Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Sandoz AS omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Pyzchiva 130 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska innehåller 130 mg ustekinumab (ustekinumabum) i 26 ml (5 mg/ml).
Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp mot interleukin (IL)‑12/23 framställd i en cellinje med ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar, färglös till svagt gulaktig lösning, och formulerad vid pH 6,0 ± 0,3. Lösningens osmolalitet är 290 ± 30 mOsm/kg.
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10
2616 LR Delft
Nederländerna
EU/1/24/1801/003
EU/1/24/1801/006
Första godkännandet: 19/04/2024
06/2025. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu/.
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga studier med ustekinumab har utförts på dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan ges.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ustekinumab för behandling av Crohns sjukdom hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Pyzchiva 130 mg är endast avsett för intravenös användning. Det ska administreras under minst en timme. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (t. ex. aktiv tuberkulos; se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Ustekinumab kan potentiellt öka risken för infektioner och reaktivera latenta infektioner. I kliniska studier och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis har allvarliga bakterie-, svamp- och virusinfektioner observerats hos patienter som behandlats med ustekinumab (se avsnitt 4.8).
Opportunistiska infektioner inklusive reaktivering av tuberkulos, andra opportunistiska bakterieinfektioner (inklusive atypisk mykobakteriell infektion, listeriameningit, legionellapneumoni, och nokardios), opportunistiska svampinfektioner, opportunistiska virusinfektioner (inklusive encefalit orsakad av herpes simplex 2) och parasitinfektioner (inklusive okulär toxoplasmos), har rapporterats hos patienter som behandlats med ustekinumab.
Ustekinumab bör användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion eller som tidigare haft återkommande infektioner (se avsnitt 4.3).
Innan behandling med ustekinumab inleds bör patienten undersökas med avseende på tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos får inte behandlas med ustekinumab (se avsnitt 4.3). Behandling av latent tuberkulos bör inledas före behandling med ustekinumab. Antituberkulosbehandling bör övervägas innan behandling med ustekinumab inleds även hos patienter som tidigare haft latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Patienter som behandlas med ustekinumab måste noga kontrolleras avseende tecken och symtom på aktiv tuberkulos under och efter behandlingen.
Patienten bör instrueras att söka läkarvård vid tecken eller symtom som tyder på infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion måste patienten noga övervakas och ustekinumab bör sättas ut tills infektionen läkt ut.
Maligniteter
Immunsuppressiva medel som ustekinumab har potential att öka risken för malignitet. I kliniska studier med ustekinumab och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis utvecklade vissa patienter kutana eller icke kutana maligniteter (se avsnitt 4.8). Risken för malignitet kan vara högre hos patienter med psoriasis som har behandlats med andra biologiska läkemedel under sjukdomsförloppet.
Inga studier har utförts på patienter som tidigare haft malignitet eller på patienter som fortsätter behandling efter att ha utvecklat malignitet under behandlingen med ustekinumab. Försiktighet bör därför iakttas vid övervägande av behandling med ustekinumab hos dessa patienter.
Alla patienter, särskilt de som är äldre än 60 år, patienter med en sjukdomshistoria av långvarig immunsuppressiv behandling eller de med PUVA-behandling i anamnesen, bör övervakas med avseende på hudcancer (se avsnitt 4.8).
Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner
Systemiska
Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter godkännandet för försäljning, i vissa fall efter flera dagars användning. Anafylaxi och angioödem har inträffat. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår bör lämplig behandling påbörjas och behandlingen med ustekinumab avbrytas (se avsnitt 4.8).
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner observerades i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion. Om en allvarlig eller livshotande reaktion observeras ska lämplig behandling sättas in och behandling med ustekinumab avbrytas.
Respiratoriska
Fall av allergisk alveolit, eosinofil pneumoni och icke-infektiös organiserad pneumoni har rapporterats från användning av ustekinumab efter godkännandet för försäljning. Kliniska symtom inkluderade hosta, dyspné och interstitiella infiltrat efter en till tre doser. Allvarliga utfall har inkluderat andningsinsufficiens och förlängd sjukhusvistelse. Förbättring har rapporterats efter utsättning av ustekinumab och i vissa fall även med administrering av kortikosteroider. Om infektion har uteslutits och diagnosen är bekräftad ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).
Kardiovaskulära händelser
Kardiovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt och stroke har observerats hos patienter med psoriasis som exponerats för ustekinumab i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion. Riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom ska bedömas regelbundet under behandling med ustekinumab.
Vaccinationer
Det rekommenderas att levande virala eller levande bakteriella vacciner (t.ex. Bacillus Calmette-Guérins (BCG)) inte ges samtidigt med ustekinumab. Inga specifika studier har utförts på patienter som nyligen hade fått levande virala eller levande bakteriella vacciner. Det finns inga tillgängliga data från sekundär överföring av infektion från levande vacciner hos patienter som får ustekinumab. Innan levande virala eller levande bakteriella vacciner ges bör behandlingsuppehåll med ustekinumab gjorts minst 15 veckor efter den sista dosen. Behandlingen med ustekinumab kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinationen. Förskrivaren bör ta del av produktresumén för det aktuella vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccination.
Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.5 och 4.6). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
Patienter som behandlas med ustekinumab kan samtidigt ges inaktiverade eller icke levande vacciner.
Långtidsbehandling med ustekinumab försvagar inte den humorala immunresponsen mot pneumokockpolysackarid- eller tetanusvacciner (se avsnitt 5.1).
Samtidig immunsuppressiv behandling
I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och ustekinumab eller vid en övergång från andra immunsuppressiva biologiska läkemedel (se avsnitt 4.5).
Immunterapi
Ustekinumab har inte undersökts hos patienter som har genomgått immunterapi mot allergi. Det är inte känt om ustekinumab kan påverka immunterapi mot allergi.
Allvarliga hudsjukdomar
Hos patienter med psoriasis har exfoliativ dermatit rapporterats efter behandling med ustekinumab (se avsnitt 4.8). Patienter med plackpsoriasis kan utveckla erytroderm psoriasis, med symtom som kliniskt kan vara svåra att skilja från exfoliativ dermatit, som en del av sjukdomens naturliga förlopp. Som en del av kontrollen av patientens psoriasis bör läkare vara uppmärksamma på symtom på erytroderm psoriasis eller exfoliativ dermatit. Om dessa symtom uppträder ska lämplig behandling sättas in. ustekinumab ska sättas ut vid misstanke om läkemedelsreaktion.
Lupusrelaterade tillstånd
Fall av lupusrelaterade tillstånd har rapporterats hos patienter behandlade med ustekinumab, inklusive kutan lupus erythematosus och lupusliknande syndrom. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, eller om de åtföljs av artralgi, ska patienten omedelbart söka läkarvård. Om diagnos på ett lupusrelaterat tillstånd bekräftas ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling inledas.
Särskilda populationer
Äldre
Jämfört med yngre patienter i kliniska studier av godkända indikationer observerades ingen övergripande skillnad i effekt och säkerhet hos patienter som var 65 år och äldre och som fick ustekinumab. Dock är antalet patienter som är 65 år eller äldre inte tillräckligt stort för att avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Eftersom det generellt är en högre infektionsincidens hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.
Natriuminnehåll
Ustekinumab innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Ustekinumab är dock utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost (se avsnitt 6.6).
Polysorbat 80
Ustekinumab innehåller 10,4 mg polysorbat 80 (E 433) per dosenhet motsvarande 0,40 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Levande vacciner bör inte ges samtidigt med ustekinumab.
Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.4 och 4.6). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
I populationsfarmakokinetiska analyser i fas 3-studierna undersöktes om de läkemedel som mest frekvent används samtidigt av patienter med psoriasis (såsom paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylsyra, metformin, atorvastatin, levotyroxin), påverkade farmakokinetiken för ustekinumab. Det fanns inga indikationer på interaktion med dessa samtidigt administrerade läkemedel. Analysen baseras på att minst 100 patienter (> 5 % av den studerade populationen) behandlades samtidigt med dessa läkemedel under minst 90 % av studiens längd. Farmakokinetiken för ustekinumab påverkades inte av samtidig användning av MTX, NSAIDs, 6-merkaptopurin, azatioprin och orala kortikosteroider hos patienter med psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, eller tidigare exponering för anti-TNFα-preparat, hos patienter med psoriasisartrit eller Crohns sjukdom eller tidigare exponering för biologiska läkemedel (dvs. anti-TNFα-preparat och/eller vedolizumab) hos patienter med ulcerös kolit.
Resultat från en in vitro‑studie och en fas 1-studie hos försökspersoner med aktiv Crohns sjukdom tyder inte på att någon dosjustering behöver utföras hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450-substrat (se avsnitt 5.2).
I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX påverkades inte säkerheten eller effekten av ustekinumab. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades (se avsnitt 4.4).
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 15 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
En begränsad mängd prospektiv data från graviditeter, med kända utfall, som exponerats för ustekinumab, inklusive mer än 450 graviditeter som exponerats under första trimestern, tyder inte på någon ökad risk för större medfödda missbildningar hos det nyfödda barnet.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).
Den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Som en säkerhetsåtgärd bör behandling med ustekinumab helst undvikas under graviditet.
Ustekinumab passerar placenta och har påvisats i serum hos spädbarn födda av kvinnliga patienter behandlade med ustekinumab under graviditet. Den kliniska effekten av detta är inte känt, men risken för infektion hos spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern kan öka efter födseln. Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
Amning
Begränsade data från publicerad litteratur tyder på att ustekinumab utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Det är inte känt om ustekinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av att ustekinumab har potential att ge biverkningar hos det ammade barnet, måste ett beslut fattas om att antingen avbryta amningen under behandlingen och upp till 15 veckor efter avslutad behandling, eller att avsluta behandlingen med ustekinumab. Fördelarna för barnet med amning och fördelarna för kvinnan med behandling med ustekinumab måste vägas in i detta beslut.
Fertilitet
Ustekinumabs effekt på fertilitet hos människa har inte utvärderats (se avsnitt 5.3).
Ustekinumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna (> 5 %) i kontrollerade delar av de kliniska studierna med ustekinumab vid psoriasis hos vuxna, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var nasofaryngit och huvudvärk. De flesta biverkningarna ansågs vara milda och krävde inte att behandlingen behövde avbrytas. Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats för ustekinumab är allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi (se avsnitt 4.4). Den totala säkerhetsprofilen var likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit.
Tabell över biverkningar
Säkerhetsdata som beskrivs nedan avspeglar exponeringen hos vuxna för ustekinumab i 14 fas II och fas III studier med 6 710 patienter (4 135 med psoriasis och/eller psoriasisartrit, 1 749 med Crohns sjukdom och 826 patienter med ulcerös kolit). Detta inkluderar exponering för ustekinumab under de kontrollerade och icke-kontrollerade perioderna av de kliniska studierna hos patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit under minst 6 månader (4 577 patienter) eller minst 1 år (3 648 patienter). 2 194 patienter med psoriasis, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit exponerades under minst 4 år medan 1 148 patienter med psoriasis eller Crohns sjukdom exponerades under minst 5 år.
Tabell 2 visar en lista av biverkningar i kliniska studier hos vuxna med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit samt biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens, enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Infektioner
I placebokontrollerade studier på patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var antalet infektioner eller allvarliga infektioner likvärdigt hos patienter som behandlades med ustekinumab och patienter som behandlades med placebo. Under den placebokontrollerade perioden av dessa kliniska studier var antalet infektioner 1,36 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och 1,34 per patientår hos patienter som behandlades med placebo. Antalet allvarliga infektioner var 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (30 allvarliga infektioner i en uppföljning av 930 patientår) och 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med placebo (15 allvarliga infektioner i en uppföljning av 434 patientår) (se avsnitt 4.4).
Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 227 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Antalet infektioner var 0,85 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och antalet allvarliga infektioner var 0,02 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (289 allvarliga infektioner i en uppföljning av 15 227 patientår). De rapporterade allvarliga infektionerna inkluderade lunginflammation, anala abscesser, celluliter, divertikulit, gastroenterit och virusinfektioner.
I kliniska studier utvecklade patienter med latent tuberkulos och samtidigt medicinering med isoniazid inte tuberkulos.
Maligniteter
Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var incidensen av maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, 0,11 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (1 patient i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,23 hos patienter som behandlades med placebo (1 patient i en uppföljning av 434 patientår). Incidensen av icke-melanom hudcancer var 0,43 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (4 patienter i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,46 hos patienter som behandlades med placebo (2 patienter i en uppföljning av 433 patientår).
Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 205 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, rapporterades hos 76 patienter efter en uppföljning av 15 205 patientår (en incidens på 0,50 per 100 patientårs uppföljning för patienter som behandlades med ustekinumab). Incidensen av rapporterade maligniteter hos patienter som behandlades med ustekinumab var jämförbart med det förväntade antalet i den allmänna populationen (standardiserad incidensratio = 0,94 [95 % konfidensintervall: 0,73; 1,18], justerat för ålder, kön och etnicitet). De mest frekvent noterade maligniteterna, andra än icke‑melanom hudcancer, var prostatacancer, melanom, kolorektalcancer och bröstcancer. Incidensen av icke‑melanom hudcancer hos patienter som behandlades med ustekinumab var 0,46 per 100 patientårs uppföljning (69 patienter efter en uppföljning av 15 165 patientår). Förhållandet av patienter med basalcellscancer jämfört med patienter med skivepitelcancer (3:1), är jämförbar med förhållandet som kan förväntas i den allmänna populationen (se avsnitt 4.4).
Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner
I intravenösa induktionsstudier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit rapporterades inga fall av anafylaxi eller andra svåra infusionsrelaterade reaktioner efter en intravenös enkeldos. I dessa studier rapporterades att biverkningar uppstod under eller inom en timme efter infusionen hos 2,2 % av de 785 placebobehandlade patienterna och 1,9 % av de 790 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen ustekinumab. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Pediatriska patienter 6 år och äldre med plackpsoriasis
Säkerheten för ustekinumab har studerats i två fas 3-studier på pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. Den första studien gjordes på 110 patienter mellan 12 och 17 år som behandlades i upp till 60 veckor och den andra studien gjordes på 44 patienter mellan 6 och 11 år som behandlades i upp till 56 veckor. Generellt liknade de biverkningar som rapporterades i dessa två studier med säkerhetsdata upp till 1 år dem som observerats i tidigare studier på vuxna med plackpsoriasis.
Engångsdoser upp till 6 mg/kg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering rekommenderas att patienten kontrolleras med avseende på eventuella tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling omedelbart påbörjas.
Crohns sjukdom
Pyzchiva är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα-antagonist, eller som har medicinska kontraindikationer mot sådana terapier.
Pyzchiva koncentrat till infusionsvätska, lösning, är avsett att användas under vägledning och övervakning av läkare med erfarenhet från diagnostik och behandling av Crohns sjukdom. Pyzchiva koncentrat till infusionsvätska, lösning, ska endast användas till den intravenösa induktionsdosen.
Dosering
Crohns sjukdom
Behandlingen med Pyzchiva ska initieras med en intravenös enkeldos som baseras på kroppsvikten. Infusionsvätskan ska tillblandas med det antal injektionsflaskor Pyzchiva 130 mg som anges i tabell 1 (se avsnitt 6.6 för beredning).
Den första subkutana dosen ska ges i vecka 8 efter den intravenösa dosen. Dosering och administreringssätt för efterföljande subkutan dosregim beskrivs i avsnitt 4.2 i produktresumén för Pyzchiva-injektionsvätska, lösning, i produktresumén för förfylld spruta eller förfylld injektionspenna.
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga studier med ustekinumab har utförts på dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan ges.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ustekinumab för behandling av Crohns sjukdom hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Pyzchiva 130 mg är endast avsett för intravenös användning. Det ska administreras under minst en timme. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (t. ex. aktiv tuberkulos; se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Ustekinumab kan potentiellt öka risken för infektioner och reaktivera latenta infektioner. I kliniska studier och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis har allvarliga bakterie-, svamp- och virusinfektioner observerats hos patienter som behandlats med ustekinumab (se avsnitt 4.8).
Opportunistiska infektioner inklusive reaktivering av tuberkulos, andra opportunistiska bakterieinfektioner (inklusive atypisk mykobakteriell infektion, listeriameningit, legionellapneumoni, och nokardios), opportunistiska svampinfektioner, opportunistiska virusinfektioner (inklusive encefalit orsakad av herpes simplex 2) och parasitinfektioner (inklusive okulär toxoplasmos), har rapporterats hos patienter som behandlats med ustekinumab.
Ustekinumab bör användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion eller som tidigare haft återkommande infektioner (se avsnitt 4.3).
Innan behandling med ustekinumab inleds bör patienten undersökas med avseende på tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos får inte behandlas med ustekinumab (se avsnitt 4.3). Behandling av latent tuberkulos bör inledas före behandling med ustekinumab. Antituberkulosbehandling bör övervägas innan behandling med ustekinumab inleds även hos patienter som tidigare haft latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Patienter som behandlas med ustekinumab måste noga kontrolleras avseende tecken och symtom på aktiv tuberkulos under och efter behandlingen.
Patienten bör instrueras att söka läkarvård vid tecken eller symtom som tyder på infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion måste patienten noga övervakas och ustekinumab bör sättas ut tills infektionen läkt ut.
Maligniteter
Immunsuppressiva medel som ustekinumab har potential att öka risken för malignitet. I kliniska studier med ustekinumab och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis utvecklade vissa patienter kutana eller icke kutana maligniteter (se avsnitt 4.8). Risken för malignitet kan vara högre hos patienter med psoriasis som har behandlats med andra biologiska läkemedel under sjukdomsförloppet.
Inga studier har utförts på patienter som tidigare haft malignitet eller på patienter som fortsätter behandling efter att ha utvecklat malignitet under behandlingen med ustekinumab. Försiktighet bör därför iakttas vid övervägande av behandling med ustekinumab hos dessa patienter.
Alla patienter, särskilt de som är äldre än 60 år, patienter med en sjukdomshistoria av långvarig immunsuppressiv behandling eller de med PUVA-behandling i anamnesen, bör övervakas med avseende på hudcancer (se avsnitt 4.8).
Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner
Systemiska
Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter godkännandet för försäljning, i vissa fall efter flera dagars användning. Anafylaxi och angioödem har inträffat. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår bör lämplig behandling påbörjas och behandlingen med ustekinumab avbrytas (se avsnitt 4.8).
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner observerades i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion. Om en allvarlig eller livshotande reaktion observeras ska lämplig behandling sättas in och behandling med ustekinumab avbrytas.
Respiratoriska
Fall av allergisk alveolit, eosinofil pneumoni och icke-infektiös organiserad pneumoni har rapporterats från användning av ustekinumab efter godkännandet för försäljning. Kliniska symtom inkluderade hosta, dyspné och interstitiella infiltrat efter en till tre doser. Allvarliga utfall har inkluderat andningsinsufficiens och förlängd sjukhusvistelse. Förbättring har rapporterats efter utsättning av ustekinumab och i vissa fall även med administrering av kortikosteroider. Om infektion har uteslutits och diagnosen är bekräftad ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).
Kardiovaskulära händelser
Kardiovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt och stroke har observerats hos patienter med psoriasis som exponerats för ustekinumab i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion. Riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom ska bedömas regelbundet under behandling med ustekinumab.
Vaccinationer
Det rekommenderas att levande virala eller levande bakteriella vacciner (t.ex. Bacillus Calmette-Guérins (BCG)) inte ges samtidigt med ustekinumab. Inga specifika studier har utförts på patienter som nyligen hade fått levande virala eller levande bakteriella vacciner. Det finns inga tillgängliga data från sekundär överföring av infektion från levande vacciner hos patienter som får ustekinumab. Innan levande virala eller levande bakteriella vacciner ges bör behandlingsuppehåll med ustekinumab gjorts minst 15 veckor efter den sista dosen. Behandlingen med ustekinumab kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinationen. Förskrivaren bör ta del av produktresumén för det aktuella vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccination.
Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.5 och 4.6). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
Patienter som behandlas med ustekinumab kan samtidigt ges inaktiverade eller icke levande vacciner.
Långtidsbehandling med ustekinumab försvagar inte den humorala immunresponsen mot pneumokockpolysackarid- eller tetanusvacciner (se avsnitt 5.1).
Samtidig immunsuppressiv behandling
I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och ustekinumab eller vid en övergång från andra immunsuppressiva biologiska läkemedel (se avsnitt 4.5).
Immunterapi
Ustekinumab har inte undersökts hos patienter som har genomgått immunterapi mot allergi. Det är inte känt om ustekinumab kan påverka immunterapi mot allergi.
Allvarliga hudsjukdomar
Hos patienter med psoriasis har exfoliativ dermatit rapporterats efter behandling med ustekinumab (se avsnitt 4.8). Patienter med plackpsoriasis kan utveckla erytroderm psoriasis, med symtom som kliniskt kan vara svåra att skilja från exfoliativ dermatit, som en del av sjukdomens naturliga förlopp. Som en del av kontrollen av patientens psoriasis bör läkare vara uppmärksamma på symtom på erytroderm psoriasis eller exfoliativ dermatit. Om dessa symtom uppträder ska lämplig behandling sättas in. ustekinumab ska sättas ut vid misstanke om läkemedelsreaktion.
Lupusrelaterade tillstånd
Fall av lupusrelaterade tillstånd har rapporterats hos patienter behandlade med ustekinumab, inklusive kutan lupus erythematosus och lupusliknande syndrom. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, eller om de åtföljs av artralgi, ska patienten omedelbart söka läkarvård. Om diagnos på ett lupusrelaterat tillstånd bekräftas ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling inledas.
Särskilda populationer
Äldre
Jämfört med yngre patienter i kliniska studier av godkända indikationer observerades ingen övergripande skillnad i effekt och säkerhet hos patienter som var 65 år och äldre och som fick ustekinumab. Dock är antalet patienter som är 65 år eller äldre inte tillräckligt stort för att avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Eftersom det generellt är en högre infektionsincidens hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.
Natriuminnehåll
Ustekinumab innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Ustekinumab är dock utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost (se avsnitt 6.6).
Polysorbat 80
Ustekinumab innehåller 10,4 mg polysorbat 80 (E 433) per dosenhet motsvarande 0,40 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Levande vacciner bör inte ges samtidigt med ustekinumab.
Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.4 och 4.6). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
I populationsfarmakokinetiska analyser i fas 3-studierna undersöktes om de läkemedel som mest frekvent används samtidigt av patienter med psoriasis (såsom paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylsyra, metformin, atorvastatin, levotyroxin), påverkade farmakokinetiken för ustekinumab. Det fanns inga indikationer på interaktion med dessa samtidigt administrerade läkemedel. Analysen baseras på att minst 100 patienter (> 5 % av den studerade populationen) behandlades samtidigt med dessa läkemedel under minst 90 % av studiens längd. Farmakokinetiken för ustekinumab påverkades inte av samtidig användning av MTX, NSAIDs, 6-merkaptopurin, azatioprin och orala kortikosteroider hos patienter med psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, eller tidigare exponering för anti-TNFα-preparat, hos patienter med psoriasisartrit eller Crohns sjukdom eller tidigare exponering för biologiska läkemedel (dvs. anti-TNFα-preparat och/eller vedolizumab) hos patienter med ulcerös kolit.
Resultat från en in vitro‑studie och en fas 1-studie hos försökspersoner med aktiv Crohns sjukdom tyder inte på att någon dosjustering behöver utföras hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450-substrat (se avsnitt 5.2).
I psoriasisstudier har säkerheten och effekten av ustekinumab i kombination med immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX påverkades inte säkerheten eller effekten av ustekinumab. I studier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten av ustekinumab påverkades (se avsnitt 4.4).
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 15 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
En begränsad mängd prospektiv data från graviditeter, med kända utfall, som exponerats för ustekinumab, inklusive mer än 450 graviditeter som exponerats under första trimestern, tyder inte på någon ökad risk för större medfödda missbildningar hos det nyfödda barnet.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).
Den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Som en säkerhetsåtgärd bör behandling med ustekinumab helst undvikas under graviditet.
Ustekinumab passerar placenta och har påvisats i serum hos spädbarn födda av kvinnliga patienter behandlade med ustekinumab under graviditet. Den kliniska effekten av detta är inte känt, men risken för infektion hos spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern kan öka efter födseln. Administrering av levande vacciner (såsom BCG-vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 12 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.
Amning
Begränsade data från publicerad litteratur tyder på att ustekinumab utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Det är inte känt om ustekinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av att ustekinumab har potential att ge biverkningar hos det ammade barnet, måste ett beslut fattas om att antingen avbryta amningen under behandlingen och upp till 15 veckor efter avslutad behandling, eller att avsluta behandlingen med ustekinumab. Fördelarna för barnet med amning och fördelarna för kvinnan med behandling med ustekinumab måste vägas in i detta beslut.
Fertilitet
Ustekinumabs effekt på fertilitet hos människa har inte utvärderats (se avsnitt 5.3).
Ustekinumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna (> 5 %) i kontrollerade delar av de kliniska studierna med ustekinumab vid psoriasis hos vuxna, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var nasofaryngit och huvudvärk. De flesta biverkningarna ansågs vara milda och krävde inte att behandlingen behövde avbrytas. Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats för ustekinumab är allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi (se avsnitt 4.4). Den totala säkerhetsprofilen var likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit.
Tabell över biverkningar
Säkerhetsdata som beskrivs nedan avspeglar exponeringen hos vuxna för ustekinumab i 14 fas II och fas III studier med 6 710 patienter (4 135 med psoriasis och/eller psoriasisartrit, 1 749 med Crohns sjukdom och 826 patienter med ulcerös kolit). Detta inkluderar exponering för ustekinumab under de kontrollerade och icke-kontrollerade perioderna av de kliniska studierna hos patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit under minst 6 månader (4 577 patienter) eller minst 1 år (3 648 patienter). 2 194 patienter med psoriasis, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit exponerades under minst 4 år medan 1 148 patienter med psoriasis eller Crohns sjukdom exponerades under minst 5 år.
Tabell 2 visar en lista av biverkningar i kliniska studier hos vuxna med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit samt biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens, enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Infektioner
I placebokontrollerade studier på patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var antalet infektioner eller allvarliga infektioner likvärdigt hos patienter som behandlades med ustekinumab och patienter som behandlades med placebo. Under den placebokontrollerade perioden av dessa kliniska studier var antalet infektioner 1,36 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och 1,34 per patientår hos patienter som behandlades med placebo. Antalet allvarliga infektioner var 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (30 allvarliga infektioner i en uppföljning av 930 patientår) och 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med placebo (15 allvarliga infektioner i en uppföljning av 434 patientår) (se avsnitt 4.4).
Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 227 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Antalet infektioner var 0,85 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och antalet allvarliga infektioner var 0,02 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (289 allvarliga infektioner i en uppföljning av 15 227 patientår). De rapporterade allvarliga infektionerna inkluderade lunginflammation, anala abscesser, celluliter, divertikulit, gastroenterit och virusinfektioner.
I kliniska studier utvecklade patienter med latent tuberkulos och samtidigt medicinering med isoniazid inte tuberkulos.
Maligniteter
Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var incidensen av maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, 0,11 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (1 patient i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,23 hos patienter som behandlades med placebo (1 patient i en uppföljning av 434 patientår). Incidensen av icke-melanom hudcancer var 0,43 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (4 patienter i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,46 hos patienter som behandlades med placebo (2 patienter i en uppföljning av 433 patientår).
Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en ustekinumab-exponering av 15 205 patientår hos 6 710 patienter, var medianuppföljningen 1,2 år; 1,7 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 2,3 år för studierna på ulcerös kolit. Maligniteter, exklusive icke-melanom hudcancer, rapporterades hos 76 patienter efter en uppföljning av 15 205 patientår (en incidens på 0,50 per 100 patientårs uppföljning för patienter som behandlades med ustekinumab). Incidensen av rapporterade maligniteter hos patienter som behandlades med ustekinumab var jämförbart med det förväntade antalet i den allmänna populationen (standardiserad incidensratio = 0,94 [95 % konfidensintervall: 0,73; 1,18], justerat för ålder, kön och etnicitet). De mest frekvent noterade maligniteterna, andra än icke‑melanom hudcancer, var prostatacancer, melanom, kolorektalcancer och bröstcancer. Incidensen av icke‑melanom hudcancer hos patienter som behandlades med ustekinumab var 0,46 per 100 patientårs uppföljning (69 patienter efter en uppföljning av 15 165 patientår). Förhållandet av patienter med basalcellscancer jämfört med patienter med skivepitelcancer (3:1), är jämförbar med förhållandet som kan förväntas i den allmänna populationen (se avsnitt 4.4).
Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner
I intravenösa induktionsstudier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit rapporterades inga fall av anafylaxi eller andra svåra infusionsrelaterade reaktioner efter en intravenös enkeldos. I dessa studier rapporterades att biverkningar uppstod under eller inom en timme efter infusionen hos 2,2 % av de 785 placebobehandlade patienterna och 1,9 % av de 790 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen ustekinumab. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Pediatriska patienter 6 år och äldre med plackpsoriasis
Säkerheten för ustekinumab har studerats i två fas 3-studier på pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. Den första studien gjordes på 110 patienter mellan 12 och 17 år som behandlades i upp till 60 veckor och den andra studien gjordes på 44 patienter mellan 6 och 11 år som behandlades i upp till 56 veckor. Generellt liknade de biverkningar som rapporterades i dessa två studier med säkerhetsdata upp till 1 år dem som observerats i tidigare studier på vuxna med plackpsoriasis.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Engångsdoser upp till 6 mg/kg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering rekommenderas att patienten kontrolleras med avseende på eventuella tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling omedelbart påbörjas.
Hos patienter med Crohns sjukdom resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer, såsom C-reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under induktionsfasen och dessa låg sedan kvar under underhållsfasen. CRP utvärderades under studieförlängningen och minskningen som observerades under underhållsfasen låg i allmänhet kvar till och med vecka 252.
Immunisering
Under långtidsförlängningen av psoriasisstudie 2 (PHOENIX 2) uppnådde vuxna patienter behandlade med ustekinumab i minst 3,5 år liknande antikroppssvar för både pneumokockpolysackarid- och tetanusvacciner som den icke-systemiskt behandlade psoriasiskontrollgruppen. Liknande andel vuxna patienter utvecklade skyddande nivåer av antipneumokock- och antitetanusantikroppar och antikroppstitrar var jämförbara mellan ustekinumab-behandlade och patienter i kontrollgruppen.
Klinisk effekt
Crohns sjukdom
Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom [CDAI] ≥ 220 och ≤ 450). Det kliniska utvecklingsprogrammet bestod av två 8-veckorsstudier av intravenös infusion (UNITI-1 and UNITI-2) som följdes av en 44-veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (IM-UNITI) motsvarande 52 veckors behandling.
Induktionsstudierna inkluderade 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) patienter. Primär endpoint för båda induktionsstudierna var den andel patienter som uppvisade ett kliniskt svar (definierat som en minskning i CDAI med ≥ 100 poäng) i vecka 6. Effektdata samlades in och analyserades under vecka 8 för båda studierna. Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater och antibiotika var tillåtna och 75 % av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen en engångsadministrering av den rekommenderade dosen, angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt 4.2), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.
Patienter i UNITI-1 hade inte svarat på eller var intoleranta mot tidigare anti-TNFα-terapi. Cirka 48 % av patienterna hade inte svarat på 1 tidigare anti-TNFα -terapi och 52 % hade inte svarat på 2 eller 3 tidigare anti-TNFα-terapier. I denna studie hade 29,1 % av patienterna ett otillräckligt initialt svar (primära icke-svarande patienter), 69,4 % svarade men förlorade effekten (sekundära icke-svarande patienter) och 36,4 % var intoleranta mot anti-TNFα-terapier.
Patienter i UNITI-2 svarade inte på minst en konventionell terapi, inklusive kortikosteroider eller immunomodulerare, och var antingen anti-TNF-α-naiva (68,6 %) eller hade tidigare fått och svarat på anti-TNFα-terapi (31,4 %).
I både UNITI-1 och UNITI-2 var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab-behandlade gruppen som gav ett kliniskt svar och var i remission jämfört med placebogruppen (tabell 3). Så tidigt som vecka 3 var det kliniska svaret och remissionen betydande hos de ustekinumab-behandlade patienterna och de fortsatte att bli bättre fram till vecka 8. I dessa induktionsstudier var effekten större och bättre bibehållen i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.
Underhållsstudien (IM-UNITI) utvärderade 388 patienter som fick ett kliniskt svar på 100 poäng i vecka 8 efter induktion med ustekinumab i studierna UNITI-1 och UNITI-2. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor. (För rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt 4.2 i produktresumén för ustekinumab-injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta eller förfylld injektionspenna).
Signifikant högre andelar av patienterna bibehöll klinisk remission och kliniskt svar i de ustekinumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 4).
I IM-UNITI var det 29 av 129 patienter som inte bibehöll svaret på ustekinumab när de behandlades var 12:e vecka och fick dosjustera för att få ustekinumab var 8:e vecka. Svarsförlust definierades som CDAI ≥ 220 poäng och ≥ 100 poängs ökning från CDAI vid baseline. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 41,4 % av patienterna 16 veckor efter dosjusteringen.
Patienter som inte svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i induktionsstudierna UNITI-1 och UNITI-2 (476 patienter) ingick i den icke-randomiserade delen av underhållsstudien (IM-UNITI) och fick vid denna tidpunkt en subkutan injektion med 90 mg ustekinumab. Åtta veckor senare uppnådde 50,5 % av patienterna ett kliniskt svar och fortsatte att få underhållsdoser var 8:e vecka. Bland dessa patienter, som fortsättningsvis fick underhållsdoser, bibehöll en majoritet ett svar (68,1 %) och uppnådde remission (50,2 %) i vecka 44, vilket är ungefär samma proportioner som de patienter som initialt svarade på induktion med ustekinumab.
Av 131 patienter, som svarade på induktion med ustekinumab och randomiserades till placebogruppen när underhållsstudien inleddes, slutade senare 51 att svara och fick 90 mg ustekinumab subkutant var 8:e vecka. Majoriteten av patienterna som slutade svara och återupptog ustekinumab-behandlingen, gjorde det inom 24 veckor efter induktionsinfusionen. Av dessa 51 patienter uppvisade 70,6 % ett kliniskt svar och 39,2 % uppnådde klinisk remission 16 veckor efter att ha fått den första subkutana dosen med ustekinumab.
I IM-UNITI kunde patienter som slutfört studiens 44 veckor fortsätta behandlingen i en studieförlängning. Bland de 567 patienter, som blev inkluderade i och behandlade med ustekinumab i studieförlängningen, bibehölls klinisk remission och svar generellt sett fram till vecka 252, både för patienter som inte svarade på TNF-terapi och de som inte svarade på konventionell terapi.
Säkerhetsanalysen som omfattade 457 patienter (1 289,9 personår) som följdes upp till 220 veckor visade en säkerhetsprofil mellan vecka 44 och 220 som var jämförbar med den som observerats fram till vecka 44.
Inga nya säkerhetsfrågor identifierades i denna studieförlängning med upp till 5 års behandling hos patienter med Crohns sjukdom.
Endoskopi
Slemhinnans utseende vid endoskopi utvärderades hos 252 patienter vars baseline för sjukdomsaktivitet, enligt endoskopi, kvalificerade dem för en substudie. Primär endpoint var förändring i baseline för Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), en sammansatt poäng som omfattar 5 segment av ileum och kolon med avseende på närvaro/storlek av sår, andel slemhinna täckt av sår, andel slemhinna påverkad av andra lesioner samt närvaro/typ av förträngningar/strikturer. I vecka 8, efter en intravenös induktionsdos, var förändringen i SES-CD större i ustekinumab-gruppen (n = 155, genomsnittlig förändring = ‑2,8) än i placebo-gruppen (n = 97, genomsnittlig förändring = ‑0,7, p = 0,012).
Fistelsvar
I en subgrupp av patienter med läckande fistlar vid baseline (8,8 %; n = 26) fick 12/15 (80 %) av de ustekinumab-behandlade patienterna ett fistelsvar under 44 veckor (definierat som ≥ 50 % minskning från baseline i induktionsstudien med avseende på antalet läckande fistlar) jämfört med 5/11 (45,5 %) som fick placebo.
Hälsorelaterad livskvalitet
Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med enkäterna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och SF-36. Vid vecka 8 var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ och SF-36 Mental Component Summary Score i både UNITI-1 och UNITI-2, och även SF-36 Physical Component Summary Score i UNITI-2 jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls generellt sett bättre hos de ustekinumab-behandlade patienterna i IM-UNITI-studien fram till vecka 44 jämfört med placebo. En förbättring av hälsorelaterad livskvalitet bibehölls generellt sett under förlängningen fram till vecka 252.
Immunogenicitet
Antikroppar mot ustekinumab kan utvecklas under ustekinumabbehandling och de flesta är neutraliserande. Bildandet av antikroppar mot ustekinumab är förknippat med ökad clearance av ustekinumab hos patienter med Crohns sjukdom. Ingen minskad effekt observerades. Det finns inget tydligt samband mellan närvaron av antikroppar mot ustekinumab och förekomsten av reaktioner vid injektionsstället.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ustekinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vad gäller Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Efter den rekommenderade intravenösa induktionsdosen var medianen för toppvärdet av serumkoncentrationen av ustekinumab, uppmätt 1 timme efter infusionen, 126,1 μg/ml hos patienter med Crohns sjukdom.
Distribution
Medianvärdet för distributionsvolymen i slutfasen (Vz) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 57 och 83 ml/kg.
Metabolism
De exakta metabolismvägarna för ustekinumab är inte kända.
Eliminering
Medianvärdet för systemisk clearance (CL) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 1,99 och 2,34 ml/dag/kg. Medianvärdet av halveringstiden (t1/2) för ustekinumab var ungefär 3 veckor för patienter med Crohns sjukdom, psoriasis och/eller psoriasisartrit och låg inom intervallet 15 till 32 dagar i alla psoriasis- och psoriasisartritstudierna.
Linjäritet/icke-linjäritet
Den systemiska exponeringen av ustekinumab (Cmax och AUC) ökade i huvudsak dosproportionerligt efter en intravenös engångsadministrering i ett doseringsintervall från 0,09 mg/kg till 4,5 mg/kg.
Särskilda populationer
Inga farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.
Inga specifika studier har utförts med intravenöst ustekinumab på äldre eller pediatriska patienter.
Hos patienter med Crohns sjukdom påverkades variationen hos ustekinumabs clearance av kroppsvikt, serumalbuminnivå, kön och status för antikroppar mot ustekinumab då kroppsvikt var den viktigaste faktorn som påverkade distributionsvolymen. Vid Crohns sjukdom påverkades clearance dessutom av C-reaktivt protein, status för behandlingssvikt av TNF-antagonist och ras (asiater jämfört med icke-asiater). Påverkan av dessa kovariater på respektive farmakokinetiska parametrar låg inom ± 20 % av det typiska referensvärdet, vilket innebär att dosjustering inte är motiverat för dessa kovariater. Samtidig användning av immunomodulerare hade inte någon signifikant påverkan på ustekinumabs disposition.
Reglering av CYP450-enzymer
Effekten av IL‑12 eller IL‑23 på regleringen av CYP450-enzymer har utvärderats i en in vitro‑studie där humana hepatocyter användes. Studien visade att IL‑12 och/eller IL‑23 i koncentrationen 10 ng/ml inte påverkade enzymaktiviteten för humana CYP450-enzymer (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4; se avsnitt 4.5).
En fas 1, öppen läkemedelsinteraktionsstudie, studie CNTO1275CRD1003, genomfördes för att utvärdera effekten av ustekinumab på cytokrom P450-enzymaktiviteter efter induktions- och underhållsdosering hos patienter med aktiv Crohns sjukdom (n = 18). Inga kliniskt signifikanta förändringar i exponeringen av koffein (CYP1A2-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat), omeprazol (CYP2C19-substrat), dextrometorfan (CYP2D6-substrat) eller midazolam (CYP3A-substrat) observerades när de användes samtidigt med ustekinumab vid den godkända rekommenderade doseringen hos patienter med Crohns sjukdom (se avsnitt 4.5).
Icke-kliniska uppgifter visade inga särskilda risker för människa (t.ex. organtoxicitet) baserat på studier av upprepad dostoxicitet och utvecklings- och fortplantningstoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska utvärderingar. I studier på utvecklings- och fortplantningstoxicitet i cynomolgusapor observerades varken skadliga effekter på reproduktionsindex för hanar eller några medfödda missbildningar eller utvecklingstoxicitet. Inga skadliga effekter på reproduktionsindex för honor observerades vid användning av en analog antikropp till IL-12/23 på möss.
Dosnivåerna i djurstudier var upp till ungefär 45 gånger högre än den högsta motsvarande dosen avsedd att administreras till psoriasispatienter och resulterade i 100 gånger högre toppvärden för serumkoncentrationer i apor än de som observerades i människor.
Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ustekinumab på grund av att det saknas lämpliga modeller för en antikropp utan korsreaktivitet med IL-12/23-p40 hos gnagare.
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC05.
Pyzchiva tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu/.
Verkningsmekanism
Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp som binder med specificitet till den delade p40-proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)‑12 och IL‑23. Ustekinumab hämmar bioaktiviteten hos humant IL-12 och IL-23 genom att hindra p40 från att binda till IL-12Rβ1-receptorn som uttrycks på immuncellernas yta. Ustekinumab kan inte binda till IL-12 eller IL-23 som redan är bundna till IL-12Rβ1-receptorer på cellytan. Således är det inte sannolikt att ustekinumab bidrar till komplement- eller antikroppsmedierad cytotoxicitet av celler med IL-12 och/eller IL-23 receptorer. IL-12 och IL-23 är heterodimera cytokiner som utsöndras av aktiverade antigenpresenterande celler, exempelvis makrofager och dendritiska celler och båda cytokinerna påverkar den immunologiska funktionen. IL-12 stimulerar naturliga mördar (NK)-celler och driver differentieringen av CD4-positiva T-celler mot T-hjälpar 1 (Th1) fenotyp, IL-23 inducerar T-hjälpar-17 (Th17)-reaktionsvägen. Emellertid har onormal reglering av IL-12 och IL-23 associerats med immunmedierade sjukdomar, som t.ex. psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom.
Genom att binda den delade p40 subenheten av IL-12 och IL-23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid både psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom genom hämning av Th1- och Th17-cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för patologin vid dessa sjukdomar.
Hos patienter med Crohns sjukdom resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer, såsom C-reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under induktionsfasen och dessa låg sedan kvar under underhållsfasen. CRP utvärderades under studieförlängningen och minskningen som observerades under underhållsfasen låg i allmänhet kvar till och med vecka 252.
Immunisering
Under långtidsförlängningen av psoriasisstudie 2 (PHOENIX 2) uppnådde vuxna patienter behandlade med ustekinumab i minst 3,5 år liknande antikroppssvar för både pneumokockpolysackarid- och tetanusvacciner som den icke-systemiskt behandlade psoriasiskontrollgruppen. Liknande andel vuxna patienter utvecklade skyddande nivåer av antipneumokock- och antitetanusantikroppar och antikroppstitrar var jämförbara mellan ustekinumab-behandlade och patienter i kontrollgruppen.
Klinisk effekt
Crohns sjukdom
Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom [CDAI] ≥ 220 och ≤ 450). Det kliniska utvecklingsprogrammet bestod av två 8-veckorsstudier av intravenös infusion (UNITI-1 and UNITI-2) som följdes av en 44-veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (IM-UNITI) motsvarande 52 veckors behandling.
Induktionsstudierna inkluderade 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) patienter. Primär endpoint för båda induktionsstudierna var den andel patienter som uppvisade ett kliniskt svar (definierat som en minskning i CDAI med ≥ 100 poäng) i vecka 6. Effektdata samlades in och analyserades under vecka 8 för båda studierna. Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater och antibiotika var tillåtna och 75 % av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen en engångsadministrering av den rekommenderade dosen, angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt 4.2), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.
Patienter i UNITI-1 hade inte svarat på eller var intoleranta mot tidigare anti-TNFα-terapi. Cirka 48 % av patienterna hade inte svarat på 1 tidigare anti-TNFα -terapi och 52 % hade inte svarat på 2 eller 3 tidigare anti-TNFα-terapier. I denna studie hade 29,1 % av patienterna ett otillräckligt initialt svar (primära icke-svarande patienter), 69,4 % svarade men förlorade effekten (sekundära icke-svarande patienter) och 36,4 % var intoleranta mot anti-TNFα-terapier.
Patienter i UNITI-2 svarade inte på minst en konventionell terapi, inklusive kortikosteroider eller immunomodulerare, och var antingen anti-TNF-α-naiva (68,6 %) eller hade tidigare fått och svarat på anti-TNFα-terapi (31,4 %).
I både UNITI-1 och UNITI-2 var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab-behandlade gruppen som gav ett kliniskt svar och var i remission jämfört med placebogruppen (tabell 3). Så tidigt som vecka 3 var det kliniska svaret och remissionen betydande hos de ustekinumab-behandlade patienterna och de fortsatte att bli bättre fram till vecka 8. I dessa induktionsstudier var effekten större och bättre bibehållen i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.
Underhållsstudien (IM-UNITI) utvärderade 388 patienter som fick ett kliniskt svar på 100 poäng i vecka 8 efter induktion med ustekinumab i studierna UNITI-1 och UNITI-2. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor. (För rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt 4.2 i produktresumén för ustekinumab-injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta eller förfylld injektionspenna).
Signifikant högre andelar av patienterna bibehöll klinisk remission och kliniskt svar i de ustekinumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 4).
I IM-UNITI var det 29 av 129 patienter som inte bibehöll svaret på ustekinumab när de behandlades var 12:e vecka och fick dosjustera för att få ustekinumab var 8:e vecka. Svarsförlust definierades som CDAI ≥ 220 poäng och ≥ 100 poängs ökning från CDAI vid baseline. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 41,4 % av patienterna 16 veckor efter dosjusteringen.
Patienter som inte svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i induktionsstudierna UNITI-1 och UNITI-2 (476 patienter) ingick i den icke-randomiserade delen av underhållsstudien (IM-UNITI) och fick vid denna tidpunkt en subkutan injektion med 90 mg ustekinumab. Åtta veckor senare uppnådde 50,5 % av patienterna ett kliniskt svar och fortsatte att få underhållsdoser var 8:e vecka. Bland dessa patienter, som fortsättningsvis fick underhållsdoser, bibehöll en majoritet ett svar (68,1 %) och uppnådde remission (50,2 %) i vecka 44, vilket är ungefär samma proportioner som de patienter som initialt svarade på induktion med ustekinumab.
Av 131 patienter, som svarade på induktion med ustekinumab och randomiserades till placebogruppen när underhållsstudien inleddes, slutade senare 51 att svara och fick 90 mg ustekinumab subkutant var 8:e vecka. Majoriteten av patienterna som slutade svara och återupptog ustekinumab-behandlingen, gjorde det inom 24 veckor efter induktionsinfusionen. Av dessa 51 patienter uppvisade 70,6 % ett kliniskt svar och 39,2 % uppnådde klinisk remission 16 veckor efter att ha fått den första subkutana dosen med ustekinumab.
I IM-UNITI kunde patienter som slutfört studiens 44 veckor fortsätta behandlingen i en studieförlängning. Bland de 567 patienter, som blev inkluderade i och behandlade med ustekinumab i studieförlängningen, bibehölls klinisk remission och svar generellt sett fram till vecka 252, både för patienter som inte svarade på TNF-terapi och de som inte svarade på konventionell terapi.
Säkerhetsanalysen som omfattade 457 patienter (1 289,9 personår) som följdes upp till 220 veckor visade en säkerhetsprofil mellan vecka 44 och 220 som var jämförbar med den som observerats fram till vecka 44.
Inga nya säkerhetsfrågor identifierades i denna studieförlängning med upp till 5 års behandling hos patienter med Crohns sjukdom.
Endoskopi
Slemhinnans utseende vid endoskopi utvärderades hos 252 patienter vars baseline för sjukdomsaktivitet, enligt endoskopi, kvalificerade dem för en substudie. Primär endpoint var förändring i baseline för Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), en sammansatt poäng som omfattar 5 segment av ileum och kolon med avseende på närvaro/storlek av sår, andel slemhinna täckt av sår, andel slemhinna påverkad av andra lesioner samt närvaro/typ av förträngningar/strikturer. I vecka 8, efter en intravenös induktionsdos, var förändringen i SES-CD större i ustekinumab-gruppen (n = 155, genomsnittlig förändring = ‑2,8) än i placebo-gruppen (n = 97, genomsnittlig förändring = ‑0,7, p = 0,012).
Fistelsvar
I en subgrupp av patienter med läckande fistlar vid baseline (8,8 %; n = 26) fick 12/15 (80 %) av de ustekinumab-behandlade patienterna ett fistelsvar under 44 veckor (definierat som ≥ 50 % minskning från baseline i induktionsstudien med avseende på antalet läckande fistlar) jämfört med 5/11 (45,5 %) som fick placebo.
Hälsorelaterad livskvalitet
Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med enkäterna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och SF-36. Vid vecka 8 var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ och SF-36 Mental Component Summary Score i både UNITI-1 och UNITI-2, och även SF-36 Physical Component Summary Score i UNITI-2 jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls generellt sett bättre hos de ustekinumab-behandlade patienterna i IM-UNITI-studien fram till vecka 44 jämfört med placebo. En förbättring av hälsorelaterad livskvalitet bibehölls generellt sett under förlängningen fram till vecka 252.
Immunogenicitet
Antikroppar mot ustekinumab kan utvecklas under ustekinumabbehandling och de flesta är neutraliserande. Bildandet av antikroppar mot ustekinumab är förknippat med ökad clearance av ustekinumab hos patienter med Crohns sjukdom. Ingen minskad effekt observerades. Det finns inget tydligt samband mellan närvaron av antikroppar mot ustekinumab och förekomsten av reaktioner vid injektionsstället.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ustekinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vad gäller Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Efter den rekommenderade intravenösa induktionsdosen var medianen för toppvärdet av serumkoncentrationen av ustekinumab, uppmätt 1 timme efter infusionen, 126,1 μg/ml hos patienter med Crohns sjukdom.
Distribution
Medianvärdet för distributionsvolymen i slutfasen (Vz) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 57 och 83 ml/kg.
Metabolism
De exakta metabolismvägarna för ustekinumab är inte kända.
Eliminering
Medianvärdet för systemisk clearance (CL) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 1,99 och 2,34 ml/dag/kg. Medianvärdet av halveringstiden (t1/2) för ustekinumab var ungefär 3 veckor för patienter med Crohns sjukdom, psoriasis och/eller psoriasisartrit och låg inom intervallet 15 till 32 dagar i alla psoriasis- och psoriasisartritstudierna.
Linjäritet/icke-linjäritet
Den systemiska exponeringen av ustekinumab (Cmax och AUC) ökade i huvudsak dosproportionerligt efter en intravenös engångsadministrering i ett doseringsintervall från 0,09 mg/kg till 4,5 mg/kg.
Särskilda populationer
Inga farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.
Inga specifika studier har utförts med intravenöst ustekinumab på äldre eller pediatriska patienter.
Hos patienter med Crohns sjukdom påverkades variationen hos ustekinumabs clearance av kroppsvikt, serumalbuminnivå, kön och status för antikroppar mot ustekinumab då kroppsvikt var den viktigaste faktorn som påverkade distributionsvolymen. Vid Crohns sjukdom påverkades clearance dessutom av C-reaktivt protein, status för behandlingssvikt av TNF-antagonist och ras (asiater jämfört med icke-asiater). Påverkan av dessa kovariater på respektive farmakokinetiska parametrar låg inom ± 20 % av det typiska referensvärdet, vilket innebär att dosjustering inte är motiverat för dessa kovariater. Samtidig användning av immunomodulerare hade inte någon signifikant påverkan på ustekinumabs disposition.
Reglering av CYP450-enzymer
Effekten av IL‑12 eller IL‑23 på regleringen av CYP450-enzymer har utvärderats i en in vitro‑studie där humana hepatocyter användes. Studien visade att IL‑12 och/eller IL‑23 i koncentrationen 10 ng/ml inte påverkade enzymaktiviteten för humana CYP450-enzymer (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4; se avsnitt 4.5).
En fas 1, öppen läkemedelsinteraktionsstudie, studie CNTO1275CRD1003, genomfördes för att utvärdera effekten av ustekinumab på cytokrom P450-enzymaktiviteter efter induktions- och underhållsdosering hos patienter med aktiv Crohns sjukdom (n = 18). Inga kliniskt signifikanta förändringar i exponeringen av koffein (CYP1A2-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat), omeprazol (CYP2C19-substrat), dextrometorfan (CYP2D6-substrat) eller midazolam (CYP3A-substrat) observerades när de användes samtidigt med ustekinumab vid den godkända rekommenderade doseringen hos patienter med Crohns sjukdom (se avsnitt 4.5).
Icke-kliniska uppgifter visade inga särskilda risker för människa (t.ex. organtoxicitet) baserat på studier av upprepad dostoxicitet och utvecklings- och fortplantningstoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska utvärderingar. I studier på utvecklings- och fortplantningstoxicitet i cynomolgusapor observerades varken skadliga effekter på reproduktionsindex för hanar eller några medfödda missbildningar eller utvecklingstoxicitet. Inga skadliga effekter på reproduktionsindex för honor observerades vid användning av en analog antikropp till IL-12/23 på möss.
Dosnivåerna i djurstudier var upp till ungefär 45 gånger högre än den högsta motsvarande dosen avsedd att administreras till psoriasispatienter och resulterade i 100 gånger högre toppvärden för serumkoncentrationer i apor än de som observerades i människor.
Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ustekinumab på grund av att det saknas lämpliga modeller för en antikropp utan korsreaktivitet med IL-12/23-p40 hos gnagare.
Får ej frysas.
Efter spädning
Brukslösningen har visats ha en kemisk och fysikalisk stabilitet i upp till 72 timmar vid 30 °C. Om så krävs kan den spädda infusionsvätskan förvaras vid 2 °C till 8 °C i upp till 1 månad och vid rumstemperatur upp till 30 °C i ytterligare 72 timmar efter att den tagit ut ur kylskåpet, inklusive infusionsperioden.
Ur en mikrobiologisk synvinkel bör infusionsvätskan administreras omedelbart. Om den inte används omgående är förvaringstiderna och förvaringsförhållandena före användning användarens ansvar och överskrider vanligtvis inte 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädningen sker under kontrollerade och bekräftat aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
26 ml lösning i en 30 ml injektionsflaska (typ 1-glas) förseglad med en klorobutylgummipropp. Pyzchiva är tillgängligt som en förpackning med 1 injektionsflaska eller som flerpack som innehåller 3 (3 förpackningar med 1) injektionsflaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Lösningen i injektionsflaskan med Pyzchiva får inte skakas. Lösningen ska inspekteras visuellt beträffande partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen är klar, färglös till svagt gulaktig. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.
Spädning
Pyzchiva koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas och beredas med aseptisk teknik av hälso- och sjukvårdspersonal.
Beräkna dos och antalet Pyzchiva injektionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt 4.2, tabell 1). Varje 26 ml injektionsflaska Pyzchiva innehåller 130 mg ustekinumab. Använd endast hela injektionsflaskor med Pyzchiva.
Ta ut och kassera en volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) från en 250 ml infusionspåse som motsvarar den volym Pyzchiva som ska tillsättas. (Kassera 26 ml natriumklorid för varje injektionsflaska Pyzchiva som behövs; för 2 injektionsflaskor – kassera 52 ml, för 3 injektionsflaskor – kassera 78 ml, for 4 injektionsflaskor – kassera 104 ml.) Alternativt kan en infusionspåse på 250 ml med en natriumkloridinjektion på 4,5 mg/ml (0,45 %) USP, användas.
Ta ut 26 ml Pyzchiva från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 250 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Blanda varsamt.
Granska den utspädda lösningen visuellt innan den administreras. Använd ej om det finns synliga ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller främmande partiklar.
Administrera den utspädda lösningen under en tidsperiod på minst en timme. Infusionen ska genomföras inom 72 timmar vid rumstemperatur på upp till 30 °C efter spädning i infusionspåsen. Om så krävs kan den spädda infusionsvätskan förvaras vid 2 °C till 8 °C i upp till 1 månad och vid rumstemperatur upp till 30 °C i ytterligare 72 timmar efter att den tagits ut ur kylskåpet, inklusive infusionsperioden.
Använd endast ett infusionsset med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande in-line-filter (porstorlek 0,2 mikrometer).
Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Histidin
Histidinhydrokloridmonohydrat
Metionin
Dinatriumedetat
Sackaros
Polysorbat 80 (E 433)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Pyzchiva ska spädas med en 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för infusion. Alternativt kan en infusionspåse på 250 ml med en natriumkloridinjektion på 4,5 mg/ml (0,45 %) USP, användas. Pyzchiva ska inte administreras samtidigt i samma intravenösa kanal som andra läkemedel.
Före spädning
2 år.
Får ej frysas.
Efter spädning
Brukslösningen har visats ha en kemisk och fysikalisk stabilitet i upp till 72 timmar vid 30 °C. Om så krävs kan den spädda infusionsvätskan förvaras vid 2 °C till 8 °C i upp till 1 månad och vid rumstemperatur upp till 30 °C i ytterligare 72 timmar efter att den tagit ut ur kylskåpet, inklusive infusionsperioden.
Ur en mikrobiologisk synvinkel bör infusionsvätskan administreras omedelbart. Om den inte används omgående är förvaringstiderna och förvaringsförhållandena före användning användarens ansvar och överskrider vanligtvis inte 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädningen sker under kontrollerade och bekräftat aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
26 ml lösning i en 30 ml injektionsflaska (typ 1-glas) förseglad med en klorobutylgummipropp. Pyzchiva är tillgängligt som en förpackning med 1 injektionsflaska eller som flerpack som innehåller 3 (3 förpackningar med 1) injektionsflaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Lösningen i injektionsflaskan med Pyzchiva får inte skakas. Lösningen ska inspekteras visuellt beträffande partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen är klar, färglös till svagt gulaktig. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.
Spädning
Pyzchiva koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas och beredas med aseptisk teknik av hälso- och sjukvårdspersonal.
Beräkna dos och antalet Pyzchiva injektionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt 4.2, tabell 1). Varje 26 ml injektionsflaska Pyzchiva innehåller 130 mg ustekinumab. Använd endast hela injektionsflaskor med Pyzchiva.
Ta ut och kassera en volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) från en 250 ml infusionspåse som motsvarar den volym Pyzchiva som ska tillsättas. (Kassera 26 ml natriumklorid för varje injektionsflaska Pyzchiva som behövs; för 2 injektionsflaskor – kassera 52 ml, för 3 injektionsflaskor – kassera 78 ml, for 4 injektionsflaskor – kassera 104 ml.) Alternativt kan en infusionspåse på 250 ml med en natriumkloridinjektion på 4,5 mg/ml (0,45 %) USP, användas.
Ta ut 26 ml Pyzchiva från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 250 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Blanda varsamt.
Granska den utspädda lösningen visuellt innan den administreras. Använd ej om det finns synliga ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller främmande partiklar.
Administrera den utspädda lösningen under en tidsperiod på minst en timme. Infusionen ska genomföras inom 72 timmar vid rumstemperatur på upp till 30 °C efter spädning i infusionspåsen. Om så krävs kan den spädda infusionsvätskan förvaras vid 2 °C till 8 °C i upp till 1 månad och vid rumstemperatur upp till 30 °C i ytterligare 72 timmar efter att den tagits ut ur kylskåpet, inklusive infusionsperioden.
Använd endast ett infusionsset med ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande in-line-filter (porstorlek 0,2 mikrometer).
Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.