Kaftrio, Granulat i dospåse 75 mg/50 mg/100 mg

Dosering

Barn som är 2 år upp till 6 år ska doseras enligt tabell 1.

Morgon- och kvällsdosen ska tas med cirka 12 timmars mellanrum tillsammans med mat som innehåller fett (se Administreringssätt).

Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har förflutit sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt den planerade doseringen.

Om mer än 6 timmar har förflutit sedan:

• den glömda morgondosen, ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt och inte ta den glömda kvällsdosen. Nästa planerade morgondos ska tas vid den vanliga tidpunkten. ELLER

• den glömda kvällsdosen, ska patienten inte ta den glömda dosen. Nästa planerade morgondos ska tas vid den vanliga tidpunkten.

Morgon- och kvällsdoserna ska inte tas vid samma tidpunkt.

Samtidig användning av CYP3A‑hämmare

Vid samtidig administrering av måttliga CYP3A‑hämmare (t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil) eller starka CYP3A‑hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen minskas enligt tabell 2 (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Behandling av patienter i åldern 2 år upp till 6 år med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B) rekommenderas ej. När det gäller patienter i åldern 2 år upp till 6 år med måttligt nedsatt leverfunktion ska Kaftrio endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Om det används ska det ske med försiktighet och med reducerad dos (se tabell 3).

Inga studier har utförts på patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass C), men exponeringen förväntas vara högre än hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med Kaftrio.

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt (Child Pugh klass A) nedsatt leverfunktion (se tabell 3) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av användning av Kaftrio till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Kaftrio i kombination med ivakaftor (IVA) för barn yngre än 6 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning. Hela innehållet i varje dospåse med granulat ska blandas med en tesked (5 ml) åldersanpassad mjuk mat eller vätska och hela blandningen ska intas. Mat eller vätska ska vara rumstempererad eller svalare. Varje dospåse är endast för engångsbruk. Produkten har visats vara stabil i en timme efter att den har blandats och ska därför intas under denna period. Exempel på mjuk mat eller vätska är mosad frukt eller mosade grönsaker, yoghurt, vatten, mjölk eller juice. En måltid eller ett mellanmål som innehåller fett ska intas precis före eller efter dosintag.

Kaftrio ska tas tillsammans med mat som innehåller fett. Exempel på måltider eller mellanmål som innehåller fett är sådana som tillagats med smör eller olja, eller som innehåller ägg, ost, nötter, standardmjölk eller kött (se avsnitt 5.2).

Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen med Kaftrio (se avsnitt 4.5).

Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Förhöjda transaminaser och leverskada

Fall av leversvikt som ledde till transplantation har rapporterats inom de första 6 månaderna av behandling hos patienter med och utan befintlig avancerad leversjukdom. Förhöjda transaminaser är vanliga hos patienter med CF. I kliniska studier observerades förhöjda transaminaser mer frekvent hos patienter som behandlats med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med placebo. Hos patienter som tar IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA har dessa förhöjningar ibland förknippats med samtidiga förhöjningar av totalt bilirubin. Kontroll av transaminaser (ALAT och ASAT) och totalt bilirubin rekommenderas hos alla patienter innan insättning av behandling, var 3:e månad under det första året av behandlingen och därefter en gång per år (se avsnitt 4.2).

För patienter med en anamnes på leversjukdom eller transaminasförhöjningar ska mer frekvent övervakning övervägas.

Avbryt behandlingen och mät omedelbart serumtransaminaser och totalt bilirubin om en patient utvecklar kliniska tecken eller symptom på leverskada. Avbryt dosering vid ALAT eller ASAT >5 × den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT >3 × ULN med totalt bilirubin >2 × ULN. Följ noga laboratorieproverna tills de avvikande nivåerna har normaliserats. Efter normalisering ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas. Patienter som återupptar behandlingen efter avbrottet ska övervakas noga.

Hos patienter med befintlig avancerad leversjukdom ska IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA användas med försiktighet och endast om nyttan förväntas överväga riskerna (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Behandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte. När det gäller patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska behandling med IVA/TEZ/ELX endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Om det används ska det ske med försiktighet och med reducerad dos (se tabell 3).

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med IVA/TEZ/ELX (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).

Depression

Depression (inklusive självmordstankar och självmordsförsök) har rapporterats hos patienter som behandlas med IVA/TEZ/ELX, vanligtvis inom tre månader efter behandlingsstart och hos patienter med tidigare psykiska sjukdomar (se avsnitt 4.8). I vissa fall har symtomförbättring rapporterats efter dosreduktion eller utsättning av behandlingen. Patienter (och anhörigvårdare) ska uppmanas att vara uppmärksamma på nedstämdhet, självmordstankar, onormala beteendeförändringar, ångest eller sömnsvårigheter och att omedelbart kontakta läkare om sådana symtom uppkommer.

Pediatrisk population

Hos små barn (i åldern 2–5 år) som behandlats med IVA/TEZ/ELX har beteendeförändringar rapporterats, vilka vanligen uppstod inom de första två månaderna av insatt behandling. I vissa fall rapporterades symptomförbättring efter utsättning av behandlingen.

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning till patienter med svårt nedsatt njurfunktion/njursjukdom i slutstadiet, varför försiktighet rekommenderas i denna population (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Mutationer som sannolikt inte svarar på modulatorbehandling

Patienter med en genotyp bestående av två CFTR-mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein (det vill säga två klass I-mutationer) förväntas inte svara på behandling med Kaftrio.

Kliniska studier som jämför IVA/TEZ/ELX med TEZ/IVA eller IVA

Ingen klinisk studie har utförts för att direkt jämföra IVA/TEZ/ELX med TEZ/IVA eller IVA hos patienter som inte har F508del-varianter.

Patienter efter organtransplantation

IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA har inte studerats hos patienter med CF som har genomgått organtransplantation. Användning till transplanterade patienter rekommenderas därför inte. Se avsnitt 4.5 för interaktioner med ofta använda immunsuppressiva läkemedel.

Hudutslag

Hudutslag uppträder vanligen under den första behandlingsmånaden. De flesta hudutslag var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och i sällsynta fall var hudutslagen förknippade med ytterligare symtom, såsom feber eller ansiktssvullnad. I de flesta fall fortsatte administreringen av IVA/TEZ/ELX och hudutslaget försvann utan behandling. Incidensen är högre hos barn jämfört med vuxna. Hudutslag förekom även oftare hos kvinnor jämfört med män, särskilt hos kvinnor som använde hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.8). Hormonella preventivmedel som bidragande orsak till utslagen kan inte uteslutas. Man ska överväga att avbryta behandlingen med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och hormonella preventivmedel hos patienter som använder hormonella preventivmedel och får hudutslag. När utslaget försvunnit ska man överväga om det är lämpligt att återuppta IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA utan hormonella preventivmedel. Om utslaget inte kommer tillbaka kan återupptagen användning av hormonella preventivmedel övervägas (se avsnitt 4.8).

Äldre

I kliniska studier av IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA deltog inte ett tillräckligt antal patienter som var 65 år och äldre för att fastställa om responsen hos dessa patienter skiljer sig från yngre vuxna. Dosrekommendationerna baseras på den farmakokinetiska profilen och resultat från studier med tezakaftor/ivakaftor (TEZ/IVA) i kombination med IVA och IVA som monoterapi (se avsnitt 5.2).

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för IVA är signifikant lägre och exponeringen för ELX och TEZ förväntas minska vid samtidig användning av CYP3A‑inducerare, vilket eventuellt leder till minskad effekt av IVA/TEZ/ELX och IVA; samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).

CYP3A-hämmare

Exponeringen för ELX, TEZ och IVA är högre vid samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-hämmare. Dosen av IVA/TEZ/ELX och IVA ska justeras vid samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5 och tabell 2 i avsnitt 4.2).

Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med IVA-innehållande regimer. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med behandling med IVA inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar rekommenderas hos pediatriska patienter vid behandlingsstart med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och som uppföljningskontroll (se avsnitt 5.3).

Hjälpämne(n) med känd effekt

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dospåse, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för ELX, TEZ och/eller IVA

CYP3A‑inducerare

ELX, TEZ och IVA är CYP3A‑substrat (IVA är ett känsligt CYP3A‑substrat). Samtidig användning av starka CYP3A‑inducerare kan resultera i minskade exponeringar och därmed minskad effekt av IVA/TEZ/ELX. När IVA administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A‑inducerare, minskade arean under kurvan (AUC) för IVA signifikant med 89 %. Exponeringar för ELX och TEZ förväntas också minska under samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare. Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).

Exempel på starka CYP3‑inducerare är:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum).

CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A‑hämmare, ökade AUC för ELX 2,8 gånger och AUC för TEZ 4,0–4,5 gånger. Vid samtidig administrering av itrakonazol och ketokonazol ökade AUC för IVA 15,6 gånger respektive 8,5 gånger. Dosen av IVA/TEZ/ELX och IVA ska minskas vid samtidig användning av starka CYP3A‑hämmare (se tabell 2 i avsnitt 4.2 samt avsnitt 4.4).

Exempel på starka CYP3A‑hämmare är:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol

• telitromycin och klaritromycin.

Simuleringar har visat att samtidig administrering av måttliga CYP3A‑hämmare, flukonazol, erytromycin och verapamil kan leda till en 1,9–2,3‑faldig ökning av AUC för ELX och TEZ. Samtidig administrering av flukonazol ökade AUC för IVA 2,9 gånger. Dosen av IVA/TEZ/ELX och IVA ska minskas vid samtidig användning av måttliga CYP3A‑hämmare (se tabell 2 i avsnitt 4.2 samt avsnitt 4.4).

Exempel på måttliga CYP3A‑hämmare är:

• flukonazol

• erytromycin.

Samtidig administrering av grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan öka exponeringen för ELX, TEZ och IVA. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska därför undvikas under behandling med IVA/TEZ/ELX och IVA (se avsnitt 4.2).

Risk för interaktion med transportörer

In vitro-studier visade att ELX är ett substrat för effluxtransportörerna P‑gp och bröstcancerresistensprotein (BCRP) men inte substrat för OATP1B3 eller OATP1B3. Exponeringen för ELX förväntas inte påverkas signifikant av samtidig användning av hämmare av P-gp eller BCRP till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt.

In vitro-studier visade att TEZ är ett substrat för upptagstransportören OATP1B1 och effluxtransportörerna P‑gp och BCRP. TEZ är inte ett substrat för OATP1B3. Exponeringen för TEZ förväntas inte påverkas markant av samtidiga hämmare av OATP1B1, P‑gp eller BCRP till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt. Exponeringen för M2-TEZ (en TEZ-metabolit) kan emellertid ökas av hämmare av P‑gp. När hämmare av P‑gp (t.ex. ciklosporin) används tillsammans med IVA/TEZ/ELX ska det därför göras med försiktighet.

In vitro-studier visade att IVA inte är ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 eller P‑gp. IVA och dess metaboliter är BCRP‑substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt, förväntas samtidig administrering av BCRP‑hämmare inte påverka exponeringen för IVA och M1‑IVA, och potentiella förändringar i M6‑IVA-exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.

Läkemedel som påverkas av ELX, TEZ och/eller IVA

CYP2C9‑substrat

Eftersom IVA kan hämma CYP2C9 rekommenderas att internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) följs under samtidig administrering av warfarin, IVA/TEZ/ELX och IVA. Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka är glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.

Risk för interaktion med transportörer

Vid samtidig administrering av IVA eller TEZ/IVA och digoxin, ett känsligt P‑gp-substrat, ökade AUC för digoxin 1,3‑faldigt, som överensstämde med svag hämning av P‑gp orsakad av IVA. Administrering av IVA/TEZ/ELX och IVA kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga P‑gp‑substrat, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning av digoxin eller andra P‑gp‑substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus, ska detta ske med försiktighet och lämplig övervakning.

ELX och M23‑ELX hämmar upptagningsförmågan hos OATP1B1 och OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA ökade AUC för pitavastatin, ett OATP1B1-substrat, med 1,2 gånger. Samtidig administrering av IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA kan öka exponeringen för läkemedel som är substrat till dessa transportörer, t.ex. statiner, glyburid, nateglinid och repaglinid. Vid användning samtidigt med substrat till OATP1B1 eller OATP1B3 ska detta ske med försiktighet och under lämplig övervakning. Bilirubin är substrat till OATP1B1 och OATP1B3. I studie 445‑102 observerades en lätt ökning av genomsnittligt totalt bilirubin (en förändring på upp till 4,0 µmol/l från baslinjen). Detta fynd stämmer överens med den hämning in vitro av bilirubintransportörerna OATP1B1 och OATP1B3 som orsakas av ELX och M23‑ELX.

ELX och IVA hämmar BCRP. Samtidig administrering av IVA/TEZ/ELX och IVA kan öka exponeringen för läkemedel som är substrat till BCRP, t.ex. rosuvastatin. Samtidig användning av BCRP-substrat ska ske under lämplig övervakning.

Hormonella preventivmedel

IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA har studerats tillsammans med etinylestradiol/levonorgestrel men någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för p‑pillret kunde inte ses. IVA/TEZ/ELX och IVA väntas inte påverka effekten av orala preventivmedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300‑1 000 graviditeter) tyder inte på att ELX, TEZ eller IVA orsakar varken missbildningar eller foster-/neonatal toxicitet hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd ska man undvika användning av IVA/TEZ/ELX under graviditet.

Amning

Begränsade data visar att ELX, TEZ och IVA utsöndras i bröstmjölk och har kvantifierats i plasma hos ammade nyfödda barn/spädbarn till behandlade kvinnor. Det finns inte tillräckligt med information om effekterna av IVA/TEZ/ELX hos nyfödda/spädbarn. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med IVA/TEZ/ELX efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ELX, TEZ eller IVA på fertiliteten hos människa. TEZ hade inga effekter på index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor vid kliniskt relevanta exponeringar. ELX och IVA påverkade fertiliteten hos råtta (se avsnitt 5.3).

IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos patienter som fått IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA, TEZ/IVA i kombination med IVA samt IVA (se avsnitt 4.8). Patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen avklingat.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter 12 år och äldre som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA var huvudvärk (17,3 %), diarré (12,9 %), övre luftvägsinfektion (11,9 %) och förhöjt aminotransferas (10,9 %).

Allvarliga biverkningar i form av hudutslag hos patienter i åldern 12 år och äldre rapporterades hos 1,5 % av patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

I tabell 4 redovisas de biverkningar som observerats med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA, TEZ/IVA i kombination med IVA samt IVA som monoterapi. Biverkningarna anges enligt MedDRA‑klassificeringen av organsystem och frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Säkerhetsdata från följande studier stämde överens med säkerhetsdata observerade i studie 445 102.

• En 4 veckor lång randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll där 107 patienter som var 12 år och äldre deltog (studie 445 103).

• En 192 veckor lång öppen säkerhets- och effektstudie (studie 445 105) på 506 patienter som gick över från studie 445 102 och 445 103.

• En 8 veckor lång randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll där 258 patienter som var 12 år och äldre deltog (studie 445 104).

• En 24 veckor lång öppen studie (studie 445-106) på 66 patienter i åldern 6 år upp till 12 år.

• En 24 veckor lång randomiserad, placebokontrollerad studie (studie 445 116) på 121 patienter i åldern 6 år upp till 12 år.

• En 192 veckor lång, tvådelad (del A och del B) öppen säkerhets- och effektstudie (studie 445-107) på 64 patienter i åldern 6 år och äldre som gått över från studie 445-106.

• En 24 veckor lång öppen studie (studie 445-111) på 75 patienter i åldern 2 år upp till 6 år.

• En 24 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 445-124) på 307 patienter i åldern 6 år och äldre.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Transaminasförhöjningar

I studie 445‑102 var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 × ULN 1,5 %, 2,5 % respektive 7,9 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 1,0 %, 1,5 % respektive 5,5 % hos placebobehandlade patienter. Incidensen för biverkningar i form av förhöjda transaminaser var 10,9 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 4,0 % hos placebobehandlade patienter.

Under de öppna studierna avbröt vissa patienter behandlingen på grund av förhöjda transaminaser. Efter godkännandet för försäljning har fall av avbruten behandling till följd av förhöjda transaminaser inrapporterats (se avsnitt 4.4).

Hudutslag

Studier på patienter över 12 års ålder som behandlades med IVA/TEZ/ELX visade en incidens för hudutslag (t.ex. utslag, pruritiskt utslag) på 10,9 % (studie 445-102) jämfört med 6,5 % hos placebobehandlade patienter. Den pediatriska populationen visade högre incidens (se avsnitt Pediatrisk population för ytterligare information). Incidensen för hudutslag per kön var 5,8 % hos män och 16,3 % hos kvinnor som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 4,8 % hos män och 8,3 % hos kvinnor som behandlades med placebo. Hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX var incidensen för hudutslag 20,5 % hos kvinnor som använde hormonella preventivmedel och 13,6 % hos kvinnor som inte använde hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.4).

Totalt sett uppträder hudutslag vanligen under den första behandlingsmånaden. De flesta hudutslag var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och i sällsynta fall var hudutslagen förknippade med ytterligare symtom, såsom feber eller ansiktssvullnad. I de flesta fall fortsatte administreringen av IVA/TEZ/ELX och hudutslaget försvann utan behandling.

Förhöjt kreatinfosfokinas

I studie 445‑102 var incidensen för maximal kreatinfosfokinas >5 × ULN 10,4 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX och 5,0 % hos placebobehandlade patienter. Den observerade ökningen av kreatinfosfokinas var oftast övergående och asymtomatisk och föregicks i många fall av fysisk aktivitet.

Förhöjt blodtryck

I studie 445‑102 var den maximala ökningen av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck från baslinjen 3,5 mmHg respektive 1,9 mmHg hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX (baslinjevärde: systoliskt 113 mmHg och diastoliskt 69 mmHg), och 0,9 mmHg respektive 0,5 mmHg för placebobehandlade patienter (baslinjevärde: systoliskt 114 mmHg och diastoliskt 70 mmHg).

Andelen patienter som vid minst två tillfällen hade ett systoliskt blodtryck på >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck på >90 mmHg var 5,0 % respektive 3,0 % hos patienter som behandlades med IVA/TEZ/ELX, jämfört med 3,5 % respektive 3,5 % hos placebobehandlade patienter.

Pediatrisk population

Säkerhetsdata för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i studierna 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 och 445-124 har utvärderats hos 272 patienter mellan 2 och 18 års ålder. Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos barn och vuxna.

I studie 445-106 på patienter i åldern 6 år upp till 12 år var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 och > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % respektive 10,6 %. Ingen patient som behandlades med IVA/TEZ/ELX hade en transaminashöjning på > 3 x ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin på > 2 × ULN, eller avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser (se avsnitt 4.4).

I studie 445-111 på patienter i åldern 2 år upp till 6 år var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8, > 5 och >3 × ULN 1,3 %, 2,7 %, respektive 8,0 %. Ingen patient som behandlades med IVA/TEZ/ELX hade en transaminashöjning på > 3 × ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin på > 2 × ULN, eller avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser (se avsnitt 4.4).

Hudutslag

Medan studier på patienter över 12 års ålder visade en incidens på 10,9 % (studie 445-102) hade patienter mellan 6 och 11 års ålder en incidens på 24,2 % (studie 445-106). I studie 445-111 på patienter i åldern 2 år upp till 6 år hade 15 (20,0 %) av patienterna minst 1 händelse med hudutslag, 4 (9,8 %) flickor och 11 (32,4 %) pojkar.

Lentikulära grumligheter

En patient fick en biverkning i form av lentikulär grumlighet.

Beteendeförändringar

De flesta fall av beteendeförändringar har rapporterats hos yngre barn i åldern 2–5 år.

Andra särskilda patientgrupper

Med undantag av skillnader mellan könen vad gäller hudutslag, var säkerhetsprofilen för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i allmänhet likartad för alla undergrupper av patienter, inklusive analys enligt ålder, procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under en sekund (ppFEV₁) vid baslinjen, samt geografiskt område.

Det finns ingen specifik antidot tillgänglig mot överdosering av IVA/TEZ/ELX. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar och observation av patientens kliniska status.

Tröskelvärdet för CFTR-kloridtransportresponsen in vitro bestämdes som en nettoökning på minst 10 % av det normala över baslinjen, eftersom det är prediktivt för, eller rimligen förväntas förutspå kliniskt svar. För enskilda mutationer är omfattningen av nettoförändringen över baslinjen för CFTR‑medierad kloridtransport in vitro inte korrelerad med omfattningen av det kliniska svaret.

Vid CF kommer förekomsten av en CFTR-mutation som svarar på IVA/TEZ/ELX baserat på in vitro-data i FRT-celler sannolikt att leda till kliniskt svar.

I tabell 5 listas CFTR-mutationer som är inkluderade i indikationen för behandling med Kaftrio. Förekomsten av CFTR-mutationer som listas i denna tabell ska inte användas istället för en diagnos på cystisk fibros eller som enda faktor för förskrivningsändamål.

Farmakodynamisk effekt

Effekter på svettklorid

I studie 445‑102 (patienter med en F508del-mutation i en allel och en mutation i den andra allelen som predikerar antingen avsaknad av produktion av CFTR-protein eller ett CFTR-protein som inte transporterar klorid och inte reagerar på andra CFTR-modulatorer [IVA och TEZ/IVA] in vitro), sågs en minskning av svettklorid från baslinjen vid vecka 4 som kvarstod under den 24 veckor långa behandlingsperioden. Behandlingsskillnaden för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med placebo i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 var −41,8 mmol/l (95 % KI: −44,4; −39,3; P < 0,0001).

I studie 445‑103 (patienter homozygota för mutationen F508del) var behandlingsskillnaden mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med TEZ/IVA i kombination med IVA i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen vid vecka 4 −45,1 mmol/l (95 % KI: −50,1; −40,1; P < 0,0001).

I studie 445-104 (patienter heterozygota för F508del-mutationen och en mutation på den andra allelen med en grinddefekt eller resterande CFTR-aktivitet) var genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen till och med vecka 8 för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA-gruppen −22,3 mmol/l (95 % KI: −24,5, −20,2; P <0,0001). Behandlingsskillnaden för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med kontrollgruppen (IVA-gruppen eller TEZ/IVA i kombination med IVA-gruppen) var −23,1 mmol/l (95 % KI: −26,1, −20,1; P < 0,0001).

I studie 445-106 (patienter i åldern 6 år upp till 12 år som är homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och en minimal funktionsmutation) var genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen (n=62) till och med vecka 24 (n=60) −60,9 mmol/l (95 % KI: −63,7; −58,2)*. Den genomsnittliga absoluta förändringen i svettklorid från baslinjen till och med vecka 12 (n=59) var −58,6 mmol/l (95 % KI: −6,1; −56,1). * Inte alla deltagare som ingick i analyserna hade data tillgängliga för alla uppföljningsbesök, särskilt inte från vecka 16 och framåt. Möjligheten att samla in data vecka 24 försvårades av covid-19-pandemin. Data för vecka 12 påverkades mindre av pandemin.

I studie 445‑116 (patienter i åldern 6 år upp till 12 år som är heterozygota för F508del‑mutationen och en minimal funktionsmutation) resulterade behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i en minskning av svettklorid till och med vecka 24 jämfört med placebo. Skillnaden (uttryckt som minsta kvadratmedelvärde) mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och placebo avseende absolut förändring av svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 var −51,2 mmol/l (95 % KI: −55,3; −47,1; nominellt P < 0,0001).

I studie 445-111 (patienter i åldern 2 år till yngre än 6 år som är homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och en minimal funktionsmutation) var den genomsnittliga absoluta förändringen av svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 −57,9 mmol/l (95 % KI: −61,3; −54,6).

I studie 445-124 (patienter i åldern 6 år och äldre med en kvalificerande IVA/TEZ/ELX‑responsiv CFTR-mutation som inte var F508del [se tabell 6]) var den genomsnittliga absoluta förändringen av svettklorid från baslinjen till och med vecka 24 jämfört med placebo ‑28,3 mmol/l (95 % KI: ‑32,1, ‑24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskulära effekter

Effekt på QT-intervallet

Vid doser på upp till 2 gånger maximal rekommenderad dos av ELX och 3 gånger maximal rekommendera dos av TEZ och IVA förlängdes inte QT/QTc-intervallet hos friska försökspersoner i någon kliniskt relevant omfattning.

Hjärtfrekvens

I studie 445‑102 observerades en genomsnittlig sänkning av hjärtfrekvensen på 3,7 till 5,8 slag per minut (bpm) från baslinjen (76 bpm) hos patienterna som behandlades med IVA/TEZ/ELX.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA hos patienter med CF påvisades i sju fas 3‑studier. Patienter som ingick i dessa studier var homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och en mutation med minimal funktion (MF), en grinddefekt eller resterande CFTR-aktivitet på den andra allelen. I studie 445-124 deltog patienter som hade minst en kvalificerande IVA/TEZ/ELX-responsiv CTFR-mutation som inte var F508del (se tabell 6).

Studie 445‑102 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie under 24 veckor på patienter som hade an F508del-mutation på en allel och en MF-mutation på den andra allelen. CF-patienter som var lämpliga för denna studie måste antingen ha mutationer i klass I som predikerade avsaknad av produktion av CFTR-protein (inklusive meningslösa mutationer, kanoniska skarvmutationer och inskotts-/deletions-frameshift-mutationer, både små [≤3 nukleotida] och icke-små [>3 nukleotida]) eller missensmutationer, vilka resulterar i CFTR-protein som inte transporterar klorid och inte svarar på IVA och TEZ/IVA in vitro. De mest frekventa allelerna med minimal funktion som bedömdes i studien var G542X, W1282X, R553X och R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A och 1898+1G→A; 3659delC och 394delTT; CFTRdele2,3; och N1303K, I507del, G85E, R347P och R560T. Totalt 403 patienter 12 år och äldre (medelålder 26,2 år) randomiserades och fick antingen placebo eller IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA. Patienter hade en ppFEV₁ vid screening på 40–90 %. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen var 61,4 % (intervall: 32,3 % till 97,1 %).

Studie 445‑103 var en 4 veckor lång, randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll på patienter som var homozygota för mutationen F508del. Totalt fick 107 patienter 12 år och äldre (medelålder 28,4 år) TEZ/IVA i kombination med IVA under en 4 veckors öppen inkörningsperiod och randomiserades och behandlades sedan med antingen IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA eller TEZ/IVA i kombination med IVA under en 4 veckors dubbelblind behandlingsperiod. Patienter hade en ppFEV₁ vid screening på 40–90 %. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen efter inkörningsperioden var 60,9% (intervall: 35,0 % till 89,0 %).

Studie 445-104 var en 8 veckor lång randomiserad, dubbelblind studie med aktiv kontroll på patienter som var heterozygota för F508del-mutationen och en mutation på den andra allelen med en grinddefekt (Gating) eller resterande CFTR-aktivitet (RF). Totalt fick 258 patienter 12 år och äldre (medelålder 37,7 år) antingen IVA (F/Gating) eller TEZ/IVA i kombination med IVA (F/RF) under en 4 veckors öppen inkörningsperiod och patienter med F/R117H-genotypen fick IVA under inkörningsperioden. Patienterna randomiserades och behandlades sedan med antingen IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA eller stod kvar på CFTR-modulatorbehandlingen som de fick under inkörningsperioden. Patienterna hade ett ppFEV₁ vid screening mellan 40–90 %. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen, efter inkörningsperioden, var 67,6 % (intervall: 29,7 %, 113,5 %).

Studie 445-106 var en 24 veckor lång öppen studie på patienter som var homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och en minimal funktionsmutation. Totalt 66 patienter i åldern 6 år upp till 12 år (genomsnittlig ålder vid baslinjen 9,3 år) doserades efter vikt. Patienter som vägde < 30kg vid baslinjen fick två tabletter med IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg på morgonen och en tablett med IVA 75 mg på kvällen. Patienter som vägde ≥ 30 kg vid baslinjen fick två tabletter IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg på morgonen och en tablett med IVA 150 mg på kvällen. Patienterna hade ett ppFEV₁ ≥ 40 % och vägde ≥15 kg vid screeningen. Genomsnittlig ppFEV1 vid baslinjen var 88,8 % (intervall: 39,0 %, 127,1 %].

Studie 445‑116 var en 24 veckor lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter i åldern 6 år upp till 12 år (medelåldern vid baslinjen var 9,2 år) som var heterozygota för F508del‑mutationen och en minimal funktionsmutation. Totalt 121 patienter randomiserades till att få antingen placebo eller IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA. Patienter som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och som vägde < 30 kg vid baslinjen, fick två tabletter med IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg på morgonen och en IVA 75 mg tablett på kvällen. Patienter som vägde ≥ 30 kg vid baslinjen fick två tabletter med IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg på morgonen och en IVA 150 mg tablett på kvällen. Vid screeningen hade patienterna en ppFEV₁ på ≥ 70 % [genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen var 89,3 % (intervall: 44,6 %; 121,8 %)], LCI_2,5‑resultat ≥ 7,5 [genomsnittligt LCI_2,5 vid baslinjen var 10,01 (intervall: 6,91; 18,36)] och vägde ≥ 15 kg.

Studie 445-111 var en 24 veckor lång öppen studie på patienter i åldern 2 år till yngre än 6 år (medelåldern vid baslinjen var 4,1 år). Totalt 75 patienter som är homozygota för F508del-mutationen eller heterozygota för F508del-mutationen och en minimal funktionsmutation inkluderades och doserades efter vikt. Patienter som vägde 10 kg till < 14 kg vid baslinjen fick IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg en gång varje morgon och IVA 59,5 mg en gång varje kväll. Patienter som vägde ≥ 14 kg vid baslinjen fick IVA 75 mg var 12:e timme/TEZ 50 mg en gång dagligen/ELX 100 mg en gång dagligen.

Studie 445-124 var en 24 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med parallella grupper på patienter i åldern 6 år och äldre. Patienter som hade minst en kvalificerande IVA/TEZ/ELX‑responsiv CFTR-mutation som inte var F508del (se tabell 6) och inte hade en exkluderande (annan IVA/TEZ/ELX-responsiv) mutation var kvalificerade för att delta i studien.

Totalt 307 patienter deltog och doserades efter ålder och vikt. Patienter i åldern ≥ 6 till < 12 år som vägde <30 kg vid baslinjen (n = 31) fick ELX 100 mg 1 gång dagligen/TEZ 50 mg 1 g dagligen/IVA 75 mg var 12:e timme. Patienter i åldern ≥ 6 till < 12 år som vägde ≥30 kg vid baslinjen fick ELX 200 mg 1 gång dagligen/TEZ 100 mg 1 gång dagligen/IVA 150 mg var 12:e timme. Patienter i åldern ≥ 12 år vid baslinjen fick ELX 200 mg 1 gång dagligen/TEZ 100 mg 1 gång dagligen/IVA 150 mg var 12:e timme. Patienterna hade en ppFEV₁≥ 40 % och ≤ 100 % och var 6 år och äldre vid screening. Genomsnittligt ppFEV₁ vid baslinjen var 67,7 % (intervall: 34,0 %; 108,7 %).

Patienterna i dessa studier fortsatte med sina behandlingar för CF (t.ex. bronkdilaterare, antibiotika i inhalationsform, dornas alfa och hyperton natriumklorid) men avbröt all tidigare CTFR-modifierande behandling, förutom studieläkemedel. Patienterna hade en bekräftad CF-diagnos.

Studie CFD-016 var en retrospektiv observationsstudie som bedömde kliniskt utfall i praktisk klinisk verksamhet hos patienter i åldern 6 år och äldre. Patienterna hade minst en IVA/TEZ/ELX-responsiv mutation och hade inte en F508del-mutation. Totalt bedömdes 422 patienter som totalt hade 82 IVA/TEZ/ELX‑responsiva mutationer som inte var F508del. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen var 74,15 %.

I studierna 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 och 445-124 fortsatte patienterna med sina behandlingar för CF, men avbröt all tidigare CFTR-modifierande behandling, förutom studieläkemedel. Patienter som hade en lunginfektion av organismer förknippade med en snabbare försämring av lungstatus, bland annat Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa eller Mycobacterium abscessus, eller som hade onormala leverfunktionsprover vid screening (ALAT, ASAT, ALP eller GT ≥3 x ULN eller totalt bilirubin ≥2 x ULN), exkluderades. I studie 445-111 exkluderades även patienter som hade ett ALAT eller ASAT ≥ 2 x ULN.

Patienterna i studie 445‑102 och 445‑103 kunde gå över till en 192 veckor lång öppen förlängningsstudie (studie 445-105). Patienterna i studie 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 och 445-124 kunde gå över till separata öppna förlängningsstudier.

Studie 445‑102

I studie 445‑102 var det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁ från baslinjen till och med vecka 24. Behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med placebo resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ på 14,3 procentenheter (95 % KI: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (se tabell 7). Genomsnittlig förbättring av ppFEV₁ observerades vid den första bedömningen på dag 15 och kvarstod under behandlingsperioden på 24 veckor. Förbättringar i ppFEV₁ observerades oavsett ålder, ppFEV₁ vid baslinjen, kön och geografiskt område.

Totalt hade 18 patienter som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA en ppFEV₁ på <40 procentenheter vid baslinjen. Säkerheten och effekten i denna undergrupp var densamma som för den totala populationen. Den enomsnittliga behandlingsskillnaden för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med placebobehandlade patienter avseende absolut förändring av ppFEV₁ till och med vecka 24 i denna undergrupp var 18,4 procentenheter (95 % KI: 11,5; 25,3).

Se tabell 7 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat.

Studie 445 103

I studie 445‑103 var det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁ från baslinjen vid vecka 4 i den dubbelblinda behandlingsperioden. Behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA jämfört med TEZ/IVA i kombination med IVA resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ på 10,0 procentenheter (95 % KI: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (se tabell 8). Förbättringar i ppFEV₁ observerades oavsett ålder, kön, ppFEV₁ vid baslinjen, samt geografiskt område.

Se tabell 8 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat i den totala studiepopulationen.

I en post hoc‑analys av patienter med (N = 66) och utan (N = 41) nyligen genomgången behandling med CFTR‑modulator sågs en förbättring av ppFEV₁ på 7,8 procentenheter (95 % KI: 4,8; 10,8) respektive 13,2 procentenheter (95 % KI: 8,5; 17,9).

Studie 445-104

I studie 445-104 var det primära effektmåttet inom gruppen en genomsnittlig absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen vid vecka 8 för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA-gruppen. Behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA resulterade i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ från baslinjen på 3,7 procentenheter (95 % KI: 2,8, 4,6; P < 0,0001) (se tabell 9). Totala förbättringar i ppFEV₁ observerades oavsett ålder, kön, ppFEV₁ vid baslinjen och geografiskt område och genotypgrupper (F/Gating eller F/RF).

Se tabell 9 för sammanfattning av primära och sekundära effektmått i hela prövningspopulationen.

I en subgruppsanalys av patienter med en F/Gating-genotyp, var behandlingsskillnaden för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA (N = 50) jämfört med IVA (N = 45) för en genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁, 5,8 procentenheter (95 % KI: 3,5; 8,0). I en subgruppsanalys av patienter med en F/RF-genotyp, var behandlingsskillnaden för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA (N = 82) jämfört med TEZ/IVA i kombination med IVA (N = 81) för en genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁, 2,0 procentenheter (95 % KI: 0,5; 3,4). Resultaten från subgrupperna med F/Gating- och F/RF-genotyperna för förbättring av svettklorid och poäng enligt CFQ‑R för andningsfunktion överensstämde med de totala resultaten.

Studie 445 105

Studie 445‑105 var en öppen förlängningsstudie under 192 veckor för att utvärdera säkerhet och effekt vid långvarig behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA. Patienter som gått över från studie 445‑102 (N = 399) och 445‑103 (N = 107) fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA.

I studie 445-105 visade patienter från kontrollarmarna i huvudstudierna förbättringar i effektmått överensstämmande med de som observerats hos studiedeltagare som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i huvudstudierna. Patienter från kontrollarmarna såväl som patienter som fick IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i huvudstudierna visade varaktiga förbättringar. Sekundära effektmått sammanfattas i tabell 10.

Studie 445-124

Säkerhet och effekt utvärderades för IVA/TEZ/ELX hos 307 patienter med CF i åldern 6 år och äldre utan F508del-mutation men med en kvalificerande IVA/TEZ/ELX-responsiv CFTR-mutation (studie 445-124).

I studie 445-124 var det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁ från baslinjen till och med vecka 24. Sekundära effektmått var absolut förändring av svettklorid, poäng för andningsfunktion enligt CFQ‑R, tillväxtparametrar (BMI, vikt) och antal PEx. Tabell 11 visar en sammanfattning av primära och sekundära effektmått.

Studie CFD-016

Studie CFD-016 omfattade 422 CF-patienter som var homozygota för mutationer som inte var F508del med minst en IVA/TEZ/ELX-responsiv CFTR-mutation baserat på FRT-data in vitro. Efter en medianuppföljning på 1,31 år var den genomsnittliga förändringen av ppFEV₁ 4,53 % (95 % KI: 3,5; 5,56). Nästan alla undergrupper enligt CFTR-mutation som omfattade ≥ 5 patienter visade en förbättring av ppFEV₁ under denna tid, förutom undergruppen med R74W.

Pediatrisk population

Pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år

Studie 445‑106

I studie 445‑106 utvärderades det primära effektmåttet säkerhet och tolerabilitet hos patienter i åldern 6 år upp till 12 år under 24 veckor. Sekundära effektmått var utvärdering av farmakokinetik och effekt.

En sammanfattning av effektresultaten finns i tabell 12.

Studie 445 107

Studie 445-107 är en 192 veckor lång, tvådelad (del A och del B), öppen förlängningsstudie för att utvärdera säkerhet och effekt vid långvarig behandling med IVA/TEZ/ELX hos patienter som slutförde 445-106. Effektmått inkluderades som sekundära utfallsmått. Den slutliga analysen av denna studie utfördes på 64 pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt. Efter ytterligare 192 veckors behandling påvisades bibehållna förbättringar av ppFEV₁, SwCl, CFQ-R RD-poäng och LCI_2,5, vilket överensstämmer med de resultat som observerades i studie 445-106.

Studie 445‑116

I studie 445‑116 resulterade behandling med IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA i en statistiskt signifikant förbättring under 24 veckor avseende det primära effektmåttet (LCI_2,5). Skillnaden (uttryckt som minsta kvadratmedelvärde) mellan IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och placebo avseende absolut förändring av LCI_2,5 från baslinjen till och med vecka 24 var −2,26 (95 % KI: −2,71; −1,81; p < 0,0001).

Studie 445‑111

I studie 445‑111 utvärderades det primära effektmåttet säkerhet och tolerabilitet under 24 veckor. Sekundära utfallsmått inkluderade en utvärdering av farmakokinetik och effektmått inklusive absolut förändring av svettklorid (se Farmakodynamisk effekt) och LCI_2.5 från baslinjen till och med vecka 24.

Se tabell 13 för sammanfattning av sekundära effektmått.

Studie 445-124

I studie 445-124 utvärderades säkerhet och effekt för IVA/TEZ/ELX hos patienter med CF i åldern 6 år och äldre utan F508del-mutation. En post hoc-effektanalys utfördes på 31 patienter i åldern 6 till 12 år, av vilka 23 patienter fick IVA/TEZ/ELX. Den genomsnittliga förändringen (SD) från baslinjen var 10,2 % (16,2) för ppFEV₁ och ‑37,7 (18,8) mmol/l för svettklorid.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för ELX, TEZ och IVA är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF‑patienter. Efter insättning av dosering en gång dagligen av ELX och TEZ och dosering två gånger dagligen av IVA uppnår plasmakoncentrationerna av ELX, TEZ och IVA steady state inom cirka 7 dagar för ELX, inom 8 dagar för TEZ och inom 3–5 dagar för IVA. När IVA/TEZ/ELX nått steady state är ackumuleringsnivån ungefär 3,6 för ELX, 2,8 för TEZ och 4,7 för IVA. Huvudsakliga farmakokinetiska parametrar för ELX, TEZ och IVA vid steady state hos CF-patienter 12 år och äldre visas i tabell 14.

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för ELX när det ges peroralt med föda är cirka 80 %. ELX absorberas med en mediantid (intervall) till maximal koncentration (t_max) på ungefär 6 timmar (4 till 12 timmar), medan median (intervall) t_max för TEZ och IVA är ungefär 3 timmar (2 till 4 timmar) respektive 4 timmar (3 till 6 timmar). Exponering (AUC) för ELX ökar med ungefär 1,9–2,5 gånger vid administrering med måltid som innehåller en måttlig mängd fett jämfört med vid fasta. Exponeringen för IVA ökar ungefär 2,5–4,0 gånger när det administreras tillsammans med en måltid som innehåller fett jämfört med vid fasta. Exponeringen för TEZ påverkas inte av födointag (se avsnitt 4.2).

Eftersom exponeringarna för ELX var cirka 20 % lägre efter administrering av IVA/TEZ/ELX-granulat i förhållande till IVA/TEZ/ELX-referenstabletten, anses inte formuleringarna vara utbytbara.

Distribution

ELX är till >99 % bundet till plasmaproteiner och TEZ är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, båda främst till albumin. IVA är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till albumin, och även till surt alfa-1‑glykoprotein och humant gammaglobulin. Efter oral administrering av IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA var genomsnittet (± SD) för skenbar distributionsvolym för ELX, TEZ och IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) respektive 293 l (89,8). Varken ELX, TEZ eller IVA fördelas framför allt till röda blodkroppar hos människa.

Metabolism

ELX metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. Efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg ¹⁴C‑ELX till friska manliga försökspersoner var M23-ELX den enda viktiga cirkulerande metaboliten. M23-ELX har likvärdig styrka som ELX och anses vara farmakologiskt aktiv.

TEZ metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. Efter oral administrering av en engångsdos på 100 mg ¹⁴C‑TEX till friska manliga försökspersoner var M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ de tre främsta cirkulerande metaboliterna av TEZ hos människa. M1‑TEZ har likvärdig styrka som TEZ och anses vara farmakologiskt aktiv. M2‑TEZ är mycket mindre farmakologiskt aktiv än TEZ eller M1‑TEZ och M5‑TEZ anses inte vara farmakologiskt aktiv. En annan mindre cirkulerande metabolit, M3‑TEZ, bildas av direkt glukuronidering av TEZ.

IVA metaboliseras också i hög grad hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att IVA främst metaboliseras av CYP3A4/5. M1‑IVA och M6‑IVA är de två främsta metaboliterna av IVA hos människa. M1‑IVA har cirka en sjättedel av styrkan hos IVA och anses vara farmakologiskt aktiv. M6‑IVA anses inte farmakologiskt aktiv.

Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på TEZ-, IVA- och ELX-exponeringen stämmer överens med effekten av en samtidigt administrerad svag CYP3A4-hämmare och är inte kliniskt relevant. Inga dosjusteringar av TEZ, IVA eller ELX anses nödvändiga. Effekten hos patienter homozygota för CYP3A4*22 förväntas vara starkare, dock saknas data om dessa patienter.

Eliminering

Efter flera doser tagna efter födointag var genomsnittliga (± SD) skenbara clearancevärden för ELX, TEZ och IVA vid steady state 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h respektive 10,2 (3,13) l/h. Genomsnittlig (SD) terminal halveringstid för ELX, TEZ och IVA efter administrering av IVA/TEZ/ELX‑tabletter med fast doskombination är ungefär 24,7 (4,87) timmar, 60,3 (15,7) timmar respektive 13,1 (2,98) timmar. Genomsnittlig (SD) effektiv halveringstid för TEZ efter administrering av IVA/TEZ/ELX‑tabletter med fast doskombination är 11,9 (3,79) timmar.

Efter oral administrering av endast ¹⁴C‑ELX utsöndrades den största delen av ELX (87,3 %) i faeces, primärt som metaboliter.

Efter oral administrering av endast ¹⁴C‑TEZ utsöndrades den största delen av dosen (72 %) i faeces (oförändrat eller som M2‑TEZ) och cirka 14 % återfanns i urinen (det mesta som M2‑TEZ), vilket resulterade i ett totalt medelåterfinnande på 86 % upp till 26 dagar efter dosen.

Efter oral administrering av endast ¹⁴C -IVA eliminerades majoriteten av IVA (87,8 %) i faeces efter metabolisk omvandling.

Utsöndring av ELX, TEZ och IVA i urinen som oförändrat läkemedel var försumbar.

Nedsatt leverfunktion

ELX givet enbart eller i kombination med TEZ och IVA har inte studerats hos försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, poäng 10–15). Efter flera doser av ELX, TEZ och IVA under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B, poäng 7–9) ungefär 25 % högre AUC och 12 % högre C_max för ELX, 73 % högre AUC och 70 % högre C_max för M23‑ELX, 20 % högre AUC men oförändrat C_max för TEZ, 22 % lägre AUC och 20 % lägre C_max för M1‑TEZ samt 1,5 gånger högre AUC och 10 % högre C_max för IVA jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi. Effekten av måttligt nedsatt leverfunktion på den totala exponeringen (baserat på summerade värden för ELX och dess M23‑ELX‑metabolit) var 36 % högre AUC och 24 % högre C_max jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).

Tezakaftor och ivakaftor

Efter flera doser av TEZ och IVA under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion cirka 36 % högre AUC och 10 % högre C_max för TEZ och 1,5 gånger högre AUC men oförändrat C_max för IVA jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.

Ivakaftor

I en studie på enbart IVA hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion samma C_max för IVA, men ungefär 2,0 gånger högre AUC_0‑∞ för IVA jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.

Nedsatt njurfunktion

ELX enbart eller i kombination med TEZ och IVA har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] mindre än 30 ml/min) eller hos patienter med njursjukdom i slutstadiet.

I farmakokinetiska studier på människa av ELX, TEZ och IVA sågs minimal eliminering av ELX, TEZ och IVA i urinen (endast 0,23 %, 13,7 % [0,79 % som oförändrat läkemedel] respektive 6,6 % av total radioaktivitet).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk (PK) analys var exponeringen för ELX likartad hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (N = 75, eGFR 60 till mindre än 90 ml/min) jämfört med hos patienter med normal njurfunktion (N = 341, eGFR 90 ml/min eller mer).

I en populationsfarmakokinetisk analys av 817 patienter som fick enbart TEZ eller TEZ i kombination med IVA i fas 2- eller fas 3-studier visades att lindrigt nedsatt njurfunktion (N = 172, eGFR 60 till mindre än 90 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion (N = 8, eGFR 30 till mindre än 60 ml/min) inte ledde till någon signifikant påverkan på clearance av TEZ (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kön

De farmakokinetiska parametrarna för ELX (jämförelse mellan 244 män och 174 kvinnor), TEZ och IVA är likartade hos män och kvinnor.

Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för ELX baserat på en populationsfarmakokinetisk analys på vita (N = 373) och icke-vita (N=45). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 30 svarta eller afroamerikaner, 1 person med blandad etnisk bakgrund och 14 med annan etnisk bakgrund (inga asiater).

Mycket begränsade PK-data tyder på jämförbar exponering av TEZ hos vita (N = 652) och icke‑vita (N = 8). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 5 svarta eller afroamerikaner och 3 infödda hawaiianer eller personer från andra Stillahavsöar.

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på PK för IVA hos vita (N = 379) och icke-vita (N = 29) baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 27 afroamerikaner och 2 asiater.

Äldre

I kliniska prövningar på IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA deltog inte ett tillräckligt antal patienter 65 år och äldre, varför ingen bedömning kan göras av om responsen hos dessa patienter skiljer sig från den hos yngre vuxna (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

I tabell 15 redovisas exponering per åldersgrupp för ELX, TEZ och IVA som observerats i fas 3-studier och bestämts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys. Exponeringen för ELX, TEZ och IVA hos patienter 2 år till under 18 år ligger inom samma intervall som hos vuxna patienter som är 18 år och äldre.

Elexakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Fertilitet och graviditet

Den högsta dos som inte gav biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) på fertiliteten var 55 mg/kg/dag (dubbla maximala rekommenderade dosen till människa [MRHD]) baserat på summan av AUC för ELX och dess metabolit) hos hanråttor och 25 mg/kg/dag (4 gånger MRHD baserat på summan av AUC för ELX och dess metabolit) hos honråttor. Vid doser överstigande maximal tolererad dos (MTD) är degeneration och atrofi av sädeskanaler kopplad till oligo-/aspermi och cellrester i epididymis hos råtta. I testiklar hos hund sågs minimal eller lindrig bilateral degeneration/atrofi av sädeskanalerna hos hanhundar som fått ELX 14 mg/kg/dag (15 gånger MRHD baserat på summan av AUC för ELX och dess metabolit). Detta gick inte tillbaka under återhämtningsperioden, dock utan några följdtillstånd. Vilken relevans dessa resultat har för människa är okänt.

ELX var inte teratogent hos råtta i dosen 40 mg/kg/dag och hos kanin i dosen 125 mg/kg/dag (ungefär 9 respektive 4 gånger MRHD baserat på summan av AUC för ELX och dess metaboliter [för råtta] och AUC för ELX [för kanin]) med påverkan på utvecklingen endast i form av en sänkt genomsnittlig kroppsvikt hos fostren på ≥25 mg/kg/dag.

Hos dräktiga råttor passerade ELX placenta.

Tezakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Överföring via placenta av TEZ observerades hos dräktiga råttor.

Juvenila toxicitetsstudier på råttor som exponerats dag 7 till 35 postnatalt (PND 7–35) visade att råttorna dog eller var döende, även vid låga doser. Fynden var dosrelaterade och generellt mer allvarliga när administreringen av tezakaftor påbörjades tidigare i den postnatala perioden. Exponering hos råttor från PND 21–49 visade ingen toxicitet vid den högsta dosen, vilket var ungefär två gånger så mycket som avsedd exponering hos människa. Tezakaftor och dess metabolit, M1‑TEZ, är substrat för P‑glykoprotein. Lägre nivåer av P‑glykoproteinaktivitet i hjärnan hos yngre råttor resulterade i högre halter av tezakaftor och M1‑TEZ i hjärnan. Dessa fynd är sannolikt inte relevanta för den indikerade pediatriska populationen 2 år och äldre, för vilka uttrycksnivåerna av P-glykoproteinaktivitet motsvarar de nivåer som observerats hos vuxna.

Ivakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Fertilitet och graviditet

NOAEL för påverkan på fertiliteten var 100 mg/kg/dag (5 gånger MRHD baserat på summan av AUC för IVA och dess metaboliter) hos hanråttor och 100 mg/kg/dag (3 gånger MRHD baserat på summan av AUC för IVA och dess metaboliter) hos honråttor.

I den pre- och postnatala studien av IVA minskade index för överlevnad och laktering och orsakade en reduktion av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 3 gånger den systemiska exponeringen för IVA och dess metaboliter hos vuxna personer vid MRHD. Överföring via placenta av IVA observerades hos dräktiga råttor och kaniner.

Studier på juvenila djur

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till 35 vid exponeringsnivåer av IVA på 0,21 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för IVA och dess metaboliter. Detta fynd har inte observerats hos foster från råtthonor som behandlades med IVA på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för IVA via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor och inte heller hos 3,5 till 5 månader gamla hundar som behandlades med IVA. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har hos människa (se avsnitt 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor

Kombinationsstudier av upprepad dos till råttor och hundar med samtidig administrering av ELX, TEZ och IVA för att utvärdera potentialen för additiv och/eller synergistisk toxicitet gav inte upphov till några oväntade toxiciteter eller interaktioner. Potentialen för synergistisk toxicitet på den manliga reproduktionsförmågan har inte analyserats.