Tekniskt underhåll på fass.se260610 kl. 20-21 kommer fass.se att vara otillgängligt under 15 minuter m.a.a. planerat tekniskt underhåll. Fass appar är tillgängliga, via App Store eller Google Play.

Färglös, klar lösning

Info om att dela och krossa

Roche

Columvi, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 2,5 mg

Antineoplastiska medel; övriga monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat

Bild saknas

Färglös, klar lösning

Info om att dela och krossa

Om läkemedlet

Recept krävs

Ingår inte i högkostnadsskyddet

Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Beskrivning

Antineoplastiska medel; övriga monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat

ATC-kod

L01FX28

Utbytbara läkemedel

Ej utbytbar

Substans

Glofitamab

Fass-vy Produktresumé Fass-text Bipacksedel Lagerstatus

Alla patienter i studie NP30179 och i studie GO41944 (STARGLO) fick en engångsdos på 1 000 mg obinutuzumab som förbehandling dag 1 i cykel 1 (7 dagar innan behandlingen med Columvi inleds) för att minska antalet cirkulerande och lymfoida B-celler (se tabell 2,

Fördröjda eller missade doser

Obinutuzumab administrerades som en intravenös infusion med 50 mg/timme. Infusionshastigheten ökades i steg om 50 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme.

Se förskrivningsinformationen för obinutuzumab för fullständig information om premedicinering, beredning, administrering och hantering av biverkningar av obinutuzumab.

Premedicinering och profylax

Profylax mot cytokinfrisättningssyndrom

Columvi ska ges till väl uppvätskade patienter. Rekommenderad premedicinering mot CRS (se avsnitt 4.4) beskrivs i tabell 1.

Tabell 1. Premedicinering före infusion av Columvi

Behandlingscykel (dag)	Patienter som behöver premedicinering	Premedicinering	Administrering
Cykel 1 (dag 8, dag 15), Cykel 2 (dag 1), Cykel 3 (dag 1)	Alla patienter	20 mg dexametason intravenöst¹	Slutförd minst 1 timme före infusionen med Columvi
		Oralt analgetikum/antipyretikum²	Minst 30 minuter före infusionen med Columvi
		Antihistamin³
Alla efterföljande infusioner	Alla patienter	Oralt analgetikum/antipyretikum²	Minst 30 minuter före infusionen med Columvi
		Antihistamin³
	Patienter som drabbats av CRS vid föregående dosen	20 mg dexametason intravenöst^1,4	Slutförd minst 1 timme före infusionen med Columvi

¹ Om patienten är intolerant mot dexametason eller om dexametason inte finns tillgängligt administreras 100 mg prednison/prednisolon eller 80 mg metylprednisolon.

² Till exempel 1 000 mg paracetamol.

³ Till exempel 50 mg difenhydramin.

⁴ Administreras i tillägg till den premedicinering som måste ges till alla patienter.

Profylax rekommenderas för att minska risken för infektion (se avsnitt 4.4).

Överväg profylax mot CMV-infektion (cytomegalovirus), herpesinfektion, pneumocystis jirovecii pneumoni och andra opportunistiska infektioner hos patienter som löper ökad risk (se avsnitt 4.8).

Doseringen av Columvi inleds med ett doseringsschema med stegvis upptrappning (utformat för att minska risken för CRS) som leder till den rekommenderade dosen 30 mg.

Dosupptrappningsschema för Columvi som monoterapi

Columvi måste administreras som en intravenös infusion enligt dosupptrappningsschemat som leder till den rekommenderade dosen 30 mg (vilket visas i tabell 2), efter att förbehandlingen med obinutuzumab slutförts dag 1 i cykel 1. Varje cykel varar 21 dagar.

Tabell 2. Dosupptrappningsschema för monoterapi med Columvi för patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Behandlingscykel, dag		Dos av Columvi	Infusionstid
Cykel 1 (Förbehandling och upptrappningsdoser)	Dag 1	Förbehandling med obinutuzumab 1 000 mg¹
	Dag 8	2,5 mg	4 timmar²
	Dag 15	10 mg
Cykel 2	Dag 1	30 mg
Cykel 3 till 12	Dag 1	30 mg	2 timmar³
¹ Se ”Förbehandling med obinutuzumab ovan. ² För patienter som drabbats av CRS vid den föregående dosen av Columvi kan infusionstiden förlängas till upp till 8 timmar (se avsnitt 4.4). ³ Enligt behandlande läkares bedömning, om den föregående infusionen tolererades väl. Om patienten har drabbats av CRS vid en föregående dos ska infusionstiden fortsatt vara 4 timmar.

Dosupptrappningsschemat för Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Columvi måste administreras som en intravenös infusion enligt dosupptrappningsschemat som leder till den rekommenderade dosen 30 mg (vilket visas i tabell 3), efter att förbehandlingen med obinutuzumab slutförts dag 1 i cykel 1.

Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin i cykel 1–8 och som monoterapi i cykel 9–12. Varje cykel varar i 21 dagar.

Tabell 3. Dosupptrappningsschema för Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin för patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Behandlingscykel, dag		Dos av Columvi (infusionstid)	Dos av gemcitabin	Dos av oxaliplatin
Cykel 1 (Förbehandling och upptrappningsdoser)	Dag 1	Förbehandling med obinutuzumab 1 000 mg^a
	Dag 2	--	1 000 mg/m^{2 b}	100 mg/m^{2 b}
	Dag 8	2,5 mg (4 timmar)^c	--	--
	Dag 15	10 mg (4 timmar)^c	--	--
Cykel 2	Dag 1	30 mg (4 timmar)^{c, d}	1 000 mg/m^{2 b, d}	100 mg/m^{2 b, d}
Cykel 3 till 8	Dag 1	30 mg (2 timmar)^{d, e}	1000 mg/m^{2 b, d}	100 mg/m^{2 b, d}
Cykel 9 till 12	Dag 1	30 mg (2 timmar)^e	--	--

^a Se “Förbehandling med obinutuzumab” som beskrivs ovan.

^b Cykel 1–8: Administrera gemcitabin före oxaliplatin.

^c För patienter som drabbats av CRS vid den föregående dosen av Columvi kan infusionstiden förlängas upp till 8 timmar (se avsnitt 4.4).

^d Cykel 2–8: Administrera Columvi före gemcitabin och oxaliplatin. Gemcitabin och oxaliplatin kan ges på dag 1 eller 2.

^e Infusionstiden kan kortas ner till 2 timmar enligt behandlande läkares bedömning om den tidigare infusionen tolererades väl. Om patienten fick CRS av den tidigare dosen ska infusionstiden om 4 timmar bibehållas.

När Columvi ges som monoterapi måste patienterna övervakas för tecken och symtom på potentiell CRS under alla Columvi-infusioner och i minst 10 timmar efter slutförd infusion av den första dosen Columvi (2,5 mg i cykel 1, dag 8) (se avsnitt 4.8).
När Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin måste patienterna övervakas för tecken och symtom på potentiell CRS under alla Columvi-infusioner och i 4 timmar efter slutförd infusion av den första dosen Columvi (2,5 mg i cykel 1, dag 8) (se avsnitt 4.8).

Patienter som drabbades av CRS av grad ≥ 2 vid den föregående infusionen ska övervakas efter att infusionen slutförts (se tabell 4 i avsnitt 4.2).

Alla patienter måste övervakas med avseende på tecken och symtom på CRS och immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS) efter administrering av Columvi.

Alla patienter måste informeras om risken för och tecken och symtom på CRS och ICANS samt uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård om de märker tecken och symtom på CRS och/eller ICANS (se avsnitt 4.4).

Behandlingens längd

Behandling med Columvi som monoterapi rekommenderas i högst 12 cykler eller till sjukdomsprogression eller ohanterbar toxicitet, beroende på vilket som inträffar först. Varje cykel varar i 21 dagar.

Behandling med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin rekommenderas i 8 cykler, följt av 4 cykler med Columvi som monoterapi i högst 12 cykler med Columvi totalt eller fram till sjukdomsprogression eller ohanterbar toxicitet, beroende på vilket som inträffar först. Varje cykel varar i 21 dagar.

Fördröjda eller missade doser

Under upptrappningsdosering (dosering varje vecka):

Efter förbehandling med obinutuzumab, om dosen 2,5 mg av Columvi fördröjs mer än 1 vecka, upprepa förbehandling med obinutuzumab.

Vid ett behandlingsfritt intervall på 2 till 6 veckor utan Columvi efter dosen 2,5 mg eller dosen 10 mg Columvi, ska den senaste tolererade dosen av Columvi upprepas och den planerade stegvisa dosupptrappningen återupptas.

Vid ett behandlingsfritt intervall på mer än 6 veckor utan Columvi efter dosen 2,5 mg eller dosen 10 mg Columvi, ska både förbehandlingen med obinutuzumab och dosupptrappningen av Columvi upprepas (se cykel 1 i tabell 2 och tabell 3).

Efter cykel 2 (30 mg dos):

Vid ett behandlingsfritt intervall utan Columvi på mer än 6 veckor mellan cykler, upprepa förbehandlingen med obinutuzumab och dosupptrappningen med Columvi (se cykel 1 i tabell 2 och tabell 3) och återuppta sedan den planerade behandlingscykeln (dosen 30 mg).

Inga dosminskningar av Columvi rekommenderas.

Hantering av cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

CRS ska identifieras baserat på den kliniska bilden (se avsnitt 4.4 och 4.8). Patienterna ska bedömas avseende andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni, såsom infektion och sepsis. Om CRS misstänks ska det hanteras enligt rekommendationerna om hantering av CRS baserade på ASTCT:s (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) konsensusgradering i tabell 4.

Tabell 4 CRS-gradering och vägledning för CRS-hantering enligt ASTCT

Grad¹

CRS-hantering

För nästa schemalagda infusion med Columvi

Grad 1

Feber ≥ 38 °C

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt infusionen och behandla symtomen
Starta om infusionen med lägre hastighet när symtomen gått tillbaka
Om symtomen återkommer, avbryt infusionen

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen

Om CRS varar mer än 48 timmar efter symtomatisk behandling:

Överväg kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²

Grad 2

Feber ≥ 38 °C och/eller hypotoni som inte kräver vasopressorer och/eller hypoxi som kräver lågflödessyrgas via näsgrimma eller ”blow-by”

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt pågående infusion och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²
Övervaka patienterna efter infusionen⁵

Vid grad 2: Användning av tocilizumab

Överskrid inte 3 doser tocilizumab under en 6-veckorsperiod.

Utan tidigare användning av tocilizumab eller om 1 dos tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera första dosen tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, administrera den andra dosen tocilizumab⁴
Efter 2 doser tocilizumab, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Om 2 doser tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera endast en dos tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Grad 3

Feber ≥ 38 °C och/eller hypotoni som kräver en vasopressor (med eller utan vasopressin) och/eller hypoxi som kräver högflödessyrgas via näsgrimma, ansiktsmask, reservoarmask eller Venturimask

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt pågående infusionen och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²
Övervaka patienten efter infusionen⁵
Om CRS av grad ≥ 3 återkommer vid nästföljande infusion, stoppa infusionen omedelbart och sätt ut Columvi permanent

Grad 4

Feber ≥ 38 °C och/eller hypotoni som kräver flera vasopressorer (förutom vasopressin) och/eller hypoxi som kräver syrgas med positivt tryck (t.ex. CPAP, BiPAP, intubering och mekanisk ventilation)

Om CRS uppträder under infusion eller efter infusion:

Sätt ut Columvi permanent och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Vid grad 3 och grad 4: Användning av tocilizumab

Överskrid inte 3 doser tocilizumab under en 6-veckorsperiod.

Utan tidigare användning av tocilizumab eller om 1 dos tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera första dosen tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar eller vid snabb progression av CRS, administrera den andra dosen tocilizumab⁴
Efter 2 doser tocilizumab, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Om 2 doser tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera endast en dos tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, eller vid snabb progression av CRS, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

¹ Enligt ASTCT:s graderingssystem (Lee 2019).

² Infusionstiden kan förlängas till upp till 8 timmar, efter vad som är lämpligt för cykeln (se tabell 2).

³ Kortikosteroider (t.ex. 10 mg intravenöst dexametason, 100 mg intravenöst prednisolon, 1‑2 mg/kg intravenöst metylprednisolon per dag, eller motsvarande).

⁴ Tocilizumab 8 mg/kg intravenöst (överskrid inte 800 mg), såsom administrerades i studien NP30179.

⁵ Se avsnitt 4.8 för frekvens och tid till debut av CRS av grad ≥ 2 efter doserna 10 mg respektive 30 mg av Columvi.

Behandling av immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS)

Vid första tecken på ICANS, baserat på typ och svårighetsgrad, överväg stödjande terapi, neurologisk utvärdering och uppehåll med Columvi (se tabell 5). Uteslut andra orsaker till neurologiska symtom. Om ICANS misstänks bör det hanteras i enlighet med rekommendationerna i tabell 5.

Tabell 5. Vägledning om klassificering och hantering av ICANS

Grad¹

Uppvisar symtom²

Hantering av ICANS

Samtidigt CRS

Inget samtidigt

CRS

Grad

ICE³ poäng 7–9

Eller sänkt medvetandegrad⁴:

vaknar spontant

Behandla cytokinfrisättningssyndrom enligt tabell 4.
Övervaka neurologiska symtom och överväg neurologisk rådgivning och utvärdering enligt läkares bedömning.

Övervaka neurologiska symtom och överväg neurologisk rådgivning och utvärdering enligt läkares bedömning.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Överväg användning av icke-sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) för att förebygga anfall.

Grad

ICE³ poäng 3–6

Eller sänkt medvetandenivå⁴:

vaknar vid tilltal

Administrera tocilizumab per tabell 4 för behandling av CRS.
Om ingen förbättring sker efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme om inte andra kortikosteroider redan används. Fortsätt använda dexametason fram till förbättring till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt använda dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Grad

ICE³ poäng 0–2

Eller sänkt medvetandenivå⁴: vaknar endast av taktil stimulering.

Eller anfall⁴, antingen

alla kliniska anfall, fokala eller generaliserade som går över snabbt, eller
icke-konvulsiva anfall på elektroencefalogram (EEG) som går över med intervention, eller förhöjt intrakraniellt tryck: fokalt/lokalt ödem på neuroavbildning⁴

Administrera tocilizumab per tabell 4 för behandling av CRS.
Administrera också dexametason⁵ 10 mg intravenöst med den första dosen tocilizumab, och upprepa dosen var sjätte timme, om inte andra kortikosteroider redan används. Fortsätt användningen av dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt användningen av dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Vid ICANS av grad 3 som inte förbättras inom

7 dagar bör permanent utsättning av Columvi övervägas.

Grad

ICE³ poäng 0

eller sänkt medvetandegrad⁴, som antingen innebär

att patienten inte kan väckas eller behöver kraftig eller
upprepad taktil stimulans för att vakna, eller
stupor eller koma,

eller krampanfall⁴, antingen

livshotande långvarigt anfall (> 5 minuter) eller
upprepade kliniska eller elektriska anfall utan återgång till baslinjen däremellan,

eller motoriska fynd⁴:

djup fokal motorisk svaghet såsom hemipares eller parapares,

eller förhöjt intrakraniellt tryck/cerebralt ödem⁴, med tecken/symtom såsom

diffust cerebralt ödem på neuroavbildning, eller
decerebrering eller dekortikering, eller
kranialnervspares VI, eller
papillödem, eller
Cushings triad

Administrera tocilizumab enligt tabell 4 för behandling av CRS.
Som ovan, eller överväg administrering av metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst med första dosen tocilizumab,
och fortsätt med metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst under 2 eller fler dagar.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt använda dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.
Alternativt, överväg administrering av metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst under 3 dagar; om symtomen förbättras ska behandlingen ske enligt ovan.

Avbryt behandlingen med Columvi permanent.

Överväg användning av icke-sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) för att förebygga anfall. Överväg neurologisk rådgivning och annan specialistrådgivning för vidare utvärdering vid behov. Vid förhöjt intrakraniellt tryck/cerebralt ödem, se de institutionella riktlinjerna för behandling.

¹ ASTCT:s konsensusgraderingskriterier för ICANS (Lee 2019).

² Behandlingen avgörs av den allvarligaste händelsen, som inte kan hänföras till någon annan orsak.

³ Om patienten kan väckas och bedömning av immuneffektorcellsassocierad encefalopati (ICE)

kan utföras, bedöm följande:

Orientering (medvetenhet om år, månad, ort, sjukhus = 4 poäng).

Benämning (benämning av 3 föremål, t.ex. klocka, penna, knapp = 3 poäng).

Förmåga att följa uppmaningar (t.ex. ”visa mig 2 fingrar” eller ”blunda och räck ut tungan” = 1 poäng).

Skrivförmåga (förmåga att skriva en standardmening = 1 poäng).

Uppmärksamhet (räkna bakåt från 100 med tio i taget = 1 poäng).

Om patienten inte kan väckas och inte kan medverka i ICE-bedömning (grad 4 ICANS) =

⁴ Kan inte hänföras till någon annan orsak.

⁵ Alla referenser till administrering av dexametason avser dexametason eller motsvarande.

Särskilda populationer

Dosen behöver inte justeras för patienter över 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > övre gränsen för normalt [ULN] till ≤ 1,5 × ULN, eller aspartataminotransferas [ASAT] > ULN). Columvi har inte studerats på patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (KrCl 30 till < 90 ml/min). Columvi har inte studerats på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Columvi för barn och ungdomar i åldern under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Columvi är endast avsett för intravenös användning.

Columvi måste före intravenös administrering spädas av sjukvårdspersonal med användning av aseptisk teknik. Det måste ges som en intravenös infusion genom en separat infusionsslang.

Columvi får inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion.

Anvisningar om spädning av Columvi före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot obinutuzumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

För särskilda kontraindikationer för obinutuzumab, se förskrivningsinformationen till obinutuzumab.

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

CD20-negativ sjukdom

Det finns begränsade data tillgängliga med patienter med CD20-negativ DLBCL som behandlats med Columvi och det är möjligt att patienter med CD20-negativ DLBCL kan ha mindre nytta av behandlingen jämfört med patienter med CD20-positiv DLBCL. Den potentiella risken och nyttan associerade med behandling av patienter med CD20-negativ DLBCL med Columvi ska tas i beaktande.

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS, inklusive livshotande reaktioner, har rapporterats hos patienter som fått Columvi (se avsnitt 4.8).

De vanligaste manifestationerna av CRS var pyrexi, takykardi, hypotoni, frossa och hypoxi. Infusionsrelaterade reaktioner kan vara kliniskt omöjliga att skilja från manifestationer av CRS.

De flesta CRS-händelser inträffade efter den första dosen Columvi. Förhöjda leverfunktionsvärden (ASAT och ALAT [alaninaminotransferas] > 3 × ULN och/eller totalt bilirubin > 2 × ULN) samtidigt med CRS har rapporterats efter användning av Columvi (se avsnitt 4.8).

Patienterna i studierna NP30179 och GO41944 (STARGLO) förbehandlades med obinutuzumab för att sänka antalet cirkulerande lymfoida B-celler 7 dagar innan behandlingen med Columvi inleddes. Alla patienter ska premedicineras med antipyretika, antihistamin och en glukokortikoid (se tabell 1).

Minst 1 dos tocilizumab för användning i händelse av CRS måste finnas tillgänglig innan Columvi infunderas i cykel 1 och 2. Ytterligare en dos tocilizumab måste finnas tillgänglig inom 8 timmar från det att den föregående dosen tocilizumab har använts.

När Columvi ges som monoterapi måste patienterna övervakas under alla infusioner med Columvi och i minst 10 timmar efter att den första infusionen slutförts.

När Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin måste patienterna övervakas under alla infusioner med Columvi och i 4 timmar efter att den första infusionen slutförts.

Fullständig information om övervakning finns i avsnitt 4.2. Patienterna måste uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård om tecken eller symtom på CRS skulle uppträda vid någon tidpunkt (se Patientkort nedan).

Patienterna ska bedömas avseende andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni, såsom infektion och sepsis. CRS ska hanteras baserat på patientens kliniska bild och enligt den vägledning som ges i tabell 4 om hantering av CRS (avsnitt 4.2).

Immuneffektcellsassocierat neurotoxiskt syndrom

Allvarliga fall av immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS) som kan vara livshotande eller dödliga har inträffat efter behandling med Columvi (se avsnitt 4.8).

Uppkomsten av ICANS kan ske samtidigt med CRS, efter upphörande av CRS eller i frånvaro av CRS. Kliniska tecken och symtom på ICANS kan inkludera men är inte begränsade till förvirring, sänkt medvetandegrad, desorientering, anfall, afasi och agrafi.

Patienterna bör övervakas avseende tecken och symtom på ICANS efter administrering av Columvi och behandlas omedelbart. Patienterna ska rådas att alltid söka omedelbar läkarvård om tecken eller symtom uppstår (se Patientkort nedan).

Vid de första tecknen eller symtomen på ICANS, behandla i enlighet med den vägledning om ICANS

som ges i tabell 5. Behandling med Columvi ska avbrytas tillfälligt eller permanent enligt rekommendationerna.

Patientkort

Förskrivaren måste informera patienten om risken för CRS och ICANS samt tecken och symtom på CRS och ICANS. Patienterna måste uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård vid tecken och symtom på CRS och ICANS. Patienterna ska få patientkortet och uppmanas att alltid ha det med sig. Kortet beskriver symtomen på CRS och ICANS. Om dessa symtom uppträder ska patienten omedelbart söka medicinsk vård.

Interaktion med CYP450-substrat

Den initiala cytokinfrisläppningen som associeras med inledningen av Columvibehandling kan supprimera CYP450-enzymerna och leda till fluktuationer i koncentrationerna av läkemedel som administreras samtidigt. Vid initiering av Columvibehandlingen ska patienter som behandlas med substrat till CYP450 med snävt terapeutiskt intervall monitoreras eftersom fluktuationer av koncentrationerna för läkemedel som ges samtidigt kan leda till toxicitet, avsaknad av effekt eller biverkningar (se avsnitt 4.5).

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, har förekommit hos patienter som behandlats med Columvi (se avsnitt 4.8).

Columvi får inte administreras till patienter med en aktiv infektion. Försiktighet ska iakttas när man överväger att använda Columvi till patienter med anamnes på kroniska eller återkommande infektioner, personer med underliggande tillstånd som kan göra dem infektionskänsliga eller de som tidigare har genomgått omfattande immunsuppressiv behandling. Ge antimikrobiell profylax vid behov. Patienterna ska övervakas före och under behandlingen med Columvi med avseende på eventuella bakterie- och svampinfektioner, liksom nya eller reaktiverade virusinfektioner, och behandlas i enlighet med detta.

Columvi ska sättas ut tillfälligt vid en aktiv infektion, tills infektionen har gått tillbaka. Patienterna ska instrueras att söka medicinsk rådgivning vid tecken och symtom som tyder på en infektion.

Febril neutropeni har rapporterats under behandling med Columvi. Patienter med febril neutropeni ska bedömas med avseende på infektion och behandling sättas in omedelbart.

Tumörexacerbation

Tumörexacerbation har rapporterats hos patienter som fått Columvi (se avsnitt 4.8). Manifestationerna inkluderade lokaliserad smärta och svullnad.

I enlighet med verkningsmekanismen för Columvi är tumörexacerbationer sannolika på grund av inflödet av T-celler till tumörplatser efter administrering av Columvi och kan se ut som sjukdomsprogression. Tumörexacerbationer innebär inte behandlingssvikt och representerar inte tumörprogression.

Inga särskilda riskfaktorer för tumörexacerbationer har identifierats, men det finns en förhöjd risk för försämring och morbiditet på grund av effekten av massan sekundär till tumörexacerbation hos patienter med bulkiga tumörer som sitter nära luftvägarna och/eller ett vitalt organ. Övervakning och bedömning för tumörexacerbation på kritiska anatomiska ställen rekommenderas för patienter som behandlas med Columvi och hanteras enligt klinisk indikation. Kortikosteroider och analgetika ska övervägas för behandling av tumörexacerbation.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats hos patienter som fått Columvi (se avsnitt 4.8). Patienter med hög tumörbörda, snabbväxande tumörer, nedsatt njurfunktion eller uttorkning löper större risk för tumörlyssyndrom.

Riskpatienter ska övervakas noga med lämpliga laboratorietester och kliniska tester för elektrolyt- och vätskestatus och njurfunktion. Lämpliga profylaktiska åtgärder med läkemedel mot hyperurikemi (t.ex. allopurinol eller rasburikas) och adekvat vätskestatus ska övervägas före förbehandling med obinutuzumab och före infusion av Columvi.

Hantering av TLS kan inkludera aggressiv uppvätskning, korrigering av elektrolytavvikelser, behandling mot hyperurikemi och stödjande vård.

Vaccination

Säkerheten med immunisering med levande vacciner under eller efter behandling med Columvi har inte studerats. Vaccination med levande vacciner rekommenderas inte under behandling med Columvi.

Polysorbater

Detta läkemedel innehåller 1,25 mg polysorbat 20 per 2,5 ml injektionsflaska och 5 mg polysorbat 20 per 10 ml injektionsflaska, vilket motsvarar 0,5 mg/ml.

Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har genomförts. Inga interaktioner med Columvi förväntas via cytokrom P450-enzymer, andra metaboliserande enzymer eller transportörer.

Den initiala frisättningen av cytokiner vid starten av Columvi-behandlingen kan hämma CYP450-enzymer. Störst risk för läkemedelsinteraktioner föreligger under veckan efter var och en av de första 2 doserna Columvi (dvs. cykel 1 dag 8 och dag 15) hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450-substrat med snävt terapeutiskt index (t.ex. warfarin, ciklosporin). När behandling med Columvi sätts in ska patienter som behandlas med CYP450-substrat med snävt terapeutiskt index stå under övervakning.

Glofitamabs farmakokinetik påverkas inte av att läkemedlet administreras samtidigt med gemcitabin eller oxaliplatin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnliga patienter måste använda högeffektiva preventivmetoder under behandling med Columvi och i minst 2 månader efter den sista dosen Columvi.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Columvi hos gravida kvinnor. Inga reproduktionstoxicitetsstudier har gjorts på djur (se avsnitt 5.3).

Glofitamab är ett immunoglobulin G (IgG). Det är känt att IgG passerar moderkakan. Baserat på dess verkningsmekanism är det sannolikt att glofitamab orsakar B-cellsutarmning hos fostret när det ges till en gravid kvinna.

Columvi rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor som kan bli gravida och som inte använder preventivmedel. Kvinnliga patienter som får Columvi ska informeras om den potentiella risken för fosterskador. Kvinnliga patienter ska uppmanas att kontakta behandlade läkare om de blir gravida.

Amning

Det är okänt om glofitamab utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har genomförts för att bedöma effekten av glofitamab på mjölkproduktionen eller dess förekomst i bröstmjölk. Det är känt att IgG finns i bröstmjölk. Potentialen för upptag av glofitamab och potentialen för biverkningar hos barnet som ammas är okänd. Kvinnor ska uppmanas sluta amma under behandling med Columvi och i 2 månader efter sista dosen Columvi.

Fertilitet

Det finns inga fertilitetsdata från människa. Inga fertilitetsbedömningar av djur har gjorts för att utvärdera glofitamabs effekt på fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Columvi har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av potentialen för ICANS löper patienter som får Columvi risk för medvetandesänkning (se avsnitt 4.4). Patienter ska instrueras att undvika att framföra fordon eller använda maskiner under 48 timmar efter var och en av de första två doserna under upptrappningsfasen vid nya symtom på ICANS (förvirring, desorientering, sänkt medvetandegrad) och/eller CRS (pyrexi, takykardi, hypotoni, frossa, hypoxi) tills symtomen upphör (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Columvi som monoterapi

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var cytokinfrisättningssyndrom, neutropeni, anemi, trombocytopeni och hudutslag.

De vanligaste allvarliga biverkningar som rapporterades hos ≥ 2 % av patienterna var cytokinfrisättningssyndrom (22,1 %), sepsis (4,1 %), covid‑19 (3,4 %), tumörexacerbation (3,4 %), covid‑19-pneumoni (2,8 %), febril neutropeni (2,1 %), neutropeni (2,1 %) och pleurautgjutning (2,1 %).

Columvi sattes ut permanent på grund av biverkningar hos 5,5 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning av Columvi var covid‑19 (1,4 %) och neutropeni (1,4 %).

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var trombocytopeni, cytokinfrisättningssyndrom, neutropeni, anemi, illamående, perifer neuropati, diarré, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alaninaminotransferas, hudutslag, lymfopeni, feber och kräkningar.

De vanligaste allvarliga biverkningarna, vilka rapporterades hos ≥ 2 % av patienterna, var cytokin-frisättningssyndrom (20,3 %), feber (6,4 %), pneumoni (5,8 %), covid-19 (5,8 %), trombocytopeni (4,7 %), luftvägsinfektion (3,5 %), sepsis (2,3 %), febril neutropeni (2,3 %) och diarré (2,3 %).

Columvi sattes ut permanent på grund av biverkningar hos 20,9 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning av Columvi var covid-19 (11,6 %), sepsis (1,2 %) och pneumonit (1,2 %).

Biverkningstabell

Biverkningar som har förekommit hos DLBCL-patienter med recidiverande eller refraktär sjukdom och som behandlades med Columvi som monoterapi (n = 145) i studien NP30179 listas i tabell 6. Patienterna fick i median 5 cykler av Columvi (intervall: 1 till 13 cykler).

Biverkningar som har förekommit hos patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL och som behandlades med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin (n = 172) i studien GO41944 (STARGLO) listas i tabell 7. Patienterna fick i median 11 cykler med Columvi (intervall: 1 till 13 cykler).

Biverkningarna listas per organsystem enligt MedDRA och frekvenskategorier. Följande biverkningsfrekvenser har använts: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 6. Biverkningar rapporterade hos patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL vid behandling med Columvi som monoterapi

Organsystem	Biverkning	Alla grader	Grad 3‑4
Infektioner och infestationer	Virusinfektioner¹	Mycket vanliga	Vanliga*
	Bakterieinfektioner²	Vanliga	Vanliga
	Övre luftvägsinfektioner³	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Sepsis⁴	Vanliga	Vanliga*
	Nedre luftvägsinfektioner⁵	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Lunginflammation	Vanliga	Mindre vanliga
	Urinvägsinfektion⁶	Vanliga	Mindre vanliga
	Svampinfektioner⁷	Vanliga	Mycket sällsynta**
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Tumörexacerbation	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Anemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Trombocytopeni	Mycket vanliga	Vanliga
	Lymfopeni	Vanliga	Vanliga
	Febril neutropeni⁸	Vanliga	Vanliga
Immunsystemet	Cytokinfrisättningssyndrom⁹	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition	Hypofosfatemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Hypomagnesemi	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalcemi	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalemi	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Hyponatremi	Vanliga	Vanliga
	Tumörlyssyndrom	Vanliga	Vanliga
Psykiatriska störningar	Förvirring	Vanliga	Mycket sällsynta**
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom¹⁰	Vanliga	Mindre vanliga
	Somnolens	Vanliga	Mindre vanliga
	Tremor	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Myelit¹¹	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Förstoppning	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Diarré	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Illamående	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Blödning i magtarmkanalen¹²	Vanliga	Vanliga
	Kräkningar	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Kolit	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag¹³	Mycket vanliga	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Feber	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
Undersökningar	Förhöjt alaninaminotransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt aspartataminotransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt gammaglutamyltransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt bilirubin i blodet	Vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjda leverenzymer	Vanliga	Vanliga

* Reaktioner av grad 5 rapporterades. Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

** Inga grad 3-4 händelser rapporterades.

¹ Inkluderar covid‑19, covid‑19-pneumoni, herpes zoster, influensa och oftalmisk herpes zoster.

² Inkluderar vaskulär infektion, bakterieinfektion, Campylobacter-infektion, bakterieinfektion i gallvägarna, bakterieinfektion i urinvägarna, Clostridium difficile-infektion, Escherichia-infektion och peritonit.

³ Inkluderar övre luftvägsinfektion, sinuit, nasofaryngit, kronisk sinuit och rinit.

⁴ Inkluderar sepsis och septisk chock.

⁵ Inkluderar nedre luftvägsinfektion och bronkit.

⁶ Inkluderar urinvägsinfektion och urinvägsinfektion med Escherichia.

⁷ Inkluderar candidainfektion i matstrupen och oral kandidos.

⁸ Inkluderar febril neutropeni och neutropen infektion.

⁹ Baserat på konsensusgradering enligt ASTCT (Lee 2019).

¹⁰ ICANS baserat på Lee 2019 som omfattar somnolens, kognitiva störningar, förvirring, delirium och desorientering.

¹¹Myelit förekom samtidigt med CRS.

¹² Inkluderar gastrointestinal blödning, tjocktarmstarmblödning och magsäcksblödning.

¹³ Inkluderar utslag, kliande utslag, makulopapulöst utslag, dermatit, akneiform dermatit, exfoliativ dermatit, erytem, erytem i handflata, klåda och erytematösa utslag.

Tabell 7. Biverkningar som rapporterats hos patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som fått behandling med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Organsystem	Biverkning	Alla grader	Grad 3–4
Infektioner och infestationer	Covid-19¹	Mycket vanliga	Vanliga*
	Luftvägsinfektion²	Mycket vanliga	Vanliga*
	Pneumoni³	Mycket vanliga	Vanliga*
	Cytomegalovirusinfektion⁴	Vanliga	Mindre vanliga
	Herpesvirusinfektion⁵	Vanliga	Mindre vanliga
	Urinvägsinfektion⁶	Vanliga	Vanliga
	Sepsis⁷	Vanliga	Vanliga*
	Candidainfektion⁸	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Pneumoni av pneumocystis jirovecii	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Neoplasier benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)	Tumörexacerbation⁹	Vanliga	Mycket sällsynta**
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Neutropeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Anemi	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Lymfopeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Febril neutropeni	Vanliga	Vanliga
Immunsystemet	Cytokinfrisättningssyndrom¹⁰	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition	Hypokalemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Hyponatremi	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Hypomagnesemi	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalcemi	Vanliga	Mindre vanliga
	Hypofosfatemi	Vanliga	Vanliga
	Tumörlyssyndrom	Vanliga	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer neuropati¹¹	Mycket vanliga	Vanliga
	Immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom¹²	Vanliga	Mindre vanliga*
	Huvudvärk	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Darrningar	Mindre vanliga	Mycket sällsynta**
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Pneumonit	Vanliga	Mycket sällsynta^,*
Magtarmkanalen	Illamående	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Diarré	Mycket vanliga	Vanliga
	Kräkningar	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Buksmärta¹³	Mycket vanliga	Vanliga
	Förstoppning	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Kolit¹⁴	Vanliga	Vanliga
	Pankreatit¹⁵	Vanliga	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag¹⁶	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta¹⁷	Mycket vanliga	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Feber	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Undersökningar och provtagningar	Förhöjt aspartataminotransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt alaninaminotransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjt gamma-glutamyltransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt laktatdehydrogenas i blodet	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Förhöjt bilirubin i blodet¹⁸	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Förhöjda leverenzymer	Mindre vanliga	Mycket sällsynta**

* Reaktioner av grad 5 rapporterade. Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

** Inga händelser av grad 3-4 rapporterades.

¹ Inkluderar positivt svar på covid-19-, covid-19-pneumoni- och SARS-CoV-2-test.

² Inkluderar övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion, luftvägsinfektion och bakteriell luftvägsinfektion.

³ Inkluderar pneumoni, bakteriell pneumoni och pneumokockpneumoni.

⁴ Nydebuterad eller reaktiverad. Omfattar cytomegalovirusinfektion, positivt cytomegalovirusprov, reaktiverad cytomegalovirusinfektion och cytomegalovirusviremi.

⁵ Nydebuterad eller reaktiverad. Omfattar herpes zoster och herpesvirusinfektion.

⁶ Inkluderar urinvägsinfektion och urosepsis.

⁷ Inkluderar sepsis, streptokocksepsis, septisk chock och enterokocksepsis.

⁸ Inkluderar oral candidos och candidainfektion.

⁹ Inkluderar tumörexacerbation och tumörsmärta.

¹⁰ Baserat på konsensusgraderingen enligt ASTCT (Lee 2019).

¹¹ Inkluderar perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, dysestesi, parestesier, hypoestesi, perifer motorisk neuropati och polyneuropati.

¹² Inkluderar förvirringstillstånd, delirium och ICANS.

¹³ Inkluderar buksmärta, obehagskänsla i buken, smärta i övre delen av buken, smärta i nedre delen av buken och gastrointestinal smärta.

¹⁴ Inkluderar kolit, ischemisk kolit och enterokolit.

¹⁵ Inkluderar pankreatit och akut pankreatit.

¹⁶ Inkluderar utslag, kliande utslag, makulopapulösa utslag, erytem, klåda, erytematösa utslag, urtikaria och erythema multiforme.

¹⁷ Inkluderar artralgi, muskuloskeletal smärta, ryggsmärta, skelettsmärta, myalgi, nacksmärta, smärta i armar och ben, muskuloskeletal bröstsmärta och icke-kardiell bröstsmärta.

¹⁸ Inkluderar förhöjt bilirubin i blodet och hyperbilirubinemi.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Beskrivningen nedan återspeglar information om betydande biverkningar av Columvi som monoterapi och/eller i kombinationsbehandling. Uppgifter om de betydande biverkningarna av Columvi när läkemedlet ges i kombination presenteras separat om kliniskt relevanta skillnader har observerats i jämförelse med Columvi som monoterapi.

Cytokinfrisättningssyndrom

Columvi som monoterapi

CRS uppträdde i någon grad (enligt ASTCT-kriterierna) hos 67,6 % av patienterna som fick Columvi som monoterapi; CRS av grad 1 rapporterades hos 50,3 % av patienterna, CRS av grad 2 hos 13,1 % av patienterna, CRS av grad 3 hos 2,8 % av patienterna och CRS av grad 4 hos 1,4 % av patienterna. CRS uppträdde fler än en gång hos 32,4 % (47/145) av patienterna och 36/47 patienter drabbades av flera CRS-händelser av enbart grad 1. Det förekom inga fall av CRS med dödlig utgång. CRS gick tillbaka hos alla patienter utom en. En patient avbröt behandlingen på grund av CRS.

Hos patienter med CRS inkluderade de vanligaste manifestationerna av CRS pyrexi (99,0 %), takykardi (25,5 %), hypotoni (23,5 %), frossa (14,3 %) och hypoxi (12,2 %). Händelser av grad 3 eller högre som förknippades med CRS inkluderade hypotoni (3,1 %), hypoxi (3,1 %), pyrexi (2,0 %) och takykardi (2,0 %).

CRS av någon grad uppträdde hos 54,5 % av patienterna efter första dosen på 2,5 mg Columvi på dag 8 i cykel 1, med en mediantid till debut (från infusionsstart) på 12,6 timmar (intervall: 5,2 till 50,8 timmar) och en medianduration på 31,8 timmar (intervall: 0,5 till 316,7 timmar,) hos 33,3 % av patienterna efter dosen 10 mg Columvi på dag 15 i cykel 1 med en mediantid till debut på 26,8 timmar (intervall: 6,7 till 125,0 timmar) och en medianduration på 16,5 timmar (intervall: 0,3 till 109,2 timmar,) och hos 26,8 % av patienterna efter dosen 30 mg Columvi i cykel 2 med en mediantid till debut på 28,2 timmar (intervall: 15,0 till 44,2 timmar) och en medianduration på 18,9 timmar (intervall: 1,0 till 180,5 timmar). CRS rapporterades hos 0,9 % av patienterna i cykel 3 och hos 2 % av patienterna efter cykel 3.

CRS av grad ≥ 2 förekom hos 12,4 % av patienterna efter den första dosen Columvi (2,5 mg) med en mediantid till debut på 9,7 timmar (intervall: 5,2 till 19,1 timmar) och en medianduration på 50,4 timmar (intervall: 6,5 till 316,7 timmar). Efter dosen 10 mg Columvi på dag 15 i cykel 1 minskade incidensen av CRS av grad ≥ 2 till 5,2 % av patienterna med en mediantid till debut på 26,2 timmar (intervall: 6,7 till 144,2 timmar) och en medianduration på 30,9 timmar (intervall: 3,7 till 227,2 timmar). CRS av grad ≥ 2 uppträdde efter dosen 30 mg Columvi på dag 1 i cykel 2 hos en patient (0,8 %) med tid till debut på 15,0 timmar och en duration på 44,8 timmar. Ingen CRS av grad ≥ 2 rapporterades efter cykel 2.

Av 145 patienter fick 7 patienter (4,8 %) förhöjda leverfunktionsvärden (ASAT och ALAT > 3 × ULN och/eller totalt bilirubin > 2 × ULN) som rapporterades samtidigt med CRS (n=6) eller uppträdde i samband med sjukdomsprogression (n=1).

Av de 25 patienter som drabbades av CRS av grad ≥ 2 efter Columvi, fick 22 (88,0 %) tocilizumab, 15 (60,0 %) fick kortikosteroider och 14 (56,0 %) fick både tocilizumab och kortikosteroider. Tio patienter (40,0 %) fick syrgas. Alla 6 patienter (24,0 %) med CRS av grad 3 eller 4 fick en enda vasopressor.

22,1 % av patienterna behövde läggas in på sjukhus på grund av att patienterna upplevde CRS efter administrering av Columvi. Mediandurationen för tiden på sjukhus var 4 dagar (intervall: 2 till 15 dagar).

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

CRS uppträdde i någon grad (enligt ASTCT-kriterierna) hos 44,2 % av patienterna som fick Columvi ihop med gemcitabin och oxaliplatin; CRS av grad 1 rapporterades hos 31,4 % av patienterna, CRS av grad 2 hos 10,5 % av patienterna och CRS av grad 3 hos 2,3 % av patienterna. CRS inträffade mer än en gång hos 21,5 % (37/172) av patienterna; 30/37 patienter drabbades vid ett flertal tillfällen av CRS som endast var av grad 1. Det förekom inga fall av CRS av grad 4 eller dödsfall. CRS gick tillbaka hos alla patienter utom en. En patient avbröt behandlingen på grund av CRS.

Hos patienterna med CRS yttrade sig CRS oftast i form av feber (98,7 %), hypotoni (22,4 %), frossa (17,1 %) och hypoxi (14,5 %). Händelser av grad 3 eller högre som förknippades med CRS inkluderade hypotoni (6,6 %), hypoxi (5,3 %), feber (3,9 %), frossa (1,3 %) och diarré (1,3 %).

CRS uppträdde i någon grad hos 34,9 % av patienterna efter den första dosen Columvi på 2,5 mg på dag 8 i cykel 1) med en mediantid till debut (från infusionsstart) på 12,6 timmar (intervall: 4,4 till 54,7 timmar) och en medianduration på 19,8 timmar (intervall: 2,0 till 168,0 timmar); hos 14,4 % av patienterna efter dosen på 10 mg dag 15 i cykel 1, med en mediantid till debut på 22,8 timmar (intervall: 7,4 till 81,2 timmar) och en medianduration på 10,6 timmar (intervall: 1,0 till 248,5 timmar); och hos 9,3 % av patienterna efter dosen på 30 mg i cykel 2 med en mediantid till debut på 23,5 timmar (intervall: 14,7 till 33,4 timmar) och en medianduration på 18,4 timmar (intervall: 8,3 till 137,0 timmar). CRS rapporterades hos 6,7 % av patienterna i cykel 3 och hos 11,0 % av patienterna efter cykel 3.

CRS av grad ≥ 2 uppträdde hos 10,5 % av patienterna efter den första dosen Columvi (2,5 mg) med en mediantid till debut på 12,0 timmar (intervall: 4,4 till 30,5 timmar) och en medianduration på 42,3 timmar (intervall: 3,5 till 143,7 timmar). Hos majoriteten (14/18) av patienterna som fick CRS av grad ≥ 2 debuterade CRS inom 8 timmar efter start av den första dosen Columvi (2,5 mg) eller så fick de feber ≥ 1,5 timme innan andra symtom på CRS av grad ≥ 2 debuterade. Efter Columvi-dosen på 10 mg dag 15 i cykel 1 minskade incidensen av CRS av grad ≥ 2 till 1,8 % av patienterna med en mediantid till debut på 22,3 timmar (intervall: 7,4 till 22,8 timmar) och en medianduration på 37,0 timmar (intervall: 34,8 till 248,5 timmar). Det förekom inga CRS-händelser av grad ≥ 2 efter Columvi-dosen på 30 mg dag 1 i cykel 2. Tre patienter (2,0 %) hade CRS av grad ≥ 2 efter cykel 2 (alla händelser av grad 2).

Av de 172 patienterna fick 2 patienter (1,2 %) förhöjda leverfunktionsvärden (ASAT och ALAT > 3 × ULN) som rapporterades samtidigt med CRS.

Av de 76 patienterna med någon grad av CRS behandlades 28 patienter (36,8 %) med tocilizumab, 39 patienter (51,3 %) behandlades med kortikosteroider och 18 patienter (23,7 %) fick både tocilizumab och kortikosteroider.

Av de 22 patienter som hade CRS av grad ≥ 2 efter Columvi fick 16 (72,7 %) tocilizumab, 15 (68,2 %) fick kortikosteroider och 12 (54,5 %) fick både tocilizumab och kortikosteroider. Elva patienter (50,0 %) fick syrgas. Alla 4 patienterna (18,2 %) med CRS av grad 3 fick en enda vasopressor.

19,8 % av patienterna behövde läggas in på sjukhus på grund av att de hade drabbats av CRS efter att ha administrerats Columvi. Mediandurationen för tiden på sjukhus var 5 dagar (intervall: 2 till 85 dagar).

Immuneffektcellsassocierat neurotoxiskt syndrom

ICANS, inklusive grad 3 och högre, rapporterades i kliniska prövningar och med erfarenhet efter godkännande för försäljning. De vanligaste kliniska tecknen på ICANS var förvirring, sänkt

medvetandegrad, desorientering, anfall, afasi och agrafi. Baserat på tillgängliga data uppstod

neurologisk toxicitet samtidigt med CRS i de flesta fall.

Den observerade tiden till uppkomsten av ICANS var i de flesta fall 1–7 dagar med ett medianvärde på 2 dagar efter den senaste dosen. Endast ett fåtal händelser rapporterades ha inträffat mer än en månad efter påbörjad behandling med Columvi.

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner rapporterades hos 15,9 % av patienterna som fick Columvi som monoterapi. De vanligaste allvarliga infektionerna, som rapporterades hos ≥ 2 % av patienterna var sepsis (4,1 %), covid-19 (3,4%) och covid‑19-pneumoni (2,8 %) Infektionsrelaterade dödsfall rapporterades hos 4,8 % av patienterna (på grund av sepsis, covid‑19-pneumoni och covid‑19). Fyra patienter (2,8 %) fick allvarliga infektioner samtidigt med neutropeni av grad 3 eller 4.

Allvarliga infektioner rapporterades hos 22,7 % av patienterna som fick Columvi ihop med gemcitabin och oxaliplatin. De vanligaste allvarliga infektionerna som rapporterades hos ≥ 2 % av patienterna var pneumoni (5,8 %), covid-19 (4,7 %) och nedre luftvägsinfektion (2,9 %). Infektionsrelaterade dödsfall rapporterades hos 3,5 % av patienterna (på grund av covid-19, pneumoni, luftvägsinfektion och septisk chock). En patient (0,6 %) fick en allvarlig infektion (pneumoni) samtidigt med neutropeni av grad 3.

Pneumonit

Händelser med pneumonit (förutom pneumoni av infektiös etiologi) rapporterades hos 2 patienter (1,2 %) som fick Columvi ihop med gemcitabin och oxaliplatin; båda händelserna fick dödlig utgång. Mediantiden till debuten av pneumonit från den första dosen Columvi var 168 dagar (intervall: 102 till 255 dagar).

Kolit

Kolit (grad 4) rapporterades hos 1 patient (0,7 %) som fick Columvi som monoterapi, och tiden till debuten var 104 dagar från första Columvidosen.

Händelser med kolit (förutom av infektiös etiologi) rapporterades hos 4/172 patienter (2,3 %) som fick Columvi ihop med gemcitabin och oxaliplatin. Två patienter (1,2 %) hade biverkningar av grad 3. Mediantiden till debuten av kolit från den första dosen Columvi var 154 dagar (intervall: 115 till 187 dagar).

Opportunistiska infektioner

Händelser med CMV rapporterades hos 6 av 467 patienter (1,3 %) som fick Columvi som monoterapi, varav 1 patient (0,2 %) fick cytomegalovirus korioretinit av grad 3. Pneumocystis jirovecii pneumoni rapporterades hos 4 av 467 patienter (0,9 %), varav 3 (0,6 %) fick biverkningar av grad 3.

Händelser med CMV rapporterades hos 11 patienter (6,4 %) som fick Columvi ihop med gemcitabin och oxaliplatin, där 1 patient (0,6 %) fick CMV-viremi av grad 3. Oral candidos rapporterades hos 3 patienter (1,7 %); samtliga händelser var av grad 1–2. Pneumoni av pneumocystis jirovecii (grad 3) rapporterades hos 1 patient (0,6 %), samma patient som fick CMV-viremi av grad 3. Borelliarelaterad meningit (grad 2) rapporterades hos 1 patient (0,6 %).

Neutropeni

Neutropeni (inklusive minskat antal neutrofiler) rapporterades hos 40,0 % av patienterna och svår neutropeni (grad 3 eller 4) rapporterades hos 29,0 % av patienterna som fick Columvi som monoterapi. Mediantiden till den första neutropenihändelsen var 29 dagar (intervall: 1 till 203 dagar). Långvarig neutropeni (som varade längre än 30 dagar) förekom hos 11,7 % av patienterna. Huvuddelen av patienterna med neutropeni (79,3 %) behandlades med G‑CSF. Febril neutropeni rapporterades hos 3,4 % av patienterna.

Tumörexacerbation

Tumörexacerbation rapporterades hos 11,7 % av patienterna som fick Columvi som monoterapi, inklusive tumörexacerbation av grad 2 hos 4,8 % av patienterna och av grad 3 hos 2,8 % av patienterna. Tumörexacerbationen rapporterades involvera lymfknutorna i huvud och hals, med smärta, och lymfknutorna i bröstkorgen, med symtom som andfåddhet på grund av lungsäcksutgjutning. De flesta tumörexacerbationshändelser (16/17) inträffade under cykel 1, och inga tumörexacerbationer rapporterades efter cykel 2. Mediantiden till den första tumörexacerbationen av någon grad var 2 dagar (intervall: 1 till 16 dagar) , och mediandurationen var 3,5 dagar (intervall: 1 till 35 dagar).

Av de 11 patienter som drabbades av tumörexacerbation av grad ≥ 2 fick 2 patienter (18,2 %) analgetika, 6 patienter (54,5 %) fick kortikosteroider och analgetika, inklusive morfinderivat, 1 patient (9,1 %) fick kortikosteroider och antiemetika och 2 patienter (18,2 %) behövde ingen behandling. Alla tumörexacerbationshändelser gick tillbaka förutom hos en patient med en händelse av grad ≥ 2. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av tumörexacerbation.

Tumörlyssyndrom

TLS rapporterades hos 2 patienter (1,4 %) som fick Columvi som monoterapi och var av grad 3 i båda fallen. Mediantiden till TLS var 2 dagar, och mediandurationen var 4 dagar (intervall: 3 till 5 dagar).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdosering från kliniska prövningar. Vid överdosering ska patienterna övervakas noga för tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom utan närmare specifikation (DLBCL NOS) som inte är lämplig för autolog stamcellstransplantation (ASCT).

Columvi som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL), vilka tidigare har fått minst två linjer av systemisk behandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Columvi får endast administreras under överinseende av läkare som har erfarenhet av diagnos och behandling av cancerpatienter och som har tillgång till lämpligt medicinskt stöd för att hantera svåra reaktioner i samband med cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS).

Förbehandling med obinutuzumab

Obinutuzumab administrerades som en intravenös infusion med 50 mg/timme. Infusionshastigheten ökades i steg om 50 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme.

Se förskrivningsinformationen för obinutuzumab för fullständig information om premedicinering, beredning, administrering och hantering av biverkningar av obinutuzumab.

Premedicinering och profylax

Profylax mot cytokinfrisättningssyndrom

Columvi ska ges till väl uppvätskade patienter. Rekommenderad premedicinering mot CRS (se avsnitt 4.4) beskrivs i tabell 1.

Tabell 1. Premedicinering före infusion av Columvi

Behandlingscykel (dag)	Patienter som behöver premedicinering	Premedicinering	Administrering
Cykel 1 (dag 8, dag 15), Cykel 2 (dag 1), Cykel 3 (dag 1)	Alla patienter	20 mg dexametason intravenöst¹	Slutförd minst 1 timme före infusionen med Columvi
		Oralt analgetikum/antipyretikum²	Minst 30 minuter före infusionen med Columvi
		Antihistamin³
Alla efterföljande infusioner	Alla patienter	Oralt analgetikum/antipyretikum²	Minst 30 minuter före infusionen med Columvi
		Antihistamin³
	Patienter som drabbats av CRS vid föregående dosen	20 mg dexametason intravenöst^1,4	Slutförd minst 1 timme före infusionen med Columvi

¹ Om patienten är intolerant mot dexametason eller om dexametason inte finns tillgängligt administreras 100 mg prednison/prednisolon eller 80 mg metylprednisolon.

² Till exempel 1 000 mg paracetamol.

³ Till exempel 50 mg difenhydramin.

⁴ Administreras i tillägg till den premedicinering som måste ges till alla patienter.

Infektionsprofylax

Profylax rekommenderas för att minska risken för infektion (se avsnitt 4.4).

Överväg profylax mot CMV-infektion (cytomegalovirus), herpesinfektion, pneumocystis jirovecii pneumoni och andra opportunistiska infektioner hos patienter som löper ökad risk (se avsnitt 4.8).

Dosering

Doseringen av Columvi inleds med ett doseringsschema med stegvis upptrappning (utformat för att minska risken för CRS) som leder till den rekommenderade dosen 30 mg.

Dosupptrappningsschema för Columvi som monoterapi

Tabell 2. Dosupptrappningsschema för monoterapi med Columvi för patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Behandlingscykel, dag		Dos av Columvi	Infusionstid
Cykel 1 (Förbehandling och upptrappningsdoser)	Dag 1	Förbehandling med obinutuzumab 1 000 mg¹
	Dag 8	2,5 mg	4 timmar²
	Dag 15	10 mg
Cykel 2	Dag 1	30 mg
Cykel 3 till 12	Dag 1	30 mg	2 timmar³
¹ Se ”Förbehandling med obinutuzumab ovan. ² För patienter som drabbats av CRS vid den föregående dosen av Columvi kan infusionstiden förlängas till upp till 8 timmar (se avsnitt 4.4). ³ Enligt behandlande läkares bedömning, om den föregående infusionen tolererades väl. Om patienten har drabbats av CRS vid en föregående dos ska infusionstiden fortsatt vara 4 timmar.

Dosupptrappningsschemat för Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin i cykel 1–8 och som monoterapi i cykel 9–12. Varje cykel varar i 21 dagar.

Tabell 3. Dosupptrappningsschema för Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin för patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Behandlingscykel, dag		Dos av Columvi (infusionstid)	Dos av gemcitabin	Dos av oxaliplatin
Cykel 1 (Förbehandling och upptrappningsdoser)	Dag 1	Förbehandling med obinutuzumab 1 000 mg^a
	Dag 2	--	1 000 mg/m^{2 b}	100 mg/m^{2 b}
	Dag 8	2,5 mg (4 timmar)^c	--	--
	Dag 15	10 mg (4 timmar)^c	--	--
Cykel 2	Dag 1	30 mg (4 timmar)^{c, d}	1 000 mg/m^{2 b, d}	100 mg/m^{2 b, d}
Cykel 3 till 8	Dag 1	30 mg (2 timmar)^{d, e}	1000 mg/m^{2 b, d}	100 mg/m^{2 b, d}
Cykel 9 till 12	Dag 1	30 mg (2 timmar)^e	--	--

^a Se “Förbehandling med obinutuzumab” som beskrivs ovan.

^b Cykel 1–8: Administrera gemcitabin före oxaliplatin.

^c För patienter som drabbats av CRS vid den föregående dosen av Columvi kan infusionstiden förlängas upp till 8 timmar (se avsnitt 4.4).

^d Cykel 2–8: Administrera Columvi före gemcitabin och oxaliplatin. Gemcitabin och oxaliplatin kan ges på dag 1 eller 2.

Patientövervakning

När Columvi ges som monoterapi måste patienterna övervakas för tecken och symtom på potentiell CRS under alla Columvi-infusioner och i minst 10 timmar efter slutförd infusion av den första dosen Columvi (2,5 mg i cykel 1, dag 8) (se avsnitt 4.8).
När Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin måste patienterna övervakas för tecken och symtom på potentiell CRS under alla Columvi-infusioner och i 4 timmar efter slutförd infusion av den första dosen Columvi (2,5 mg i cykel 1, dag 8) (se avsnitt 4.8).

Patienter som drabbades av CRS av grad ≥ 2 vid den föregående infusionen ska övervakas efter att infusionen slutförts (se tabell 4 i avsnitt 4.2).

Alla patienter måste övervakas med avseende på tecken och symtom på CRS och immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS) efter administrering av Columvi.

Behandlingens längd

Fördröjda eller missade doser

Under upptrappningsdosering (dosering varje vecka):

Efter förbehandling med obinutuzumab, om dosen 2,5 mg av Columvi fördröjs mer än 1 vecka, upprepa förbehandling med obinutuzumab.

Vid ett behandlingsfritt intervall på 2 till 6 veckor utan Columvi efter dosen 2,5 mg eller dosen 10 mg Columvi, ska den senaste tolererade dosen av Columvi upprepas och den planerade stegvisa dosupptrappningen återupptas.

Vid ett behandlingsfritt intervall på mer än 6 veckor utan Columvi efter dosen 2,5 mg eller dosen 10 mg Columvi, ska både förbehandlingen med obinutuzumab och dosupptrappningen av Columvi upprepas (se cykel 1 i tabell 2 och tabell 3).

Efter cykel 2 (30 mg dos):

Vid ett behandlingsfritt intervall utan Columvi på mer än 6 veckor mellan cykler, upprepa förbehandlingen med obinutuzumab och dosupptrappningen med Columvi (se cykel 1 i tabell 2 och tabell 3) och återuppta sedan den planerade behandlingscykeln (dosen 30 mg).

Dosändringar

Inga dosminskningar av Columvi rekommenderas.

Hantering av cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

Tabell 4 CRS-gradering och vägledning för CRS-hantering enligt ASTCT

Grad¹

CRS-hantering

För nästa schemalagda infusion med Columvi

Grad 1

Feber ≥ 38 °C

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt infusionen och behandla symtomen
Starta om infusionen med lägre hastighet när symtomen gått tillbaka
Om symtomen återkommer, avbryt infusionen

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen

Om CRS varar mer än 48 timmar efter symtomatisk behandling:

Överväg kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²

Grad 2

Feber ≥ 38 °C och/eller hypotoni som inte kräver vasopressorer och/eller hypoxi som kräver lågflödessyrgas via näsgrimma eller ”blow-by”

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt pågående infusion och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Överväg tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²
Övervaka patienterna efter infusionen⁵

Vid grad 2: Användning av tocilizumab

Överskrid inte 3 doser tocilizumab under en 6-veckorsperiod.

Utan tidigare användning av tocilizumab eller om 1 dos tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera första dosen tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, administrera den andra dosen tocilizumab⁴
Efter 2 doser tocilizumab, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Om 2 doser tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera endast en dos tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Grad 3

Feber ≥ 38 °C och/eller hypotoni som kräver en vasopressor (med eller utan vasopressin) och/eller hypoxi som kräver högflödessyrgas via näsgrimma, ansiktsmask, reservoarmask eller Venturimask

Om CRS uppträder under infusion:

Avbryt pågående infusionen och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

Om CRS uppträder efter infusion:

Behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Säkerställ att symtomen har varit helt borta i minst 72 timmar före nästa infusion
Överväg lägre infusionshastighet²
Övervaka patienten efter infusionen⁵
Om CRS av grad ≥ 3 återkommer vid nästföljande infusion, stoppa infusionen omedelbart och sätt ut Columvi permanent

Grad 4

Om CRS uppträder under infusion eller efter infusion:

Sätt ut Columvi permanent och behandla symtomen
Administrera kortikosteroider³
Administrera tocilizumab⁴

För CRS med samtidig ICANS, se tabell 5.

Vid grad 3 och grad 4: Användning av tocilizumab

Överskrid inte 3 doser tocilizumab under en 6-veckorsperiod.

Utan tidigare användning av tocilizumab eller om 1 dos tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera första dosen tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar eller vid snabb progression av CRS, administrera den andra dosen tocilizumab⁴
Efter 2 doser tocilizumab, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

Om 2 doser tocilizumab har använts inom de senaste 6 veckorna:

Administrera endast en dos tocilizumab⁴
Om ingen förbättring märks inom 8 timmar, eller vid snabb progression av CRS, överväg alternativ anticytokinbehandling och/eller alternativ immunsupprimerande behandling

¹ Enligt ASTCT:s graderingssystem (Lee 2019).

² Infusionstiden kan förlängas till upp till 8 timmar, efter vad som är lämpligt för cykeln (se tabell 2).

³ Kortikosteroider (t.ex. 10 mg intravenöst dexametason, 100 mg intravenöst prednisolon, 1‑2 mg/kg intravenöst metylprednisolon per dag, eller motsvarande).

⁴ Tocilizumab 8 mg/kg intravenöst (överskrid inte 800 mg), såsom administrerades i studien NP30179.

⁵ Se avsnitt 4.8 för frekvens och tid till debut av CRS av grad ≥ 2 efter doserna 10 mg respektive 30 mg av Columvi.

Behandling av immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS)

Tabell 5. Vägledning om klassificering och hantering av ICANS

Grad¹

Uppvisar symtom²

Hantering av ICANS

Samtidigt CRS

Inget samtidigt

CRS

Grad

ICE³ poäng 7–9

Eller sänkt medvetandegrad⁴:

vaknar spontant

Behandla cytokinfrisättningssyndrom enligt tabell 4.
Övervaka neurologiska symtom och överväg neurologisk rådgivning och utvärdering enligt läkares bedömning.

Övervaka neurologiska symtom och överväg neurologisk rådgivning och utvärdering enligt läkares bedömning.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Överväg användning av icke-sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) för att förebygga anfall.

Grad

ICE³ poäng 3–6

Eller sänkt medvetandenivå⁴:

vaknar vid tilltal

Administrera tocilizumab per tabell 4 för behandling av CRS.
Om ingen förbättring sker efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme om inte andra kortikosteroider redan används. Fortsätt använda dexametason fram till förbättring till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt använda dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Grad

ICE³ poäng 0–2

Eller sänkt medvetandenivå⁴: vaknar endast av taktil stimulering.

Eller anfall⁴, antingen

alla kliniska anfall, fokala eller generaliserade som går över snabbt, eller
icke-konvulsiva anfall på elektroencefalogram (EEG) som går över med intervention, eller förhöjt intrakraniellt tryck: fokalt/lokalt ödem på neuroavbildning⁴

Administrera tocilizumab per tabell 4 för behandling av CRS.
Administrera också dexametason⁵ 10 mg intravenöst med den första dosen tocilizumab, och upprepa dosen var sjätte timme, om inte andra kortikosteroider redan används. Fortsätt användningen av dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt användningen av dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.

Gör uppehåll med Columvi tills ICANS upphör.

Vid ICANS av grad 3 som inte förbättras inom

7 dagar bör permanent utsättning av Columvi övervägas.

Grad

ICE³ poäng 0

eller sänkt medvetandegrad⁴, som antingen innebär

att patienten inte kan väckas eller behöver kraftig eller
upprepad taktil stimulans för att vakna, eller
stupor eller koma,

eller krampanfall⁴, antingen

livshotande långvarigt anfall (> 5 minuter) eller
upprepade kliniska eller elektriska anfall utan återgång till baslinjen däremellan,

eller motoriska fynd⁴:

djup fokal motorisk svaghet såsom hemipares eller parapares,

eller förhöjt intrakraniellt tryck/cerebralt ödem⁴, med tecken/symtom såsom

diffust cerebralt ödem på neuroavbildning, eller
decerebrering eller dekortikering, eller
kranialnervspares VI, eller
papillödem, eller
Cushings triad

Administrera tocilizumab enligt tabell 4 för behandling av CRS.
Som ovan, eller överväg administrering av metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst med första dosen tocilizumab,
och fortsätt med metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst under 2 eller fler dagar.

Administrera dexametason⁵ 10 mg intravenöst var 6:e timme.
Fortsätt använda dexametason fram till upphörande till grad 1 eller lägre, trappa sedan ner.
Alternativt, överväg administrering av metylprednisolon 1 000 mg per dag intravenöst under 3 dagar; om symtomen förbättras ska behandlingen ske enligt ovan.

Avbryt behandlingen med Columvi permanent.

¹ ASTCT:s konsensusgraderingskriterier för ICANS (Lee 2019).

² Behandlingen avgörs av den allvarligaste händelsen, som inte kan hänföras till någon annan orsak.

³ Om patienten kan väckas och bedömning av immuneffektorcellsassocierad encefalopati (ICE)

kan utföras, bedöm följande:

Orientering (medvetenhet om år, månad, ort, sjukhus = 4 poäng).

Benämning (benämning av 3 föremål, t.ex. klocka, penna, knapp = 3 poäng).

Förmåga att följa uppmaningar (t.ex. ”visa mig 2 fingrar” eller ”blunda och räck ut tungan” = 1 poäng).

Skrivförmåga (förmåga att skriva en standardmening = 1 poäng).

Uppmärksamhet (räkna bakåt från 100 med tio i taget = 1 poäng).

Om patienten inte kan väckas och inte kan medverka i ICE-bedömning (grad 4 ICANS) =

0 poäng.

⁴ Kan inte hänföras till någon annan orsak.

⁵ Alla referenser till administrering av dexametason avser dexametason eller motsvarande.

Särskilda populationer

Äldre

Dosen behöver inte justeras för patienter över 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt njurfunktion

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Columvi för barn och ungdomar i åldern under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Columvi är endast avsett för intravenös användning.

Columvi måste före intravenös administrering spädas av sjukvårdspersonal med användning av aseptisk teknik. Det måste ges som en intravenös infusion genom en separat infusionsslang.

Columvi får inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion.

Anvisningar om spädning av Columvi före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot obinutuzumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

För särskilda kontraindikationer för obinutuzumab, se förskrivningsinformationen till obinutuzumab.

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

CD20-negativ sjukdom

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS, inklusive livshotande reaktioner, har rapporterats hos patienter som fått Columvi (se avsnitt 4.8).

De vanligaste manifestationerna av CRS var pyrexi, takykardi, hypotoni, frossa och hypoxi. Infusionsrelaterade reaktioner kan vara kliniskt omöjliga att skilja från manifestationer av CRS.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har genomförts. Inga interaktioner med Columvi förväntas via cytokrom P450-enzymer, andra metaboliserande enzymer eller transportörer.

Glofitamabs farmakokinetik påverkas inte av att läkemedlet administreras samtidigt med gemcitabin eller oxaliplatin.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnliga patienter måste använda högeffektiva preventivmetoder under behandling med Columvi och i minst 2 månader efter den sista dosen Columvi.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Columvi hos gravida kvinnor. Inga reproduktionstoxicitetsstudier har gjorts på djur (se avsnitt 5.3).

Amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Columvi har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Columvi som monoterapi

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var cytokinfrisättningssyndrom, neutropeni, anemi, trombocytopeni och hudutslag.

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

4.9Överdosering

I studien GO41944 (STARGLO) hade 63,9 % (115/180) av patienterna ett lågt antal B-celler (< 70 celler/µl) redan före förbehandlingen med obinutuzumab. Andelen patienter med lågt antal B-celler ökade till 79,4 % (143/180) efter förbehandlingen med obinutuzumab, innan behandlingen med Columvi inleddes, och antalet B-celler förblev lågt under behandlingen med Columvi.

Hjärtats elektrofysiologi

I studien NP30179 uppvisade 16/145 patienter som exponerades för Columvi ett QTc-värde efter baslinjen på > 450 ms. Ett fall bedömdes av prövaren som kliniskt signifikant. Inga patienter avbröt behandlingen på grund QTc-förlängning.

I studien GO41944 (STARGLO) uppvisade 16/172 patienter som exponerades för Columvi ett QTc-värde efter baslinjen på > 450 ms. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av QTc-förlängning.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande eller refraktärt DLBCL

Columvi som monoterapi

En öppen multicenterstudie med flera kohorter (NP30179) genomfördes för att utvärdera Columvi hos patienter med recidiverande eller refraktärt B-cells-non-Hodgin-lymfom. I den enarmade DLBCL-kohorten som fick monoterapi (n=108) krävdes att patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL skulle ha fått minst två tidigare behandlingslinjer med systemisk terapi, inklusive en monoklonal CD20-antikropp och ett antracyklinpreparat. Patienter med FL3b och Richters syndrom kunde inte delta i studien. Patienter förväntades att visa CD20-positiv DLBCL, men biomarkörkvalificering var inte ett krav för inklusion (se avsnitt 4.4).

Studien exkluderade patienter med ECOG-funktionsstatus ≥ 2, signifikant hjärtkärlsjukdom (såsom hjärtsjukdom av NYHA-klass III eller IV, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila hjärtarytmier eller instabil kärlkramp), signifikant aktiv lungsjukdom, nedsatt njurfunktion (KrCl < 50 ml/min med förhöjd serumkreatininnivå), aktiv autoimmun sjukdom som krävde immunsupprimerande behandling, aktiva infektioner (dvs. EBV, akut eller kronisk hepatit C, hepatit B, hiv), progressiv multifokal leukoencefalopati, aktuell eller anamnes på lymfom eller sjukdom i centrala nervsystemet, anamnes på makrofagaktiveringssyndrom/hemofagocyterande lymfohistiocytos, tidigare allogen stamcellstransplantation, tidigare organtransplantation eller levertransaminaser ≥ 3 × ULN.

Alla patienter fick förbehandling med obinutuzumab på dag 1 i cykel 1. Patienterna fick 2,5 mg Columvi på dag 8 i cykel 1, 10 mg Columvi på dag 15 i cykel 1 och 30 mg Columvi på dag 1 i cykel 2 i enlighet med schemat för stegvis upptrappning. Patienterna fortsatte få 30 mg Columvi på dag 1 i cykel 3 till cykel 12. Varje cykel varade i 21 dagar. Patienterna fick i median 5 cykler av Columvi (intervall: 1 till 13 cykler); 34,7 % fick 8 cykler eller fler och 25,7 % fick 12 cykler av Columvi.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var: medianålder 66 år (intervall: 21 till 90 år), varav 53,7 % var 65 år eller äldre och 15,7 % var 75 år eller äldre. 69,4 % var män, 74,1 % var vita, 5,6 % asiater och 0,9 % svarta eller afroamerikaner, 5,6 % var av latinamerikanskt ursprung och ECOG-funktionsstatus var 0 (46,3 %) eller 1 (52,8 %). De flesta patienterna (71,3 %) hade DLBCL NOS (Not Otherwise Specified = ej närmare specificerat), 7,4 % hade DLBCL transformerat från follikulärt lymfom, 8,3 % hade högmalignt B-cellslymfom (HGBCL) eller annan histologi transformerat från follikulärt lymfom, 7,4 % hade HGBCL och 5,6 % hade primärt mediastinalt storcelligt B‑cellslymfom (PMBCL). Medianantalet tidigare behandlingslinjer var 3 (intervall: 2 till 7); 39,8 % av patienterna fått 2 tidigare behandlingslinjer och 60,2 % fått 3 eller fler tidigare behandlingslinjer. Alla patienter hade fått tidigare kemoterapi (alla patienter hade fått behandling med alkylerande medel och 98,1 % hade fått antracyklinbehandling) och alla patienter hade fått tidigare behandling med monoklonal CD20-antikropp. 35,2 % av patienterna hade fått tidigare behandling med CAR T‑celler och 16,7 % av patienterna hade genomgått autolog stamcellstransplantation. De flesta av patienterna (89,8 %) hade refraktär sjukdom, 60,2 % hade primär refraktär sjukdom och 83,3 % var refraktära mot sin senast föregående behandling.

Det primära effektmåttet var frekvensen komplett respons (CR), bedömd av en oberoende granskningskommitté (IRC) med användning av Luganokriterierna från 2014. Den totala mediantiden för uppföljning var 15 månader (intervall: 0 till 21 månader). Sekundära effektmått inkluderade total responsfrekvens (ORR), responsduration (DOR), duration av komplett respons (DOCR) och tid till första kompletta respons (TFCR) enligt IRC:s bedömning.

Resultaten sammanfattas i tabell 8.

Tabell 8. Sammanfattning av effekten hos patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Effektmått	Columvi n=108
Komplett respons
Patienter med CR, n (%)	38 (35,2)
95 % KI	[26,24; 44,96]
Total responsfrekvens
Patienter med CR eller PR, n (%)	54 (50,0)
95 % KI	[40,22; 59,78]
Duration av komplett respons¹
Median för DOCR, månader [95 % KI]	NE [18,4; NE]
Intervall, månader	0²‑20²
12‑månaders DOCR, % [95 % KI]³	74,6 [59,19; 89,93]
Responsduration⁴:
Medianduration, månader [95 % KI]	14,4 [8,6; NE]
Intervall, månader	0²‑20²
Tid till första kompletta respons
Median för TFCR, dagar [95 % KI]	42 [41, 47]
Intervall, dagar	31‑308
KI=konfidensintervall, NE=kan ej beräknas, PR=partiell respons. Hypotestestning genomfördes för det primära effektmåttet IRC-bedömd CR-frekvens. ¹ DOCR definieras som datum för första kompletta respons fram till sjukdomsprogression eller död oberoende av dödsorsak. ²Censurerade observationer. ³ Händelsefria frekvenser baserat på Kaplan‑Meier-uppskattningar. ⁴ DOR definieras som datum för första respons (PR eller CR) fram till sjukdomsprogression eller död oberoende av dödsorsak.

Medianuppföljningen för DOR var 12,8 månader (intervall: 0 till 20 månader).

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Effekten av Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin (Columvi + GemOx) utvärderades i studien GO41944 (STARGLO), en öppen, randomiserad klinisk multicenterstudie med 274 patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL utan närmare specifikation (DLBCL UNS).

I studien inkluderades patienter med DLBCL UNS som endast hade fått en behandlingslinje tidigare och inte var kandidater för autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller som hade fått ≥ 2 behandlingar tidigare. Det krävdes att patienter hade ett ECOG-funktionsstatus på ≤ 2, KrCl ≥ 30 ml/min, levertransaminaser ≤ 2,5 × ULN, ingen betydande hjärt- och kärlsjukdom (såsom hjärtsjukdom av NYHA-klass III eller IV, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabila hjärtarytmier eller instabil kärlkramp); inget primärt CNS-lymfom eller någon annan sjukdom i CNS, vare sig i dagsläget eller tidigare, ingen pågående autoimmun sjukdom som kräver immunsupprimerande behandling, inga pågående infektioner (dvs. kronisk aktiv EBV; aktiv hepatit B, hepatit C) och inget av följande i anamnesen: hiv; progressiv multifokal leukoencefalopati; hemofagocyterande lymfohistiocytos, tidigare allogen stamcellstransplantation eller tidigare organtransplantation. Patienter med HGBCL, PMBCL eller transformation av indolent sjukdom till DLBCL i anamnesen, uteslöts.

Patienter som endast hade fått en behandlingslinje tidigare ansågs inte vara kandidater för transplantation om de uppfyllde minst ett av följande kriterier: ålder ≥ 70 år, ECOG-funktionsstatus 2, ejektionsfraktion i vänster kammare ≤ 40 %, otillräckligt svar på salvagebehandling före ASCT, KrCl ≤ 45 ml/min, andra samtidiga sjukdomar eller kriterier som enligt prövarens bedömning uteslöt transplantation enligt sedvanlig lokal praxis eller att patienten vägrade att få kemoterapeutisk behandling med hög dos och/eller att genomgå transplantation.

Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få Columvi i kombination med gemcitabin + oxaliplatin (n = 183) eller rituximab i kombination med gemcitabin + oxaliplatin (R-GemOx; n = 91) i 8 cykler, följt av ytterligare 4 cykler med Columvi som monoterapi för patienter i Columvi + GemOx-gruppen. Randomiseringen stratifierades efter antal tidigare systemiska behandlingslinjer för DLBCL (1 i jämförelse med ≥ 2) och svaret på den senaste systemiska behandlingen (recidiverande jämfört med refraktärt).

I gruppen med Columvi + GemOx fick patienterna förbehandling med obinutuzumab dag 1 i cykel 1, följt av 2,5 mg Columvi dag 8 i cykel 1, 10 mg Columvi dag 15 i cykel 1 och 30 mg Columvi dag 1 i cykel 2 enligt upptrappningsschemat. Patienterna fortsatte att få 30 mg Columvi dag 1 i cykel 3 till 12. Gemcitabin (1 0000 mg/m²) och oxaliplatin (100 mg/m²) administrerades intravenöst dag 2 i cykel 1 och sedan dag 1 i efterföljande cykler, fram till cykel 8. Varje cykel varade i 21 dagar i båda grupperna. Patienterna fick i median behandling med Columvi i 11 cykler (intervall: 1 till 13 cykler); 64,5 % fick 8 eller fler cykler och 44,8 % fick behandling med Columvi i 12 cykler.

Demografi och sjukdomskaraktäristika vid baslinjen var: medianålder 68 år (intervall: 20 till 88 år) där 62,8 % var 65 år eller äldre och 23,7 % var 75 år eller äldre; 57,7 % var män, 42 % var vita, 50 % var asiater och 1,1 % var svarta eller afroamerikaner och 5,8 % var latinamerikaner samt ECOG-funktionsstatus 0 (43,3 %), 1 (46,6 %) eller 2 (10,1 %). Majoriteten av patienterna (62,8 %) hade fått 1 systemisk behandlingslinje tidigare; 37,2 % av patienterna hade fått 2 behandlingslinjer eller fler tidigare. Alla patienter hade tidigare fått kemoterapeutisk behandling och de flesta (98,5 %) hade tidigare fått monoklonal antikroppsbehandling mot CD20; 7,7 % av patienterna hade tidigare fått CAR T-cellsbehandling och 4,0 % av patienterna hade genomgått autolog stamcellstransplantation. Majoriteten av patienterna (66,8 %) hade refraktär sjukdom, 55,8 % av patienterna hade primär refraktär sjukdom och 60,6 % av patienterna hade varit refraktära mot sin senaste tidigare behandling. De vanligaste skälen till att en patient inte ansågs vara kandidat för transplantation var bland annat ålder (42,3 %), att patienten avböjde högdos kemoterapi och/eller transplantation (34,7 %) och otillräckligt svar på salvagebehandlingen (9,9 %).

Det primära effektmåttet på effektivitet var total överlevnad (OS). Vid tidpunkten för den förspecificerade primäranalysen observerades en statistiskt signifikant förbättring av OS bland de patienter som hade randomiserats till Columvi + GemOx-gruppen jämfört med de patienter som hade randomiserats till R-GemOx. (HR 0,59; KI 95 % [0,40; 0,89]; p-värde = 0,011). Median-OS i R-GemOx-gruppen var 9,0 månader (KI: 95 % [7,3; 14,4]) vilket inte uppnåddes i Columvi + GemOx-gruppen (KI: 95 % [13,8; NE]). Även statistiskt signifikanta förbättringar av frekvenserna progressionsfri överlevnad (PFS) och CR, bedömt av en oberoende granskningskommitté, observerades med Columvi + GemOx i förhållande till R-GemOx. Median-PFS var 12,1 månader (KI: 95 % [6,8; 18,3]) i gruppen som fick Columvi + GemOx jämfört med 3,3 månader (KI: 95 % [2,5; 5,6]) i gruppen som fick R-GemOx (HR 0,37, KI: 95 % [0,25; 0,55]; p-värde < 0,001). Frekvensen av fullständigt svar var 50,3 % med Columvi + GemOx jämfört med 22,0 % med R-GemOx, en skillnad på 28,3 % (p-värde < 0,001).

Utfallen av total överlevnad (OS), PFS och CR från en uppdaterad analys hade utförts efter ytterligare 10,5 månaders uppföljning fortsatte att visa på nyttan med Columvi + GemOx jämfört med R-GemOx. De viktigaste utfallen sammanfattas i tabell 9. Kaplan-Meier-diagrammet över OS och PFS från den uppdaterade analysen presenteras i figur 1 respektive figur 2. Explorativ subgruppsanalys vid tidpunkten för den uppdaterade analysen visade en OS-riskkvot på 1,09 (95 % KI: 0,54, 2,18) och en PFS-riskkvot på 0,84 (95 % KI: 0,44, 1,59) för patienter som rekryterats till Europa.

Tabell 9. Effektivitet hos patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som behandlats med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin (ITT)

Effektmått	Uppdaterad analys (medianobservationstid = 20,7 månader)
Effektmått	Columvi+ GemOx n = 183	R-GemOx n = 91
Total överlevnad
Antal (%) dödsfall	80 (43, 7)	52 (57, 1)
Median (KI: 95 %), månader	25,5 (18,3; NE)	12,9 (7,9; 18,5)
HR (KI: 95 %)	0,62 (0,43; 0,88)
Progressionsfri överlevnad – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Antal (%) patienter med händelser	90 (49,2)	54 (59,3)
Median (KI: 95 %), månader	13,8 (8,7; 20,5)	3,6 (2,5; 7,1)
HR (KI: 95 %)	0,40 (0,28; 0,57)
Frekvens med fullständigt behandlingssvar – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Andel med svar (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
Skillnad i svarsfrekvens (%) KI: 95 %	33,2 (20,9; 45,5)
Objektiv svarsfrekvens – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Andel med svar (%) (CR, PR)	125 (68,3)	37 (40,7)
Skillnad i svarsfrekvens (%) [KI: 95 %]	27,7 (14,7; 40,6)

KI = konfidensintervall; HR = riskkvot; NE = kan ej beräknas.

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad i studien GO41944 (STARGLO, uppdaterad analys, ITT)

Figur 2. Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad (bedömt av en oberoende granskningskommitté) i studien GO41944 (STARGLO, uppdaterad analys; ITT)

Av 608 patienter i flera studier var det bara 4 patienter (0,7 %) som var negativa för glofitamab-antikroppar vid baslinjen och hade blivit positiva efter behandlingen. På grund av det begränsade antalet patienter med antikroppar mot glofitamab går det inte att dra några slutsatser om en potentiell effekt av immunogenicitet på effekt eller säkerhet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Columvi för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av mogna B-cellstumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Enligt icke-kompartmentella analyser når serumkoncentrationen av glofitamab sin maximala nivå (C_max) i slutet av infusionen och sjunker bi‑exponentiellt. Glofitamab uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i det dosintervall som studerats (0,005 till 30 mg) och är oberoende av tid.

Absorption

Columvi administreras som en intravenös infusion. Maximal koncentration av glofitamab (C_max) nåddes i slutet av infusionen.

Distribution

Efter intravenös administrering var den centrala distributionsvolymen 3,34 l, vilket ligger nära den totala serumvolymen. Den perifera distributionsvolymen var 2,35 l.

Metabolism

Glofitamabs metabolism har inte studerats. Antikroppar elimineras huvudsakligen genom katabolism.

Eliminering

Koncentrations‑tidsdata för glofitamab i serum beskrivs med en populationsfarmakokinetisk modell med två kompartement och både tidsoberoende clearance och tidsvarierande clearance.

Tidsoberoende clearance uppskattades till 0,633 l/dag och initialt tidsvarierande clearance till 0,814 l/dag, med ett exponentiellt sönderfall över tid (K_des ~ 1,5/dag). Den uppskattade halveringstiden för sönderfall från det initiala värdet för total clearance till endast tidsberoende clearance uppskattades till 0,471 dagar.

Den effektiva halveringstiden i linjär fas (dvs. efter att bidraget från tidsvarierande clearance har gått ner till en försumbar mängd) är 7,92 dagar (geometriskt medelvärde, KI 95 % [4,69; 11,90] baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Särskilda populationer

Äldre

Inga skillnader i glofitamabexponering noterades hos patienter från 65 års ålder och uppåt jämfört med patienter under 65 år baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Nedsatt njurfunktion

Populationsfarmakokinetisk analys av glofitamab visade att kreatininclearance inte påverkar farmakokinetiken för glofitamab. Farmakokinetiken för glofitamab hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (KCrCl 30 till < 90 ml/min) motsvarade den hos patienter med normal njurfunktion. Columvi har inte studerats på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser visade att lätt nedsatt leverfunktion inte påverkar farmakokinetiken för glofitamab. Farmakokinetiken för glofitamab hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > ULN till ≤ 1,5 × ULN eller ASAT > ULN) motsvarade den hos patienter med normal leverfunktion. Columvi har inte studerats på patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.

Effekter av ålder, kön och kroppsvikt

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för glofitamab observerades baserat på ålder (21 år till 90 år), kön och kroppsvikt (31 kg till 148 kg).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga studier har gjorts för att fastställa glofitamabs cancerframkallande och mutagena potential.

Fertilitet

Inga fertilitetsbedömningar på djur har gjorts för att utvärdera effekten av glofitamab.

Reproduktionstoxicitet

Inga djurstudier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet har gjorts för att utvärdera effekten av glofitamab. Baserat på den låga överföringen av antikroppar via moderkakan under första trimestern, glofitamabs verkningsmekanism (B‑cellsutarmning, målberoende T‑cellsaktivering och cytokinfrisättning), tillgängliga säkerhetsdata för glofitamab och data om andra CD20-antikroppar är risken för teratogenicitet låg. Långvarigt låga B‑cellsnivåer kan leda till ökad risk för opportunistiska infektioner, vilket kan leda till missfall. Övergående CRS förknippad med administrering av Columvi kan också vara skadligt för fostret (se avsnitt 4.6).

Systemisk toxicitet

I en studie på cynomolgusapor fick djur som drabbades av svår CRS efter en intravenös engångsdos glofitamab (0,1 mg/kg) utan förbehandling med obinutuzumab erosioner i magtarmkanalen och inflammatoriska cellinfiltrat i mjälten och leverns sinusoider och sporadiskt i vissa andra organ. Dessa infiltrat av inflammatoriska celler var sannolikt sekundära till cytokininducerad immuncellsaktivering. Förbehandling med obinutuzumab ledde till försvagad glofitamabinducerad cytokinfrisättning och relaterade biverkningar genom utarmning av B-celler i perifert blod och lymfoid vävnad. Detta möjliggjorde minst 10 gånger högre doser glofitamab (1 mg/kg) till cynomolgusapor, vilket gav ett C_max på upp till 3,74 gånger C_max hos människa vid den rekommenderade dosen 30 mg.

Alla resultat med glofitamab ansågs vara farmakologiskt medierade och reversibla effekter. Inga studier längre än 4 veckor genomfördes eftersom glofitamab var starkt immunogent hos cynomolgusapor och ledde till förlorad exponering och förlorad farmakologisk effekt.

Eftersom alla patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL har behandlats med CD20-antikroppar tidigare kommer troligen majoriteten ha låga nivåer av cirkulerande B-celler på grund av kvarvarande effekter av tidigare behandling med CD20-antikroppar innan behandlingen med obinutuzumab. Det är därför möjligt att djurmodellen utan tidigare behandling med rituximab eller annan CD-20-antikropp inte helt återspeglar den kliniska kontexten.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel; övriga monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat, ATC-kod: L01FX28

Verkningsmekanism

Glofitamab är en bispecifik monoklonal antikropp som binder bivalent till CD20 som uttrycks på ytan av B-celler och monovalent till CD3 i T‑cellsreceptorkomplexet som uttrycks på ytan av T-celler. Genom att samtidigt binda till CD20 på B-celler och CD3 på T-celler medierar glofitamab bildning av en immunologisk synaps med efterföljande T‑cellsaktivering och proliferation, utsöndring av cytokiner och frisättning av cytolytiska proteiner som leder till lys av CD20‑uttryckande B-celler.

Farmakodynamik

I studie NP30179 var 84 % (84/100) av patienterna redan B-cellsutarmade (< 70 celler/µl) innan de förbehandlades med obinutuzumab. Antalet patienter med B-cellsutarmningen ökade till 100 % (94/94) efter förbehandlingen med obinutuzumab och innan Columvi sattes in, och antalet B-celler förblev lågt under behandlingen med Columvi.

Under cykel 1 (stegvis dosupptrappning) observerades övergående förhöjningar av IL‑6-nivåerna i plasma 6 timmar efter infusion av Columvi. Nivåerna var fortfarande förhöjda 20 timmar efter infusionen men återgick till baslinjevärdena före nästa infusion.

Hjärtats elektrofysiologi

I studien GO41944 (STARGLO) uppvisade 16/172 patienter som exponerades för Columvi ett QTc-värde efter baslinjen på > 450 ms. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av QTc-förlängning.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande eller refraktärt DLBCL

Columvi som monoterapi

Resultaten sammanfattas i tabell 8.

Tabell 8. Sammanfattning av effekten hos patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL

Effektmått	Columvi n=108
Komplett respons
Patienter med CR, n (%)	38 (35,2)
95 % KI	[26,24; 44,96]
Total responsfrekvens
Patienter med CR eller PR, n (%)	54 (50,0)
95 % KI	[40,22; 59,78]
Duration av komplett respons¹
Median för DOCR, månader [95 % KI]	NE [18,4; NE]
Intervall, månader	0²‑20²
12‑månaders DOCR, % [95 % KI]³	74,6 [59,19; 89,93]
Responsduration⁴:
Medianduration, månader [95 % KI]	14,4 [8,6; NE]
Intervall, månader	0²‑20²
Tid till första kompletta respons
Median för TFCR, dagar [95 % KI]	42 [41, 47]
Intervall, dagar	31‑308
KI=konfidensintervall, NE=kan ej beräknas, PR=partiell respons. Hypotestestning genomfördes för det primära effektmåttet IRC-bedömd CR-frekvens. ¹ DOCR definieras som datum för första kompletta respons fram till sjukdomsprogression eller död oberoende av dödsorsak. ²Censurerade observationer. ³ Händelsefria frekvenser baserat på Kaplan‑Meier-uppskattningar. ⁴ DOR definieras som datum för första respons (PR eller CR) fram till sjukdomsprogression eller död oberoende av dödsorsak.

Medianuppföljningen för DOR var 12,8 månader (intervall: 0 till 20 månader).

Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Tabell 9. Effektivitet hos patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som behandlats med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin (ITT)

Effektmått	Uppdaterad analys (medianobservationstid = 20,7 månader)
Effektmått	Columvi+ GemOx n = 183	R-GemOx n = 91
Total överlevnad
Antal (%) dödsfall	80 (43, 7)	52 (57, 1)
Median (KI: 95 %), månader	25,5 (18,3; NE)	12,9 (7,9; 18,5)
HR (KI: 95 %)	0,62 (0,43; 0,88)
Progressionsfri överlevnad – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Antal (%) patienter med händelser	90 (49,2)	54 (59,3)
Median (KI: 95 %), månader	13,8 (8,7; 20,5)	3,6 (2,5; 7,1)
HR (KI: 95 %)	0,40 (0,28; 0,57)
Frekvens med fullständigt behandlingssvar – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Andel med svar (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
Skillnad i svarsfrekvens (%) KI: 95 %	33,2 (20,9; 45,5)
Objektiv svarsfrekvens – bedömt av en oberoende granskningskommitté
Andel med svar (%) (CR, PR)	125 (68,3)	37 (40,7)
Skillnad i svarsfrekvens (%) [KI: 95 %]	27,7 (14,7; 40,6)

KI = konfidensintervall; HR = riskkvot; NE = kan ej beräknas.

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad i studien GO41944 (STARGLO, uppdaterad analys, ITT)

Figur 2. Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad (bedömt av en oberoende granskningskommitté) i studien GO41944 (STARGLO, uppdaterad analys; ITT)

Immunogenicitet

Pediatrisk population

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Columvi administreras som en intravenös infusion. Maximal koncentration av glofitamab (C_max) nåddes i slutet av infusionen.

Distribution

Efter intravenös administrering var den centrala distributionsvolymen 3,34 l, vilket ligger nära den totala serumvolymen. Den perifera distributionsvolymen var 2,35 l.

Metabolism

Glofitamabs metabolism har inte studerats. Antikroppar elimineras huvudsakligen genom katabolism.

Eliminering

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga studier har gjorts för att fastställa glofitamabs cancerframkallande och mutagena potential.

Fertilitet

Inga fertilitetsbedömningar på djur har gjorts för att utvärdera effekten av glofitamab.

Reproduktionstoxicitet

Systemisk toxicitet

Utspädd lösning för intravenös infusion

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för maximalt 72 timmar vid 2 °C till 8 °C och 24 timmar vid 30 °C följt av en maximal infusionstid på 8 timmar.

Av mikrobiologiska skäl ska den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C om inte spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Columvi 2,5 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en 6 ml injektionsflaska (färglöst typ 1-glas) med propp (butylgummi).

Förpackningsstorlek – 1 injektionsflaska.

Columvi 10 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en 15 ml injektionsflaska (färglöst typ 1-glas) med propp (butylgummi).

Förpackningsstorlek – 1 injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Columvi utspädd lösning kan administreras via intravenös infusionspåse (alla doser) eller intravenös infusionsspruta (endast doser på 2,5 mg).

Spädningsanvisningar

Columvi innehåller inga konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk.
Columvi måste före intravenös administrering spädas av sjukvårdspersonal med användning av aseptisk teknik.
Kontrollera infektionsflaskan med Columvi visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering. Columvi är en färglös, klar lösning. Kassera injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller synliga partiklar.

Beredning av intravenös infusion i infusionspåse

Dra enligt beskrivningen i tabell 10 upp lämplig volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning, från infusionspåsen med steril nål och spruta och kassera.
Dra upp den volym koncentrat av Columvi som behövs för den avsedda dosen ur injektionsflaskan med en steril nål och spruta och späd i infusionspåsen (se tabell 10). Kassera eventuell oanvänd lösning i injektionsflaskan.
Den slutliga glofitamabkoncentrationen efter spädning ska vara 0,1 mg/ml till 0,6 mg/ml.
Vänd försiktigt på infusionspåsen för att blanda lösningen för att undvika alltför kraftig skumning. Får ej skakas.
Inspektera infusionspåsen avseende partiklar och kassera påsen om partiklar finns.
Innan den intravenösa infusionen påbörjas ska innehållet i infusionspåsen hålla rumstemperatur (25 °C).

Tabell 10. Spädning av Columvi för intravenös infusion i infusionspåse

Dos av Columvi som ska administreras	Storlek på infusionspåsen	Volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning, som ska dras upp och kasseras	Volym Columvi-koncentrat som ska tillsättas
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
2,5 mg	100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
10 mg	100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
30 mg	100 ml	30 ml	30 ml

Beredning av intravenös infusion via spruta (endast doser på 2,5 mg)

Iordningställ dosen med hjälp av två sprutor och en koppling. Den slutliga volymen utspädd lösning är 25 ml.

Dra upp 22,5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning från en infusionspåse till en spruta av lämplig storlek (t.ex. 30 ml).
Dra upp 2,5 ml Columvikoncentrat från injektionsflaskan genom att använda en steril nål i den andra sprutan. Kassera eventuellt oanvänd lösning som finns kvar i injektionsflaskan.
Anslut en koppling till de båda sprutorna och för över Columvikoncentratet till sprutan som innehåller natriumklorid 9 mg /ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning. Den slutliga glofitamabkoncentrationen efter spädning ska vara 0,1 mg/ml.
Koppla loss sprutorna. Dra in luft i sprutan som innehåller den utspädda Columvilösningen och stäng.
Vänd sprutan försiktigt upp och ner så att lösningen blandas utan att det bildas för mycket skum. Får ej skakas.
Avlägsna eventuella luftbubblor ur sprutan innan läkemedlet administreras.

Administrering

Administreras enbart som en intravenös infusion.

Administreras inte som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion.

Administrera som en intravenös infusion genom en separat infusionsslang med hjälp av en intravenös infusionspump eller sprutpump, under maximalt 8 timmar.

När infusionspåsen eller sprutan med Columvi är tom säkerställ att hela dosen av Columvi har administrerats genom att rensa infusionsslangen med en infusionspåse eller spruta innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning. Fortsätt infusionen med samma hastighet enligt tabell 2.

Inkompatibiliteter

Endast natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller 4,5 mg/ml (0,45%) injektionsvätska, lösning, ska användas för att späda Columvi, eftersom andra spädningsvätskor inte har testats.

Vid spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning är Columvi kompatibelt med påsar för intravenös infusion tillverkade av polyvinylklorid (PVC), polyeten (PE), polypropen (PP) och polyolefin. Vid spädning med natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning, är Columvi kompatibelt med påsar för intravenös infusion tillverkade av PVC.

Vid spädning med 0,9 % eller 0,45 % natriumkloridlösning är Columvi kompatibelt med sprutor som består av PP.

Inga inkompatibiliteter har observerats med infusionsset av polyuretan (PUR), PVC, PE, polybutadien (PBD), polyeteruretan (PEU), polykarbonat (PC), silikon, polytetrafluoretylen (PTFE) eller akrylonitrilbutadienstyren (ABS) som kommer i kontakt med läkemedlet, eller med filtermembran i infusionsset som består av polyetersulfon (PES) eller polysulfon. Det är inte nödvändigt att använda filtermembran i infusionssetet.

Kassering

Injektionsflaskan med Columvi är endast avsedd för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Metionin

Sackaros

Polysorbat 20 (E432)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska:

30 månader.

Utspädd lösning för intravenös infusion

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för maximalt 72 timmar vid 2 °C till 8 °C och 24 timmar vid 30 °C följt av en maximal infusionstid på 8 timmar.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Columvi 2,5 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en 6 ml injektionsflaska (färglöst typ 1-glas) med propp (butylgummi).

Förpackningsstorlek – 1 injektionsflaska.

Columvi 10 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, i en 15 ml injektionsflaska (färglöst typ 1-glas) med propp (butylgummi).

Förpackningsstorlek – 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Columvi utspädd lösning kan administreras via intravenös infusionspåse (alla doser) eller intravenös infusionsspruta (endast doser på 2,5 mg).

Spädningsanvisningar

Columvi innehåller inga konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk.
Columvi måste före intravenös administrering spädas av sjukvårdspersonal med användning av aseptisk teknik.
Kontrollera infektionsflaskan med Columvi visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering. Columvi är en färglös, klar lösning. Kassera injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller synliga partiklar.

Beredning av intravenös infusion i infusionspåse

Dra enligt beskrivningen i tabell 10 upp lämplig volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning, från infusionspåsen med steril nål och spruta och kassera.
Dra upp den volym koncentrat av Columvi som behövs för den avsedda dosen ur injektionsflaskan med en steril nål och spruta och späd i infusionspåsen (se tabell 10). Kassera eventuell oanvänd lösning i injektionsflaskan.

Produktresumé

Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.

När Columvi ges som monoterapi måste patienterna övervakas under alla infusioner med Columvi och i minst 10 timmar efter att den första infusionen slutförts.

När Columvi ges i kombination med gemcitabin och oxaliplatin måste patienterna övervakas under alla infusioner med Columvi och i 4 timmar efter att den första infusionen slutförts.

Immuneffektcellsassocierat neurotoxiskt syndrom

Allvarliga fall av immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom (ICANS) som kan vara livshotande eller dödliga har inträffat efter behandling med Columvi (se avsnitt 4.8).

Vid de första tecknen eller symtomen på ICANS, behandla i enlighet med den vägledning om ICANS

som ges i tabell 5. Behandling med Columvi ska avbrytas tillfälligt eller permanent enligt rekommendationerna.

Interaktion med CYP450-substrat

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, har förekommit hos patienter som behandlats med Columvi (se avsnitt 4.8).

Febril neutropeni har rapporterats under behandling med Columvi. Patienter med febril neutropeni ska bedömas med avseende på infektion och behandling sättas in omedelbart.

Tumörexacerbation har rapporterats hos patienter som fått Columvi (se avsnitt 4.8). Manifestationerna inkluderade lokaliserad smärta och svullnad.

Hantering av TLS kan inkludera aggressiv uppvätskning, korrigering av elektrolytavvikelser, behandling mot hyperurikemi och stödjande vård.

Säkerheten med immunisering med levande vacciner under eller efter behandling med Columvi har inte studerats. Vaccination med levande vacciner rekommenderas inte under behandling med Columvi.

Detta läkemedel innehåller 1,25 mg polysorbat 20 per 2,5 ml injektionsflaska och 5 mg polysorbat 20 per 10 ml injektionsflaska, vilket motsvarar 0,5 mg/ml.

Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Det finns inga fertilitetsdata från människa. Inga fertilitetsbedömningar av djur har gjorts för att utvärdera glofitamabs effekt på fertilitet (se avsnitt 5.3).

Tabell 6. Biverkningar rapporterade hos patienter med recidiverande eller refraktärt DLBCL vid behandling med Columvi som monoterapi

Organsystem	Biverkning	Alla grader	Grad 3‑4
Infektioner och infestationer	Virusinfektioner¹	Mycket vanliga	Vanliga*
	Bakterieinfektioner²	Vanliga	Vanliga
	Övre luftvägsinfektioner³	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Sepsis⁴	Vanliga	Vanliga*
	Nedre luftvägsinfektioner⁵	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Lunginflammation	Vanliga	Mindre vanliga
	Urinvägsinfektion⁶	Vanliga	Mindre vanliga
	Svampinfektioner⁷	Vanliga	Mycket sällsynta**
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Tumörexacerbation	Mycket vanliga	Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Anemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Trombocytopeni	Mycket vanliga	Vanliga
	Lymfopeni	Vanliga	Vanliga
	Febril neutropeni⁸	Vanliga	Vanliga
Immunsystemet	Cytokinfrisättningssyndrom⁹	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition	Hypofosfatemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Hypomagnesemi	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalcemi	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalemi	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Hyponatremi	Vanliga	Vanliga
	Tumörlyssyndrom	Vanliga	Vanliga
Psykiatriska störningar	Förvirring	Vanliga	Mycket sällsynta**
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom¹⁰	Vanliga	Mindre vanliga
	Somnolens	Vanliga	Mindre vanliga
	Tremor	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Myelit¹¹	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Förstoppning	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Diarré	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Illamående	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Blödning i magtarmkanalen¹²	Vanliga	Vanliga
	Kräkningar	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Kolit	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag¹³	Mycket vanliga	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Feber	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
Undersökningar	Förhöjt alaninaminotransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt aspartataminotransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt gammaglutamyltransferas	Vanliga	Vanliga
	Förhöjt bilirubin i blodet	Vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjda leverenzymer	Vanliga	Vanliga

* Reaktioner av grad 5 rapporterades. Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

** Inga grad 3-4 händelser rapporterades.

¹ Inkluderar covid‑19, covid‑19-pneumoni, herpes zoster, influensa och oftalmisk herpes zoster.

³ Inkluderar övre luftvägsinfektion, sinuit, nasofaryngit, kronisk sinuit och rinit.

⁴ Inkluderar sepsis och septisk chock.

⁵ Inkluderar nedre luftvägsinfektion och bronkit.

⁶ Inkluderar urinvägsinfektion och urinvägsinfektion med Escherichia.

⁷ Inkluderar candidainfektion i matstrupen och oral kandidos.

⁸ Inkluderar febril neutropeni och neutropen infektion.

⁹ Baserat på konsensusgradering enligt ASTCT (Lee 2019).

¹⁰ ICANS baserat på Lee 2019 som omfattar somnolens, kognitiva störningar, förvirring, delirium och desorientering.

¹¹Myelit förekom samtidigt med CRS.

¹² Inkluderar gastrointestinal blödning, tjocktarmstarmblödning och magsäcksblödning.

¹³ Inkluderar utslag, kliande utslag, makulopapulöst utslag, dermatit, akneiform dermatit, exfoliativ dermatit, erytem, erytem i handflata, klåda och erytematösa utslag.

Tabell 7. Biverkningar som rapporterats hos patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som fått behandling med Columvi i kombination med gemcitabin och oxaliplatin

Organsystem	Biverkning	Alla grader	Grad 3–4
Infektioner och infestationer	Covid-19¹	Mycket vanliga	Vanliga*
	Luftvägsinfektion²	Mycket vanliga	Vanliga*
	Pneumoni³	Mycket vanliga	Vanliga*
	Cytomegalovirusinfektion⁴	Vanliga	Mindre vanliga
	Herpesvirusinfektion⁵	Vanliga	Mindre vanliga
	Urinvägsinfektion⁶	Vanliga	Vanliga
	Sepsis⁷	Vanliga	Vanliga*
	Candidainfektion⁸	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Pneumoni av pneumocystis jirovecii	Mindre vanliga	Mindre vanliga
Neoplasier benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)	Tumörexacerbation⁹	Vanliga	Mycket sällsynta**
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Neutropeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Anemi	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Lymfopeni	Mycket vanliga	Mycket vanliga
	Febril neutropeni	Vanliga	Vanliga
Immunsystemet	Cytokinfrisättningssyndrom¹⁰	Mycket vanliga	Vanliga
Metabolism och nutrition	Hypokalemi	Mycket vanliga	Vanliga
	Hyponatremi	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Hypomagnesemi	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Hypokalcemi	Vanliga	Mindre vanliga
	Hypofosfatemi	Vanliga	Vanliga
	Tumörlyssyndrom	Vanliga	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer neuropati¹¹	Mycket vanliga	Vanliga
	Immuneffektorcellsassocierat neurotoxiskt syndrom¹²	Vanliga	Mindre vanliga*
	Huvudvärk	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Darrningar	Mindre vanliga	Mycket sällsynta**
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Pneumonit	Vanliga	Mycket sällsynta^,*
Magtarmkanalen	Illamående	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Diarré	Mycket vanliga	Vanliga
	Kräkningar	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Buksmärta¹³	Mycket vanliga	Vanliga
	Förstoppning	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Kolit¹⁴	Vanliga	Vanliga
	Pankreatit¹⁵	Vanliga	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag¹⁶	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskuloskeletal smärta¹⁷	Mycket vanliga	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Feber	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Undersökningar och provtagningar	Förhöjt aspartataminotransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt alaninaminotransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Mycket vanliga	Mindre vanliga
	Förhöjt gamma-glutamyltransferas	Mycket vanliga	Vanliga
	Förhöjt laktatdehydrogenas i blodet	Mycket vanliga	Mycket sällsynta**
	Förhöjt bilirubin i blodet¹⁸	Vanliga	Mycket sällsynta**
	Förhöjda leverenzymer	Mindre vanliga	Mycket sällsynta**

* Reaktioner av grad 5 rapporterade. Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

** Inga händelser av grad 3-4 rapporterades.

¹ Inkluderar positivt svar på covid-19-, covid-19-pneumoni- och SARS-CoV-2-test.

² Inkluderar övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion, luftvägsinfektion och bakteriell luftvägsinfektion.

³ Inkluderar pneumoni, bakteriell pneumoni och pneumokockpneumoni.

⁴ Nydebuterad eller reaktiverad. Omfattar cytomegalovirusinfektion, positivt cytomegalovirusprov, reaktiverad cytomegalovirusinfektion och cytomegalovirusviremi.

⁵ Nydebuterad eller reaktiverad. Omfattar herpes zoster och herpesvirusinfektion.

⁶ Inkluderar urinvägsinfektion och urosepsis.

Columvi, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 2,5 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produktresumé