Mektovi, Filmdragerad tablett 45 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Melanom

Binimetinib i kombination med enkorafenib är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation.

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Binimetinib i kombination med enkorafenib är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer med en BRAF V600E-mutation.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med binimetinib i kombination med enkorafenib ska inledas av och ske under översyn av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

BRAF mutationstestning

Innan binimetinib tas i kombination med enkorafenib måste patientens BRAF V600E-mutation bekräftas med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) avsedd för motsvarande ändamål. Om sådan CE-märkt produkt inte finns tillgänglig ska en alternativ, validerad metod användas.

Effekten och säkerheten för binimetinib i kombination med enkorafenib har endast fastställts hos patienter med melanomtumörer som uttrycker BRAF V600E- och V600K-mutationer, eller NSCLC som uttrycker en BRAF V600E-mutation. Binimetinib i kombination med enkorafenib ska inte användas till patienter med malignt melanom med vildtyp-BRAF eller NSCLC med vildtyp-BRAF.

Dosering

Den rekommenderade dosen binimetinib är 45 mg (tre 15 mg-tabletter eller en 45 mg-tablett) två gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall, vilket motsvarar en total daglig dos på 90 mg.

Dosjustering

För att hantera biverkningar kan dosen behöva sänkas, behandlingen avbrytas tillfälligt eller sättas ut helt (se nedan, tabell 1 och tabell 2).

För patienter som tar 45 mg binimetinib två gånger dagligen är den rekommenderade sänkta dosen av binimetinib 30 mg två gånger dagligen. Dosreduktion till under 30 mg två gånger dagligen rekommenderas inte. Behandlingen ska sättas ut om patienten inte tolererar 30 mg två gånger dagligen.

Om den biverkning som förorsakade dosreduktion kan hanteras effektivt kan en återgång till dosen 45 mg två gånger dagligen övervägas. Återgång till 45 mg två gånger dagligen rekommenderas inte om dosreduktionen föranleddes av vänsterkammardysfunktion (LVD) eller en biverkning av grad 4.

Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar beskrivs nedan och i tabell 1 och 2.

Om behandlingsrelaterad toxicitet inträffar när binimetinib används i kombination med enkorafenib ska båda behandlingarna dosreduceras, avbrytas tillfälligt eller sättas ut samtidigt. Undantag då dosjustering endast krävs för enkorafenib (vid biverkningar som främst är kopplade till enkorafenib) är: palmar-plantar erytrodysestesi, uveit inklusive irit och iridocyklit, samt QTc-förlängning.

Om någon av dessa biverkningar uppträder, se avsnitt 4.2 i produktresumén för enkorafenib angående dosjusteringar för enkorafenib.

Om binimetinib avbryts tillfälligt ska enkorafenibdosen minskas till 300 mg en gång dagligen under den tid då inget binimetinib ges (se tabell 1 och 2) eftersom enkorafenib i dosen 450 mg inte tolereras väl som enda preparat. Om binimetinib sätts ut permanent ska behandlingen med enkorafenib sättas ut.

Om enkorafenib avbryts tillfälligt (se avsnitt 4.2 i produktresumén för enkorafenib) ska även binimetinib avbrytas. Om enkorafenib sätts ut permanent ska binimetinib sättas ut.

Se avsnitt 4.2 i produktresumén för enkorafenib för information om dosering och rekommenderade dosjusteringar för enkorafenib.

Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid utvalda biverkningar

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03

Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid andra biverkningar

Behandlingstid

Behandlingen ska fortsätta tills patienten inte längre har nytta av behandlingen eller får oacceptabla biverkningar.

Missade doser

Om patienten missar att ta en dos binimetinib ska den inte tas om det är mindre än 6 timmar till nästa dos.

Kräkningar

Om patienten kräks efter att ha tagit binimetinib ska patienten inte ta någon extra dos, utan fortsätta med nästa dos enligt det vanliga behandlingsschemat.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A).

Eftersom enkorafenib inte rekommenderas till patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) eller gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) rekommenderas inte administrering av binimetinib till dessa patienter (se avsnitt 4.2 i produktresumén för enkorafenib)

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för binimetinib hos barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Mektovi är avsett för oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela med vatten. De kan tas med eller utan mat.

För patienter som inte kan svälja, kan Mektovi 15 mg tabletter lösas upp i ett litet glas (cirka 10 ml) med antingen vatten, apelsinjuice eller äppeljuice och tas omedelbart. Glaset ska sköljas med cirka 10 ml vatten, apelsinjuice eller äppeljuice och innehållet drickas omedelbart.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Binimetinib ska tas i kombination med enkorafenib. Ytterligare information om varningar och försiktighet vid behandling med enkorafenib, se avsnitt 4.4 i produktresumén för enkorafenib.

Binimetinib i kombination med enkorafenib hos patienter vars sjukdom progredierat på en BRAF-hämmare

Det finns begränsade data för patienter som tar binimetinib i kombination med enkorafenib och vars sjukdom progredierat på en tidigare BRAF‑hämmare som getts för behandling av icke-resektabelt eller metastaserat melanom med BRAF V600-mutation. Dessa data visar att effekten av kombinationen skulle vara lägre hos dessa patienter.

Binimetinib i kombination med enkorafenib hos patienter med hjärnmetastaser

Det finns begränsade data om effekten av binimetinib kombinerat med enkorafenib till patienter med BRAF V600-muterat melanom eller BRAF V600-muterad NSCLC som har metastaserat till hjärnan (se avsnitt 5.1).

Vänsterkammardysfunktion (LVD)

LVD, definierat som symtomatiska eller asymtomatiska minskningar av ejektionsfraktionen, kan förekomma när binimetinib administreras.

Mätning av vänsterkammarejektionsfraktionen (LVEF) med ekokardiogram eller MUGA-scanning (multi-gated acquisition) rekommenderas innan binimetinib sätts in, 1 månad efter behandlingsstart och därefter med ca 3-månadersintervall eller oftare om kliniskt indicerat, så länge behandlingen pågår. En LVEF-sänkning kan hanteras genom tillfälligt behandlingsuppehåll, dosreduktion eller permanent utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.2).

Säkerheten av binimetinib i kombination med enkorafenib har inte fastställts hos patienter med ett baslinje-LVEF som antingen ligger under 50 % eller under lägsta institutionella normalvärde (LLN). Hos dessa patienter ska därför binimetinib användas med försiktighet och vid eventuell symtomatisk vänsterkammardysfunktion, LVEF av grad 3–4, eller absolut minskning av LVEF från baslinjen på ≥10 %, ska binimetinib sättas ut och LVEF kontrolleras varannan vecka tills återhämtning skett.

Blödning

Blödningar, inklusive kraftiga blödningshändelser, kan inträffa när binimetinib administreras (se avsnitt 4.8). Risken för blödning kan vara förhöjd om patienten samtidigt använder antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmare. Förekomsten av blödningar grad ≥ 3 ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 2 i avsnitt 4.2) och enligt klinisk indikation.

Ögonbiverkningar

Ögonbiverkningar såsom RPED och RVO kan inträffa när binimetinib administreras.

Uveit, inklusive iridocyklit och irit, har rapporterats hos patienter som behandlats med binimetinib i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8).

Binimetinib rekommenderas inte till patienter med RVO i anamnesen. Säkerheten för binimetinib har inte fastställts hos patienter med predisponerande faktorer för RVO såsom glaukom som inte är under kontroll, okulär hypertension, diabetes mellitus som inte är under kontroll eller anamnes på hyperviskositets- eller trombofilisyndrom. Binimetinib ska därför användas med försiktighet till dessa patienter.

Vid varje besök ska patienterna bedömas avseende symtom på nya eller förvärrade synrubbningar. Vid symtom på nya eller förvärrade synrubbningar, t.ex. minskat centralt synfält, dimsyn eller synförlust, rekommenderas omedelbar undersökning av oftalmolog.

Symtomatisk RPED kan hanteras genom tillfälligt behandlingsuppehåll, dosreduktion eller permanent utsättning av behandlingen (se tabell 1 avsnitt 4.2).

Vid RVO ska binimetinib sättas ut permanent (se tabell 1 i avsnitt 4.2).

Om patienten drabbas av uveit under behandlingen, se avsnitt 4.2 i produktresumén för enkorafenib för vägledning.

Förhöjt kreatinfosfokinas (CK) och rabdomyolys

Asymtomatisk CK-förhöjning kan ses hos patienter som behandlas med binimetinib (se avsnitt 4.8) och rabdomyolys har rapporterats i mindre vanliga fall. Särskild uppmärksamhet ska fästas vid patienter med neuromuskulära tillstånd associerade med CK-förhöjning och rabdomyolys.

CK- och kreatininnivåer ska kontrolleras varje månad under de första 6 månaderna och enligt klinisk indikation. Patienten ska informeras om att dricka tillräckligt mycket under behandlingen. Beroende på symtomens svårighetsgrad och CK-förhöjningens eller kreatininförhöjningens storlek, kan dosreduktion, behandlingsuppehåll eller permanent utsättning av binimetinib krävas (se tabell 1 i avsnitt 4.2).

Hypertoni

Hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni kan uppkomma vid användning av binimetinib. Blodtrycket ska mätas vid baslinjen och övervakas under behandlingen, med lämpliga standardåtgärder för att hålla hypertonin under kontroll. Vid allvarlig hypertoni rekommenderas tillfälligt uppehåll i behandlingen med binimetinib tills hypertonin är under kontroll (se tabell 2 i avsnitt 4.2).

Venös tromboembolism (VTE)

VTE kan inträffa när binimetinib administreras (se avsnitt 4.8). Binimetinib ska användas med försiktighet till patienter som löper risk att få eller tidigare har haft VTE. Om patienten utvecklar VTE eller lungemboli under behandlingen ska detta hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 1 i avsnitt 4.2).

Pneumoni/interstitiell lungsjukdom (ILS)

Pneumoni/ILS kan inträffa vid behandling med binimetinib. Behandlingen med binimetinib ska avbrytas tillfälligt hos patienter med misstänkt pneumoni eller ILS, även vid nya eller progredierande lungsymtom eller vid kliniska fynd som hosta, dyspné, hypoxi, retikulära opaka områden eller lunginfiltrat (se tabell 1 i avsnitt 4.2). Binimetinib ska sättas ut permanent hos patienter som diagnostiserats med behandlingsrelaterad pneumoni eller ILS.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, kutana och icke-kutana, har observerats hos patienter som behandlas med BRAF-hämmare och kan utvecklas när binimetinib ges i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8).

Kutana maligniteter

Kutana maligniteter som kutant skivepitelkarcinom och keratoakantom har observerats hos patienter som behandlas med binimetinib i kombination med enkorafenib.

Dermatologisk undersökning ska ske innan behandling med binimetinib i kombination med enkorafenib sätts in, varannan månad under behandlingstiden och i upp till 6 månader efter att kombinationsbehandlingen avslutats. Misstänkta hudlesioner ska hanteras genom hudexcision och dermatopatologisk undersökning. Patienterna ska instrueras att omedelbart informera sin läkare om nya hudlesioner uppkommer. Behandlingen med binimetinib och enkorafenib ska fortsätta utan dosförändring.

Icke-kutana maligniteter

Baserat på dess verkningsmekanism kan enkorafenib främja utveckling av maligniteter som är associerade med aktivering av RAS genom mutationer eller andra mekanismer. Patienter som får binimetinib i kombination med enkorafenib ska genomgå huvud- och halsundersökning, datortomografi av bröstkorg/buk, undersökning av anal och bäckenorgan (för kvinnor) samt komplett blodcellsräkning innan behandlingen sätts in, under behandlingen och vid behandlingens slut efter kliniskt behov.Det ska övervägas att sätta ut binimetinib och enkorafenib permanent hos patienter som utvecklar RAS-mutationspositiva icke-kutana maligniteter. Nytta och risker ska övervägas noga innan binimetinib i kombination med enkorafenib administreras till patienter som har eller tidigare har haft cancer associerat med RAS-mutation.

Tumörlyssyndrom (TLS)

Förekomsten av TLS, vilket kan vara dödligt, har associerats med användandet av binimetinib i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8). Riskfaktorer för TLS innefattar stor tumörbörda, redan existerande kronisk njurinsufficiens, oliguri, uttorkning, hypotension och sur urin. Dessa patienter ska övervakas noga och behandlas omgående enligt klinisk indikation, och profylaktisk hydrering ska övervägas.

Avvikande levervärden

Avvikande levervärden såsom förhöjning av ASAT och ALAT kan inträffa med binimetinib (se avsnitt 4.8). Levervärdena ska undersökas innan binimetinib och enkorafenib sätts in och minst varje månad under de första 6 månaderna, därefter enligt klinisk indikation. Avvikande levervärden ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 1 i avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Metabolism i levern via glukuronidering är den viktigaste elimineringsvägen för binimetinib (se avsnitt 5.2). Eftersom enkorafenib inte rekommenderas till patienter med måttligt (Child-Pugh B) eller gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion rekommenderas inte administrering av binimetinib till dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Laktosintolerans

Mektovi innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på binimetinib 

Binimetinib metaboliseras främst via UGT1A1-medierad glukoronidering. Omfattningen av läkemedelsinteraktioner medierade av UGT1A1 är sannolikt inte kliniskt relevant (se avsnitt 5.2), men eftersom detta inte har utvärderat i någon formell klinisk studie ska UGT1A1-inducerare (såsom rifampicin och fenobarbital) och -hämmare (såsom indinavir, atazanavir och sorafenib) användas med försiktighet vid samtidig administrering.

Enkorafenib är en relativt potent reversibel hämmare av UGT1A1, men inga skillnader i binimetinibexponering har observerats kliniskt när binimetinib administreras samtidigt med enkorafenib (se avsnitt 5.2).

Inducerare av CYP1A2 enzymer (t.ex. karbamazepin och rifampicin) och inducerare av P-gp transportproteiner (t.ex. Johannesört eller fenytoin) kan minska binimetinibexponeringen, vilket kan resultera i minskad effektivitet.

Effekter av binimetinib på andra läkemedel

Binimetinib är en potentiell inducerare av CYP1A2, och försiktighet ska vidtas när det används tillsammans med känsliga substrat (t.ex. duloxetin eller teofyllin).

Binimetinib är en svag hämmare av OAT3, och försiktighet ska vidtas när det används tillsammans med känsliga substrat (t.ex. pravastatin eller ciprofloxacin).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med binimetinib och i minst 1 månad efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data om användning av binimetinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Binimetinib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om binimetinib används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandlingen med binimetinib, ska patienten informeras om den möjliga risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om binimetinib eller dess metabolit utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Mektovi efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data om binimetinibs effekt på fertiliteten hos människa.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Binimetinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Synrubbningar har rapporterats hos patienter som behandlats med binimetinib i kliniska studier. Patienterna ska rekommenderas att inte köra bil eller använda maskiner om de får synrubbningar eller andra biverkningar som kan inverka på deras förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.2 och 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för binimetinib (45 mg oralt två gånger dagligen) i kombination med enkorafenib (450 mg oralt en gång dagligen) har utvärderats i den integrerade säkerhetspopulationen (ISP) om 372 patienter, vilken inkluderade patienter med BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom och BRAF V600E-muterad avancerad NSCLC (härefter benämnd Combo 450 ISP). I Combo 450 ISP fick 274 patienter kombinationen för behandling av BRAF V600- muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom (i två fas II-studier [CMEK162X2110 och CLGX818X2109] och en fas III-studie [CMEK162B2301, del 1) och 98 patienter fick kombinationen för behandling av BRAF V600E-muterad avancerad NSCLC (i en icke-randomiserad fas II-studie [ARRAY-818-202]) (se avsnitt 5.1).

De vanligaste biverkningarna (> 25 %) hos patienter som behandlades med binimetinib administrerat tillsammans med enkorafenib var trötthet, illamående, diarré, kräkningar, buksmärtor, myopati/muskelsjukdomar samt artralgi.

Säkerheten för enkorafenib (300 mg oralt en gång dagligen) i kombination med binimetinib (45 mg oralt två gånger dagligen) har utvärderats hos 257 patienter med BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom (hädanefter benämnd Combo 300-populationen), baserat på fas III-studien (CMEK162B2301, del 2). De vanligaste biverkningarna (>25 %) hos patienter som behandlades med enkorafenib 300 mg administrerat tillsammans med binimetinib var trötthet, illamående och diarré.

Tabell över biverkningar

Biverkningar redovisas nedan per organsystem enligt MedDRA och följande frekvensindelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande svårighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar hos patienter som behandlats med binimetinib i kombination med enkorafenib med rekommenderad dos (n = 372)

*sammansatta termer som omfattar mer än en rekommenderad term

^aomfattar keratoakantom, skivepitelkarcinom och skivepitelkarcinom i huden

^b omfattar bland annat angioödem, läkemedelsöverkänslighet, överkänslighet, allergisk vaskulit och nässelutslag 

^comfattar sjukdomar i ansiktsnerverna, ansiktsparalys, ansiktspares, Bells pares

^domfattar vänsterkammardysfunktion, minskad ejektionsfraktion, hjärtsvikt och onormal ejektionsfraktion

^eomfattar blödning i olika kroppsdelar bland annat cerebral blödning, intrakraniell blödning, vaginal blödning, kraftiga menstruationsblödningar, mellanblödningar, hematokezi, hemoptys, hemotorax, gastrointestinala blödningar och hematuri

^fomfattar bland annat lungemboli, djup ventrombos, embolism, tromboflebit, ytlig tromboflebit, trombos, flebit, vena cava superior-syndrom, mesenterisk ventrombos och vena cava-trombos

^gomfattar kolit, ulcerös kolit, enterokolit och proktit

^homfattar myalgi, muskelsvaghet, muskelspasm, muskelskada, myopati, myosit

ⁱomfattar bland annat vätskeansamling, perifert ödem, lokalt ödem, generaliserat ödem och svullnad

När enkorafenib användes med dosen 300 mg en gång dagligen i kombination med binimetinib 45 mg två gånger dagligen (Combo 300) i studien CMEK162B2301- del 2, var frekvensen av följande biverkningar lägre än i den poolade Combo 450-populationen: anemi, perifer neuropati, blödning, hypertoni, klåda (vanliga) och kolit, förhöjda amylaser och förhöjda lipaser (mindre vanliga).

Beskrivning av valda biverkningar

Kutant skivepitelkarcinom

Kutan skivepitelkarcinom har rapporterats vid användning av binimetinib i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

Ögonbiverkningar

I Combo 450 ISP rapporterades RPED hos 22,3 % (83/372) av patienterna. RPED var av grad 1 (asymtomatisk) hos 15,6 % (58/372) av patienterna, grad 2 hos 5,1 % (19/372) av patienterna och grad 3 hos 1,6 % (6/372) av patienterna. De flesta händelser rapporterades som retinopati, näthinneavlossning, subretinal vätska, makulaödem samt central serös korioretinopati och ledde till behandlingsuppehåll eller dosjusteringar hos 3,8 % (14/372) av patienterna. Mediantiden till debut för den första RPED-händelsen (alla grader) var 1,4 månader (mellan 0,0 och 17,5 månader).

Synnedsättning, bland annat dimsyn och försämrad synskärpa, inträffade hos 23,1 % (86/372) av patienterna. Synnedsättningen var oftast reversibel.

Uveit rapporterades också när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2 observerades RPED hos 12,5 % (32/257) av patienterna varav 0,4 % (1/257) var av grad 4.

Vänsterkammardysfunktion

I Combo 450 ISP rapporterades LVD hos 9,4 % (35/372) av patienterna. Biverkningar av grad 3 inträffade hos 1,3 % (5/372) av patienterna. LVD ledde till behandlingsutsättning hos 0,8 % (3/372) av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosreducering hos 6,2 % (23/372) av patienterna.

Hos patienter som utvecklade LVEF under 50 % var mediantiden till den första LVD-händelsen (oavsett grad) 5,2 månader (mellan 0,0 och 25,7 månader). Det genomsnittliga LVEF-värdet sjönk med 5,3 % i Combo 450 ISP, från i genomsnitt 63,3 % vid baslinjen till 58,0 %. LVD var oftast reversibel efter dosreducering eller behandlingsuppehåll.

Blödning

Blödningshändelser observerades hos 16,7 % (62/372) av patienterna i Combo 450 ISP. De flesta fallen var av grad 1 eller 2: 13,2 % (49/372), och 3,5 % (13/372) av händelserna var av grad ≥ 3. Endast ett fåtal patienter behövde göra uppehåll med behandlingen eller minska dosen (2,4 % eller 9/372). Blödningshändelser ledde till utsättning av behandlingen hos 0,8 % (3/372) av patienterna. De vanligaste blödningshändelserna var hematuri hos 2,7 % (10/372) av patienterna, hematokezi hos 2,7 % (10/372) och rektalblödning hos 2,2 % (8/372) av patienterna. En patient drabbades av fatalt blödande magsår med samtidig multiorgansvikt och avled. Cerebral blödning/intrakraniell blödning inträffade hos 1,6 % (6/372) av patienterna, med dödlig utgång hos 3 patienter.

I Combo 300-armen i studien CMEK162B2301-del 2, observerades blödningar hos 6,6 % (17/257) av patienterna och var av grad 3-4 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Hypertoni

Nydebuterad hypertoni eller förvärrad befintlig hypertoni rapporterades hos 11,0 % (41/372) av patienterna i Combo 450 ISP. Hypertonibiverkningar av grad 3 rapporterades hos 5,1 % (19/372) av patienterna, vari ingick hypertensiv kris (0,3 % [1/372]). Hypertoni ledde till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 2,2 % (8/372) av patienterna. Hypertensiva biverkningar krävde ytterligare behandling hos 7,5 % (28/372) av patienterna.

Venös tromboembolism (VTE)

Bland patienterna i Combo 450 ISP inträffade VTE hos 4,8 % (18/372), däribland lungemboli hos 1,9 % (7/372) av patienterna. VTE rapporterades vara av grad 1 eller 2 hos 4,0 % (15/372) av patienterna och grad 3 eller 4 hos 0,8 % (3/372) av patienterna. VTE ledde till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 1,1 % (4/372) av patienterna och till ytterligare behandling hos 4,6 % (17/372) av patienterna.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

Hudreaktioner

Hudreaktioner kan förekomma när binimetinib används i kombination med enkorafenib.

Utslag

I Combo 450 ISP förekom hudutslag hos 20,4 % (76/372) av patienterna. De flesta fallen var lindriga. Biverkningar av grad 3 eller 4 rapporterades hos 1,1 % (4/372) av patienterna. Utslag ledde till behandlingsutsättning hos 0,8 % (3/372) av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 2,4 % (9/372) av patienterna.

Acneiform dermatit

Acneiform dermatit rapporterades hos 4,0 % (15/372) i Combo 450 ISP. Acneiform dermatit rapporterades vara av grad 1 eller 2 hos 3,8 % (14/372) av patienterna och grad 3 hos 0,3 % (1/372) av patienterna. Inga händelser ledde till behandlingsutsättning. Dosmodifiering rapporterades hos 0,5 % (2/372) av patienterna.

Palmar-plantar erytrodysestesi

PPES kan förekomma när binimetinib används i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

Ljuskänslighet

I Combo 450 ISP observerades ljuskänslighet hos 4,3 % (16/372) av patienterna. De flesta händelserna var av grad 1-2. Grad 3 rapporterades hos 0,3 % (1/372) av patienterna och ingen av händelserna ledde till behandlingsutsättning. Behandlingsuppehåll eller dosjustering rapporterades hos 0,3 % (1/372) av patienterna.

Ansiktspares

Ansiktspares rapporterades när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

CK-förhöjning/rabdomyolys

I Combo 450 ISP rapporterades främst lindrig och asymtomatisk höjning av CK i blodet hos 23,9 % (89/372) av patienterna. Grad 3 eller 4 förekom hos 5,1 % (19/372). Mediantiden till den första händelsen var 2,8 månader (intervall: 0,5 till 26 månader).

Rabdomyolys rapporterades hos 0,3 % (1/372) av patienterna som behandlades med enkorafenib i kombination med binimetinib. Hos denna patient sågs rabdomyolys och samtidig symtomatisk CK-förhöjning av grad 4.

Njurdysfunktion

Förhöjt blodkreatininvärde och njursvikt inträffade när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt 4.8 i produktresumén för enkorafenib).

Avvikande levervärden

Incidenserna för avvikande levervärden rapporterade i Combo 450 ISP redovisas nedan:

• Förhöjda transaminaser: 16,4 % (61/372) totalt – 6,5 % (24/372) av grad 3.

• Förhöjt GGT: 11,3 % (42/372) totalt – 6,7 % (25/372) av grad 3–4.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301- del 2 var incidensen av avvikande levervärden som följer:

• Förhöjda transaminaser: 13,2 % (34/257) totalt – 5,4 % (14/257)  av grad 3–4.

• Förhöjt GGT: 14,0 % (36/257) totalt – 4,7 % (12/257) av grad 3–4.

Magtarmkanalen

I Combo 450 ISP observerades diarré hos 41,7 % (155/372) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 3,8 % (14/372) av patienterna. Diarré ledde till behandlingsutsättning hos 0,8 % av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 8,1 % av patienterna. Förstoppning drabbade 24,7 % (92/372) av patienterna och var av grad 1 eller 2. Buksmärtor rapporterades hos 28,5 % (106/372) av patienterna och var av grad 3 hos 2,2 % (8/372). Illamående inträffade hos 46,0 % (171/372) av patienterna och var av grad 3 hos 3,0 % (11/372). Kräkningar inträffade hos 31,2 % (116/372) av patienterna och var av grad 3 hos 1,9 % (7/372).

I Combo 300-armen i studien CMEK162B2301-del 2 observerades illamående hos 27,2 % (70/257) av patienterna och var av grad 3 hos 1,6 % (4/257) av patienterna. Kräkningar inträffade hos 15,2 % (39/257) av patienterna och var av grad 3 hos 0,4 % (1/257) av patienterna. Diarré inträffade hos 28,4 % (73/257) av patienterna och var av grad 3 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Gastrointestinala störningar kunde oftast hanteras med rutinmässig behandling.

Anemi

I Combo 450 ISP rapporterades anemi hos 23,1 % (86/372) av patienterna. Av dessa hade 7,0 % (26/372) anemi av grad 3 eller 4. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av anemi. Behandlingsuppehåll eller dosjustering behövdes hos 3,2 % (12/372) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades anemi hos 9,7 % (25/257) av patienterna och var av grad 3–4 hos 2,7 % (7/257) av patienterna.

Huvudvärk

I Combo 450 ISP inträffade huvudvärk hos 18,8 % (70/372) av patienterna och var av grad 3 hos 1,1 % (4/372) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2 rapporterades huvudvärk hos 12,1 % (31/257) av patienterna och var av grad 3 hos 0,4 % (1/257) av patienterna.

Trötthet

I Combo 450 ISP inträffade trötthet hos 48,1 % (179/372) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 4,3 % (16/372) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades trötthet hos 33,5 % (86/257) av patienterna och var av grad 3–4 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Särskilda populationer

Äldre

Av patienterna i Combo 450 ISP (n=372) var 230 patienter (61,8 %) under 65 år, 107 patienter (28,8 %) var 65-74 år och 35 patienter (9,4 %) var över 75 år. Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan äldre (≥ 65) och yngre patienter, förutom diarré och klåda som rapporterades mer frekvent hos äldre patienter.

I åldersgruppen ≥ 75 år rapporterades biverkningar av grad ≥ 3 (62,9 % jämfört med 47,5 %), biverkningar (alla grader) som krävde dosmodifiering av något studieläkemedel (60,0 % jämfört med 48,1 %) eller som ledde till att behandlingen avbröts (25,7 % jämfört med 7,4 %) oftare än hos patienter < 75 år. De vanligaste biverkningarna som rapporterades med en högre incidens hos patienter ≥ 75 år än hos patienter < 75 år var trötthet, illamående, diarré, kräkningar och anemi.

4.9Överdosering

Den högsta dos binimetinib som undersökts som enda preparat i kliniska studier var 80 mg som gavs peroralt två gånger dagligen. Behandlingen var associerad med ögon- (korioretinopati) och hudbiverkningar (acneiform dermatit).

Det finns ingen specifik behandling av överdosering. Vid överdosering ska patienten ges stödjande behandling och bevakas på lämpligt sätt efter behov.

Eftersom binimetinib är starkt bundet till plasmaproteiner har hemodialys sannolikt ingen effekt som behandling av en binimetiniböverdos.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EE03

Verkningsmekanism

Binimetinib är en reversibel hämmare, icke-kompetitiv för ATP, som hämmar kinasaktiviteten hos mitogenaktiverat extracellulärt signalreglerat kinas 1 (MEK1) och MEK2. I cellfria system hämmar binimetinib MEK1 och MEK2 med halv maximal koncentration (IC₅₀) på 12–46 nM. MEK-proteiner är uppströmsregulatorer av den extracellulära signalrelaterade kinasvägen (ERK) som främjar cellproliferation. Vid melanom och andra cancertyper aktiveras denna signalväg ofta av muterade former av BRAF som aktiverar MEK. Binimetinib hämmar BRAF:s aktivering av MEK och MEK-kinasets aktivitet. Binimetinib hämmar tillväxten av BRAF V600-muterade melanomcellinjer och motverkar tumörtillväxt i djurmodeller med BRAF V600-muterat melanom.

Kombination med enkorafenib

Binimetinib och enkorafenib (en BRAF-hämmare, se avsnitt 5.1 i produktresumén för enkorafenib) hämmar båda MAPK-signalvägen vilket resulterar i bättre effekt mot tumörer, jämfört med behandling med varje substans för sig.

Klinisk effekt och säkerhet

BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom

Säkerheten och effekten av binimetinib i kombination med enkorafenib utvärderades i en 2-delars randomiserad (1:1:1), öppen, multicenterstudie i fas 3 med aktiv kontroll, hos patienter med icke-resektabelt eller metastaserat BRAF V600E- eller K-muterat melanom (studie CMEK161B2301), vilket detekterades med hjälp av BRAF-analys. Patienterna hade histologiskt bekräftad kutant eller okänt primärt melanom, dock exkluderades patienter med melanom i uvea eller slemhinnor.

Patienterna tilläts ha fått tidigare adjuvant behandling och en tidigare immunterapiomgång för icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Tidigare behandling med BRAF-/MEK- hämmare tilläts inte.

Studie CMEK162B2301, del 1

I del 1 randomiserades patienterna i studien till antingen binimetinib 45 mg peroralt två gånger dagligen plus enkorafenib 450 mg peroralt dagligen (Combo 450, n=192), enkorafenib 300 mg peroralt dagligen (härefter benämnt Enco 300, n=194) eller vemurafenib 960 mg peroralt två gånger dagligen (härefter benämnt Vem, n=191). Behandling pågick fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC)-stadier (IIIB, IIIC, IVM1a eller IVM1b, respektive IVM1c) och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionsstatus (0 respektive 1) och tidigare immunterapi för icke-resektabel eller metastaserad sjukdom (ja eller nej).

Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) för Combo 450 jämfört med vemurafenib enligt bedömning av en blindad, oberoende granskningskommitté (BIRC). Av prövarna bedömd PFS var en understödjande analys. Ett sekundärt effektmått var dessutom PFS för Combo 450 jämfört med Enco 300. Andra sekundära effektjämförelser mellan Combo 450 och antingen vemurafenib eller Enco 300 utgjordes av total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR), responsens varaktighet (DoR) och sjukdomskontrollfrekvens (DVR), bedömt av BIRC och av prövarna.

Patienternas medianålder var 56 år (intervall 20–89), 58 % var män, 90 % var kaukasier och 72 % hade ECOG-funktionsstatus 0 vid baslinjen. De flesta patienterna hade metastaserad sjukdom (95 %) och var i stadium IVM1c (64 %). 27 % av patienterna hade förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) vid baslinjen, 45 % hade ≥3 organ med tumörengagemang vid baslinjen och 3,5 % hade hjärnmetastaser. 27 patienter (5 %) hade tidigare behandlats med checkpoint-hämmare (anti-PD1/PDL1 eller ipilimumab) för icke-resektabel eller metastaserad sjukdom (8 patienter i Combo 450-armen (4 %), 7 patienter i vemurafenib-armen (4 %), 12 patienter i Enco 300-armen (6 %)), inkluderat 22 patienter med metastaserad sjukdom (6 patienter i Combo 450-armen: 5 patienter i vemurafenib-armen: 11 patienter i Enco 300-armen) och 5 patienter med tidigare adjuvant behandling (2 patienter i Combo-450 armen: 2 patienter i vemurafenib-armen: 1 patient i Enco 300-armen).

Medianexponeringstiden var 11,7 månader för patienterna som behandlades med Combo 450, 7,1 månader för patienterna som fick enkorafenib 300 mg och 6,2 månader för patienterna som fick vemurafenib. Relativ dosintensitet (RDI) för Combo 450 var i median 99,6 % för binimetinib och 100 % för enkorafenib, median-RDI var 86,2 % för Enco 300 och 94,5 % för vemurafenib.

Del 1 av studie CMEK162B2301 påvisade en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienterna som behandlades med Combo 450 jämfört med patienterna som behandlades med vemurafenib. Tabell 4 sammanfattar PFS-resultat och övriga effektresultat baserat på en central granskning av data utförd av en blindad oberoende röntgenkommitté.

Effektresultat baserade på prövarens bedömning stämde överens med den oberoende centrala bedömningen. Ej stratifierade subgruppsanalyser visade på punktestimat till fördel för Combo 450, bland annat LDH vid baslinjen, ECOG-funktionsstatus och AJCC-stadium.

Tabell 4: Studie CMEK162B2301, del 1: Progressionsfri överlevnad och bekräftade resultat för total respons (oberoende central granskning)

CI = konfidensintervall; CR = komplett respons; DCR = sjukdomskontrollfrekvens (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gäller endast patienter utan mållesion som inte uppnådde CR eller har PD); HR = riskkvot; NE = kan ej beräknas: PFS = progressionsfri överlevnad; SD = stabil sjukdom, Vem = vemurafenib.

^aRiskkvot baserad på stratifierad Cox proportionell riskmodell

^bLog-rank p-värde (tvåsidigt)

Livskvalitet (QoL) (sista datum för datainsamling: 19 maj 2016)

Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M), livskvalitetsformuläret från European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) och EuroQoL-5 Dimension-5 Level-undersökning (EQ-5D-5L) användes för att utreda patientrapporterade resultat (PRO) på hälsorelaterad livskvalitet, funktionsförmåga, melanomsymtom och behandlingsrelaterade biverkningar. En definitiv 10-procentig försämring på FACT-M och EORTC QLQ-C30 inträffade signifikant senare hos patienter som behandlades med Combo 450 än övriga behandlingar. Mediantiden till definitiv 10 % försämring av FACT-M-poäng uppnåddes inte i Combo 450-armen och var 22,1 månader (95 % CI: 15,2; NE) i vemurafenib-armen med en HR för skillnaden på 0,46 (95 % CI: 0,29; 0,72). En analys av tiden till definitiv 10 % försämring av EORTC QLQ-C30-poäng gav liknande resultat.

Patienterna som fick Combo 450 rapporterade ingen förändring eller en lätt förbättring av genomsnittlig förändring från baslinjen för EQ-5D-5L-poäng vid alla besök, medan patienterna som fick vemurafenib eller enkorafenib rapporterade lägre poäng vid alla besök (med statistisk signifikanta skillnader). En utvärdering av poängförändringen över tid visade på samma tendens för EORTC QLQ-C30 och vid alla besök för FACT-M.

Studie CMEK162B2301, del 2

Del 2 av studie CMEK162B2301 var utformad för att bedöma binimetinibs bidrag i kombinationen med enkorafenib och binimetinib.

PFS för oralt intag av enkorafenib 300 mg en gång dagligen i kombination med oralt intag av binimetinib 45 mg två gånger dagligen (Combo 300, n = 258) jämfördes med PFS för Enco 300 (n = 280, inkluderande 194 patienter från del 1 och 86 patienter från del 2). Inskrivning i del 2 började efter att alla patienter i del 1 randomiserats. 

Slutlig effektanalys i studie CMEK162B2301, del 1 och 2 (sista datum för datainsamling: 31 mars 2023)

Den slutliga effektanalysen överensstämde med resultaten från interimsanalysen och visade på bättre resultat för OS med Combo 450 än med vemurafenib (HR 0,67 [95 % CI: 0,53; 0,84] med en median-OS på 33,6 månader vs 16,9 månader). Resultaten för PFS och ORR (enligt BIRC) bekräftade också en numerisk fördel för Combo 450, med 7,6 månader längre median-PFS i Combo 450-armen än i vemurafenibarmen. Detaljerad information om de slutliga effektresultaten finns i tabell 5 och figur 1 och 2 nedan.

Den slutliga analysen av del 2 visade dessutom på en numerisk skillnad för OS med Combo 300 (del 2) än med Enco 300 som monoterapi (del 1 och 2) (HR 0,89 [95 % CI:0,72;1,09] med en median-OS på 27,1 månader [95 % CI: 21,6-33,3] jämfört med 22,7 månader [95 % CI: 19,3-29,3]). Median PFS var fortfarande längre i Combo 300-armen (del 2) än i Enco 300-gruppen (del 1 och 2), med median-PFS på 12,9 månader (95 % CI: 10,9; 14,9) respektive 9,2 månader (95 % CI: 7,4; 11,1). Bekräftad ORR (enligt BIRC) var 67,8 % (95 % CI: 61,8; 73,5) i Combo 300-armen (del 2) och 51,4 % (95 % CI 45,4; 57,4) i Enco 300-armen (del 1 och 2). Motsvarande resultat observerades vid prövarens bedömning.

Tabell 5: Studie CMEK162B2301: Slutliga resultat för PFS, OS och bekräftad ORR (sista datum för datainsamling: 31 mars 2023)

Figur 1             Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier-diagram över PFS enligt BIRC (sista datum för datainsamling: 31 mars 2023)

Figur 2             Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meier-diagram över OS (sista datum för datainsamling: 31 mars 2023)

BRAF V600E-muterad avancerad icke småcellig lungcancer – studie ARRAY-818-202

Säkerheten och effekten för binimetinib i kombination med enkorafenib studerades i en öppen, icke jämförande multicenterstudie i fas II (ARRAY‑818‑202, PHAROS). Patienterna måste ha histologiskt bekräftad metastaserad NSCLC med BRAF V600E-mutation, ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1, samt mätbar sjukdom. Patienterna hade tidigare fått 0 eller 1 systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Tidigare användning av BRAF-hämmare eller MEK-hämmare var inte tillåtet.

Patienterna rekryterades baserat på bestämning av BRAF V600E-mutation i tumörvävnad eller blod (t.ex. ctDNA-test) utförd av lokalt laboratorium. Central bekräftelse av BRAF V600E-mutation (dvs. någon kort variant med proteinpåverkande V600E) utfördes med analysen FoundationONECDx – F1CDx (vävnad) på arkiverad tumörvävnad eller färsk vävnad som tagits vid rekryteringen.

Analytisk sensitivitet bedömdes med studie av detektionsgräns, Limit of Detection (LoD) för F1CDx med användning av träffrekvensmetoden (definierat som lägsta nivå med ≥ 95 % detektion) då man bedömde frekvensen av allelvarianter (VAF) för korta varianter. För F1CDx fastställdes medianvärdet för LoD för substitution till 3,2 % VAF.

Totalt 98 patienter inkluderades och behandlades med binimetinib 45 mg oralt två gånger dagligen och enkorafenib 450 mg oralt en gång dagligen. Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens (ORR) och var enligt RECIST v1.1 utvärderat genom oberoende radiologisk granskning (IRR). Sekundära effektmått var responsduration (DoR), sjukdomskontrollfrekvens (DCR), PFS och OS. Resultaten av den primära analysen efter 18,2 månader för behandlingsnaiva och 12,8 månader för tidigare behandlade patienter presenteras nedan.

Av de 98 patienter som inkluderades i denna studie var 59 (60,2 %) behandlingsnaiva. Medianåldern var 70 år (47‑86), 53 % var kvinnor, 88 % var kaukasier och 30 % hade aldrig rökt. 74 % hade ECOG-funktionsstatus 1 vid baslinjen (67,8 % av deltagarna hade funktionsstatus 1 i den behandlingsnaiva populationen och 82,1 % i den tidigare behandlade populationen). Alla patienter hade metastaserad sjukdom varav 8 % hade hjärnmetastaser vid baslinjen och 97 % hade adenokarcinom.

Vid tidpunkten för den primära analysen var medianexponeringstiden 15,1 månader för behandlingsnaiva patienter och 5,4 månader för tidigare behandlade patienter. I den totala populationen var medianvärdet för relativ dosintensitet (RDI) 95,4 % för binimetinib och 99,2 % för enkorafenib.

Vid tidpunkten för den primära analysen var det primära effektmåttet IRR-bedömd ORR i den behandlingsnaiva populationen 74,6 % (95 % CI: 61,6; 85,0), varav 9 (15,3 %) CR och 35 (59,3 %) PR.

IRR-bedömd ORR i den tidigare behandlade populationen var 46,2 % (95 % CI: 30,1; 62,8), varav 4 (10,3 %) CR och 14 (35,9 %) PR.

Resultat uppdaterade med ytterligare 10 månaders uppföljning (medianexponeringstid på 16,3 månader för behandlingsnaiva patienter och 5,5 månader för tidigare behandlade patienter) finns i tabell 6.

Tabell 6:          Studie ARRAY-818-202: Effektresultat

* Resultat från sensitivitetsanalys där hänsyn togs till ny cancerbehandling som en händelse förutom progression och död, är 23,1 månader för behandlingsnaiva patienter (14,8; NE) och 12,0 månader (6,3; NE) för tidigare behandlade patienter.

N = antal patienter; ORR = objektiv responsfrekvens; CI = konfidensintervall; CR = komplett respons; PR = partiell respons; DoR = responsduration; IRR = oberoende radiologisk granskning; NE = kan ej beräknas.

Kardiell elektrofysiologi

I säkerhetsanalysen av poolade studier var incidensen av nya fall av QTc-förlängning på > 500 ms 1,1 % (4/363) i Combo 450 ISP (n = 372), medan den var 2,5 % (5/203) i gruppen som fick enbart enkorafenib och som hade melanom. QTcF-förlängning med > 60 ms jämfört med värdena före behandling observerades hos 6,0 % (22/364) av patienterna i Combo 450 ISP, samt hos 3,4 % (7/204) av patienterna i gruppen som enbart fick enkorafenib (se avsnitt 5.1 i produktresumén för enkorafenib).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för binimetinib för alla grupper av den pediatriska populationen för lungcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för binimetinib har studerats hos friska försökspersoner och hos patienter med solida tumörer. Efter upprepad dosering två gånger dagligen tillsammans med enkorafenib uppnåddes steady-state för binimetinib inom 15 dagar utan större ackumulering. Genomsnittligt (CV %) C_maxss var 654 ng/ml (34,7 %) och genomsnittlig AUC_ss var 2,35 ug.h/ml (28,0 %) i kombination med enkorafenib beräknat utifrån populationsfarmakokinetisk modellering hos patienter med icke- resektabelt eller metastaserat BRAF V600-muterat melanom. Binimetinib har en ungefär doslinjär farmakokinetik.

Absorption

Efter peroral administrering absorberas binimetinib snabbt med median Tmax på 1,5 timmar. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner absorberades minst 50 % av binimetinibdosen. Administrering av 45 mg binimetinib som engångsdos tillsammans med en fett -och kaloririk måltid minskade den maximala binimetinibkoncentrationen (C_max) med 17 % medan arean under kurvan för koncentration–tid (AUC) var oförändrad. En studie av läkemedelsinteraktioner hos friska försökspersoner visade att exponeringen för binimetinib inte förändras vid närvaro av ett läkemedel som förändrar gastriskt pH (rabeprazol).

Distribution

Binimetinib är bundet till humana plasmaproteiner till 97,2 % in vitro. Distributionen av binimetinib är större i plasma än i blod. Hos människa är kvoten blod:plasma 0,718. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner var den skenbara distributionsvolymen (Vz/F) för binimetinib 374 liter.

Metabolism

Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner var de viktigaste nedbrytningsvägarna för binimetinib observerade hos människa glukoronidering, N-dealkylering, amidhydrolys samt förlust av etandiol från sidokedjan. Direkt glukoronidering beräknades som mest bidra till clearance av binimetinib med 61,2 %. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner kunde cirka 60 % av AUC för cirkulerande radioaktivitet i plasma tillskrivas binimetinib. In vitro katalyserar CYP1A2 och CYP2C19 bildandet av den aktiva metaboliten, som utgör mindre än 20 % av den kliniska binimetinibexponeringen.

Eliminering

Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner eliminerades i genomsnitt 62,3 % av radioaktiviteten i feces och 31,4% i urinen. I urinen utsöndrades 6,5 % av radioaktiviteten som binimetinib. Genomsnittlig (CV %) skenbar clearance (CL/F) för binimetinib var 28,2 l/timme (17,5 %). Medianvärdet (intervall) för terminal halveringstid för binimetinib (T_1/2) var 8,66 timmar (8,10–13,6 timmar).

Läkemedelsinteraktioner

Effekten av UGT1A1-inducerare eller -hämmare på binimetinib

Binimetinib metaboliseras främst via UGT1A1-medierad glukoronidering. I kliniska underanalyser sågs emellertid inget uppenbart samband mellan binimetinibexponering och UGT1A1-mutationsstatus. Vid simuleringar för att undersöka effekten av 400 mg atazanavir (UGT1A1-hämmare) på exponeringen för 45 mg binimetinib sågs samma binimetinib C_max såväl med som utan atazanavir. Omfattningen av läkemedelsinteraktioner medierade av UGT1A1 är därför minimal och sannolikt utan klinisk relevans. Eftersom detta inte har undersökts i någon formell klinisk studie ska UGT1A1-inducerare och -hämmare administreras med försiktighet.

Effekten av CYP-enzymer på binimetinib

In vitro katalyserar CYP1A2 och CYP2C19 bildandet av den aktiva metaboliten, AR00426032 (M3), genom oxidativ N-demetylering.

Effekten av binimetinib på CYP-substrat

Binimetinib är en svag och reversibel hämmare av CYP1A2 och CYP2C9.

Effekten av transportproteiner på binimetinib

In vitro-experiment visar att binimetinib är substrat till P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Hämning av P-gp eller BCRP leder sannolikt inte till någon ökning av binimetinibkoncentrationen av klinisk vikt, eftersom binimetinib uppvisar måttlig till hög passiv permeabilitet.

Effekten av binimetinib på transportproteiner

Binimetinib är en svag hämmare av OAT3. Inga läkemedelsinteraktioner av klinisk signifikans förväntas mellan binimetinib och andra transportproteiner. Binimetinib metaboliseras av UGT-enzymer och CYP1A2 och är substrat för Pgp. Specifika inducerare av dessa enzym har inte studerats och kan resultera i förlust av effekt.

Särskilda populationer

Ålder, kroppsvikt

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är ålder eller kroppsvikt inte av någon klinisk betydelse för den systemiska exponeringen för binimetinib hos vuxna.

Inga kliniska data finns tillgängliga för den pediatriska populationen. Säkerhetsprofilen i den pediatriska populationen är okänd. Hos ungdomar med BRAF V600-muterat metastatiskt melanom i åldern 12 till < 18 år visar populationsfarmakokinetiska simuleringar att följande doser och dosreduktioner för hantering av biverkningar resulterar i en plasmaexponering som liknar den som uppnås hos vuxna:

• Vid vikt på minst 40 kg: vuxendos 45 mg två gånger dagligen med samma dosreduktion: 30 mg två gånger dagligen.

• Vid vikt under 40 kg: 30 mg två gånger dagligen, baserat på simuleringar vid lägre doser föreslås ingen dosreduktion.

Barn under 12 år ska inte behandlas med binimetinib.

Kön

Baserat på en populationsfarmakokinetisk (PK) analys är PK för binimetinib liknande hos och kvinnor.

Etnicitet

Data är otillräckliga för utvärdering av eventuella skillnader i binimetinibexponeringen till följd av etnicitet.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom binimetinib främst metaboliseras och elimineras via levern kan binimetinibexponeringen vara högre hos patienter med måttlig till grav leverfunktionsnedsättning. Resultat från en dedikerad klinisk prövning av enbart binimetinib visar på i stort sett samma exponering hos försöksdeltagare med lätt nedsättning (Child–Pugh klass A) och deltagare med normal leverfunktion. En fördubbling av den totala binimetinibexponeringen (AUC) observerades hos patienter med måttligt (Child–Pugh klass B) och gravt (Child–Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Denna ökning blir i stället trefaldig vid både måttlig och grav leverfunktionsnedsättning med avseende på exponering för obundet binimetinib (se avsnitt 4.2).

Gilberts syndrom

Binimetinib har inte undersökts hos patienter med Gilberts sjukdom. Eftersom den huvudsakliga nedbrytningsvägen för binimetinib är glukoronidering, ska behandlingsbeslutet fattas av behandlande läkare med hänsyn till den individuella nyttan och risken med behandlingen.

Nedsatt njurfunktion

Binimetinib genomgår minimal eliminering via njurarna. Resultaten från en dedikerad klinisk studie visade att patienter med grav njurfunktionsnedsättning (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) fick 29 % högre exponering (AUCinf), 21 % högre C_max, och 22 % lägre CL/F jämfört med matchade friska försöksdeltagare. Dessa skillnader låg inom det variationsområde som observerats för dessa parametrar i båda kohorterna i studien (25 %– 49 %) och det variationsområde som tidigare observerats i kliniska studier på patienter, varför dessa skillnader sannolik inte är kliniskt relevanta.

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för binimetinib i kombination med enkorafenib har inte undersökts kliniskt.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Upprepad peroral administrering av binimetinib till råtta i upp till 6 månader var associerad med mineralisering av mjukvävnader, lesioner i magsäcksslemhinnan samt reversibla, minimala till lätta kliniskt patologiska förändringar vid en exponering som var 7 till 12,5 gånger högre än hos människa. I en studie av gastrisk irritation hos råtta observerades högre incidens av ytliga slemhinnelesioner och blödande sår. Hos cynomolgusapor var peroral administrering av binimetinib associerad med gastrointestinal intolerans, måttliga kliniskt patologiska förändringar, benmärgshypercellularitet och mikroskopisk gastrointestinal inflammation, reversibla vid de lägsta doserna vilka låg under den terapeutiska exponeringen hos människa.

Den karcinogena potentialen hos binimetinib undersöktes inte. Standardmässiga gentoxicitetsstudier av binimetinib var negativa.

Potentiella embryofetala effekter av binimetinib undersöktes hos råtta och kanin. Hos råtta sågs lägre viktökning under dräktigheten och lägre fostervikt samt färre ossifierade sternebrae hos fostren. Inga effekter noterades vid 14 gånger den terapeutiska exponeringen för människa.

Hos kanin sågs mortalitet, fysiska tecken på toxicitet hos moderdjuret, lägre vikt under dräktigheten och missfall. Antalet livskraftiga foster och fostrens kroppsvikt minskade och postimplantationsförluster och resorptioner ökade. Fler kullar med kammarseptumdefekter hos fostren och förändrade lungartärer observerades vid de högsta doserna. Inga effekter noterades vid 3 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa.

Inga fertilitetsstudier har utförts med binimetinib. Studierna med upprepad dosering gav inte upphov till några farhågor avseende fertiliteten med anledning av de patologiska undersökningarna av reproduktionsorganen hos råttor och apor.

Binimetinib har fototoxisk potential in vitro.

En minimal risk för fotosensibilisering påvisades in vivo vid en peroral dos som gav 3,8 gånger högre exponering än den som uppnås med rekommenderade doser till människa. Dessa data tyder på att det finns en minimal risk för fototoxicitet när binimetinib ges i terapeutiska doser till patienter.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin (E460i)

Kolloidal kiseldioxid, vattenfri (E551)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Mektovi 15 mg filmdragerade tabletter

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Titandioxid (E171)

Talk (E533b)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Mektovi 45 mg filmdragerade tabletter

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Makrogol 4000 (E1521)

Kalciumkarbonat (E170)

Talk (E533b)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Mektovi 15 mg filmdragerade tabletter

PVC/PVDC/Al-blister innehållande 12 tabletter. Varje förpackning innehåller antingen 84 tabletter eller 168 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Mektovi 45 mg filmdragerade tabletter

PVC/PVDC/Al-blister innehållande 14 tabletter. Varje förpackning innehåller antingen 28 tabletter eller 56 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.