Yuvanci, Filmdragerad tablett 10 mg/20 mg

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Akut hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna.

• Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Kvinnor i fertil ålder som inte använder tillförlitliga preventivmedel (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Amning (se avsnitt 4.6).

• Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, med eller utan cirros (Child‑Pugh klass C) (se avsnitt 4.2 och 4.4).

• Baslinjevärden för leveraminotransferaser (aspartataminotransferaser (ASAT) och/eller alaninaminotransferaser (ALAT) > 3 × ULN) (se avsnitt 4.2 och 4.4).

• Allvarlig hypotoni (< 90/50 mm Hg).

• Samtidig administrering med nitrater eller guanylatcyklasstimulerare (som riociguat, se avsnitt 4.5).

• Patienter med en historik av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION).

Leverfunktion

Förhöjda leveraminotransferaser (ASAT och ALAT) har associerats med PAH och med endotelinreceptorantagonister (ERA) (se avsnitt 4.8). Yuvanci är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, med eller utan cirros (Child‑Pugh klass C), eller förhöjda leveraminotransferaser som är högre än 3 gånger den övre gränsen för normal (> 3 × ULN). Analys av leverenzymer ska göras innan behandling med Yuvanci inleds (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Patienter bör observeras avseende tecken på leverskada och månatlig kontroll av ALAT och ASAT rekommenderas. Vid ihållande, oförklarliga, kliniskt relevant förhöjda aminotransferasvärden, eller om höjningarna åtföljs av förhöjt bilirubinvärde > 2 × ULN, eller vid kliniska symtom på leverskada (t.ex. ikterus), ska behandlingen med Yuvanci avbrytas.

Återinsättning av Yuvanci kan övervägas när leverenzymerna återgått till normalvärdena hos patienter som inte har haft kliniska symtom på leverskada. Konsultation med hepatolog rekommenderas.

Användning hos kvinnor i fertil ålder

Hos kvinnor i fertil ålder ska behandling med Yuvanci endast påbörjas då negativt graviditetstest erhållits, när rekommendationer om lämpliga preventivmedel har lämnats och ett tillförlitligt preventivmedel används (se avsnitt 4.3 och 4.6). Kvinnor ska inte bli gravida den första månaden efter utsättning av Yuvanci. Månatliga graviditetstester rekommenderas under behandlingen med Yuvanci för att möjliggöra tidig upptäckt av graviditet.

Hemoglobinkoncentration

Sänkt hemoglobinkoncentration har associerats med endotelinreceptorantagonister (ERA), däribland macitentan (se avsnitt 4.8). I placebokontrollerade studier var macitentanrelaterade sänkningar av hemoglobinkoncentrationen inte progressiva, stabiliserades efter de första 4–12 behandlingsveckorna och förblev stabila vid långtidsbehandling. Fall av anemi som kräver blodtransfusion har rapporterats med macitentan och andra ERA. Yuvanci rekommenderas inte till patienter med svår anemi. Mätning av hemoglobinkoncentrationen rekommenderas innan behandling inleds och upprepade provtagningar under behandlingen, när så är kliniskt indicerat.

Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom

Vid användning av vasodilaterande läkemedel (främst prostacykliner) till patienter med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom har fall av lungödem rapporterats. Om tecken på lungödem uppstår när Yuvanci ges till patienter med PAH ska därför möjligheten av pulmonell veno-ocklusiv sjukdom övervägas. Eftersom det inte finns några kliniska data om administrering av Yuvanci till patienter med veno-ocklusiv sjukdom rekommenderas inte administrering av Yuvanci till sådana patienter.

Syn

Synstörningar, inklusive central serös korioretinopati (CSCR), och fall av NAION har rapporterats i samband med användning av tadalafil och andra PDE5-hämmare. De flesta fallen av CSCR försvann spontant efter att tadalafil avslutats. Beträffande NAION så tyder analyser av observationsdata på en ökad risk för akut NAION hos män med erektil dysfunktion efter användning av tadalafil eller andra PDE5-hämmare. Alla patienter som tar Yuvanci ska informeras om att i händelse av plötslig synstörning, försämrad synskärpa och/eller synförvrängning, sluta ta Yuvanci och omedelbart kontakta läkare (se avsnitt 4.3). Patienter med kända ärftliga degenerativa retinala sjukdomar, inklusive retinitis pigmentosa, inkluderades inte i de kliniska studierna och användning hos dessa patienter rekommenderas inte.

Hörselnedsättning eller plötslig hörselförlust

Fall av plötslig hörselförlust har rapporterats efter användning av tadalafil. Även om andra riskfaktorer förekom i vissa fall (såsom ålder, diabetes, hypertoni, tidigare hörselnedsättning och associerade bindvävssjukdomar) ska patienter rådas att omedelbart söka läkarvård i händelse av hörselnedsättning eller plötslig hörselförlust.

Priapism och anatomisk deformation av penis

Priapism har rapporterats hos män som behandlats med PDE5-hämmare. Patienter som får erektioner som varar i 4 timmar eller mer ska instrueras att omedelbart söka medicinsk vård. Om priapism inte behandlas omedelbart kan penil vävnadsskada uppstå, som kan ge upphov till permanent förlust av potensen. Yuvanci ska användas med försiktighet hos patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, kavernös fibros eller Peyronies sjukdom), eller hos patienter som har tillstånd som kan göra dem benägna att utveckla priapism (såsom sicklecellanemi, multipelt myelom eller leukemi).

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning med Yuvanci hos patienter som genomgår dialys, därför rekommenderas inte Yuvanci till denna population. Användning av Yuvanci hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med nedsatt njurfunktion kan löpa högre risk att drabbas av hypotoni och anemi under behandling med macitentan. Övervakning av blodtryck och hemoglobinvärde ska därför övervägas vid användning med Yuvanci.

Interaktioner

Användning av Yuvanci ska undvikas hos patienter som står på kronisk behandling med potenta CYP3A4-inducerare och rekommenderas inte till patienter som samtidigt tar potenta CYP3A4-hämmare. Försiktighet ska iakttas när Yuvanci administreras samtidigt med både en måttlig CYP3A4- och CYP2C9-hämmare (se avsnitt 4.5).

Kardiovaskulära sjukdomar

Användning av Yuvanci rekommenderas inte hos patienter med något av följande kardiovaskulära tillstånd eftersom det inte finns några kliniska data:

• kliniskt signifikant aorta- och mitralisklaffsjukdom

• perikardiell konstriktion

• restriktiv eller dilaterad kardiomyopati

• signifikant vänsterkammardysfunktion

• livshotande arytmier

• symtomgivande kranskärlssjukdom

• okontrollerad hypertoni.

Tadalafil har systemiska vasodilaterande egenskaper som kan resultera i övergående sänkningar av blodtrycket. Läkare ska noggrant överväga om patienter med vissa underliggande tillstånd, såsom svår utflödesobstruktion i vänster kammare, vätskeutarmning, autonom hypotoni eller patienter med vilande hypotoni, kan påverkas negativt av sådana vasodilaterande effekter.

Hos patienter som tar alfa-(1)-receptorblockerare kan samtidig administrering av tadalafil leda till symtomgivande hypotoni hos vissa patienter. Kombinationen av Yuvanci och doxazosin rekommenderas därför inte.

I den dubbelblinda delen av A DUE-studien rapporterades fall av hjärtsvikt (n = 4) inom en månad efter behandlingsstart med Yuvanci hos patienter över 65 år som inte tidigare behandlats med PAH-specifika läkemedel. Två fall av fyra återgick under tiden behandlingen pågick, men i de andra två fallen avbröts behandlingen på grund av andra biverkningar [en nyligen fastställd diagnos av venös ocklusiv lungsjukdom (exkluderad enligt studieprotokollet) och anemi].

Hjälpämnen med känd effekt

Yuvanci innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta denna medicin: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill "natriumfritt".

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av andra läkemedel på Yuvanci

Starka CYP3A4-inducerare

Potenta inducerare av CYP3A4, inklusive rifampicin, johannesört, karbamazepin och fenytoin kan minska effekten av Yuvanci. Samtidig användning med Yuvanci ska undvikas.

Rifampicin (600 mg dagligen) minskade exponeringen vid steady-state för macitentan med 79 % men påverkade inte exponeringen för den aktiva metaboliten aprocitentan.

Rifampicin (600 mg dagligen) minskade AUC för tadalafil med 88 % och C_max med 46 %, i förhållande till AUC- och C_max-värdena för enbart tadalafil (10 mg).

Starka CYP3A4-hämmare

Kombinationen av Yuvanci med starka CYP3A4-hämmare såsom itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, ritonavir och saquinavir rekommenderas inte.

Ketokonazol (400 mg en gång dagligen) ökade exponeringen för macitentan ungefär två gånger. Exponering för den aktiva metaboliten av macitentan minskade med 26 %.

Ketokonazol (200 mg dagligen) ökade engångsdosexponering (AUC) för tadalafil (10 mg) två gånger och C_max med 15 %, i förhållande till AUC- och C_max-värdena för enbart tadalafil.

Ketokonazol (400 mg dagligen) ökade engångsdosexponering (AUC) för tadalafil (20 mg) fyra gånger och C_max med 22 %.

Ritonavir (200 mg två gånger dagligen), som är en hämmare av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, ökade engångsdosexponering (AUC) för tadalafil (20 mg) två gånger utan förändring av C_max.

Ritonavir (500 mg eller 600 mg två gånger dagligen) ökade endosexponering (AUC) för tadalafil (20 mg) med 32 % och minskade C_max med 30 %.

Måttliga kombinerade hämmare av CYP3A4 och CYP2C9

Försiktighet ska iakttas när Yuvanci administreras samtidigt med måttliga kombinerade hämmare av CYP3A4 och CYP2C9 (t.ex., flukonazol och amiodaron).

Flukonazol 400 mg dagligen, en måttlig kombinerad hämmare av CYP3A4 och CYP2C9, kan öka exponeringen för macitentan cirka 3,8 gånger, baserat på PBPK-modellen. Det sågs ingen kliniskt relevant förändring i exponeringen för den aktiva metaboliten av macitentan. Osäkerheten med denna modell ska beaktas.

Samtidig administrering av måttliga CYP3A4-hämmare med måttliga CYP2C9-hämmare

Försiktighet ska iakttas om Yuvanci administreras samtidigt med både en måttlig CYP3A4-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, erytromycin och verapamil) och en måttlig CYP2C9-hämmare (t.ex. mikonazol och piperin).

Samtidig administrering av måttliga CYP3A-hämmare

Ciklosporin A (100 mg två gånger dagligen), en kombinerad CYP3A4- och OATP-hämmare, förändrade inte exponeringen vid steady-state för macitentan eller dess aktiva metabolit i någon kliniskt relevant utsträckning i in vivo-studier.

Effekter av Yuvanci på andra läkemedel

Oralt preventivmedel

I in vivo-studier påverkade macitentan 10 mg en gång dagligen inte farmakokinetiken för ett oralt preventivmedel (noretisteron 1 mg och etinylestradiol 35 microg). Vid steady-state ökade tadalafil (40 mg en gång per dag) exponeringen (AUC) för etinylestradiol med 26 % och C_max med 70 % jämfört med oralt preventivmedel administrerat tillsammans med placebo. Det fanns ingen statistiskt signifikant effekt av tadalafil på levonorgestrel, vilket tyder på att effekten på etinylestradiol kan bero på hämning av tarmsulfatering av tadalafil. Den kliniska relevansen av detta fynd är osäker, men tillförlitligt preventivmedel är obligatoriskt för användare av Yuvanci (se avsnitt 4.6).

Terbutalin

En liknande ökning av AUC och C_max som ses med etinylestradiol kan förväntas vid oral administrering av terbutalin, troligen på grund av hämning av tarmsulfatering av tadalafil. Den kliniska relevansen av detta fynd är osäker.

CYP1A2-substrat (t.ex. teofyllin)

När tadalafil 10 mg administrerades med teofyllin (en icke-selektiv fosfodiesterashämmare) observerades ingen farmakokinetisk interaktion. Den enda farmakodynamiska effekten som sågs var en liten (3,5 slag per minut) ökning av hjärtfrekvens.

CYP2C9-substrat (t.ex. R-warfarin)

Macitentan i upprepade doser om 10 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen för S-warfarin (CYP2C9-substrat) eller R-warfarin (CYP3A4-substrat) efter en engångsdos på 25 mg warfarin. Den farmakodynamiska effekten av warfarin på International Normalised Ratio (INR) påverkades inte av macitentan. Farmakokinetiken för macitentan och dess aktiva metabolit påverkades inte av warfarin. Tadalafil (10 och 20 mg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen (AUC) för S-warfarin eller R-warfarin. Tadalafil påverkade heller inte förändringar i protrombintid inducerad av warfarin och förstärkte inte den ökade blödningstiden som orsakats av acetylsalicylsyra.

P-glykoproteinsubstrat (t.ex. digoxin)

Tadalafil (40 mg en gång dagligen) hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för digoxin (P‑gp-substrat).

Bröstcancerresistent protein (BCRP)-substratläkemedel

I in vivo-studier påverkade inte macitentan 10 mg en gång dagligen farmakokinetiken för ett BCRP‑substratläkemedel (riociguat 1 mg; rosuvastatin 10 mg).

Farmakodynamiska interaktioner

Nitrater

Kliniska studier har visat att tadalafil (5, 10 och 20 mg) förstärker den hypotensiva effekten av nitrater. Denna interaktion varade i mer än 24 timmar och kunde inte längre detekteras 48 timmar efter den sista tadalafildosen. Därför är administrering av Yuvanci till patienter som använder någon form av organiskt nitrat, såsom nitroglycerin, isosorbid och amylnitrat, kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Riociguat

I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämmare. Det fanns inga tecken på gynnsam klinisk effekt av kombinationen i den studerade populationen. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive tadalafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Antihypertensiva läkemedel (inklusive kalciumkanalblockerare)

Samtidig administrering av doxazosin (4 och 8 mg dagligen) och tadalafil (5 mg daglig dos och 20 mg som engångsdos) ökar signifikant den blodtryckssänkande effekten av denna alfablockerare. Effekten varar i minst tolv timmar och kan vara symtomatisk och inkludera synkope. Denna kombination är därför inte rekommenderad.

I interaktionsstudier gjorda på ett begränsat antal friska frivilliga, rapporterades inte dessa effekter med alfuzosin eller tamsulosin.

Hos patienter som samtidigt får antihypertensiva läkemedel kan tadalafil 20 mg framkalla ett blodtrycksfall som (med undantag för doxazosin, se ovan) i allmänhet är litet och sannolikt inte av klinisk betydelse.

Alkohol

Alkoholkoncentrationer påverkades inte av samtidig administrering med tadalafil (10 mg eller 20 mg). Dessutom sågs inga förändringar i tadalafilkoncentrationer efter samtidigt intag av alkohol.

Tadalafil (20 mg) ökade inte den genomsnittliga blodtryckssänkningen av alkohol (0,7 g/kg eller cirka 180 ml 40 % alkohol [vodka] hos en man på 80 kg), men hos några försökspersoner observerades postural yrsel och ortostatisk hypotoni. Patienter ska göras medvetna om dessa potentiella biverkningar. Tadalafil (10 mg) förstärkte inte effekten av alkohol vad gäller kognitiv funktion.

Prostacyklin och dess analoger, såsom epoprostenol eller iloprost

Effekt och säkerhet hos Yuvanci tillsammans med prostacyklin eller dess analoger har inte studerats i kontrollerade kliniska studier. Därför rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering.

Behandlingar för erektil dysfunktion

Säkerhet och effekt av kombinationer av tadalafil och andra PDE5-hämmare eller andra behandlingar av erektil dysfunktion har inte studerats. Patienter ska informeras om att inte använda Yuvanci tillsammans med dessa läkemedel.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Hos fertila kvinnor ska behandling med Yuvanci endast påbörjas då negativt graviditetstest erhållits, när rekommendationer om lämpliga preventivmedel har lämnats och ett tillförlitligt preventivmedel används (se avsnitt 4.3 och 4.4). Kvinnor ska inte bli gravida den första månaden efter utsättning av Yuvanci. Månatliga graviditetstester rekommenderas under behandlingen med Yuvanci för att möjliggöra tidig upptäckt av graviditet.

Yuvanci är kontraindicerat hos fertila kvinnor som inte använder tillförlitliga preventivmedel (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Yuvanci hos gravida kvinnor.

Det finns inga data från användningen av macitentan hos gravida kvinnor. Data från djurstudier på macitentan har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är fortfarande okänd.

Det finns begränsad mängd data från användningen av tadalafil hos gravida kvinnor.

Yuvanci är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om aktiva substanser från Yuvanci utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från macitentan utsöndras i mjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Yuvanci är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Manlig fertilitet

Utveckling av testikulär tubulär atrofi hos handjur observerades efter användning av macitentan (se avsnitt 5.3). Reducerat spermierantal har observerats hos patienter som tar ERA. Macitentan kan, liksom andra ERA, ha en negativ effekt på spermatogenesen hos män.

Två kliniska studier med tadalafil tydde inte på någon nedsatt fertilitet hos människor, även om en minskning av spermiekoncentrationen sågs hos några män.

Yuvanci har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar kan dock förekomma (t.ex. huvudvärk och hypotoni) som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska vara medvetna om hur de reagerar på Yuvanci innan de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (som förekom hos patienter som behandlades med Yuvanci) från den kombinerade dubbelblinda/öppna A DUE-studien var anemi/minskning av hemoglobin (24,9 %), ödem/vätskeretention (18,4 %) och huvudvärk (15,1 %). Baserat på de identifierade biverkningstermerna för Yuvanci, macitentan och tadalafil var de vanligaste behandlingsrelaterade allvarliga biverkningarna under den kombinerade dubbelblinda och öppna perioden bronkit som rapporterades hos 3 (1,6 %) patienter, anemi och hjärtklappning som vardera rapporterades hos 2 patienter (1,1 %), migrän, hypotoni, intermenstruell blödning, ödem/vätskeretention och influensa, som vardera rapporterades hos 1 patient (0,5 %).

Tabell över biverkningar

Säkerhetsprofilen som presenteras nedan är baserad på data för Yuvanci och den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna macitentan och tadalafil.

Säkerhetsdata för Yuvanci erhölls från en dubbelblind, aktivt kontrollerad, klinisk fas 3-studie (A DUE) och en öppen förlängd studie med patienter med PAH. Det totala antalet patienter som fick Yuvanci var 185 patienter med en medianexponering för Yuvanci på 105,1 veckor.

Kända biverkningar av macitentan och tadalafil som inte har observerats i A DUE-studien ingår i tabell 1 baserat på förskrivningsinformationen för de enskilda komponenterna macitentan och tadalafil.

Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-konventionen om klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypotoni

Hypotoni har associerats med användning av ERA, inklusive macitentan. Under den dubbelblinda perioden av A DUE-studien för Yuvanci till patienter med PAH var incidensen av hypotoni 7,5 % i Yuvanci-armen. Inga hypotonihändelser rapporterades i armarna för monoterapi med macitentan och tadalafil. Incidensen av hypotoni för Yuvanci i den kombinerade dubbelblinda/öppna studien var 6,5 %.

I SERAPHIN, en dubbelblind långtidsstudie på macitentan hos patienter med PAH, rapporterades hypotoni för 7,0 % och 4,4 % av patienterna som fick macitentan 10 mg i monoterapi respektive placebo-armarna.

Ödem/vätskeretention

Ödem/vätskeretention har förknippats med användning av ERA inklusive macitentan. Under den dubbelblinda perioden av A DUE-studien för Yuvanci till patienter med PAH var incidensen av ödem/vätskeretention 20,6 %, 14,3 % och 15,9 % i Yuvanci-, macitentan- respektive tadalafil-armarna. Förekomsten av ödem/vätskeretention för Yuvanci i den kombinerade dubbelblinda/öppna fasen var 18,4 %.

I SERAPHIN var incidensen av ödembiverkningar i armarna för monoterapi med macitentan 10 mg och placebobehandling 21,9 % respektive 20,5 %.

Laboratorieavvikelser

Leveraminotransferaser

Under den dubbelblinda perioden av A DUE-studien med Yuvanci hos patienter med PAH var incidensen av förhöjt aminotransferas ≥ 3 × ULN 1,0 % och 4,5 % i Yuvanci- respektive tadalafilarmarna. Ingen förhöjning av aminotransferas ≥ 3 × ULN rapporterades i macitentan-armen. Incidensen av förhöjda aminotransferaser ≥ 3 × ULN var 3,4 % och incidensen av förhöjda aminotransferaser ≥ 8 × ULN var 1,1 % för Yuvanci i den kombinerade dubbelblinda/öppna fasen.

I SERAPHIN var incidensen av aminotransferashöjningar (ALAT/ASAT) > 3 × ULN 3,4 % vid monoterapi med macitentan 10 mg och 4,5 % för placebo. Förhöjningar > 5 × ULN inträffade hos 2,5 % av patienterna som fick macitentan 10 mg i monoterapi jämfört med 2 % av patienterna som fick placebo.

Minskning av hemoglobin och anemi

Under den dubbelblinda perioden av A DUE-studien för Yuvanci på patienter med PAH var incidensen av anemi 18,7 %, 2,9 % och 2,3 % i Yuvanci-, macitentan- respektive tadalafil-armarna. Den genomsnittliga minskningen från baslinjen av hemoglobinkoncentrationen vid vecka 16 var större för Yuvanci jämfört med macitentan och tadalafil: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl), 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) och 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) i Yuvanci-, macitentan- respektive tadalafil-armarna. I den kombinerade dubbelblinda/öppna fasen av studien förknippades behandling med Yuvanci med en minskning av den genomsnittliga hemoglobinkoncentrationen på 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) från baslinjen till vecka 120 (80 patienter).

I SERAPHIN var monoterapi med macitentan 10 mg förknippad med en genomsnittlig minskning av hemoglobin på 0,69 mmol/l (1 g/dl) jämfört med placebo.

Vita blodkroppar

I den dubbelblinda perioden av A DUE-studien med Yuvanci på patienter med PAH var den genomsnittliga minskningen av leukocyterna från baslinjen vid vecka 16 större hos Yuvanci jämfört med macitentan och tadalafil: 1,4 × 10⁹/l i Yuvanci-armen och 0,5 × 10⁹/l i macitentan- och tadalafil-armarna. I den kombinerade dubbelblinda/öppna fasen av studien förknippades behandling med Yuvanci med en minskning av det genomsnittliga antalet leukocyter med 1,7 × 10⁹/l från baslinjen till vecka 120 (80 patienter).

I SERAPHIN var monoterapi med macitentan 10 mg förknippad med en minskning av det genomsnittliga leukocytantalet från baslinjen på 0,7 × 10⁹/l jämfört med ingen förändring hos placebobehandlade patienter.

Trombocyter

I den dubbelblinda perioden av A DUE-studien med Yuvanci på patienter med PAH var den genomsnittliga minskningen av trombocyterna från baslinjen vid vecka 16 i Yuvanci-armen 16,2 × 10⁹/l jämfört med 19,3 × 10⁹/l och 5,6 × 10⁹/l i macitentan- respektive tadalafil-armarna. I den kombinerade dubbelblinda/öppna fasen av studien förknippades behandling med Yuvanci med en minskning av det genomsnittliga antalet trombocyter med 23,3 × 10⁹/l från baslinjen till vecka 120 (78 patienter).

I SERAPHIN var monoterapi med macitentan 10 mg förknippad med en minskning av det genomsnittliga trombocytantalet på 17 × 10⁹/l jämfört med en genomsnittlig minskning på 11 × 10⁹/l hos placebobehandlade patienter.

Macitentan har administrerats som en engångsdos på upp till 600 mg till friska försökspersoner. Biverkningar som huvudvärk, illamående och kräkningar observerades. Tadalafil har administrerats som en engångsdos på upp till 500 mg till friska försökspersoner. Biverkningarna liknade de som ses vid lägre doser. Baserat på data från varje komponent är det osannolikt att dialys är effektivt. I händelse av överdosering måste understödjande rutinåtgärder vidtas efter behov.

Biotillgängligheten för macitentan och tadalafil administrerade som Yuvanci var jämförbar med när macitentan 10 mg och tadalafil 40 mg administrerades samtidigt separat. Bioekvivalens fastställdes efter administrering av engångsdos till friska försökspersoner. Bioekvivalens för Yuvanci (10 mg macitentan/20 mg tadalafil) fastställdes också för de individuella komponenterna 10 mg macitentan och 20 mg tadalafil.

Absorption

När en tablett Yuvanci (10 mg macitentan/40 mg tadalafil) administrerades till friska försökspersoner tillsammans med en måltid med hög fetthalt observerades ingen effekt av maten på macitentans farmakokinetik och AUC för tadalafil förblev oförändrad, medan C_max ökade med 45 %. Denna ökning av C_max för tadalafil anses inte vara kliniskt signifikant.

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för macitentan 10 mg och tadalafil 20 mg observerades efter administrering av en tablett Yuvanci (macitentan 10 mg och tadalafil 20 mg) till friska försökspersoner efter en kaloririk måltid med hög fetthalt.

Macitentan

Maximala plasmakoncentrationer av macitentan uppnås cirka 9 timmar efter administrering.

Tadalafil

Tadalafil absorberas snabbt efter oral administrering och den genomsnittliga maximala observerade plasmakoncentrationen (C_max) uppnås efter en mediantid på cirka 2 timmar efter intag. Absolut biotillgänglighet för tadalafil efter oral dosering har inte fastställts.

Distribution

Macitentan

Macitentan och dess aktiva metabolit aprocitentan binds i hög grad till plasmaproteiner (> 99 %), främst till albumin och i mindre utsträckning till alfa-1-glykoproteinsyra. Macitentan och dess aktiva metabolit aprocitentan distribueras väl i vävnader, vilket visas av den skenbara distributionsvolymen (Vss/F) på cirka 50 l för macitentan och 40 l för aprocitentan.

Tadalafil

Den genomsnittliga distributionsvolymen är cirka 77 l, vilket indikerar att tadalafil distribueras i vävnader. Vid terapeutiska koncentrationer är 94 % av tadalafil bundet till proteiner i plasma. Proteinbindningen påverkas inte av nedsatt njurfunktion.

Mindre än 0,0005 % av den administrerade dosen förekom i sperma från friska försökspersoner.

Metabolism

Macitentan

Macitentan har fyra primära metaboliseringsvägar. Oxidativ depropylering av sulfamiden resulterar i en farmakologiskt aktiv metabolit, aprocitentan. Denna reaktion är avhängig cytokrom P450-systemet (CYP), främst CYP3A4 (cirka 99 %) med ett mindre bidrag av CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Den aktiva metaboliten cirkulerar i human plasma och kan bidra till den farmakologiska effekten. Övriga metaboliseringsvägar resulterar i produkter utan farmakologisk aktivitet. För dessa vägar spelar CYP2C9 en dominerande roll med mindre bidrag från CYP2C8, CYP2C19 och CYP3A4.

Tadalafil

Tadalafil metaboliseras huvudsakligen av isoformen CYP3A4. Den viktigaste metaboliten i cirkulationen är metylkatekolglukuronid. Denna metabolit är minst 13 000 gånger mindre potent än tadalafil för PDE5. Följaktligen förväntas den inte vara kliniskt aktiv vid observerade metabolitkoncentrationer.

Eliminering

Macitentan

Plasmakoncentrationerna av macitentan och dess aktiva metabolit minskar långsamt, med en skenbar eliminationshalveringstid på cirka 16 timmar respektive 48 timmar. Macitentan utsöndras först efter omfattande metabolism. Utsöndring sker främst via urinen som står för cirka 50 % av dosen.

Tadalafil

Medelvärdet för oral clearance av tadalafil är 3,4 l/h och medelvärdet för halveringstiden är 24 timmar hos friska försökspersoner.

Tadalafil utsöndras till övervägande del som inaktiva metaboliter, huvudsakligen i feces (cirka 61 % av dosen) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 36 % av dosen).

Linjäritet/icke-linjäritet

Macitentan

Efter upprepad administrering är farmakokinetiken för macitentan dosproportionell upp till och med 30 mg.

Tadalafil

Över ett dosintervall på 2,5 till 20 mg ökar tadalafilexponeringen (AUC) proportionellt med dosen hos friska försökspersoner. Mellan 20 mg till 40 mg observeras en mindre uttalad proportionell ökning av exponeringen. Vid dosering av tadalafil 20 mg och 40 mg en gång dagligen, uppnås plasmakoncentrationer vid steady-state inom 5 dagar och exponeringen är ungefär 1,5 gånger så stor efter en engångsdos.

Farmakokinetiska interaktionsstudier

I kliniska doser har macitentan och tadalafil ingen känd effekt på CYP450-isoformer eller -transportörer.

Macitentan eller tadalafil som substrat för läkemedelstransportörer

Macitentan är inte ett substrat för P‑gp/MDR‑1. Macitentan och dess aktiva metabolit är inte relevanta substrat för OATP1B1 och OATP1B3 utan går in i levern genom passiv diffusion. Tadalafil är ett substrat för P‑gp.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för Yuvanci har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Exponeringen för macitentan och dess aktiva metabolit ökade 1,3 respektive 1,6 gånger hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant för monoterapi med macitentan.

I kliniska farmakologiska studier med tadalafil i endos (5 till 20 mg), skedde en ungefärlig fördubbling av tadalafilexponeringen (AUC) hos patienter med mild (kreatininclearance 51 till 80 ml/min) eller måttligt (kreatininclearance 31 till 50 ml/min) nedsatt njurfunktion och hos patienter i dialys med njursjukdom i slutstadiet. Hos hemodialyspatienter var C_max 41 % högre än det som observerades hos friska försökspersoner. Hemodialys bidrar försumbart till eliminering av tadalafil.

Yuvanci rekommenderas inte till patienter som genomgår dialys eller till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) på grund av ökad exponering för tadalafil (AUC), bristande klinisk erfarenhet och bristande förmåga att påverka clearance genom dialys (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för Yuvanci har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Exponeringen för macitentan minskade med 21 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion, med 34 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och med 6 % hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. För den aktiva metaboliten var motsvarande siffror 20 %, 25 % och 25 %. Denna minskning anses inte vara kliniskt relevant för monoterapi med macitentan.

Tadalafilexponeringen (AUC) hos patienter med milt och måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska försökspersoner när en dos på 10 mg administreras. Det finns begränsade kliniska säkerhetsdata för tadalafil hos patienter med allvarlig leverinsufficiens (Child‑Pugh klass C). Det finns inga tillgängliga data rörande administrering av tadalafil en gång dagligen till patienter med nedsatt leverfunktion.

Patienter med PAH

Exponeringen för macitentan och dess aktiva metabolit hos patienter med PAH var cirka 1,2 gånger respektive 1,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

Exponeringen för tadalafil hos patienter med PAH var 1,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.

Dessa skillnader anses inte vara kliniskt relevanta.

Inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för macitentan och tadalafil har observerats hos äldre eller till följd av etnicitet eller kön.

Inga kliniskt relevanta effekter på tadalafils farmakokinetik har observerats hos patienter med diabetes.

Gängse studier med Yuvanci har inte utförts. Gängse toxikologiska data är baserade på fynd i studier där macitentan respektive tadalafil har använts individuellt.

Macitentan

Förtjockad intima i kransartärerna observerades efter 4 till 39 veckors behandling vid en exponering som var 17 gånger högre än exponeringen hos människa. På grund av artspecifik känslighet och på grund av säkerhetsmarginalen anses detta fynd inte vara relevant för människa.

Macitentan var inte gentoxiskt i standardanalyser in vitro och in vivo. Macitentan var inte fototoxiskt in vivo efter en enkeldos vid exponeringar på upp till 24 gånger exponeringen hos människa.

Karcinogenicitetsstudier som pågick i 2 år visade inte någon karcinogen potential vid exponeringar hos råtta och mus som var 18 respektive 116 gånger exponeringen hos människa.

Tubulär dilatation i testis observerades vid långtidsstudier av toxicitet hos hanråtta och hanhund med säkerhetsmarginaler på 11,6 respektive 5,8. Tubulär dilatation var helt reversibel. Efter 2 års behandling sågs tubulär atrofi i testis vid en exponering som var 4 gånger högre hos råtta än hos människa. Hypospermatogenes observerades vid en livslång karcinogenicitetsstudie hos råttor och toxicitetsstudier med upprepad dos hos hundar vid exponeringar med säkerhetsmarginaler på 9,7 hos råttor och 23 hos hundar. Säkerhetsmarginalerna för fertilitet hos råtta var 18 för hanar och 44 för honor.

Macitentan var teratogent hos kanin och råtta i samtliga undersökta doser. Hos båda arterna fann man kardiovaskulära missbildningar och missbildningar i underkäken (fusion av underkäksbågen).

Administrering av macitentan till honråttor från sen dräktighet och under laktationsperioden med exponeringar hos moderdjuret motsvarande 5 gånger exponeringen hos människa, orsakade minskad överlevnad för ungarna och försämrad reproduktionsförmåga hos avkomman, som exponerades för macitentan under senare delen i fosterlivet och via mjölken under digivningsperioden.

Behandling av unga råttor från dag 4 till dag 114 efter födelsen resulterade i långsammare ökning av kroppsvikten som i sin tur fick sekundära effekter på utvecklingen (lätt försenad testikelnervandring, reversibel förkortning av långa rörben, förlängd östrogencykel). En lätt ökning av förluster före och efter implantation, minskat genomsnittligt antal ungar, samt minskad testikel- och bitestikelvikt, sågs vid exponeringar som var 7 gånger högre än exponeringen hos människa. Tubulär atrofi i testis och effekter på reproduktionsvariabler och spermiemorfologi noterades vid exponeringar som var 3,8 gånger högre än den hos människa.

Tadalafil

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Ej relevant.

3 år.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Yuvanci 10 mg/20 mg filmdragerade tabletter

30 × 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av aluminium med integrerat torkmedel. Ytan som är i kontakt med produkten är ett polyetenskikt utan torkmedel.

Yuvanci 10 mg/40 mg filmdragerade tabletter

30 × 1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av aluminium med integrerat torkmedel. Ytan som är i kontakt med produkten är ett polyetenskikt utan torkmedel.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.