år) har inte utvärderats.
Nedsatt njurfunktion
Dosreduktion kan behövas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR 29-15 ml/min) och terminal njursjukdom (GFR < 15 ml/min) eller patienter som behöver dialys.
Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för guanfacin hos pediatriska patienter (barn och ungdomar 6-17 år) har inte utvärderats (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för guanfacin för barn under 6 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Patienter som behandlas med CYP3A4- och CYP3A5-hämmare/inducerare
CYP3A4/5-hämmare har visat sig ha en signifikant effekt på guanfacins farmakokinetik vid samadministrering. Dosjustering rekommenderas vid samtidig användning av måttliga/starka CYP3A4/5-hämmare (t.ex. ketokonazol, grapefruktjuice) eller starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin) (se avsnitt 4.5).
Vid samtidig användning av starka och måttliga CYP3A4-hämmare rekommenderas 50% reduktion av guanfacindosen. På grund av variationer i interaktionseffekt kan ytterligare dostitrering behövas (se ovan).
Om guanfacin kombineras med starka enzyminducerare kan en omtitrering för att öka dosen upp till en högsta daglig dos på 7 mg vid behov övervägas. Om den inducerande behandlingen avslutas, rekommenderas omtitrering för att reducera guanfacindosen under de följande veckorna (se
avsnitt 4.5).
Administreringssätt
Oral användning.
Guanfacin tas en gång dagligen, antingen morgon eller kväll. Tabletten ska inte krossas, tuggas eller brytas innan den sväljs, eftersom detta ökar guanfacins frisättningshastighet.
Behandling rekommenderas endast för barn som utan problem kan svälja tabletten hel.
Guanfacin kan administreras med eller utan föda, men ska inte administreras tillsammans med fettrika måltider på grund av ökad exponering (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Guanfacin ska inte ges tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Hypotoni, bradykardi och synkope
Guanfacin kan orsaka synkope, hypotoni och bradykardi. Synkope kan medföra risk för fall eller olyckor, vilka kan resultera i allvarlig skada (se avsnitt 4.8 och 4.7).
Före behandlingsstart ska patientens kardiovaskulära status inklusive hjärtfrekvens och blodtrycksparametrar, liksom familjeanamnes för plötslig hjärtdöd/oförklarlig död, utvärderas för att identifiera patienter med ökad risk för hypotoni, bradykardi och QT-förlängning/risk för arytmi.
Övervakning av hjärtfrekvens och blodtrycksparametrar ska fortsätta en gång i veckan under dostitrering och stabilisering och minst var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuell dosjustering.
Försiktighet rekommenderas vid behandling med guanfacin hos patienter som har anamnes på hypotoni, hjärtblock, bradykardi eller kardiovaskulär sjukdom eller som har anamnes på synkope eller ett tillstånd som kan predisponera dem för synkope, såsom hypotoni, ortostatisk hypotoni, bradykardi eller dehydrering. Försiktighet rekommenderas också vid behandling av patienter som samtidigt behandlas med blodtryckssänkande medel eller andra läkemedel som kan sänka blodtrycket eller hjärtfrekvensen eller öka risken för synkope (se avsnitt 4.5). Patienterna ska rådas att dricka mycket vätska.
Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens vid utsättning
Blodtryck och puls kan öka efter utsättning av guanfacin. Enligt erfarenhet efter marknadsintroduktionen har blodtrycksutlöst encefalopati rapporterats i mycket sällsynta fall vid plötslig utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.8). För att minimera risken för ökning av blodtrycket vid utsättning ska den totala dagliga dosen gradvis minskas med högst 1 mg var tredje till sjunde dag (se avsnitt 4.2). Blodtryck och puls ska följas vid reducering av dosen eller utsättning av behandlingen.
QTc-intervall
I randomiserade, dubbelblinda fas II-III-studier med monoterapi var ökningar av QTc- intervallförlängning som översteg en förändring från studiestart som var större än 60 ms med Fridericia- och Bazett-korrigering 0 (0,0 %) och 2 (0,3 %) hos placebobehandlade respektive 1 (0,1 %) och 1 (0,1 %) hos guanfacin behandlade patienter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.
Guanfacin ska förskrivas med försiktighet till patienter med känd anamnes på QT-förlängning, riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtblock, bradykardi, hypokalemi) eller patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5). Dessa patienter ska genomgå ytterligare hjärtundersökning baserad på klinisk bedömning (se avsnitt 4.8).
Sedering och somnolens
Guanfacin kan orsaka somnolens och sedering framför allt i början av behandlingen och detta kan normalt pågå i 2-3 veckor och i vissa fall längre. Det rekommenderas därför att patienter övervakas noga varje vecka under dostitrering och stabilisering (se avsnitt 4.2) och var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Innan guanfacin används tillsammans med andra centralt aktiva depressiva medel (såsom alkohol, sedativa, fentiaziner, barbiturater eller bensodiazepiner) ska risken för additiva sedativa effekter övervägas (se avsnitt 4.5). Patienterna ska inte dricka alkohol när de tar guanfacin.
Patienter avråds från att använda tung utrustning, framföra fordon eller cykla tills de vet hur de reagerar på behandling med guanfacin (se avsnitt 4.7).
Självmordstankar
Det har efter marknadsintroduktionen förekommit rapporter om självmordsrelaterade händelser (inklusive självmordstankar, självmordsförsök och fullbordat självmord) hos patienter som behandlas med guanfacin. I de flesta fallen hade patienterna bakomliggande psykiska sjukdomar. Därför rekommenderas det att vårdgivare och läkare övervakar patienter beträffande tecken på självmordsrelaterade händelser, även vid doseringsstart/-optimering och utsättande av läkemedlet.
Patienter och vårdgivare ska uppmuntras att alltid rapportera plågsamma tankar eller känslor till hälso- och sjukvårdpersonal.
Aggression
Aggressivt beteende eller fientlighet har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen av guanfacin. Patienter som behandlas med guanfacin bör övervakas beträffande uppkomst av aggressivt beteende eller fientlighet.
Effekter på längd, vikt och kroppsmasseindex (BMI)
Barn och ungdomar som behandlas med guanfacin kan visa ökat BMI. Därför ska övervakning av längd, vikt och BMI ske innan behandling påbörjas och sedan var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuell dosjustering.
Hjälpämnen
Paxneury innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
När guanfacin används samtidigt med hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 kan plasmakoncentrationerna av guanfacin öka eller minska, vilket kan påverka effekt och säkerhet för guanfacin. Guanfacin kan öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras via CYP3A4/5 (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Guanfacin är en in vitro-hämmare av MATE1 och den kliniska betydelsen av hämning av MATE1 kan inte uteslutas. Samtidig administrering av guanfacin med MATE1-substrat kan resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel. Baserat på in vitro studier kan guanfacin dessutom vara en hämmare av OCT1 vid maximala koncentrationer i portavenen. Samtidig administrering av guanfacin med OCT1-substrat med ett likartat Tmax (t.ex. metformin) kan resultera i ökningar av Cmax för dessa läkemedel.
Den farmakodynamiska effekten av guanfacin kan ha en additiv effekt när det tas tillsammans med andra läkemedel som är kända för att orsaka sedering, hypotoni eller QT-förlängning (se avsnitt 4.4).
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. , Utfallet förväntas dock vara likartat i det indicerade pediatriska åldersintervallet.
QT-förlängande läkemedel
Guanfacin orsakar en minskning av hjärtfrekvensen. Med tanke på effekten av guanfacin på hjärtfrekvensen, rekommenderas i allmänhet inte samtidig användning av guanfacin och QT- förlängande läkemedel (se avsnitt 4.4).
CYP3A4- och CYP3A5-hämmare
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras till patienter som tar ketokonazol och andra måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare. En minskning av dosen av guanfacin inom det rekommenderade dosområdet föreslås (se avsnitt 4.2). Samadministrering av guanfacin med måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare höjer plasmakoncentrationerna av guanfacin och ökar risken för biverkningar såsom hypotoni, bradykardi och sedering. Det skedde en avsevärd ökning av hastigheten och omfattningen av guanfacins exponering när det administrerades tillsammans med ketokonazol; de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) och exponeringen (AUC) ökade två- respektive trefaldigt. Andra CYP3A4/5-hämmare kan ha jämförbar effekt, se tabell 3 för en förteckning över exempel på måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare. Denna förteckning är inte slutgiltig.
CYP3A4-inducerare
När patienter tar guanfacin tillsammans med en CYP3A4-inducerare föreslås en ökning av dosen av guanfacin inom det rekommenderade dosområdet (se avsnitt 4.2). Det förekom en signifikant minskning av hastigheten och omfattningen av exponeringen av guanfacin vid administrering tillsammans med rifampicin, som är en CYP3A4-inducerare. De maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) och exponeringen (AUC) av guanfacin minskade med 54 % respektive 70 %. Andra CYP3A4- inducerare kan ha jämförbar effekt. En lista över exempel på CYP3A4/5-inducerare finns i tabell 3. Denna lista är inte slutgiltig.
Tabell 3
Valproinsyra
Samadministrering av guanfacin och valproinsyra kan resultera i ökade koncentrationer av valproinsyra. Mekanismen för denna interaktion är okänd, även om både guanfacin och valproinsyra metaboliseras genom glukuronidering, vilket eventuellt resulterar i kompetitiv hämning. När guanfacin samadministreras med valproinsyra ska patienterna övervakas med avseende på potentiella additiva effekter på centrala nervsystemet (CNS) och övervakning av serumkoncentrationer av valproinsyra bör övervägas. Justeringar av dosen av valproinsyra och guanfacin kan vara indicerat vid samadministrering.
Blodtryckssänkande läkemedel
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras tillsammans med blodtryckssänkande läkemedel på grund av risken för additiva farmakodynamiska effekter såsom hypotoni och synkope (se
avsnitt 4.4).
CNS-depressiva läkemedel
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras tillsammans med CNS-depressiva läkemedel (t.ex. alkohol, sedativa, hypnotika, bensodiazepiner, barbiturater och antipsykotika) på grund av risken för additiva farmakodynamiska effekter såsom sedering och somnolens (se avsnitt 4.4).
Oralt metylfenidat
I en interaktionsstudie fann man att varken guanfacin eller OROS (Osmotic Release Oral System)- metylfenidat HCl med förlängd frisättning påverkade farmakokinetiken för andra läkemedel när de togs i kombination.
Lisdexamfetamindimesylat
I en läkemedelsinteraktionsstudie inducerade administrering av Guanfacin i kombination med lisdexamfetamindimesylat en ökning på 19 % av guanfacins maximala plasmakoncentrationer, medan exponeringen (AUC) ökade med 7 %. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. I denna studie observerades ingen effekt på exponeringen för d-amfetamin efter kombination av guanfacin och lisdexamfetamindimesylat.
Födointeraktioner
Guanfacin ska inte ges tillsammans med fettrika måltider på grund av ökad exponering, eftersom fettrika måltider har visat sig ha en signifikant effekt på absorptionen av guanfacin (se avsnitt 4.2).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av guanfacin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Guanfacin rekommenderas inte under graviditet och inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är okänt om guanfacin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Tillgängliga farmakodynamiska och toxikologiska djurdata har visat att guanfacin och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan därför inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta och/eller avstå från behandling med guanfacin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga eller begränsad mängd data beträffande effekten på fertilitet från användningen av guanfacin hos människa.
Djurstudier visar en effekt på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
Paxneury kan ha måttlig till påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Guanfacin kan orsaka yrsel och somnolens. Dessa effekter förekommer huvudsakligen vid behandlingsstart och kan förekomma mindre ofta när behandlingen fortsätter. Synkope har också observerats. Patienterna ska varnas för dessa möjliga biverkningar och om de påverkas ska de rådas att undvika dessa aktiviteter (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast rapporterade biverkningarna omfattar somnolens (40,6 %), huvudvärk (27,4 %), trötthet (18,1 %), smärta i övre delen av buken (12,0 %) och sedering (10,2 %).
Allvarligaste biverkningarna som ofta rapporteras omfattar hypotoni (3,2 %), viktökning (2,9 %), bradykardi (1,5 %) och synkope (0,7 %). Biverkningarna somnolens och sedering förekom framför allt i början av behandlingen och detta kan normalt pågå i 2-3 veckor och i vissa fall längre.
Tabell över biverkningar
Följande tabell visar alla biverkningar baserade på kliniska prövningar och spontanrapportering. Alla biverkningar efter marknadsintroduktion är kursiverade.
Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan: Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000)
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 4. Biverkningar
Beskrivning av utvalda biverkningar
Somnolens/sedering, hypotoni, bradykardi och synkope
I den totala poolen av guanfacinbehandlade patienter förekom somnolens hos 40,6 % och sedering hos 10,2 % av de guanfacinbehandlade patienterna. Bradykardi förekom hos 1,5 %, hypotoni hos 3,2 % och synkope hos 0,7 % av alla guanfacinbehandlade patienter. Förekomsten av somnolens/sedering och hypotoni var mest framträdande under de första behandlingsveckorna och minskade därefter gradvis.
Effekter på längd, vikt och kroppsmasseindex (BMI)
Noggrann uppföljning av vikt tyder på att barn och ungdomar som tog guanfacin i studien (dvs. behandling i 7 dagar per vecka hela året) har visat en ålders- och könsnormaliserad genomsnittlig förändring från studiestart av BMI-percentil med 4,3 under 1 år (genomsnittliga percentiler vid studiestart och 12 månader var 68,3 respektive 73,1). Som en del av en rutinmässig övervakning bör därför längd, vikt och BMI kontrolleras vid behandlingsstart och var tredje månad under det första året och därefter var sjätte månad med hänsyn till klinisk bedömning med hjälp av ett tillväxtdiagram.
Ingående QT-/QTc-studie
Effekten av två dosnivåer av guanfacin (4 mg och 8 mg) med omedelbar frisättning på QT-intervall utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad överkorsningsstudie på friska vuxna. En påtaglig ökning av genomsnittligt QTc observerades för båda doserna. Detta fynd har ingen känd klinisk relevans.
I randomiserade, dubbelblinda fas II-III-studier med monoterapi var ökningar av QTc- intervallförlängning som översteg en förändring från studiestart som var större än 60 ms med Fridericia- och Bazett-korrigering 0 (0,0 %) och 2 (0,3 %) hos placebobehandlade respektive 1 (0,1 %) och 1 (0,1 %) hos guanfacinbehandlade patienter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.
Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens vid utsättning av guanfacin
Blodtryck och puls kan öka efter utsättning av guanfacin. Enligt erfarenhet efter marknadsintroduktionen har blodtrycksutlöst encefalopati rapporterats i mycket sällsynta fall vid plötslig utsättning av guanfacin (se avsnitt 4.4).
I en studie av effekt vid underhållsbehandling hos barn och ungdomar sågs ökningar av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck med cirka 3 mmHg respektive 1 mmHg över ursprungligt startvärde vid utsättning av guanfacin. Individer kan dock ha större ökningar än vad som återspeglas av de genomsnittliga förändringarna. Ökningarna av blodtryck observerades hos några individer i slutet av uppföljningsperioden som omfattade mellan 3 och 26 veckor efter den slutliga dosen (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Vuxna patienter
Guanfacin har inte studerats hos vuxna med ADHD.
Tecken och symtom på överdosering kan omfatta hypotoni, initial hypertoni, bradykardi, letargi och andningsdepression. Hemodynamisk instabilitet har också varit förknippad med en överdos av guanfacin som var 3 gånger högre än den rekommenderade dagliga dosen. Behandling av överdosering av guanfacin ska inkludera övervakning och behandling av dessa tecken och symtom.
Pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år) som utvecklar letargi ska observeras med avseende på utveckling av allvarligare toxicitet omfattande koma, bradykardi och hypotoni i upp till 24 timmar på grund av risken för fördröjd debut av dessa symtom.
Behandling av överdosering kan omfatta ventrikelsköljning om den utförs strax efter intag. Aktivt kol kan vara användbart för att begränsa absorptionen. Guanfacin är inte dialyserbart i kliniskt signifikanta mängder (2,4 %).
Paxneury är avsett för behandling av ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) hos barn och ungdomar i åldern 6-17 år för vilka stimulantia inte är lämpliga, inte tolereras eller har visats vara ineffektiva.
Paxneury måste användas som en del i ett omfattande ADHD-behandlingsprogram, som normalt omfattar psykologiska, pedagogiska och sociala åtgärder.
Behandlingen måste påbörjas under överinseende av lämplig specialist på beteendestörningar hos barn och/eller ungdomar.
Screening före behandling
Innan förskrivning är det nödvändigt att genomföra en utvärdering före behandling för att identifiera patienter med ökad risk för somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi, QT-förlängning, arytmi och viktökning/risk för fetma. Denna utvärdering bör inriktas på patientens kardiovaskulära status inklusive blodtryck och hjärtfrekvens, dokumentera omfattande historik av samtidiga läkemedel, tidigare och nuvarande komorbida medicinska och psykiatriska sjukdomar eller symtom, familjeanamnes för plötslig hjärtdöd/oförklarlig död och noggrann registrering av längd och vikt före behandling på ett tillväxtdiagram (se avsnitt 4.4).
Dosering
Noggrann dostitrering och övervakning är nödvändig i början av behandlingen med guanfacin, eftersom klinisk förbättring och risker för flera kliniskt signifikanta biverkningar (synkope, hypotoni, bradykardi, somnolens och sedering) är dos- och exponeringsrelaterade. Patienterna bör informeras om att somnolens och sedering kan förekomma, särskilt i början av behandlingen eller vid dosökningar. Om somnolens och sedering bedöms vara kliniskt betydelsefullt eller ihållande bör dosminskning eller utsättning övervägas.
För alla patienter är den rekommenderade startdosen 1 mg guanfacin som tas oralt en gång per dag.
Dosen kan justeras i steg om högst 1 mg per vecka. Dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabilitet.
Beroende på patientens behandlingssvar och tolerabilitet för Paxneury är det rekommenderade intervallet för underhållsdos 0,05-0,12 mg/kg/dag. Rekommenderad dostitrering för barn och ungdomar finns nedan (se tabell 1 och 2). Dosjusteringar (ökning eller minskning) till en högsta tolererad dos inom det rekommenderade optimala viktjusterade dosintervallet baserat på klinisk bedömning av behandlingssvar och tolerabilitet kan ske med veckovisa intervall efter den initiala dosen.
Övervakning under titrering
Under dostitrering bör övervakning av tecken och symtom på somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi ske varje vecka.
Kontinuerlig övervakning
Under det första året med behandling bör patienten bedömas minst var tredje månad med avseende på:
tecken och symtom på:
somnolens och sedering
hypotoni
bradykardi
viktökning/risk för fetma.
Det rekommenderas att klinisk bedömning sker under denna period. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuella dosjusteringar (se avsnitt 4.4).
Tabell 1
Tabell 2
a Ungdomar måste väga minst 34 kg.
b Ungdomar som väger 58,5 kg och däröver kan titreras till en dos på 7 mg/dag efter att patienten har avslutat minst en veckas behandling med en dos på 6 mg/dag och läkaren har gjort en noggrann undersökning av patientens tolerabilitet och effekt.
Läkare som väljer att använda guanfacin under längre perioder (mer än 12 månader) ska omvärdera nyttan av guanfacin var tredje månad under det första året och sedan minst en gång per år baserat på klinisk bedömning (se avsnitt 4.4) och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan farmakoterapi, företrädesvis under skollov.
Nedtitrering och utsättning
Patienter/anhörigvårdare ska instrueras att inte sätta ut guanfacin utan att rådfråga läkare.
Vid utsättning av behandlingen ska dosen gradvis minskas med högst 1 mg var tredje till sjunde dag, och blodtryck och puls ska övervakas för att minimera potentiella utsättningseffekter, i synnerhet ökningar av blodtryck och hjärtfrekvens (se avsnitt 4.4).
I en studie av effekt vid underhållsbehandling vid byte från guanfacin till placebo förekom ökningar av blodtryck med mer än 5 mmHg och även över 95-percentilen för ålder, kön och kroppsstorlek hos 7/158 försökspersoner (4,4%) (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Missad dos
Om en dos missas kan den ordinerade dosen återupptas nästa dag. Om två eller flera doser i rad missas, rekommenderas förnyad titrering baserad på patientens tolerabilitet för guanfacin.
Byte från andra formuleringar av guanfacin
Guanfacintabletter med omedelbar frisättning ska inte bytas ut på mg/mg-basis på grund av olika farmakokinetiska profiler.
Särskilda populationer
Vuxna och äldre
Säkerhet och effekt för guanfacin för vuxna och äldre med ADHD har inte fastställts. Därför ska guanfacin inte användas i denna grupp.
Nedsatt leverfunktion
Dosreduktion kan behövas hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för guanfacin hos pediatriska patienter (barn och ungdomar 6-17 år) har inte utvärderats.
Nedsatt njurfunktion
Dosreduktion kan behövas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR 29-15 ml/min) och terminal njursjukdom (GFR < 15 ml/min) eller patienter som behöver dialys.
Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för guanfacin hos pediatriska patienter (barn och ungdomar 6-17 år) har inte utvärderats (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för guanfacin för barn under 6 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Patienter som behandlas med CYP3A4- och CYP3A5-hämmare/inducerare
CYP3A4/5-hämmare har visat sig ha en signifikant effekt på guanfacins farmakokinetik vid samadministrering. Dosjustering rekommenderas vid samtidig användning av måttliga/starka CYP3A4/5-hämmare (t.ex. ketokonazol, grapefruktjuice) eller starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin) (se avsnitt 4.5).
Vid samtidig användning av starka och måttliga CYP3A4-hämmare rekommenderas 50% reduktion av guanfacindosen. På grund av variationer i interaktionseffekt kan ytterligare dostitrering behövas (se ovan).
Om guanfacin kombineras med starka enzyminducerare kan en omtitrering för att öka dosen upp till en högsta daglig dos på 7 mg vid behov övervägas. Om den inducerande behandlingen avslutas, rekommenderas omtitrering för att reducera guanfacindosen under de följande veckorna (se
avsnitt 4.5).
Administreringssätt
Oral användning.
Guanfacin tas en gång dagligen, antingen morgon eller kväll. Tabletten ska inte krossas, tuggas eller brytas innan den sväljs, eftersom detta ökar guanfacins frisättningshastighet.
Behandling rekommenderas endast för barn som utan problem kan svälja tabletten hel.
Guanfacin kan administreras med eller utan föda, men ska inte administreras tillsammans med fettrika måltider på grund av ökad exponering (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Guanfacin ska inte ges tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Hypotoni, bradykardi och synkope
Guanfacin kan orsaka synkope, hypotoni och bradykardi. Synkope kan medföra risk för fall eller olyckor, vilka kan resultera i allvarlig skada (se avsnitt 4.8 och 4.7).
Före behandlingsstart ska patientens kardiovaskulära status inklusive hjärtfrekvens och blodtrycksparametrar, liksom familjeanamnes för plötslig hjärtdöd/oförklarlig död, utvärderas för att identifiera patienter med ökad risk för hypotoni, bradykardi och QT-förlängning/risk för arytmi.
Övervakning av hjärtfrekvens och blodtrycksparametrar ska fortsätta en gång i veckan under dostitrering och stabilisering och minst var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuell dosjustering.
Försiktighet rekommenderas vid behandling med guanfacin hos patienter som har anamnes på hypotoni, hjärtblock, bradykardi eller kardiovaskulär sjukdom eller som har anamnes på synkope eller ett tillstånd som kan predisponera dem för synkope, såsom hypotoni, ortostatisk hypotoni, bradykardi eller dehydrering. Försiktighet rekommenderas också vid behandling av patienter som samtidigt behandlas med blodtryckssänkande medel eller andra läkemedel som kan sänka blodtrycket eller hjärtfrekvensen eller öka risken för synkope (se avsnitt 4.5). Patienterna ska rådas att dricka mycket vätska.
Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens vid utsättning
Blodtryck och puls kan öka efter utsättning av guanfacin. Enligt erfarenhet efter marknadsintroduktionen har blodtrycksutlöst encefalopati rapporterats i mycket sällsynta fall vid plötslig utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.8). För att minimera risken för ökning av blodtrycket vid utsättning ska den totala dagliga dosen gradvis minskas med högst 1 mg var tredje till sjunde dag (se avsnitt 4.2). Blodtryck och puls ska följas vid reducering av dosen eller utsättning av behandlingen.
QTc-intervall
I randomiserade, dubbelblinda fas II-III-studier med monoterapi var ökningar av QTc- intervallförlängning som översteg en förändring från studiestart som var större än 60 ms med Fridericia- och Bazett-korrigering 0 (0,0 %) och 2 (0,3 %) hos placebobehandlade respektive 1 (0,1 %) och 1 (0,1 %) hos guanfacin behandlade patienter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.
Guanfacin ska förskrivas med försiktighet till patienter med känd anamnes på QT-förlängning, riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtblock, bradykardi, hypokalemi) eller patienter som tar läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5). Dessa patienter ska genomgå ytterligare hjärtundersökning baserad på klinisk bedömning (se avsnitt 4.8).
Sedering och somnolens
Guanfacin kan orsaka somnolens och sedering framför allt i början av behandlingen och detta kan normalt pågå i 2-3 veckor och i vissa fall längre. Det rekommenderas därför att patienter övervakas noga varje vecka under dostitrering och stabilisering (se avsnitt 4.2) och var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Innan guanfacin används tillsammans med andra centralt aktiva depressiva medel (såsom alkohol, sedativa, fentiaziner, barbiturater eller bensodiazepiner) ska risken för additiva sedativa effekter övervägas (se avsnitt 4.5). Patienterna ska inte dricka alkohol när de tar guanfacin.
Patienter avråds från att använda tung utrustning, framföra fordon eller cykla tills de vet hur de reagerar på behandling med guanfacin (se avsnitt 4.7).
Självmordstankar
Det har efter marknadsintroduktionen förekommit rapporter om självmordsrelaterade händelser (inklusive självmordstankar, självmordsförsök och fullbordat självmord) hos patienter som behandlas med guanfacin. I de flesta fallen hade patienterna bakomliggande psykiska sjukdomar. Därför rekommenderas det att vårdgivare och läkare övervakar patienter beträffande tecken på självmordsrelaterade händelser, även vid doseringsstart/-optimering och utsättande av läkemedlet.
Patienter och vårdgivare ska uppmuntras att alltid rapportera plågsamma tankar eller känslor till hälso- och sjukvårdpersonal.
Aggression
Aggressivt beteende eller fientlighet har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen av guanfacin. Patienter som behandlas med guanfacin bör övervakas beträffande uppkomst av aggressivt beteende eller fientlighet.
Effekter på längd, vikt och kroppsmasseindex (BMI)
Barn och ungdomar som behandlas med guanfacin kan visa ökat BMI. Därför ska övervakning av längd, vikt och BMI ske innan behandling påbörjas och sedan var tredje månad under det första året, med hänsyn till klinisk bedömning. Därefter bör övervakning ske var sjätte månad med mer frekvent övervakning efter eventuell dosjustering.
Hjälpämnen
Paxneury innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
När guanfacin används samtidigt med hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 kan plasmakoncentrationerna av guanfacin öka eller minska, vilket kan påverka effekt och säkerhet för guanfacin. Guanfacin kan öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras via CYP3A4/5 (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Guanfacin är en in vitro-hämmare av MATE1 och den kliniska betydelsen av hämning av MATE1 kan inte uteslutas. Samtidig administrering av guanfacin med MATE1-substrat kan resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel. Baserat på in vitro studier kan guanfacin dessutom vara en hämmare av OCT1 vid maximala koncentrationer i portavenen. Samtidig administrering av guanfacin med OCT1-substrat med ett likartat Tmax (t.ex. metformin) kan resultera i ökningar av Cmax för dessa läkemedel.
Den farmakodynamiska effekten av guanfacin kan ha en additiv effekt när det tas tillsammans med andra läkemedel som är kända för att orsaka sedering, hypotoni eller QT-förlängning (se avsnitt 4.4).
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. , Utfallet förväntas dock vara likartat i det indicerade pediatriska åldersintervallet.
QT-förlängande läkemedel
Guanfacin orsakar en minskning av hjärtfrekvensen. Med tanke på effekten av guanfacin på hjärtfrekvensen, rekommenderas i allmänhet inte samtidig användning av guanfacin och QT- förlängande läkemedel (se avsnitt 4.4).
CYP3A4- och CYP3A5-hämmare
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras till patienter som tar ketokonazol och andra måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare. En minskning av dosen av guanfacin inom det rekommenderade dosområdet föreslås (se avsnitt 4.2). Samadministrering av guanfacin med måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare höjer plasmakoncentrationerna av guanfacin och ökar risken för biverkningar såsom hypotoni, bradykardi och sedering. Det skedde en avsevärd ökning av hastigheten och omfattningen av guanfacins exponering när det administrerades tillsammans med ketokonazol; de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) och exponeringen (AUC) ökade två- respektive trefaldigt. Andra CYP3A4/5-hämmare kan ha jämförbar effekt, se tabell 3 för en förteckning över exempel på måttliga och starka CYP3A4/5-hämmare. Denna förteckning är inte slutgiltig.
CYP3A4-inducerare
När patienter tar guanfacin tillsammans med en CYP3A4-inducerare föreslås en ökning av dosen av guanfacin inom det rekommenderade dosområdet (se avsnitt 4.2). Det förekom en signifikant minskning av hastigheten och omfattningen av exponeringen av guanfacin vid administrering tillsammans med rifampicin, som är en CYP3A4-inducerare. De maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) och exponeringen (AUC) av guanfacin minskade med 54 % respektive 70 %. Andra CYP3A4- inducerare kan ha jämförbar effekt. En lista över exempel på CYP3A4/5-inducerare finns i tabell 3. Denna lista är inte slutgiltig.
Tabell 3
Valproinsyra
Samadministrering av guanfacin och valproinsyra kan resultera i ökade koncentrationer av valproinsyra. Mekanismen för denna interaktion är okänd, även om både guanfacin och valproinsyra metaboliseras genom glukuronidering, vilket eventuellt resulterar i kompetitiv hämning. När guanfacin samadministreras med valproinsyra ska patienterna övervakas med avseende på potentiella additiva effekter på centrala nervsystemet (CNS) och övervakning av serumkoncentrationer av valproinsyra bör övervägas. Justeringar av dosen av valproinsyra och guanfacin kan vara indicerat vid samadministrering.
Blodtryckssänkande läkemedel
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras tillsammans med blodtryckssänkande läkemedel på grund av risken för additiva farmakodynamiska effekter såsom hypotoni och synkope (se
avsnitt 4.4).
CNS-depressiva läkemedel
Försiktighet ska iakttas när guanfacin administreras tillsammans med CNS-depressiva läkemedel (t.ex. alkohol, sedativa, hypnotika, bensodiazepiner, barbiturater och antipsykotika) på grund av risken för additiva farmakodynamiska effekter såsom sedering och somnolens (se avsnitt 4.4).
Oralt metylfenidat
I en interaktionsstudie fann man att varken guanfacin eller OROS (Osmotic Release Oral System)- metylfenidat HCl med förlängd frisättning påverkade farmakokinetiken för andra läkemedel när de togs i kombination.
Lisdexamfetamindimesylat
I en läkemedelsinteraktionsstudie inducerade administrering av Guanfacin i kombination med lisdexamfetamindimesylat en ökning på 19 % av guanfacins maximala plasmakoncentrationer, medan exponeringen (AUC) ökade med 7 %. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. I denna studie observerades ingen effekt på exponeringen för d-amfetamin efter kombination av guanfacin och lisdexamfetamindimesylat.
Födointeraktioner
Guanfacin ska inte ges tillsammans med fettrika måltider på grund av ökad exponering, eftersom fettrika måltider har visat sig ha en signifikant effekt på absorptionen av guanfacin (se avsnitt 4.2).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av guanfacin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Guanfacin rekommenderas inte under graviditet och inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är okänt om guanfacin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Tillgängliga farmakodynamiska och toxikologiska djurdata har visat att guanfacin och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan därför inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta och/eller avstå från behandling med guanfacin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga eller begränsad mängd data beträffande effekten på fertilitet från användningen av guanfacin hos människa.
Djurstudier visar en effekt på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
Paxneury kan ha måttlig till påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Guanfacin kan orsaka yrsel och somnolens. Dessa effekter förekommer huvudsakligen vid behandlingsstart och kan förekomma mindre ofta när behandlingen fortsätter. Synkope har också observerats. Patienterna ska varnas för dessa möjliga biverkningar och om de påverkas ska de rådas att undvika dessa aktiviteter (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast rapporterade biverkningarna omfattar somnolens (40,6 %), huvudvärk (27,4 %), trötthet (18,1 %), smärta i övre delen av buken (12,0 %) och sedering (10,2 %).
Allvarligaste biverkningarna som ofta rapporteras omfattar hypotoni (3,2 %), viktökning (2,9 %), bradykardi (1,5 %) och synkope (0,7 %). Biverkningarna somnolens och sedering förekom framför allt i början av behandlingen och detta kan normalt pågå i 2-3 veckor och i vissa fall längre.
Tabell över biverkningar
Följande tabell visar alla biverkningar baserade på kliniska prövningar och spontanrapportering. Alla biverkningar efter marknadsintroduktion är kursiverade.
Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan: Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000)
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 4. Biverkningar
Beskrivning av utvalda biverkningar
Somnolens/sedering, hypotoni, bradykardi och synkope
I den totala poolen av guanfacinbehandlade patienter förekom somnolens hos 40,6 % och sedering hos 10,2 % av de guanfacinbehandlade patienterna. Bradykardi förekom hos 1,5 %, hypotoni hos 3,2 % och synkope hos 0,7 % av alla guanfacinbehandlade patienter. Förekomsten av somnolens/sedering och hypotoni var mest framträdande under de första behandlingsveckorna och minskade därefter gradvis.
Effekter på längd, vikt och kroppsmasseindex (BMI)
Noggrann uppföljning av vikt tyder på att barn och ungdomar som tog guanfacin i studien (dvs. behandling i 7 dagar per vecka hela året) har visat en ålders- och könsnormaliserad genomsnittlig förändring från studiestart av BMI-percentil med 4,3 under 1 år (genomsnittliga percentiler vid studiestart och 12 månader var 68,3 respektive 73,1). Som en del av en rutinmässig övervakning bör därför längd, vikt och BMI kontrolleras vid behandlingsstart och var tredje månad under det första året och därefter var sjätte månad med hänsyn till klinisk bedömning med hjälp av ett tillväxtdiagram.
Ingående QT-/QTc-studie
Effekten av två dosnivåer av guanfacin (4 mg och 8 mg) med omedelbar frisättning på QT-intervall utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad överkorsningsstudie på friska vuxna. En påtaglig ökning av genomsnittligt QTc observerades för båda doserna. Detta fynd har ingen känd klinisk relevans.
I randomiserade, dubbelblinda fas II-III-studier med monoterapi var ökningar av QTc- intervallförlängning som översteg en förändring från studiestart som var större än 60 ms med Fridericia- och Bazett-korrigering 0 (0,0 %) och 2 (0,3 %) hos placebobehandlade respektive 1 (0,1 %) och 1 (0,1 %) hos guanfacinbehandlade patienter. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.
Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens vid utsättning av guanfacin
Blodtryck och puls kan öka efter utsättning av guanfacin. Enligt erfarenhet efter marknadsintroduktionen har blodtrycksutlöst encefalopati rapporterats i mycket sällsynta fall vid plötslig utsättning av guanfacin (se avsnitt 4.4).
I en studie av effekt vid underhållsbehandling hos barn och ungdomar sågs ökningar av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck med cirka 3 mmHg respektive 1 mmHg över ursprungligt startvärde vid utsättning av guanfacin. Individer kan dock ha större ökningar än vad som återspeglas av de genomsnittliga förändringarna. Ökningarna av blodtryck observerades hos några individer i slutet av uppföljningsperioden som omfattade mellan 3 och 26 veckor efter den slutliga dosen (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Vuxna patienter
Guanfacin har inte studerats hos vuxna med ADHD.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Tecken och symtom på överdosering kan omfatta hypotoni, initial hypertoni, bradykardi, letargi och andningsdepression. Hemodynamisk instabilitet har också varit förknippad med en överdos av guanfacin som var 3 gånger högre än den rekommenderade dagliga dosen. Behandling av överdosering av guanfacin ska inkludera övervakning och behandling av dessa tecken och symtom.
Pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år) som utvecklar letargi ska observeras med avseende på utveckling av allvarligare toxicitet omfattande koma, bradykardi och hypotoni i upp till 24 timmar på grund av risken för fördröjd debut av dessa symtom.
Behandling av överdosering kan omfatta ventrikelsköljning om den utförs strax efter intag. Aktivt kol kan vara användbart för att begränsa absorptionen. Guanfacin är inte dialyserbart i kliniskt signifikanta mängder (2,4 %).
Trehundratrettiosju patienter i åldern 6-17 år utvärderades i den pivotala fas 3-studien SPD503-316 för att bedöma säkerhet och effekt med dosering en gång dagligen (barn: 1-4 mg/dag, ungdomar:
1-7 mg/dag). I denna 12-veckors (6-12 år) eller 15-veckors (13-17 år), randomiserade, dubbelblinda dostitreringsstudie med parallella grupper och aktiv referens (atomoxetin) visade guanfacin signifikant större effekt än placebo på ADHD-symtomen vid prövarskattningar på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS). ADHD-RS är ett mått på kärnsymtomen på ADHD. Resultaten med avseende på studien av primärt effektmått presenteras i tabell 5.
Tabell 5. Sammanfattning av primär och sekundär effekt för studie SPD503-316: ADHD-RS-IV
Resultaten för de sekundära effektmåtten överensstämde med dem för det primära effektmåttet. Procentandelarna försökspersoner som uppfyllde svarskriterier (≥ 30 % reduktion från studiestart av total ADHD-RS-IV-poäng och ett CGI-I-värde på 1 eller 2) var 64,3 % för guanfacin, 55,4 % för atomoxetin och 42,3 % för placebo. Guanfacin visade också signifikant förbättring av inlärning, samt skol- och familjefunktion (WFIRS-P-poäng).
Dessutom genomfördes en 15-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie (SPD503-312) på ungdomar i åldern 13-17 år (n = 314) för att bekräfta effekt, säkerhet och tolerabilitet för guanfacin (1-7 mg/dag) vid behandling av ADHD. Guanfacin visade signifikant större förbättring av totala ADHD-RS-IV-poäng jämfört med försökspersoner som fick placebo. Guanfacinbehandlade patienter hade statistiskt signifikant bättre tillstånd i funktionsresultatet mätt med CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) vid studiens slut jämfört med placebobehandlade patienter. Överlägsenhet (statistisk signifikans) jämfört med placebo för WFIRS-P- poäng i domänerna för familj och skola, samt inlärning fastställdes inte i denna studie.
Studien (SPD503-315) var en 41-veckors långtidsstudie av effekt vid underhållsbehandling som omfattade en öppen fas (upp till 13 veckor) följd av en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsfas (upp till 26 veckor) och genomfördes på pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år) (n = 526 i den öppna fasen och n = 315 i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen) för att bedöma effekt, säkerhet och tolerabilitet för guanfacin som gavs en gång dagligen (barn: 1-4 mg/dag, ungdomar 1-7 mg/dag) vid behandling av ADHD. Guanfacin var överlägset placebo vid lång tids underhållsbehandling av barn och ungdomar med ADHD mätt med kumulativ behandlingssvikt (49,3 % för guanfacin och 64,9 % för placebo,
p = 0,006). Behandlingssvikt definierades som ≥ 50 % ökning av total ADHD-RS-IV-poäng och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-S-skalan jämfört med respektive poäng vid besöket innan den dubbelblinda fasen påbörjades. Vid slutet av den dubbelblinda behandlingen var en signifikant större andel av försökspersonerna i guanfacingruppen normala eller marginellt psykiskt sjuka jämfört med placebogruppen vid mätning med CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) som inkluderar bedömning av funktion. Överlägsenhet (statistisk signifikans) jämfört med placebo för WFIRS-P- poäng i domänerna för familj och skola, samt inlärning fastställdes inte genomgående i denna studie.
Liknande resultat för effekten av guanfacin vid behandling av ADHD fastställdes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade monoterapistudier med fast dos (intervallet 1-4 mg/dag) på pediatriska patienter (barn och ungdomar 6 till och med 17 år). Studierna SPD503-301 och SPD503- 304 var 8 respektive 9 veckor långa och båda utfördes i USA. Guanfacin visade signifikant större förbättring jämfört med placebo av förändringen från startvärdet till den sista bedömningen under behandling av poängen på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS-IV) i båda studierna (placebojusterad reduktion av minsta kvadrat [LS]-medelvärde från 5,4 till 10,0, p < 0,02).
Studie SPD503-314 genomfördes på barn i åldern 6-12 år för att utvärdera effekten av en daglig dos av guanfacin (1-4 mg) som administrerades antingen på morgonen eller kvällen. Detta var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie, som var 9 veckor lång och utfördes i USA och Kanada. Symtom på ADHD utvärderades som förändring från startvärde till
vecka 8 (slutbedömning under behandling) av totalpoäng på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS-IV). Guanfacin visade signifikant större förbättring jämfört med placebo oavsett tidpunkt (förmiddag eller eftermiddag) för administrering (placebojusterad minsta kvadrat [LS]-medelvärdesskillnad på −9,4 och −9,8 för förmiddags- respektive eftermiddagsdosering, p < 0,001).
Samadministrering med psykostimulantia
Effekten av samadministrering med psykostimulantia undersöktes i en tilläggsstudie på partiella responders på psykostimulantia. Studien var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 9-veckors multicenterstudie med dosoptimering. Den var utformad för att utvärdera effekt och säkerhet för guanfacin (1, 2, 3 och 4 mg/dag) vid samadministrering med långverkande psykostimulantia (amfetamin, lisdexamfetamin, metylfenidat, dexmetylfenidat) hos barn och
ungdomar i åldern 6-17 år med diagnosen ADHD och suboptimalt, partiellt svar på psykostimulantia. Suboptimalt svar definierades som en total ADHD-RS-IV-poäng på ≥ 24 och en CGI-S-poäng på ≥ 3 vid screening och studiestart. Den primära effektutvärderingen var den totala ADHD-RS-IV-poängen.
Resultaten visade att patienter som behandlades med tillägg av guanfacin förbättrades mer på ADHD- RS-IV jämfört med dem som behandlades med tillägg av placebo (20,7 [12,6] poäng mot 15,9 [11,8], skillnad: 4,9, 95 % KI 2,6, 7,2). Inga åldersskillnader observerades med avseende på svar på ADHD- RS-IV.
Studie av ADHD med trotssymtom
Studie SPD503-307 var en 9-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie med guanfacin (1-4 mg/dag) som genomfördes på barn i åldern 6-12 år med ADHD och trotssymtom (n = 217). Trotssymtomen utvärderades som förändring från studiestart till studiens slut på subskalan för trots på Conners Parent Rating Scale – Revised Long Form (CPRS-R:L). Resultaten visar statistiskt signifikanta (p ≤ 0,05) större genomsnittliga reduktioner vid studiens slut från studiestart (indikerar förbättring) för poängen på subskalan för trots på CPRS-R:L i guanfacingruppen jämfört med placebo (10,9 poäng mot 6,8 för guanfacin respektive placebo) och effektstorleken var 0,6 (p < 0,001). Dessa reduktioner utgör en procentuell minskning på 56 % mot
33 % för guanfacin respektive placebo.
Absorption
Guanfacin absorberas snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 5 timmar efter oral administrering hos pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år). Hos vuxna ökade den genomsnittliga exponeringen av guanfacin (Cmax ca 75 % och AUC ca 40 %) när guanfacin togs tillsammans med en fettrik måltid jämfört med intag i fastande tillstånd (se avsnitt 4.2).
Distribution
Guanfacin binds i måttlig grad till plasmaproteiner (cirka 70 %) oberoende av koncentrationen av aktiv substans.
Metabolism
Guanfacin metaboliseras genom CYP3A4/5-medierad oxidation med efterföljande fas II-reaktioner i form av sulfatering och glukuronidering. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten är 3-OH- guanfacinsulfat, som är farmakologiskt inaktiv.
Guanfacin är substrat till CYP3A4 och CYP3A5, och exponeringen påverkas av inducerare och hämmare av CYP3A4 och CYP3A5. I humana levermikrosomer hämmade inte guanfacin aktiviteterna hos andra viktiga cytokrom P450-isoenzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP3A5). Guanfacin förväntas inte heller vara en inducerare av CYP3A, CYP1A2 och CYP2B6.
Transportörer
Enligt in vitro-studier är guanfacin ett substrat för OCT1 och OCT2, men inte för BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2. Guanfacin är inte en hämmare av BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 eller MATE2K, men är en hämmare av MATE1 och kan vara en hämmare av OCT1 vid maximala koncentrationer i portavenen.
Eliminering
Guanfacin elimineras via njurarna genom filtrering och aktiv sekretion och via levern. Aktiv renal sekretion medieras av OCT2-transportör. Minst 50 % av elimineringen sker via levern. Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen (80 %) där den aktiva modersubstansen utgör 30 % av radioaktiviteten i urin. De huvudsakliga metaboliterna i urin var 3-hydroxiguanfacinglukuronid, guanfacindihydrodiol och 3-hydroxiguanfacinsulfat. Halveringstiden för eliminering av guanfacin är cirka 18 timmar.
Farmakokinetiken för guanfacin är likartad för barn (6 till 12 år) och ungdomar (13 till 17 år) med ADHD och friska vuxna frivilliga försökspersoner.
Särskilda populationer
Det har inte utförts några studier med guanfacin på barn med ADHD som varit yngre än 6 år. Systemisk exponering för guanfacin är likartad för män och kvinnor som får samma dos i mg/kg.
Formella farmakokinetiska studier avseende etnicitet har inte utförts. Det finns inga bevis för någon effekt av etniskt ursprung på farmakokinetiken för guanfacin.
Ingen karcinogen effekt av guanfacin observerades i studier på 78 veckor på mus i doser upp till 10 mg/kg/dag. En signifikant ökning av incidensen av adenom i de Langerhanska cellöarna
observerades hos hanråttor som behandlades med guanfacin 5 mg/kg/dag i 102 veckor, men inte hos honråttor. Den kliniska relevansen är inte känd.
Guanfacin var inte gentoxiskt i en mängd olika testmodeller, däribland Ames test och ett kromosomavvikelsetest in vitro.
Allmän toxicitet som observerades hos djur (råtta, hund) vid behandling med guanfacin omfattade förlängning av okorrigerat QT-intervall (hjärta), atrofisk mjälte och minskat antal vita blodkroppar, påverkad lever – inklusive ökade bilirubin- och ALAT-nivåer, irriterade och inflammerade tarmar, ökade kreatininnivåer och blodnivåer av ureakväve (njurar), hornhinnegrumling (ögon) endast hos råtta och mus, alveolär makrofaginfiltration och pneumonit samt reducerad spermatogenes.
Inga biverkningar observerades i en fertilitetsstudie på honråttor i doser upp till 22 gånger den högsta rekommenderade humana dosen baserat på mg/m2.
Hanars fertilitet påverkades vid 8 mg/kg/dag, den lägsta testade dosen, motsvarande 10,8 gånger den högsta rekommenderade humana dosen på 0,12 mg/kg baserat på mg/m2. På grund av avsaknad av lämpliga toxikokinetiska data var jämförelse med human klinisk exponering inte möjlig.
Guanfacin visade embryofetal utvecklingstoxicitet hos mus och råtta (NOAEL 0,5 mg/kg/dag) och kanin (NOAEL 3,0 mg/kg/dag) vid maternell toxicitet. På grund av avsaknad av lämpliga toxikokinetiska data var jämförelse med human klinisk exponering inte möjlig.
Farmakoterapeutisk grupp: antihypertensiva medel, antiadrenerga preparat med central verkan, ATC- kod: C02AC02.
Verkningsmekanism
Guanfacin är en selektiv alfa2A-adrenerg receptoragonist, eftersom den har 15-20 gånger högre affinitet för denna receptorsubtyp än för alfa2B- eller alfa2C-subtyperna. Guanfacin är ett icke-stimulerande medel. Verkningsmekanismen för guanfacin vid ADHD är inte helt fastställd. Preklinisk forskning tyder på att guanfacin modulerar signalering i prefrontala cortex och basala ganglier genom direkt modifiering av synaptisk noradrenalintransmission vid alfa2A-adrenerga receptorer.
Farmakodynamisk effekt
Guanfacin är ett känt blodtryckssänkande medel. Genom att stimulera alfa2A-adrenerga receptorer reducerar guanfacin sympatiska nervimpulser från det vasomotoriska centret till hjärtat och blodkärlen. Detta resulterar i en minskning av perifert kärlmotstånd och blodtryck, samt en reduktion av hjärtfrekvensen.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekterna av guanfacin vid behandling av ADHD har undersökts i fem kontrollerade studier på barn och ungdomar (6 till 17 år), tre kontrollerade korttidsstudier på barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år, en kontrollerad korttidsstudie på ungdomar i åldern 13 till 17 år och en randomiserad utsättningsstudie på barn och ungdomar i åldern 6-17 år som alla uppfyllde DSM-IV-TR-kriterierna för ADHD. Majoriteten av patienterna uppnådde en optimerad dos på 0,05-0,12 mg/kg/dag.
Trehundratrettiosju patienter i åldern 6-17 år utvärderades i den pivotala fas 3-studien SPD503-316 för att bedöma säkerhet och effekt med dosering en gång dagligen (barn: 1-4 mg/dag, ungdomar:
1-7 mg/dag). I denna 12-veckors (6-12 år) eller 15-veckors (13-17 år), randomiserade, dubbelblinda dostitreringsstudie med parallella grupper och aktiv referens (atomoxetin) visade guanfacin signifikant större effekt än placebo på ADHD-symtomen vid prövarskattningar på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS). ADHD-RS är ett mått på kärnsymtomen på ADHD. Resultaten med avseende på studien av primärt effektmått presenteras i tabell 5.
Tabell 5. Sammanfattning av primär och sekundär effekt för studie SPD503-316: ADHD-RS-IV
Resultaten för de sekundära effektmåtten överensstämde med dem för det primära effektmåttet. Procentandelarna försökspersoner som uppfyllde svarskriterier (≥ 30 % reduktion från studiestart av total ADHD-RS-IV-poäng och ett CGI-I-värde på 1 eller 2) var 64,3 % för guanfacin, 55,4 % för atomoxetin och 42,3 % för placebo. Guanfacin visade också signifikant förbättring av inlärning, samt skol- och familjefunktion (WFIRS-P-poäng).
Dessutom genomfördes en 15-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie (SPD503-312) på ungdomar i åldern 13-17 år (n = 314) för att bekräfta effekt, säkerhet och tolerabilitet för guanfacin (1-7 mg/dag) vid behandling av ADHD. Guanfacin visade signifikant större förbättring av totala ADHD-RS-IV-poäng jämfört med försökspersoner som fick placebo. Guanfacinbehandlade patienter hade statistiskt signifikant bättre tillstånd i funktionsresultatet mätt med CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) vid studiens slut jämfört med placebobehandlade patienter. Överlägsenhet (statistisk signifikans) jämfört med placebo för WFIRS-P- poäng i domänerna för familj och skola, samt inlärning fastställdes inte i denna studie.
Studien (SPD503-315) var en 41-veckors långtidsstudie av effekt vid underhållsbehandling som omfattade en öppen fas (upp till 13 veckor) följd av en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsfas (upp till 26 veckor) och genomfördes på pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år) (n = 526 i den öppna fasen och n = 315 i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen) för att bedöma effekt, säkerhet och tolerabilitet för guanfacin som gavs en gång dagligen (barn: 1-4 mg/dag, ungdomar 1-7 mg/dag) vid behandling av ADHD. Guanfacin var överlägset placebo vid lång tids underhållsbehandling av barn och ungdomar med ADHD mätt med kumulativ behandlingssvikt (49,3 % för guanfacin och 64,9 % för placebo,
p = 0,006). Behandlingssvikt definierades som ≥ 50 % ökning av total ADHD-RS-IV-poäng och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-S-skalan jämfört med respektive poäng vid besöket innan den dubbelblinda fasen påbörjades. Vid slutet av den dubbelblinda behandlingen var en signifikant större andel av försökspersonerna i guanfacingruppen normala eller marginellt psykiskt sjuka jämfört med placebogruppen vid mätning med CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) som inkluderar bedömning av funktion. Överlägsenhet (statistisk signifikans) jämfört med placebo för WFIRS-P- poäng i domänerna för familj och skola, samt inlärning fastställdes inte genomgående i denna studie.
Liknande resultat för effekten av guanfacin vid behandling av ADHD fastställdes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade monoterapistudier med fast dos (intervallet 1-4 mg/dag) på pediatriska patienter (barn och ungdomar 6 till och med 17 år). Studierna SPD503-301 och SPD503- 304 var 8 respektive 9 veckor långa och båda utfördes i USA. Guanfacin visade signifikant större förbättring jämfört med placebo av förändringen från startvärdet till den sista bedömningen under behandling av poängen på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS-IV) i båda studierna (placebojusterad reduktion av minsta kvadrat [LS]-medelvärde från 5,4 till 10,0, p < 0,02).
Studie SPD503-314 genomfördes på barn i åldern 6-12 år för att utvärdera effekten av en daglig dos av guanfacin (1-4 mg) som administrerades antingen på morgonen eller kvällen. Detta var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie, som var 9 veckor lång och utfördes i USA och Kanada. Symtom på ADHD utvärderades som förändring från startvärde till
vecka 8 (slutbedömning under behandling) av totalpoäng på ADHD-skattningsskalan (ADHD-RS-IV). Guanfacin visade signifikant större förbättring jämfört med placebo oavsett tidpunkt (förmiddag eller eftermiddag) för administrering (placebojusterad minsta kvadrat [LS]-medelvärdesskillnad på −9,4 och −9,8 för förmiddags- respektive eftermiddagsdosering, p < 0,001).
Samadministrering med psykostimulantia
Effekten av samadministrering med psykostimulantia undersöktes i en tilläggsstudie på partiella responders på psykostimulantia. Studien var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 9-veckors multicenterstudie med dosoptimering. Den var utformad för att utvärdera effekt och säkerhet för guanfacin (1, 2, 3 och 4 mg/dag) vid samadministrering med långverkande psykostimulantia (amfetamin, lisdexamfetamin, metylfenidat, dexmetylfenidat) hos barn och
ungdomar i åldern 6-17 år med diagnosen ADHD och suboptimalt, partiellt svar på psykostimulantia. Suboptimalt svar definierades som en total ADHD-RS-IV-poäng på ≥ 24 och en CGI-S-poäng på ≥ 3 vid screening och studiestart. Den primära effektutvärderingen var den totala ADHD-RS-IV-poängen.
Resultaten visade att patienter som behandlades med tillägg av guanfacin förbättrades mer på ADHD- RS-IV jämfört med dem som behandlades med tillägg av placebo (20,7 [12,6] poäng mot 15,9 [11,8], skillnad: 4,9, 95 % KI 2,6, 7,2). Inga åldersskillnader observerades med avseende på svar på ADHD- RS-IV.
Studie av ADHD med trotssymtom
Studie SPD503-307 var en 9-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad dosoptimeringsstudie med guanfacin (1-4 mg/dag) som genomfördes på barn i åldern 6-12 år med ADHD och trotssymtom (n = 217). Trotssymtomen utvärderades som förändring från studiestart till studiens slut på subskalan för trots på Conners Parent Rating Scale – Revised Long Form (CPRS-R:L). Resultaten visar statistiskt signifikanta (p ≤ 0,05) större genomsnittliga reduktioner vid studiens slut från studiestart (indikerar förbättring) för poängen på subskalan för trots på CPRS-R:L i guanfacingruppen jämfört med placebo (10,9 poäng mot 6,8 för guanfacin respektive placebo) och effektstorleken var 0,6 (p < 0,001). Dessa reduktioner utgör en procentuell minskning på 56 % mot
33 % för guanfacin respektive placebo.
Absorption
Guanfacin absorberas snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 5 timmar efter oral administrering hos pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 6 till och med 17 år). Hos vuxna ökade den genomsnittliga exponeringen av guanfacin (Cmax ca 75 % och AUC ca 40 %) när guanfacin togs tillsammans med en fettrik måltid jämfört med intag i fastande tillstånd (se avsnitt 4.2).
Distribution
Guanfacin binds i måttlig grad till plasmaproteiner (cirka 70 %) oberoende av koncentrationen av aktiv substans.
Metabolism
Guanfacin metaboliseras genom CYP3A4/5-medierad oxidation med efterföljande fas II-reaktioner i form av sulfatering och glukuronidering. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten är 3-OH- guanfacinsulfat, som är farmakologiskt inaktiv.
Guanfacin är substrat till CYP3A4 och CYP3A5, och exponeringen påverkas av inducerare och hämmare av CYP3A4 och CYP3A5. I humana levermikrosomer hämmade inte guanfacin aktiviteterna hos andra viktiga cytokrom P450-isoenzymer (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP3A5). Guanfacin förväntas inte heller vara en inducerare av CYP3A, CYP1A2 och CYP2B6.
Transportörer
Enligt in vitro-studier är guanfacin ett substrat för OCT1 och OCT2, men inte för BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2. Guanfacin är inte en hämmare av BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 eller MATE2K, men är en hämmare av MATE1 och kan vara en hämmare av OCT1 vid maximala koncentrationer i portavenen.
Eliminering
Guanfacin elimineras via njurarna genom filtrering och aktiv sekretion och via levern. Aktiv renal sekretion medieras av OCT2-transportör. Minst 50 % av elimineringen sker via levern. Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen (80 %) där den aktiva modersubstansen utgör 30 % av radioaktiviteten i urin. De huvudsakliga metaboliterna i urin var 3-hydroxiguanfacinglukuronid, guanfacindihydrodiol och 3-hydroxiguanfacinsulfat. Halveringstiden för eliminering av guanfacin är cirka 18 timmar.
Farmakokinetiken för guanfacin är likartad för barn (6 till 12 år) och ungdomar (13 till 17 år) med ADHD och friska vuxna frivilliga försökspersoner.
Särskilda populationer
Det har inte utförts några studier med guanfacin på barn med ADHD som varit yngre än 6 år. Systemisk exponering för guanfacin är likartad för män och kvinnor som får samma dos i mg/kg.
Formella farmakokinetiska studier avseende etnicitet har inte utförts. Det finns inga bevis för någon effekt av etniskt ursprung på farmakokinetiken för guanfacin.
Ingen karcinogen effekt av guanfacin observerades i studier på 78 veckor på mus i doser upp till 10 mg/kg/dag. En signifikant ökning av incidensen av adenom i de Langerhanska cellöarna
observerades hos hanråttor som behandlades med guanfacin 5 mg/kg/dag i 102 veckor, men inte hos honråttor. Den kliniska relevansen är inte känd.
Guanfacin var inte gentoxiskt i en mängd olika testmodeller, däribland Ames test och ett kromosomavvikelsetest in vitro.
Allmän toxicitet som observerades hos djur (råtta, hund) vid behandling med guanfacin omfattade förlängning av okorrigerat QT-intervall (hjärta), atrofisk mjälte och minskat antal vita blodkroppar, påverkad lever – inklusive ökade bilirubin- och ALAT-nivåer, irriterade och inflammerade tarmar, ökade kreatininnivåer och blodnivåer av ureakväve (njurar), hornhinnegrumling (ögon) endast hos råtta och mus, alveolär makrofaginfiltration och pneumonit samt reducerad spermatogenes.
Inga biverkningar observerades i en fertilitetsstudie på honråttor i doser upp till 22 gånger den högsta rekommenderade humana dosen baserat på mg/m2.
Hanars fertilitet påverkades vid 8 mg/kg/dag, den lägsta testade dosen, motsvarande 10,8 gånger den högsta rekommenderade humana dosen på 0,12 mg/kg baserat på mg/m2. På grund av avsaknad av lämpliga toxikokinetiska data var jämförelse med human klinisk exponering inte möjlig.
Guanfacin visade embryofetal utvecklingstoxicitet hos mus och råtta (NOAEL 0,5 mg/kg/dag) och kanin (NOAEL 3,0 mg/kg/dag) vid maternell toxicitet. På grund av avsaknad av lämpliga toxikokinetiska data var jämförelse med human klinisk exponering inte möjlig.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
PVC/PE/PVDC / Aluminium blister
Paxneury 1 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 2 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 3 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 4 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 5 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 6 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 7 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Hypromellos 2208
Mikrokristallin cellulosa
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Laktosmonohydrat
Povidon K30 Krospovidon (typ A)
Sampolymer av metakrylsyra och etylakrylat (Typ A)
Natriumlaurylsulfat
Polysorbat 80
Fumarsyra Glyceroldibehenat
Ej relevant.
30 månader.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
PVC/PE/PVDC / Aluminium blister
Paxneury 1 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 2 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 3 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 4 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 5 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 6 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Paxneury 7 mg depottablett: Förpackningsstorlek 28 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
