Mounjaro KwikPen, Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 15 mg/dos

Mounjaro 15 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 15 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (30 mg/ml).

Injektionsflaska, endos

Mounjaro 2,5 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionsflaska innehåller 2,5 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (5 mg/ml).

Mounjaro 5 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionspenna innehåller 5 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (10 mg/ml).

Mounjaro 7,5 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionsflaska innehåller 7,5 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (15 mg/ml).

Mounjaro 10 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionsflaska innehåller 10 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (20 mg/ml).

Mounjaro 12,5 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionsflaska innehåller 12,5 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (25 mg/ml).

Mounjaro 15 mg injektionsvätska, lösning i injektionsflaska

En injektionsflaska innehåller 15 mg tirzepatid i 0,5 ml lösning (30 mg/ml).

Förfylld flerdos injektionspenna (KwikPen)

Mounjaro 2,5 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspennaEn dos innehåller 2,5 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 10 mg tirzepatid i 2,4 ml (4,17 mg/ml). En penna ger 4 doser á 2,5 mg.

Mounjaro 5 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En dos innehåller 5 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 20 mg tirzepatid i 2,4 ml (8,33 mg/ml). En penna ger 4 doser á 5 mg.

Mounjaro 7,5 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En dos innehåller 7,5 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 30 mg tirzepatid i 2,4 ml (12,5 mg/ml). En penna ger 4 doser á 7,5 mg.

Mounjaro 10 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En dos innehåller 10 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 40 mg tirzepatid i 2,4 ml (16,7 mg/ml). En penna ger 4 doser á 10 mg.

Mounjaro 12,5 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En dos innehåller 12,5 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 50 mg tirzepatid i 2,4 ml (20,8 mg/ml). En penna ger 4 doser á 12,5 mg.

Mounjaro 15 mg/dos KwikPen injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En dos innehåller 15 mg tirzepatid i 0,6 ml lösning. En förfylld flerdos injektionspenna innehåller 60 mg tirzepatid i 2,4 ml (25 mg/ml). En penna ger 4 doser á 15 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

För studieresultat vad gäller obstruktiv sömnapné (OSA), se avsnitt 5.1.

Dosering

Startdosen för tirzepatid är 2,5 mg en gång i veckan. Efter 4 veckor ska dosen ökas till 5 mg en gång i veckan. Vid behov kan dosökningar göras i steg om 2,5 mg efter minst 4 veckor med den aktuella dosen.

Rekommenderade underhållsdoser är 5 mg, 10 mg och 15 mg.

Den maximala dosen är 15 mg en gång i veckan.

När tirzepatid ges som tillägg till pågående behandling med metformin och/eller natriumglukossamtransportör 2-hämmare (SGLT2i) kan den aktuella dosen metformin och/eller SGLT2i bibehållas.

När tirzepatid ges som tillägg till pågående behandling med sulfonureid och/eller insulin kan en minskning av dosen sulfonureid eller insulin övervägas för att reducera risken för hypoglykemi. Egenkontroll av blodglukos behövs för att justera dosen av sulfonureid eller insulin. Det rekommenderas att insulindosen sänks stegvis (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Missade doser

Om en dos missas ska den administreras så snart som möjligt inom 4 dagar. Om det har gått mer än 4 dagar ska den missade dosen hoppas över. Nästa dos ska administreras som vanligt på den planerade dagen. Patienten kan i båda fallen sedan återgå till sitt vanliga schema med administrering en gång per vecka.

Ändra doseringsschema

Veckodagen för administrering kan ändras vid behov, förutsatt att tiden mellan två doser är minst 3 dagar.

Särskilda populationer

Äldre, kön, etnicitet eller kroppsvikt

Ingen dosjustering behövs baserat på ålder, kön, etnicitet eller kroppsvikt (se avsnitt 5.1 och 5.2). Endast mycket begränsade data finns tillgängliga om patienter ≥ 85 år.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive terminal njursjukdom. Erfarenheterna av användning av tirzepatid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och terminal njursjukdom är begränsade. Försiktighet ska iakttas när dessa patienter behandlas med tirzepatid (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion. Erfarenheterna av användning av tirzepatid till patienter med gravt nedsatt leverfunktion är begränsade. Försiktighet ska iakttas när dessa patienter behandlas med tirzepatid (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tirzepatid för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Mounjaro ska injiceras subkutant i buken, låret eller överarmen.

Dosen kan administreras när som helst under dygnet, med eller utan måltid.

Injektionsställe ska växlas för varje dos. Om en patient också injicerar insulin ska Mounjaro injiceras på ett annat ställe.

Patienterna ska uppmanas att noggrant läsa bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln innan läkemedlet administreras.

Injektionsflaska

Patienter och deras anhörigvårdare ska tränas i subkutan injektionsteknik innan Mounjaro administreras.

Ytterligare information inför administrering finns i avsnitt 6.6.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut pankreatit

Tirzepatid har inte studerats hos patienter med pankreatit i anamnesen och ska användas med försiktighet till dessa patienter.

Akut pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlats med tirzepatid.

Patienterna ska informeras om symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänks ska tirzepatid sättas ut. Om diagnosen pankreatit bekräftas ska tirzepatid inte sättas in igen. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är enbart förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit (se avsnitt 4.8).

Hypoglykemi

Patienter som får tirzepatid i kombination med en insulinsekretagog (till exempel en sulfonureid) eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan reduceras genom att sänka dosen av insulinsekretagogen eller insulin (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Biverkningar i magtarmkanalen

Tirzepatid har förknippats med biverkningar i magtarmkanalen, till exempel illamående, kräkningar och diarré (se avsnitt 4.8). Dessa biverkningar kan orsaka uttorkning, vilket kan leda till försämrad njurfunktion inklusive akut njursvikt. Patienter som behandlas med tirzepatid ska informeras om den potentiella risken för uttorkning, på grund av biverkningar i magtarmkanalen, och vidta försiktighetsåtgärder för att undvika vätskebrist och elektrolytstörningar. Detta bör särskilt övervägas hos äldre, som kan vara mer mottagliga för sådana komplikationer.

Svår gastrointestinal sjukdom

Tirzepatid har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inklusive svår gastropares, och ska användas med försiktighet till dessa patienter.

Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering

Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt 4.8) ska därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.

Diabetesretinopati

Tirzepatid har inte studerats hos patienter med icke-proliferativ diabetesretinopati som kräver akut behandling, proliferativ diabetesretinopati eller makulaödem hos personer med diabetes och ska användas med försiktighet och lämplig övervakning till dessa patienter.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Bensylalkohol

Detta läkemedel innehåller 5,4 mg bensylalkohol i vardera 0,6 ml dos av Mounjaro KwikPen.

Tirzepatid fördröjer magsäckstömningen och kan därmed påverka absorptionshastigheten för samtidigt administrerade orala läkemedel. Denna effekt, som resulterar i sänkt C_max och fördröjd t_max, är mest uttalad vid tidpunkten strax efter behandlingsstart med tirzepatid.

Baserat på resultaten från en studie med paracetamol, som användes som modelläkemedel för att utvärdera effekten av tirzepatid på magsäckstömningen, förväntas inga dosjusteringar krävas för de flesta samtidigt administrerade orala läkemedel. Dock rekommenderas övervakning av patienter som står på orala läkemedel med snävt terapeutiskt index (t.ex. warfarin, digoxin), särskilt vid insättning av tirzepatidbehandling och efter dosökning. Risken för fördröjd effekt ska också beaktas för orala läkemedel för vilka en snabb effekt har betydelse.

Paracetamol

Efter en engångsdos om 5 mg tirzepatid minskade den maximala plasmakoncentrationen (C_max) av paracetamol med 50 % och medianvärdet (t_max) fördröjdes med en timme. Effekten av tirzepatid på den orala absorptionen av paracetamol är dos- och tidsberoende. Vid låga doser (0,5 och 1,5 mg) skedde endast en mindre förändring av exponeringen för paracetamol. Efter fyra på varandra följande veckodoser av tirzepatid (5/5/8/10 mg) sågs ingen effekt på C_max och t_max för paracetamol. Den totala exponeringen (AUC) påverkades inte. Ingen justering av paracetamoldosen krävs vid samtidig administrering av tirzepatid.

Orala preventivmedel

Administrering av ett oralt kombinationspreventivmedel (0,035 mg etinylöstradiol plus 0,25 mg norgestimat, en prodrug till norelgestromin) i närvaro av en engångsdos av tirzepatid (5 mg) resulterade i en minskning av det orala preventivmedlets C_max och area under kurvan (AUC). C_max för etinylöstradiol minskade med 59 % och AUC med 20 % med en fördröjning av t_max på 4 timmar. C_max för norelgestromin minskade med 55 % och AUC med 23 % med en fördröjning av t_max på 4,5 timmar. C_max för norgestimat minskade med 66 % och AUC med 20 % med en fördröjning av t_max på 2,5 timmar. Denna minskning av exponeringen efter en engångsdos av tirzepatid anses inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering av orala preventivmedel krävs.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor rekommenderas att använda ett effektivt preventivmedel under behandling med tirzepatid.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av tirzepatid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Tirzepatid rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om en patient vill bli gravid eller blir gravid ska behandlingen med tirzepatid sättas ut. Tirzepatid ska sättas ut minst 1 månad före planerad graviditet på grund av läkemedlets långa halveringstid (se avsnitt 5.2).

Amning

Det är inte känt om tirzepatid utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med tirzepatid efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det är inte känt om tirzepatid påverkar fertiliteten hos människa.

Djurstudier med tirzepatid har inte visat på några direkta skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

Tirzepatid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. När tirzepatid används i kombination med en sulfonureid eller insulin ska patienterna rådas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi vid bilkörning och användning av maskiner (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I 12 slutförda fas 3-studier exponerades 8 158 patienter för tirzepatid enbart eller tirzepatid i kombination med andra glukossänkande läkemedel. De vanligast rapporterade biverkningarna var störningar i magtarmkanalen som i de flesta fall var av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Incidensen av illamående, diarré och kräkningar var högre under dosökningsperioden och minskade med tiden (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar från kliniska studier anges nedan efter organsystem och är ordnade efter fallande incidens (mycket vanliga: ≥ 1/10; vanliga: ≥ 1/100, < 1/10; mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100; sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta: < 1/10 000). Inom varje grupp presenteras biverkningarna efter fallande frekvens.

Tabell 1. Biverkningar

^#Från rapportering efter att produkten släppts ut på marknaden

*Hypoglykemi definieras nedan.

^†Trötthet omfattar termerna trötthet (fatigue), asteni, sjukdomskänsla och letargi.

¹Biverkning som endast gäller patienter med diabetes typ 2.

²Biverkning som primärt gäller patienter med övervikt eller obesitas, med eller utan typ 2-diabetes.

³Frekvensen var ”mycket vanliga” i viktkontroll- och OSA-studier och ”vanliga” i typ 2-diabetes-studier.

⁴Frekvensen var ”vanliga” i viktkontrollstudier och ”mindre vanliga” i typ 2-diabetes- och OSA-studier.

Beskrivning av valda biverkningar

Överkänslighetsreaktioner

Sammanslagna rapporter från placebokontrollerade kliniska studier på patienter med typ 2-diabetes har visat på överkänslighetsreaktioner vid behandling med tirzepatid, ibland allvarliga (t.ex. urtikaria och eksem). Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 3,2 % av de patienter som behandlats med tirzepatid jämfört med 1,7 % av de patienter som behandlats med placebo. Anafylaktiska reaktioner och angioödem har i sällsynta fall rapporterats, efter att produkten släppts ut på marknaden, vid användning av tirzepatid.

Tre sammanslagna placebokontrollerade viktkontrollstudier och två sammanslagna placebokontrollerade OSA-studier har visat på överkänslighetsreaktioner vid behandling med tirzepatid, ibland allvarliga (t.ex. hudutslag och dermatit). Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 3,0‑5,0 % av de patienter som behandlats med tirzepatid jämfört med 2,1‑3,8 % av de patienter som behandlats med placebo.

Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes

Studier av typ 2-diabetes

Kliniskt signifikant hypoglykemi (blodglukos < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) eller svår hypoglykemi (som krävde assistans av en annan person)) förekom hos 10 till 14 % (0,14 till 0,16 händelser/patientår) av patienterna när tirzepatid lades till sulfonureider och hos 14 till 19 % (0,43 till 0,64 händelser/patientår) av patienterna när tirzepatid lades till basalinsulin.

Frekvensen av kliniskt signifikant hypoglykemi när tirzepatid användes som monoterapi eller som tillägg till andra orala diabetesläkemedel var upp till 0,04 händelser/patientår (se tabell 1 och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).

I kliniska fas 3-studier rapporterade 10 (0,2 %) patienter 12 episoder av svår hypoglykemi. Av dessa 10 patienter stod 5 (0,1 %) på en bakgrundsbehandling med insulin glargin eller sulfonureider och rapporterade 1 episod vardera.

Viktkontrollstudie

I en placebokontrollerad viktkontrollstudie i fas 3 på patienter med typ 2-diabetes rapporterades hypoglykemi (blodglukos < 3,0 mmol/l) [< 54 mg/dl]) hos 4,2 % av patienterna som behandlades med tirzepatid jämfört med hos 1,3 % av patienterna som fick placebo. I denna studie hade patienterna som fick tirzepatid i kombination med en insulinsekretagog (t.ex. sulfonylurea) högre incidens av hypoglykemi (10,3 %) än tirzepatidbehandlade patienter som inte tog sulfonylurea (2,1 %). Inga allvarliga hypoglykemiepisoder rapporterades.

Gastrointestinala biverkningar

I de placebokontrollerade fas 3-studierna på patienter med typ 2-diabetes ökade förekomsten av gastrointestinala biverkningar dosberoende för tirzepatid; 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) och 15 mg (43,6 %) jämfört med placebo (20,4 %). Illamående förekom hos 12,2 %, 15,4 % och 18,3 % respektive 4,3 % och diarré hos 11,8 %, 13,3 % och 16,2 % respektive 8,9 %. De gastrointestinala biverkningarna var oftast av lindrig (74 %) eller måttlig (23,3 %) svårighetsgrad. Incidensen av illamående, kräkningar och diarré var högre under dosökningsperioden och minskade med tiden.

Fler patienter i grupperna som fick tirzepatid 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) och 15 mg (6,6 %) än i placebogruppen (0,4 %) avbröt behandlingen permanent på grund av gastrointestinal händelse.

I en placebokontrollerad viktkontrollstudie i fas 3 på patienter utan typ 2-diabetes var förekomsten av gastrointestinala biverkningar högre vid behandling med tirzepatid 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) och 15 mg (59,2 %) jämfört med placebo (30,3 %). Illamående rapporterades av 24,6 %, 33,3 % och 31,0 % av patienterna som fick tirzepatid 5 mg, 10 mg respektive 15 mg jämfört med 9,5 % av patienterna som fick placebo. Motsvarande förekomst av diarré var 18,7 %, 21,2 % och 23,0 % i tirzepatidgrupperna och  7,3 % i placebogruppen. De gastrointestinala biverkningarna var oftast av lindrig (60,8 %) eller måttlig (34,6 %) svårighetsgrad. Incidensen av illamående, kräkningar och diarré var högre under dosökningsperioden och minskade med tiden.

Fler patienter i grupperna som fick tirzepatid 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) och 15 mg (4,1 %) än i placebogruppen (0,5 %) avbröt behandlingen permanent på grund av gastrointestinal händelse.

Gallblåserelaterade händelser

I en sammanslagning av tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 var den totala incidensen av kolecystit och akut kolecystit 0,6 % i den tirzepatidbehandlande gruppen och 0,2 % i placebogruppen.

I tre sammanslagna placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 och två sammanslagna placebokontrollerade OSA-studier i fas 3 rapporterades akut gallblåsesjukdom hos upp till 2,0 % av de tirzepatidbehandlade patienterna och hos upp till 1,6 % av de placebobehandlade patienterna.

I fas 3-studierna av viktkontroll var akuta gallblåsehändelser positivt associerade med viktminskning.

Immunogenicitet

Det fanns inga belägg för att den farmakokinetiska profilen förändrades eller effekten av tirzepatid påverkades vid utveckling av läkemedelsantikroppar (ADA) eller neutraliserade antikroppar.

I de kliniska fas 3-studierna med personer med typ 2-diabetes utvärderades förekomst av ADA hos 5 025 tirzepatidbehandlade patienter. Av dessa utvecklade 51,1 % behandlingsrelaterade ADA under behandlingsperioden. Hos 38,3 % av patienterna var de behandlingsrelaterade läkemedelsantikropparna persisterande (dvs. de kvarstod under en period på 16 veckor eller mer). 1,9 % och 2,1 % hade neutraliserande antikroppar mot tirzepatidaktivitet på de glukosberoende insulinotropa polypeptid (GIP) receptorerna respektive de glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) receptorerna och 0,9 % respektive 0,4 % hade neutraliserande antikroppar mot nativt GIP respektive nativt GLP-1.

I de fyra viktkontrollstudierna i fas 3 och de två OSA-studierna i fas 3 utvärderades 3 710 tirzepatidbehandlade patienter med avseende på ADA. Av dessa utvecklade 60,6‑65,1 % behandlingsrelaterade läkemedelsantikroppar under behandlingsperioden. Hos 46,5‑51,3 % av de utvärderade patienterna var ADA persisterande. Upp till 2,3 % och 2,3 % hade neutraliserande antikroppar mot tirzepatidaktivitet på GIP- och GLP-1-receptorer och upp till 0,7 % respektive 0,1 % hade neutraliserande antikroppar mot nativt GIP respektive nativt GLP-1.

Hjärtfrekvens

I de placebokontrollerade fas 3-studierna på patienter med typ 2-diabetes resulterade behandling med tirzepatid i en maximal genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen på 3‑5 slag per minut. Den maximala genomsnittliga ökningen av hjärtfrekvensen hos placebobehandlade patienter var 1 slag per minut.

Andelen patienter som hade en förändring av hjärtfrekvensen från studiestart på > 20 slag per minut vid två eller fler på varandra följande besök var 2,1 %, 3,8 % och 2,9 % för tirzepatid 5 mg, 10 mg respektive 15 mg och 2,1 % för placebo.

Små genomsnittliga ökningar av PR-intervall observerades med tirzepatid jämfört med placebo (genomsnittlig ökning med 1,4 till 3,2 ms respektive genomsnittlig minskning på 1,4 ms). Ingen skillnad i behandlingsutlösta arytmier eller hjärtöverledningsstörningar observerades mellan tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg och placebo (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % respektive 3,0 %).

I tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 resulterade behandling med tirzepatid i en genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen på 3 slag per minut. Hos patienterna som fick placebo sågs ingen ökning av hjärtfrekvensen.

I en placebokontrollerad viktkontrollstudie på patienter utan typ 2-diabetes var andelen patienter med förändring av hjärtfrekvensen från studiestart på > 20 slag per minut vid två eller fler på varandra följande besök 2,4 %, 4,9 % och 6,3 % för tirzepatid 5 mg, 10 mg respektive 15 mg och 1,2 % för placebo. Små genomsnittliga ökningar av PR-intervall observerades med tirzepatid och placebo (genomsnittlig ökning med 0,3 till 1,4 ms respektive 0,5 ms). Ingen skillnad i behandlingsutlösa arytmier eller hjärtöverledningsstörningar observerades mellan tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg och placebo (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % respektive 3,6 %).

Reaktioner på injektionsstället

I de placebokontrollerade typ 2-diabetes studierna i fas 3 rapporterades fler reaktioner vid injektionsstället för tirzepatid (3,2 %) jämfört med placebo (0,4 %).

I tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 och två placebokontrollerade OSA-studier i fas 3 rapporterades fler reaktioner vid injektionsstället för tirzepatid (8,0‑8,6 %) jämfört med placebo (1,8‑2,6 %).

I samtliga fas 3-studier var erytem och pruritus de vanligaste tecknen och symtomen på reaktioner vid injektionsstället. Svårighetsgraden för reaktioner på injektionsstället var som högst lindrig (91 %) eller måttlig (9 %). Inga allvarliga reaktioner på injektionsstället förekom.

Pankreasenzymer

I de placebokontrollerade typ 2-diabetes studierna i fas 3 förelåg hos tirzepatidbehandlade patienter i genomsnitt 33 till 38 % ökning av pankreasamylas jämfört med studiestart och 31 % till 42 % ökning av lipas. Placebobehandlade patienter hade en ökning av amylas från studiestart på 4 % medan inga förändringar observerades för lipas.

I tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 och två placebokontrollerade OSA-studier i fas 3 resulterade behandling med tirzepatid i genomsnittlig ökning av pankreasamylas från studiestart på 23‑24,6 % och av lipas på 34‑39 %. Hos placebobehandlade patienter förelåg ökning av amylas från studiestart på 0,7‑1,8 % och av lipas på 3,5‑5,7 %.

Vid överdosering ska lämplig understödjande behandling sättas in, baserat på patientens kliniska tecken och symtom. Patienterna kan få gastrointestinala biverkningar, inklusive illamående. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av tirzepatid. Observation och behandling av dessa symtom kan vara nödvändig under en längre tid beaktat tirzepatids halveringstid (cirka 5 dagar).

Aptitreglering och energiomsättning

Tirzepatid sänker kroppsvikten och minskar kroppens fettmassa. Viktminskningen beror till största delen på minskad fettmassa. Mekanismerna som har samband med minskad kroppsvikt och fettmassa involverar lägre födointag genom påverkan av aptitregleringen. Kliniska studier visar att tirzepatid minskar energiintaget och aptiten genom att öka mättnadskänslan och minska hungerkänslorna. Tirzepatid minskar även styrkan i matsuget och preferenserna för livsmedel med hög socker- och fetthalt. Tirzepatid modulerar lipidomsättningen.

Farmakodynamisk effekt

Insulinutsöndring

Tirzepatid ökar känsligheten för glukos i bukspottkörtelns β-celler. Det förbättrar insulinutsöndringen i den första och andra fasen på ett glukosberoende sätt.

I en studie av hyperglykemisk clamp hos patienter med typ 2-diabetes jämfördes tirzepatid med placebo och den selektiva GLP-1-receptoragonisten semaglutid 1 mg för insulinutsöndring. Tirzepatid 15 mg ökade insulinutsöndringen i den första och andra fasen med 466 % respektive 302 % från studiestart. Ingen förändring av insulinutsöndringstakten i första och andra fasen sågs för placebo.

Insulinkänslighet

Tirzepatid förbättrar insulinkänsligheten.

Tirzepatid 15 mg förbättrade hela kroppens insulinkänslighet med 63 %, mätt som M-värde, ett mått på glukosupptaget i vävnad med hjälp av euglykemisk hyperinsulinemisk clamp. M-värdet var oförändrat för placebo.

Tirzepatid sänker kroppsvikten hos patienter med obesitas och övervikt och hos patienter med typ 2-diabetes (oberoende av kroppsvikt), vilket kan bidra till förbättrad insulinkänslighet.

Glukagonkoncentration

Tirzepatid minskade den fastande och postprandiella glukagonkoncentrationen på ett glukosberoende sätt. Tirzepatid 15 mg minskade den fastande glukagonkoncentrationen med 28 % och AUC för glukagon efter en blandad måltid med 43 % jämfört med ingen förändring för placebo. 

Magtömning

Tirzepatid fördröjer magtömningen, vilket kan fördröja absorptionen av glukos efter måltiden och leda till en positiv effekt på postprandiell glykemi. Tirzepatidinducerad fördröjning av magtömningen minskar med tiden.

Klinisk effekt och säkerhet

Diabetes typ 2

Säkerhet och effekt för tirzepatid utvärderades i fem globala randomiserade, kontrollerade fas 3-studier (SURPASS-1 till 5) där glykemisk kontroll var det primära effektmåttet. Studierna omfattade 6 263 behandlade patienter med typ 2-diabetes (4 199 behandlades med tirzepatid). De sekundära effektmåtten var kroppsvikt, andelen patienter som uppnådde viktminskningsmål, fasteglukos i serum (FSG) och andelen patienter som nådde målvärdet för HbA1c. I samtliga fem fas 3-studier bedömdes tirzepatid 5 mg, 10 mg och 15 mg. Alla patienter som behandlades med tirzepatid började med 2,5 mg i 4 veckor. Därefter ökades tirzepatiddosen med 2,5 mg var 4:e vecka tills de nådde sin måldos.

I samtliga studier gav behandling med tirzepatid varaktiga, statistiskt signifikanta och kliniskt betydelsefulla sänkningar av HbA1c från studiestart som primärt mål jämfört med antingen placebo eller aktiv kontrollbehandling (semaglutid, insulin degludek och insulin glargin) i upp till 1 år. I en studie kvarstod dessa effekter i upp till 2 år. Statistiskt signifikanta och kliniskt betydelsefulla minskningar av kroppsvikten från studiestart påvisades också. Resultaten från fas 3-studierna presenteras nedan baserat på data under behandling utan undsättande behandling i den modifierade intent-to-treat-populationen (mITT) bestående av samtliga randomiserade studiedeltagare som exponerats för minst en dos av studiebehandlingen, exklusive patienter som avbröt studiebehandlingen på grund av felaktig inklusion.

SURPASS-1 – monoterapi

I en 40 veckor lång dubbelblind placebokontrollerad studie randomiserades 478 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll på kost och motion till tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller placebo. Patienterna hade en genomsnittsålder på 54 år och 52 % var män. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 5 år och genomsnittligt BMI var 32 kg/m².

Tabell 2. SURPASS-1: Resultat vecka 40

^* p < 0,05, ** p < 0,001 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet.

^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 jämfört med studiestart, inte justerat för multiplicitet.

Figur 1. Genomsnittligt HbA_1c (%) och genomsnittlig kroppsvikt (kg) från studiestart till vecka 40

SURPASS-2 – kombinationsbehandling med metformin

I en 40 veckor lång öppen, aktivt kontrollerad studie (dubbelblind med avseende på tilldelad tirzepatiddos) randomiserades 1 879 patienter till tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller semaglutid 1 mg en gång i veckan, samtliga i kombination med metformin. Patienterna hade en genomsnittsålder på 57 år och 47 % var män. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 9 år och genomsnittligt BMI var 34 kg/m².

Tabell 3. SURPASS-2: Resultat vecka 40

^* p < 0,05, ** p < 0,001 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet.

^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 jämfört med semaglutid 1 mg, inte justerat för multiplicitet.

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 jämfört med studiestart, inte justerat för multiplicitet.

Figur 2. Genomsnittligt HbA_1c (%) och genomsnittlig kroppsvikt (kg) från

studiestart till vecka 40

SURPASS-3 – kombinationsbehandling med metformin, med eller utan SGLT2i

I en 52 veckor lång öppen, aktivt kontrollerad studie randomiserades 1 444 patienter till tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller insulin degludek, samtliga i kombination med metformin med eller utan SGLT2i. 32 % av patienterna använde SGLT2i vid studiestarten. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 8 år, ett genomsnittligt BMI på 34 kg/m^2, en genomsnittsålder på 57 år och 56 % var män.

Patienter som behandlades med insulin degludek började med en dos på 10 E/dag som justerades med hjälp av en algoritm för ett målvärde för fasteblodglukos på < 5 mmol/l. Medeldosen insulin degludek vecka 52 var 49 enheter per dygn.

Tabell 4. SURPASS-3: Resultat vecka 52

^* p < 0,05, ** p < 0,001 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet.

^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 jämfört med insulin degludek, inte justerat för multiplicitet.

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 jämfört med studiestart, inte justerat för multiplicitet.

Figur 3. Genomsnittligt HbA_1c (%) och genomsnittlig kroppsvikt (kg) från studiestart till vecka 52

Kontinuerlig glukosövervakning (CGM)

En undergrupp patienter (N = 243) deltog i en utvärdering av 24-timmars glukosprofil registrerad med blindad CGM. Vid vecka 52 hade patienterna som behandlats med tirzepatid (10 mg och 15 mg sammanräknade) signifikant mer tid inom det euglykemiska intervallet på 71 till 140 mg/dl (3,9 till 7,8 mmol/l) än de som behandlats med insulin degludek, 73 % respektive 48 % av 24-timmarsperioden.

SURPASS-4 – kombinationsbehandling med 1‑3 orala diabetesläkemedel: metformin, sulfonureider eller SGLT2i

I en aktivt kontrollerad, öppen studie på upp till 104 veckor (primärt effektmått vecka 52) randomiserades 2 002 patienter med typ 2-diabetes och ökad kardiovaskulär risk till att få tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller insulin glargin en gång om dagen mot en bakgrundsbehandling med metformin (95 %) och/eller sulfonureider (54 %) och/eller SGLT2i (25 %). Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 12 år, ett genomsnittligt BMI på 33 kg/m^2, en genomsnittsålder på 64 år och 63 % var män. Patienter som behandlades med insulin glargin började med en dos på 10 E/dag som justerades med hjälp av en algoritm mot ett målvärde för fasteblodglukos på < 5,6 mmol/l. Medeldosen insulin glargin vecka 52 var 44 enheter per dygn.

Tabell 5. SURPASS-4: Resultat vecka 52

^* p < 0,05, ** p < 0,001 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet.

^† p < 0,05, ^†† p < 0,001  jämfört med insulin glargin, inte justerat för multiplicitet.

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 jämfört med studiestart, inte justerat för multiplicitet.

Figur 4. Genomsnittligt HbA_1c (%) och genomsnittlig kroppsvikt (kg) från studiestart till vecka 52

SURPASS-5– kombinationsbehandling med titrerat basinsulin, med eller utan metformin

I en 40 veckor lång dubbelblind placebokontrollerad studie randomiserades 475 patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med insulin glargin med eller utan metformin till tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller placebo. Doserna av insulin glargin justerades med hjälp av en algoritm mot ett målvärde för fasteblodglukos på < 5,6 mmol/l. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig diabetesduration på 13 år, ett genomsnittligt BMI på 33 kg/m^2, en genomsnittsålder på 61 år och 56 % var män. Mediandosen insulin glargin vid studiestart var 34 enheter per dygn. Mediandosen insulin glargin vecka 40 var 38, 36, 29 och 59 enheter per dygn för tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg respektive placebo.

Tabell 6. SURPASS-5: Resultat vecka 40

^* p < 0,05, ** p < 0,001 för överlägsenhet, justerat för multiplicitet.

^† p < 0,05, ^†† p < 0,001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

^# p < 0,05, ^## p < 0,001 jämfört med studiestart, inte justerat för multiplicitet.

Figur 5. Genomsnittligt HbA_1c (%) och genomsnittlig kroppsvikt (kg) från studiestart till vecka 40

Viktkontroll

Tirzepatids effekt och säkerhet för viktkontroll, i kombination med lågkaloridiet och ökad fysisk aktivitet hos patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet (t.ex. behandlad eller obehandlad dyslipidemi, hypertoni, obstruktiv sömnapné eller kardiovaskulär sjukdom) och med prediabetes eller normoglykemi, men utan diabetes mellitus typ 2, utvärderades i tre randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade fas 3-studier (SURMOUNT‑1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Totalt deltog i dessa studier 3 900 vuxna patienter, varav 2 518 randomiserades till tirzepatid.

Behandling med tirzepatid visade kliniskt relevant och bibehållen viktminskning jämfört med placebo. Dessutom uppnådde en större andel av patienterna ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % och ≥ 20 % viktnedgång med tirzepatid jämfört med placebo.

Tirzepatids effekt och säkerhet för viktkontroll hos patienter med typ 2-diabetes utvärderades i en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad fas 3-studie (SURMOUNT-2) och i en subpopulation av patienter med BMI ≥ 27kg/m² i fem randomiserade fas 3-studier (SURPASS-1 till ‑5). Sammanlagt 6 330 patienter med BMI ≥ 27 kg/m², varav 4 249 randomiserade till behandling med tirzepatid, inkluderades i dessa studier. I SURMOUNT-2 ledde behandling med tirzepatid till en kliniskt betydelsefull och bibehållen viktnedgång jämfört med placebo. Dessutom uppnådde en större andel av patienterna ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % och ≥ 20 % viktnedgång med tirzepatid jämfört med placebo. Subgruppsanalyser av patienter med obesitas eller övervikt i SURPASS-studierna (86 % av den totala populationen i SURPASS‑1 till ‑5) visade bibehållen viktnedgång och en större andel patienter som uppnådde viktminskningsmålen i jämförelse med aktiv kontrollarm eller placebo.

I alla SURMOUNT-studier användes samma dosökningsschema för tirzepatid som i SURPASS-programmet (man började med 2,5 mg i 4 veckor, följt av ökningar i steg om 2,5 mg var 4:e vecka tills måldosen nåddes).

SURMOUNT‑1

I en 72-veckors dubbelblind placebokontrollerad studie randomiserades 2 539 vuxna patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet till tirzepatid 5 mg, 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller placebo. Alla patienter fick rådgivning om kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Vid studiestarten hade patienterna en genomsnittsålder på 45 år, 67,5 % var kvinnor och 40,6 % av patienterna hade prediabetes. Genomsnittligt BMI vid studiestarten var 38 kg/m².

Tabell 7. SURMOUNT-1: Resultat vecka 72

^††p<0,001 jämfört med utgångsvärdet.

**p < 0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^##p < 0,001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

Figur 6. Genomsnittlig förändring av kroppsvikt (%) från studiestart till vecka 72

I SURMOUNT‑1 ledde poolade doser av tirzepatid på 5 mg, 10 mg och 15 mg till signifikant förbättring jämfört med placebo av systoliskt blodtryck (-8,1 mmHg jämfört med -1,3 mmHg), triglycerider (-27,6 % jämfört med -6,3 %), icke‑HDL‑C (-11,3 % jämfört med -1,8 %), HDL‑C (7,9 % jämfört med 0,3 %) och fasteinsulin (-46,9 % jämfört med -9,7 %).

Patienter med prediabetes vid studiestart fortsatte i upp till 176 veckors behandling för att utvärdera de långsiktiga effekterna på kroppsvikt och debut av diabetes mellitus typ 2.

Tabell 8. SURMOUNT-1: Resultat vid vecka 176 (patienter med prediabetes vid studiestart)

^†p <0,05, ^††p <0,001 jämfört med utgångsvärdet.

**p <0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^##

p <0,001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

Figur 7. Genomsnittlig förändring av kroppsvikt (%) från baslinjen till vecka 176 (patienter med prediabetes vid studiestart)

Bland patienterna i SURMOUNT‑1 med prediabetes vid studiestart (N = 1 032) hade 95,3 % av patienterna som behandlades med tirzepatid återgått till ett normalt blodsockervärde vecka 72, jämfört med 61,9 % av patienterna i placebogruppen. För patienter med prediabetes vid studiestart och som behandlades med tirzepatid, återgick 94,5 % till normoglykemi i slutet av 176 veckor, jämfört med 60,4 % av patienterna i placebogruppen. 1,2 % av patienterna som behandlades med tirzepatid progredierade till typ 2-diabetes, jämfört med 12,6 % av patienterna i placebogruppen.

SURMOUNT‑2

I en 72 veckor lång dubbelblind placebokontrollerad studie randomiserades 938 vuxna patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥27 kg/m² till <30 kg/m²) och typ 2-diabetes till tirzepatid 10 mg eller 15 mg en gång i veckan eller placebo. Patienterna hade ett HbA1c mellan 7 och 10 % och behandlades med antingen kost och motion enbart, eller tillsammans med ett eller flera perorala antihyperglykemiska medel. Alla patienter fick rådgivning om kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Vid studiestarten hade patienterna en genomsnittsålder på 54 år och 51 % var kvinnor. Genomsnittligt BMI vid studiestarten var 36,1 kg/m².

Tabell 9. SURMOUNT-2: Resultat vecka 72

^†p < 0,05 jämfört med utgångsvärdet.

^††p < 0,001 jämfört med utgångsvärdet.

**p < 0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^##p < 0.001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

Figur 8. Genomsnittlig förändring av kroppsvikt (%) från studiestart till vecka 72

I SURMOUNT‑2 ledde poolade doser av tirzepatid på 10 mg och 15 mg till signifikant förbättring jämfört med placebo av systoliskt blodtryck (-7,2 mmHg jämfört med -1,0 mmHg), triglycerider (‑28,6 % jämfört med -5,8 %), icke‑HDL‑C (-6,6 % jämfört med 2,3 %) och HDL‑C (8,2 % jämfört med 1,1 %).

SURMOUNT‑3

I en 84 veckor lång studie inledde 806 vuxna patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet, en 12 veckor lång intensiv inledningsperiod för livsstilsinterventioner i form av lågkaloridiet (1 200‑1 500 kcal/dag), ökad fysisk aktivitet och täta besök för beteenderådgivning. I slutet av den 12 veckor långa inledningsperioden randomiserades 579 patienter som uppnått en viktminskning på ≥ 5,0 % till tirzepatid med maximal tolererad dos (MTD) på 10 mg eller 15 mg en gång i veckan, eller till placebo i 72 veckor (dubbelblind fas). Patienterna stod på kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela den dubbelblinda fasen. Vid randomiseringen hade patienterna en genomsnittsålder på 46 år och 63 % var kvinnor. Genomsnittligt BMI vid randomiseringen var 35,9 kg/m².

Tabell 10. SURMOUNT-3: Resultat vecka 72

¹Randomisering (vecka 0).

^††p < 0,001 jämfört med utgångsvärdet¹

**p < 0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^##p < 0.001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

Figur 9. Genomsnittlig förändring av kroppsvikt (%) från vecka 12 till vecka 72

SURMOUNT‑4

I en 88 veckor lång studie rekryterades 783 vuxna patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet till en 36 veckor lång öppen inledningsperiod med tirzepatid. Vid starten av inledningsperioden vägde de rekryterade patienterna i genomsnitt 107,0 kg och hade ett genomsnittligt BMI på 38,3 kg/m². I slutet av inledningsperioden randomiserades 670 patienter som uppnått en maximal tolererad dos tirzepatid på 10 mg eller 15 mg till fortsatt behandling med tirzepatid en gång i vecken eller övergång till placebo i 52 veckor (dubbelblind fas). Patienterna fick rådgivning om kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Vid randomiseringen (vecka 36) hade patienterna en genomsnittsålder på 49 år och 71 % var kvinnor. Genomsnittlig kroppsvikt vid randomiseringen var 85,2 kg och genomsnittligt BMI var 30,5 kg/m².

Patienter som fortsatte med tirzepatidbehandling i ytterligare 52 veckor (som längst i totalt 88 veckor) bibehöll viktminskningen och gick ner ytterligare i vikt efter den initiala minskning som uppnåtts under den 36 veckor långa inledningsfasen. Viktminskningen var större och kliniskt betydelsefull jämfört med i placebogruppen, där patienterna åter gick upp en betydande del av den viktminskning som uppnåtts under inledningsperioden (se tabell 11 och figur 10). Den observerade genomsnittliga kroppsvikten för placebobehandlade patienter var trots detta lägre vecka 88 än vid starten av inledningsperioden (se figur 10).

Tabell 11. SURMOUNT-4: Resultat vecka 88

^††p < 0,001 jämfört med utgångsvärdet.

**p < 0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^##p < 0.001 jämfört med placebo, inte justerat för multiplicitet.

Figur 10. Genomsnittlig förändring av kroppsvikt (%) från utgångsvärden (vecka 0) till vecka 88

Risk för viktökning till > 95 % av vikten vid utgångsläget (vecka 0) vid vecka 88

Analys av tiden fram till händelse visade att fortsatt tirzepatidbehandling under den dubbelblinda perioden minskade risken för att gå upp i vikt till mer än 95 % av kroppsvikten vecka 0 hos de deltagare som redan hade gått ner minst 5 % sedan vecka 0 med cirka 99 %, jämfört med placebo (riskkvot 0,013 [95 % KI, 0,004 till 0,046]; p < 0,001).

Effekt på kroppssammansättning

Förändringar av kroppssammansättning utvärderades i en delstudie i SURMOUNT-1 med användning av DXA-mätning (Dual Energy X-ray Absorptiometri). Resultaten av DXA-mätningen visade att behandling med tirzepatid åtföljdes av större minskning av fettmassa än av fettfri kroppsmassa, vilket ledde till en förbättring av kroppssammansättningen jämfört med placebo efter 72 veckor. Dessutom åtföljdes minskningen av fettmassa av en minskning av visceralt fett. Dessa resultat indikerar att den huvudsakliga viktminskningen berodde på en minskning av fettvävnad, inklusive visceralt fett.

Förbättring av fysisk funktion

Patienter med obesitas eller övervikt utan diabetes som fick behandling med tirzepatid rapporterade mindre förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet, inklusive fysisk funktion. Förbättringarna var större för patienter som behandlades med tirzepatid än de som fick placebo. Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med det generiska frågeformuläret SF36 (kortversion av frågeformulär för hälsa med 36 frågor, Health Survey Acute Version (SF36v2).

Obstruktiv sömnapné

Effekten och säkerheten för tirzepatid för behandling av måttlig till svår (AHI> 15) obstruktiv sömnapné (OSA) hos patienter med obesitas, i kombination med kost och motion, utvärderades i två randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade fas 3-studier (SURMOUNT-OSA-studie 1 och 2). Totalt randomiserades 469 vuxna patienter med måttlig till svår OSA och obesitas (234 randomiserades till tirzepatid) i dessa studier. Patienter med typ 2-diabetes exkluderades. Till studie 1 rekryterades patienter som inte kunde eller inte var villiga att genomgå behandling med positivt luftvägstryck (PAP-behandling). Till studie 2 rekryterades patienter som stod på PAP-behandling. Inga slutsatser om eventuell extra nytta av tirzepatid när det ges samtidigt med PAP-behandling kunde dras i studie 2 eftersom det gjordes ett uppehåll i PAP-behandlingen från 7 dagar före mätning av effektmåttet. Samtliga patienter behandlades med maximal tolererad dos (MTD: 10 mg eller 15 mg) tirzepatid eller placebo, en gång i veckan i 52 veckor.

Behandling med tirzepatid visade i båda studierna på en statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull minskning av apné-hypopné-index (AHI) jämfört med placebo (se tabell 12). Hos patienterna som fick tirzepatid uppnådde en större andel minst 50 % minskning av AHI jämfört med placebo.

SURMOUNT-OSA, studie 1 och studie 2

I två 52 veckor långa dubbelblinda placebokontrollerade studier randomiserades 469 vuxna patienter med måttlig till svår OSA och obesitas till tirzepatid maximal tolererad dos (MTD) 10 mg eller 15 mg en gång i veckan, eller till placebo en gång i veckan. I studie 1 var genomsnittsåldern 48 år, 33 % var kvinnor, 35 % hade måttlig OSA, 63 % hade svår OSA, 65 % hade prediabetes, 76 % hade hypertoni, 10 % hade hjärtsjukdom och 81 % hade dyslipidemi. Genomsnittlig poäng på Epworth Sleepiness Scale (ESS) var 10,5.

I studie 2 var genomsnittsåldern 52 år, 28 % var kvinnor, 31 % hade måttlig OSA, 68 % hade svår OSA, 57 % hade prediabetes, 77 % hade hypertoni, 11 % hade hjärtsjukdom och 84 % hade dyslipidemi. Genomsnittlig ESS-poäng var 10,0.

Tabell 12. SURMOUNT-OSA, studie 1 och studie 2, resultat vecka 52

^† p < 0,05, ^††p < 0,001 jämfört med värdet vid studiestart.

^* p < 0,05, ^**p < 0,001 jämfört med placebo, justerat för multiplicitet.

^aAnalyserat från logaritmiskt transformerade data.

^bBlodtrycket mättes vecka 48 eftersom utsättningen av PAP vecka 52 skulle kunna påverka blodtrycket.

Kardiovaskulär utvärdering

Kardiovaskulär risk bedömdes med hjälp av en metaanalys av patienter med minst en allvarlig hjärthändelse (major adverse cardiovascular event, MACE) bekräftad genom adjudicering. Det sammansatta effektmåttet för MACE‑4 inkluderade kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller sjukhusinläggning på grund av instabil angina.

I en primär metaanalys av registreringsstudier i fas 2 och fas 3 hos patienter med typ 2-diabetes inträffade hos totalt 116 patienter (tirzepatid: 60 [n = 4 410]; samtliga jämförelseläkemedel: 56 [n = 2 169]) minst en, genom adjudicering bekräftad, MACE‑4 händelse. Resultaten visade att tirzepatid inte var förknippat med ökad risk för kardiovaskulära händelser jämfört med poolade jämförelseläkemedel (HR: 0,81; KI: 0,52 till 1,26).

Ytterligare en analys utfördes specifikt för studien SURPASS-4 där patienter med fastställd kardiovaskulär sjukdom rekryterades. Totalt inträffade hos 109 patienter (tirzepatid: 47 [n = 995]; insulin glargin: 62 [n = 1 000]) minst en, genom adjudicering bekräftad, MACE‑4 händelse. Resultaten visade att tirzepatid inte var förknippat med ökad risk för kardiovaskulära händelser jämfört med insulin glargin (HR: 0,74; KI: 0,51 till 1,08).

I tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 (SURMOUNT 1–3) inträffade minst en, genom adjudicering bekräftad MACE händelse hos totalt 27 studiedeltagare (tirzepatid: 17 [n = 2 806], placebo: 10 [n = 1 250]), med likvärdig händelsefrekvens för placebo och tirzepatid.

Blodtryck

I de placebokontrollerade fas 3-studierna på patienter med typ 2-diabetes resulterade behandling med tirzepatid i en genomsnittlig sänkning av det systoliska och diastoliska blodtrycket på 6 till 9 mmHg respektive 3 till 4 mmHg. Den genomsnittliga sänkningen av det systoliska och diastoliska blodtrycket var 2 mmHg hos de placebobehandlade patienterna.

I tre placebokontrollerade viktkontrollstudier i fas 3 (SURMOUNT 1–3) resulterade behandling med tirzepatid i en genomsnittlig sänkning av det systoliska och diastoliska blodtrycket på 7 mmHg respektive 4 mmHg.

Den genomsnittliga sänkningen av det systoliska och diastoliska blodtrycket var < 1 mmHg hos de placebobehandlade patienterna.

I två placebokontrollerade OSA-studier i fas 3 med sammanslagen säkerhetsanalys resulterade behandling med tirzepatid i en genomsnittlig minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck på 9,0 mmHg respektive 3,8 mmHg vecka 52. Hos placebobehandlade patienter sjönk det systoliska och diastoliska blodtrycket med 2,5 mmHg respektive 1,0 mmHg vecka 52.

Övrig information

Fasteserumglukos

I studierna SURPASS‑1 till ‑5 resulterade behandling med tirzepatid i signifikanta sänkningar av FSG från studiestart (förändringar från studiestart till det primära effektmåttet var -2,4 mmol/l till -3,8 mmol/l). Signifikanta sänkningar av FSG från studiestart kunde observeras redan efter 2 veckor. Ytterligare förbättring av FSG observerades fram till 42 veckor och upprätthölls sedan under den längsta studielängden på 104 veckor.

Postprandiellt glukos

I studierna SURPASS‑1 till ‑5 resulterade behandling med tirzepatid i signifikanta minskningar av genomsnittligt postprandiellt glukos efter 2 timmar (i genomsnitt 3 måltider per dag) från studiestart (förändringar från studiestart till primärt effektmått var -3,35 mmol/l till -4,85 mmol/l).

Triglycerider

I studierna SURPASS-1 till ‑5 resulterade tirzepatid 5 mg, 10 mg och 15 mg i en minskning av triglycerider i serum på 15‑19 %, 18‑27 % respektive 21‑25 %.

I 40-veckorsprövningen där tirzepatid jämfördes med semaglutid 1 mg resulterade tirzepatid 5 mg, 10 mg och 15 mg i en minskning av triglyceridkoncentrationen i serum på 19 %, 24 % respektive 25 % jämfört med en minskning på 12 % med semaglutid 1 mg.

I den placebokontrollerade 72 veckor långa fas 3-studien på patienter med obesitas eller övervikt utan typ 2-diabetes (SURMOUNT-1) resulterade behandling med tirzepatid 5 mg, 10 mg och 15 mg i en genomsnittlig sänkning av triglyceridkoncentrationen i serum med 24 %, 27 % respektive 31 % jämfört med en sänkning med 6 % med placebo.

I den placebokontrollerade 72 veckor långa fas 3-studien på patienter med obesitas eller övervikt med typ 2-diabetes (SURMOUNT-2) resulterade behandling med tirzepatid 10 mg och 15 mg i en sänkning av triglyceridkoncentrationen i serum med 27 % respektive 31 % jämfört med en sänkning med 6 % med placebo.

Andelen patienter som uppnådde HbA1c <5,7% utan kliniskt signifikant hypoglykemi

I de 4 studier där tirzepatid inte kombinerades med basalinsulin (SURPASS-1 till 4) förekom ingen kliniskt signifikant hypoglykemi hos 93,6 % till 100 % av de patienter som hade en normal glykemi på HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), vid besöket för primärt effektmått med tirzepatidbehandling. I studien SURPASS-5 förekom ingen kliniskt signifikant hypoglykemi hos 85,9 % av de patienter som behandlades med tirzepatid och uppnådde HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol).

Särskilda populationer

Effekten av tirzepatid för behandling av typ 2-diabetes påverkades inte av ålder, kön, etnicitet, region eller av BMI, HbA1c, diabetesduration eller grad av nedsatt njurfunktion vid studiestart.

Effekten av tirzepatid för viktkontroll påverkades inte av ålder, kön, etnicitet, region, BMI vid studiestart eller förekomst eller frånvaro av prediabetes.

Effekten av tirzepatid för behandling av måttlig till svår OSA hos patienter med obesitas påverkades inte av ålder, kön, etnicitet, BMI vid studiestart eller OSA-svårighetsgrad vid studiestart.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Mounjaro för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes och för viktkontroll (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Tirzepatid består av 39‑aminosyror och en tillsatt C20-fettsyradel som möjliggör albuminbindning och förlänger halveringstiden.

Absorption

Maximal koncentration av tirzepatid uppnås 8 till 72 timmar efter dosering. Steady state-exponering uppnås efter administrering en gång i veckan under 4 veckor. Tirzepatidexponeringen ökar proportionellt mot dosen.

Liknande exponering uppnåddes vid subkutan administrering av tirzepatid i buken, låret eller överarmen.

Absolut biotillgänglighet för subkutant tirzepatid var 80 %.

Distribution

Genomsnittlig skenbar distributionsvolym vid steady state för tirzepatid efter subkutan administrering till patienter med typ 2-diabetes är cirka 10,3 l och 9,7 l hos patienter med obesitas.

Tirzepatid binds i hög grad till plasmaalbumin (99 %).

Metabolism

Tirzepatid metaboliseras genom proteolytisk klyvning av peptidens ryggrad, betaoxidering av C20-fettsyradelen och amidhydrolys.

Eliminering

Den skenbara populationens genomsnittliga clearance av tirzepatid är cirka 0,06 l/h med en halveringstid på cirka 5 dagar, vilket möjliggör administrering en gång i veckan.

Tirzepatid elimineras genom metabolism. De främsta utsöndringsvägarna för tirzepatidmetaboliterna är via urin och feces. Intakt tirzepatid ses inte i urin eller feces.

Särskilda populationer

Ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt

Ålder, kön, etnicitet eller kroppsvikt har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för tirzepatid. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys ökar exponeringen av tirzepatid med minskande kroppsvikt. Effekten av kroppsvikt på farmakokinetiken för tirzepatid verkar dock inte vara kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkar inte farmakokinetiken för tirzepatid. Farmakokinetiken för tirzepatid efter en engångsdos på 5 mg utvärderades hos patienter med olika grad av nedsatt njurfunktion (lindrig, måttlig, grav, terminal) jämfört med patienter med normal njurfunktion och inga kliniskt relevanta skillnader observerades. Detta visades även för patienter med både typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion baserat på data från kliniska studier.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken för tirzepatid. Farmakokinetiken för tirzepatid efter en engångsdos på 5 mg utvärderades hos patienter med olika grad av nedsatt leverfunktion (lindrig, måttlig, grav) jämfört med patienter med normal leverfunktion och inga kliniskt relevanta skillnader observerades. 

Pediatrisk population

Tirzepatid har inte studerats på pediatriska patienter.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering eller gentoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa.

En 2-årig karcinogenicitetsstudie utfördes med tirzepatid på han- och honråttor i doser om 0,15, 0,50 och 1,5 mg/kg (0,12-, 0,36- och 1,02-faldigt den maximala rekommenderade dosen till människa baserat på AUC) som administrerades genom subkutan injektion två gånger i veckan. Tirzepatid orsakade en ökning av C-cellstumörer i sköldkörteln (adenom och karcinom) vid alla doser jämfört med kontrollerna. Relevansen av dessa resultat för människa är okänd.

I en 6-månaders karcinogenicitetsstudie på rasH2-transgena möss gav tirzepatid i doser om 1, 3 och 10 mg/kg administrerat genom subkutan injektion två gånger i veckan ingen ökad incidens av C-cellshyperplasi eller neoplasi i sköldkörteln vid någon dos.

Djurstudier med tirzepatid har inte visat på några direkta skadliga effekter på fertiliteten.

I reproduktionsstudier på djur orsakade tirzepatid minskad fostertillväxt och fosteravvikelser vid exponeringar under den maximala rekommenderade dosen till människa baserat på AUC. En ökad incidens av externa och viscerala missbildningar och skelettmissbildningar samt utvecklingsmässiga viscerala avvikelser och skelettavvikelser observerades hos råtta. Fostertillväxten minskade hos råtta och kanin. Alla utvecklingseffekter uppträdde vid doser som var toxiska för moderdjuret.