Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Proveca Pharma Ltd omfattas av Läkemedelsförsäkringen
AQUMELDI 0,25 mg munsönderfallande tabletter
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter
AQUMELDI 0,25 mg munsönderfallande tabletter:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 0,25 mg enalaprilmaleat.
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 1 mg enalaprilmaleat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Munsönderfallande tablett.
AQUMELDI 0,25 mg munsönderfallande tabletter:
Vita, runda, bikonvexa munsönderfallande tabletter, 2 mm i diameter.
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter:
Gulaktiga till gula, runda, bikonvexa munsönderfallande tabletter, 2 mm i diameter
Proveca Pharma Limited
2 Dublin Landings
North Wall Quay
Dublin 1
Irland
AQUMELDI 0,25 mg munsönderfallande tabletter
EU/1/23/1717/001
EU/1/23/1717/002
EU/1/23/1717/003
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter
EU/1/23/1717/004
EU/1/23/1717/005
EU/1/23/1717/006
Första godkännandet: 15 november 2023
2025-10-21
Blodtrycket bör övervakas med 1–2 timmars intervall efter den initiala dosen. Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen ska behandling med enalapril avbrytas och lämplig klinisk vård ges.
Måldos/underhållsdos
Som måldos/underhållsdos ges 0,15 till 0,3 mg/kg (högst 20 mg) per dag i en eller två delade doser 8 timmar efter testdosen.
Dosen ska anpassas individuellt efter blodtryck, serumkreatinin och kaliumrespons.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin är högst 1,5 × utgångsvärdet ska man överväga att upptitrera enalapril-dosen.
Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mer än 2 × utgångsvärdet ska behandling med enalapril avbrytas.
Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger mellan 1,5 och 2 × utgångsvärdet ska enalapril-dosen titreras ned.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mer än 2 × utgångsvärdet ska enalapril-dosen titreras ned.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mellan 1,5 och 2 × utgångsvärdet ska behandlingen med enalapril fortsätta i samma dos.
Om kalium uppmäts till ≥ 5,5 mmol/l ska behandlingen med enalapril pausas. Starta om behandlingen med enalapril på samma eller lägre dosnivå när hyperkalemin har upphört. Om hyperkalemin återkommer, upprepa ovanstående och starta om på en lägre nivå. Om kalium upprepade gånger överstiger 5,5 mmol/l trots multipla dosminskningar, ska behandlingen med enalapril avbrytas.
Om en dos av AQUMELDI missas ska nästa dos ges som vanligt. Ge inte dubbel dos för att kompensera för den glömda dosen.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Särskilda försiktighetsåtgärder ska iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4):
Enalapril är kontraindicerat för pediatriska patienter med glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt 4.3).
GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2: Ingen dosjustering krävs.
GFR ≥ 30–< 50 ml/min/1,73 m2: Börja med 50 procent av enkeldosen och ge dosen med 12 timmars intervaller.
För dialys: Börja med 25 procent av normal enkeldos och ge dosen med 12 timmars intervaller.
Dosen ska ökas till den högsta möjliga tolererade dosen beroende på effekten. Beroende på patientens kliniska tillstånd bör kreatinin- och kaliumkoncentrationerna kontrolleras inom 2 veckor efter behandlingsstart och därefter minst en gång om året.
Nedsatt leverfunktion
Inga data finns tillgängliga för behandling av pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion. Dosjustering anses inte nödvändig, men sådana barn bör endast behandlas med enalapril under strikt övervakning. Behandling av barn under 1 månads ålder med nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Barn under 30 dagars ålder
Behandling av spädbarn < 30 dagars ålder ska endast utföras med noggrann övervakning, däribland av blodtryck, kaliumnivåer i serum och njurfunktion.
Administreringssätt
Endast för oral administrering. Placera den på tungan eller i munhålan och låt den lösas upp. AQUMELDI kan tas med eller utan måltider.
Anvisningar om administrering av startdoser < 0,25 mg och administrering via matningssond finns i avsnitt 6.6
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av de hjälpämnen som förtecknas i avsnitt 6.1 eller någon annan angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi).
Tidigare angioödem i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare.
Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.
Graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Samtidig användning av AQUMELDI och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Kombination med sakubitril/valsartan (ett läkemedel som innehåller en neprilysinhämmare) på grund av den ökade risken för angioödem. AQUMELDI ska inte administreras inom 36 timmar efter byte till eller från sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pediatriska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.2).
Symtomatisk hypotoni
Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan tillhörande njurinsufficiens, har symtomatisk hypotoni observerats. Det är mest sannolikt att detta inträffar hos patienter med allvarligare grader av hjärtsvikt, vilket återspeglas i användningen av höga doser av loopdiuretika, hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter ska behandlingen inledas under medicinsk övervakning och patienten ska följas noga närhelst dosen av AQUMELDI och/eller diuretikum justeras. Liknande överväganden kan gälla patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett alltför stort blodtrycksfall kan leda till en myokardinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.
Hos vissa patienter med hjärtsvikt som har normalt eller lågt blodtryck kan en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket inträffa med AQUMELDI. Denna effekt är förväntad och vanligtvis inget skäl till att avbryta behandlingen. Om hypotonin blir symtomatisk kan en dosminskning och/eller utsättning av diuretikumet och/eller AQUMELDI vara nödvändig.
Om hypotoni inträffar ska patienten placeras i liggande ställning och om nödvändigt ges intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation mot ytterligare doser, som vanligtvis kan ges utan svårighet när blodtrycket har ökat efter volymökningen.
Aortastenos eller mitralklaffstenos/hypertrofisk kardiomyopati
Som alla kärlvidgande medel ska ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med valvulär vänsterkammarobstruktion eller utflödeshinder och undvikas i händelse av kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion.
Nedsatt njurfunktion
Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har främst setts hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Vid snabb upptäckt och lämplig behandling är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel (se avsnitt 4.8).
Vissa hypertensiva patienter, utan någon uppenbar befintlig njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril har getts samtidigt med ett diuretikum. Dosminskning av enalapril och/eller utsättning av diuretikumet kan krävas (se avsnitt 4.2). Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos ska beaktas (se renovaskulär hypertoni nedan).
Renovaskulär hypertoni
Det finns en ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktionen kan inträffa med endast små förändringar i serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion.
Njurtransplantation
Det finns ingen erfarenhet av administrering av AQUMELDI till patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Behandling med AQUMELDI rekommenderas därför inte.
Leversvikt
I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som startar med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) till dödsfall. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer ska avbryta behandlingen med ACE-hämmaren och få lämplig medicinsk uppföljning.
Neutropeni/agranulocytos
Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer är neutropeni sällsynt. Enalapril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagen vaskulär sjukdom, immunsuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt vid befintlig nedsatt njurfunktion. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i ett fåtal fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril ges till sådana patienter rekommenderas regelbunden övervakning av antalet vita blodkroppar och patienterna ska instrueras att rapportera alla tecken på infektion.
Överkänslighet/angioödem
Angioödem som drabbar ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall måste behandlingen med AQUMELDI avbrytas omedelbart och lämplig övervakning sättas in för att säkerställa att symtomen helt försvinner innan patienten skrivs ut. Även i de fall där endast svullen tunga förekommerlarynx , utan andningssvikt, kan förlängd observation av patienterna vara nödvändig eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräckligt.
I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan. Patienter med involvering av tungan, stämbanden eller struphuvudet upplever sannolikt luftvägsobstruktion, särskilt hos dem som tidigare genomgått luftvägskirurgi. Vid involvering av tunga, stämbanden eller struphuvudet, som sannolikt kan orsaka luftvägsobstruktion, bör lämplig behandling, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1 000 och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg, genast vidtas.
Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta.
Patienter som tidigare haft angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare kan löpa ökad risk för angioödem medan de får ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).
Försiktighet ska iakttas vid insättning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.
Patienter som samtidigt behandlas med ACE-hämmare och neprilysinhämmare (t.ex. sakubitril, racekadotril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.5). Kombinationen av enalapril och sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem (se avsnitt 4.3). Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän 36 timmar efter att den sista dosen i enalaprilbehandlingen tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts, får behandling med enalapril inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med geting- eller bigift (hymenoptera)
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting- eller bigift fått livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandling med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.
Anafylaktoida reaktioner under LDL-aferes
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under lågdensitetslipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat fått livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom tillfälligt uppehåll i behandling med ACE-hämmare före varje aferes.
Hemodialyspatienter
Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som genomgår dialys med högpermeabla membran och samtidigt behandlas med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av blodtryckssänkande medel.
Hypoglykemi
Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och inleder behandling med en ACE-hämmare ska uppmanas att hålla noga uppsikt över hypoglykemi, särskilt under den första månaden med kombinerad behandling (se avsnitt 4.5).
Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan karakteriseras som icke-produktiv, ihållande och upphörande efter att behandlingen sätts ut. ACE-hämmarinducerad hosta bör betraktas som en del av hostans differentialdiagnos.
Kirurgi/anestesi
Enalapril blockerar angiotensin II-bildning sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller befinner sig under anestesi med läkemedel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppstår och anses bero på denna mekanism kan den korrigeras genom volym expansion.
Hyperkalemi
Förhöjda nivåer av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för utveckling av hyperkalemi inbegriper patienter med njurinsufficiens, försämrad njurfunktion, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, samverkande händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t. ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättning; eller patienter som tar andra läkemedel förknippade med ökningar av serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprimerinnehållande produkter såsom cotrimoxazol). Nyfödda löper ökad risk för att utveckla hyperkalemi. Användning av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, kaliuminnehållande saltersättning eller andra läkemedel som kan höja serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland dödliga arytmier. Om samtidig användning av enalapril och något av de ovannämnda medlen anses lämpligt bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.5).
Litium
Kombinationen av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).
Blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det finns belägg för att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om behandling med dubbel blockad anses absolut nödvändig ska den endast utföras under specialistövervakning och under frekvent noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte ges samtidigt till patienter med diabetesnefropati.
Graviditet
Behandling med ACE-hämmare ska inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig ska patienter som planerar att bli gravida föras över till alternativa behandlingar som har en fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet måste behandling med ACE-hämmare omedelbart avbrytas och alternativ behandling, om lämpligt, inledas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Etniska skillnader
Liksom andra ACE-hämmare kan enalapril vara mindre effektivt för blodtryckssänkning hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd i den svarta hypertensiva populationen.
Pediatrisk population
AQUMELDI rekommenderas inte för barn vid andra indikationer än hjärtsvikt.
Försiktighet rekommenderas för barn under 1 månads ålder eftersom de kan vara mycket känsliga för läkemedlet. Uppgifterna om användningen av AQUMELDI till barn under 1 månads ålder i de kliniska studierna är knapphändiga (n=4). Alla tecken på biverkningar och elektrolyter bör övervakas noga.
Nedsatt leverfunktion
Inga data finns tillgängliga för behandling av pediatriska patienter med befintliga leversjukdomar. Pediatriska patienter med befintliga leversjukdomar bör därför endast behandlas med enalapril under strikt övervakning. Behandling av barn under 1 månads ålder med nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett och är därmed näst intill ”natriumfritt”.
Inga interaktionsstudier har utförts med AQUMELDI i den vuxna eller pediatriska populationen. Interaktionsstudier med enalapril har endast utförts på vuxna.
Blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Kliniska studiedata har visat att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är förknippad med en högre frekvens av biverkningar såsom hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användningen av ett enda RAAS-verkande medel (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller andra läkemedel som kan öka serumkalium
ACE-hämmare lindrar diuretiskt inducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott, kaliuminnehållande saltersättning, eller andra läkemedel som kan öka serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprim-innehållande produkter såsom cotrimoxazol) kan leda till signifikanta ökningar av serumkalium. Om samtidig användning av enalapril och något av de ovannämnda medlen anses lämplig bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.4).
Diuretika (tiaziddiuretika eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med högdosdiuretika kan leda till dehydrering och en risk för hypotoni vid inledning av behandling med enalapril (se avsnitt 4.4). De hypotensiva effekterna kan minskas genom att avbryta diuretikabehandlingen, genom volymökning eller saltintag eller genom att inleda behandling med en låg dos av enalapril.
Blodtryckssänkande läkemedel
Samtidig användning av dessa läkemedel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning med nitroglycerin och andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel, kan ytterligare sänka blodtrycket.
Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka litiumnivåerna och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av enalapril med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig ska litiumnivåerna i serum noga övervakas (se avsnitt 4.4).
Tricykliska antidepressiva medel/antipsykotika/anestetika/narkotika
Samtidig användning av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotiska medel med ACE-hämmare kan leda till sänkt blodtryck (se avsnitt 4.4).
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2)
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inräknat selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare) kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel. Därför kan den blodtryckssänkande effekten av angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare försvagas av NSAID, inklusive selektiva COX-2-hämmare.
Samtidig administrering av NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan leda till en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. I sällsynta fall kan akut njursvikt uppstå, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. äldre eller patienter med minskad blodvolym, inklusive patienter med diuretikabehandling). Kombinationen ska därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna bör vara adekvat hydrerade och övervakning av njurfunktionen bör övervägas efter inledning av samtidig behandling, och periodvis därefter.
Guld
Nitritoida reaktioner (symtomen inkluderar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidig behandling med ACE-hämmare, inklusive enalapril.
mTOR-hämmare
Patienter som samtidigt behandlas med mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus, sirolimus, everolimus) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Neprilysinhämmare
Patienter som samtidigt behandlas med ACE-hämmare och neprilysinhämmare (t.ex. sakubitril, racekadotril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4). Samtidig användning av enalapril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad, eftersom den samtidiga hämningen av neprilysin och ACE kan öka risken för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen enalapril. Behandling med enalapril får inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika kan minska de blodtryckssänkande effekterna av ACE-hämmare.
Antidiabetika
Epidemiologiska studier har visat att samtidig administrering av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodglukossänkande effekt med risk för hypoglykemi. Det verkar mer troligt att detta fenomen inträffar under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8). Patienter som samtidigt behandlas med vildagliptin kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Alkohol
Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.
Acetylsalicylsyra, trombolytika och β-blockerare
Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och β-blockerare.
Ciklosporin
Hyperkalemi kan uppstå vid samtidig användning av ACE-hämmare med ciklosporin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.
Heparin
Hyperkalemi kan uppstå vid samtidig användning av ACE-hämmare med heparin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.
Graviditet
Baserat på mänsklig erfarenhet orsakar ACE-hämmare, inklusive enalapril, medfödda missbildningar (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening, kontrakturer av extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling) samt neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) vid administrering under graviditet.
AQUMELDI är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester och rekommenderas inte under den första trimestern (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under och upp till 1 vecka efter behandlingen.
Maternell oligohydramnios, som troligen tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan leda till kontrakturer av extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling. Om exponering för ACE-hämmare har förekommit från graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktionen och kraniet. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmare ska noga övervakas avseende hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
AQUMELDI och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan omfattning att effekter på ammade nyfödda/spädbarn inte kan uteslutas (se avsnitt 5.2).
Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med AQUMELDI, med tanke på amningens nytta för barnet och behandlingens nytta för modern.
Fertilitet
Det finns inga data från människor om effekten av enalapril på fertiliteten. Hos råttor sågs ingen effekt på parning eller fertilitet vid behandling med enalapril (se avsnitt 5.3).
AQUMELDI har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel eller trötthet kan förekomma, vilket kan påverka koncentrationen och koordinationen. Detta kan påverka förmågan att framföra fordon, cykla eller använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna som rapporterades hos barn var hosta (5,7 procent), kräkningar (3,1 procent), mikroalbuminuri (3,1 procent), hyperkalemi (2,9 procent), hypotoni (1,4 procent) och postural yrsel (1,2 procent).
Förteckning över biverkningar i tabellform
Barn
Biverkningsfrekvensen som listas i tabell 1 härleds från de kliniska studierna på barn som får AQUMELDI för hjärtsvikt. Sammanlagt fick 86 barn i dessa studier enalapril i upp till 1 år, vilket innebär att uppgifterna är begränsade.
Biverkningarna förtecknas nedan efter klassificering av organsystem och efter frekvens, de vanligaste reaktionerna först, med följande riktlinjer: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Förteckning över biverkningar hos barn med hjärtsvikt.
Vuxna
Enalapril-tabletter har utvärderats avseende säkerhet hos fler än 10 000 vuxna patienter och i kontrollerade kliniska studier på 2 314 hypertensiva patienter och 363 patienter med kongestiv hjärtsvikt. Biverkningar och frekvens i den vuxna populationen anges i tabell 2.
Tabell 2. Förteckning över biverkningar i den vuxna populationen
* Ett symtomkomplex har rapporterats som kan innefatta något eller allt av följande: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, en positiv ANA, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, ljuskänslighet eller andra dermatologiska manifestationer kan förekomma.
Pediatrisk population
Blodtryck och hjärtfrekvens
Efter det första intaget av AQUMELDI rapporterades inga förändringar i blodtryck eller hjärtfrekvens hos behandlingsnaiva patienter eller ACEi-behandlade pediatriska patienter med hjärtsvikt under den 8 timmar långa observationsperioden. Under de första 8 behandlingsveckorna sågs inga förändrade medelvärden för blodtrycket över tid. Samma trend observerades för hjärtfrekvensen. Genomsnittligt arteriellt tryck (MAP), baserat på systoliskt och diastoliskt blodtryck, ökade i varje åldersgrupp under hela den efterföljande studieperioden på 10 månader, förutom för barn i åldern 6–12 månader där det uppvisade en mindre sänkning.
Parametrar för njursäkerhet
Under den 12 månader långa studieperioden låg nivåerna av serumkreatinin, ureakväve i blodet (BUN), GFR och kalium vanligen inom normalintervallet och var konstanta hos pediatriska patienter med hjärtsvikt. Den enda skillnaden var hos barn i åldern från födseln upp till 3 månader där BUN-nivåerna var signifikant högre i slutet av studien jämfört med i starten, medelvärde (± standardavvikelse (SD)) 4,4 (±1,8) jämfört med 2,8 (±1,4), p=0,0001). Hos pediatriska patienter med hjärtsvikt rapporterades mikroalbuminuri genomgående hos endast en patient med dilaterad kardiomyopati från det första studiebesöket. Eftersom denna patient lämnade studien i förtid och inte omfattades av vidare uppföljning, finns endast begränsade data tillgängliga. Mikroalbuminuri rapporterades av en tillfällighet i tre andra fall, men mikroalbumin låg inom normalintervallet vid andra besök. För de återstående patienterna var värdena likartade i samtliga åldersgrupper under hela studien.
Det finns begränsade uppgifter om överdosering av enalapril hos vuxna och det finns inga specifika uppgifter om barn. De mest framträdande tecknen på överdosering som hittills rapporterats är uttalad hypotoni, som börjar cirka sex timmar efter tablettintaget, samtidigt med blockad av renin-angiotensinsystemet och stupor. Symtom i samband med överdosering av ACE-hämmare kan omfatta cirkulationskollaps, elektrolytstörningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril har 100 och 200 gånger högre nivåer av enalaprilat i serum rapporterats än vad som vanligtvis ses efter terapeutiska doser.
Den rekommenderade behandlingen av överdosering är intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning. Om hypotoni uppstår ska patienten placeras i chockläge. Om tillgängligt kan även behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer övervägas. Om intaget skett nyligen, vidta åtgärder för eliminering av enalaprilmaleat (t.ex. kräkningar, magsköljning, administrering av absorbenter och natriumsulfat). Enalapril kan avlägsnas från den allmänna cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt 4.4). Pacemakerbehandling är indikerad för behandlingsresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör övervakas kontinuerligt.
AQUMELDI är indicerat för behandling av hjärtsvikt hos barn och ungdomar från födseln upp till 18 år.
Behandling med AQUMELDI ska inledas av en läkare med erfarenhet av att behandla pediatriska patienter med hjärtsvikt.
Dosering
Startdos/testdos
Som initial enkeldos ges 0,01 till 0,04 mg/kg (högst 2 mg).
Innan en testdos ges bör blodtrycket och njurfunktionen kontrolleras. Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen eller kreatinin överskrider den normala för åldern ska enalapril inte ges.
Testdosen ska ligga i den nedre delen av intervallet för mindre stabila patienter och för spädbarn < 30 dagars ålder.
Blodtrycket bör övervakas med 1–2 timmars intervall efter den initiala dosen. Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen ska behandling med enalapril avbrytas och lämplig klinisk vård ges.
Måldos/underhållsdos
Som måldos/underhållsdos ges 0,15 till 0,3 mg/kg (högst 20 mg) per dag i en eller två delade doser 8 timmar efter testdosen.
Dosen ska anpassas individuellt efter blodtryck, serumkreatinin och kaliumrespons.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin är högst 1,5 × utgångsvärdet ska man överväga att upptitrera enalapril-dosen.
Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mer än 2 × utgångsvärdet ska behandling med enalapril avbrytas.
Om det systoliska blodtrycket underskrider den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger mellan 1,5 och 2 × utgångsvärdet ska enalapril-dosen titreras ned.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mer än 2 × utgångsvärdet ska enalapril-dosen titreras ned.
Om det systoliska blodtrycket är högre än eller lika med den 5:e percentilen och serumkreatinin ligger på mellan 1,5 och 2 × utgångsvärdet ska behandlingen med enalapril fortsätta i samma dos.
Om kalium uppmäts till ≥ 5,5 mmol/l ska behandlingen med enalapril pausas. Starta om behandlingen med enalapril på samma eller lägre dosnivå när hyperkalemin har upphört. Om hyperkalemin återkommer, upprepa ovanstående och starta om på en lägre nivå. Om kalium upprepade gånger överstiger 5,5 mmol/l trots multipla dosminskningar, ska behandlingen med enalapril avbrytas.
Om en dos av AQUMELDI missas ska nästa dos ges som vanligt. Ge inte dubbel dos för att kompensera för den glömda dosen.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Särskilda försiktighetsåtgärder ska iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4):
Enalapril är kontraindicerat för pediatriska patienter med glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (se avsnitt 4.3).
GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2: Ingen dosjustering krävs.
GFR ≥ 30–< 50 ml/min/1,73 m2: Börja med 50 procent av enkeldosen och ge dosen med 12 timmars intervaller.
För dialys: Börja med 25 procent av normal enkeldos och ge dosen med 12 timmars intervaller.
Dosen ska ökas till den högsta möjliga tolererade dosen beroende på effekten. Beroende på patientens kliniska tillstånd bör kreatinin- och kaliumkoncentrationerna kontrolleras inom 2 veckor efter behandlingsstart och därefter minst en gång om året.
Nedsatt leverfunktion
Inga data finns tillgängliga för behandling av pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion. Dosjustering anses inte nödvändig, men sådana barn bör endast behandlas med enalapril under strikt övervakning. Behandling av barn under 1 månads ålder med nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Barn under 30 dagars ålder
Behandling av spädbarn < 30 dagars ålder ska endast utföras med noggrann övervakning, däribland av blodtryck, kaliumnivåer i serum och njurfunktion.
Administreringssätt
Endast för oral administrering. Placera den på tungan eller i munhålan och låt den lösas upp. AQUMELDI kan tas med eller utan måltider.
Anvisningar om administrering av startdoser < 0,25 mg och administrering via matningssond finns i avsnitt 6.6
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av de hjälpämnen som förtecknas i avsnitt 6.1 eller någon annan angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi).
Tidigare angioödem i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare.
Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.
Graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Samtidig användning av AQUMELDI och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Kombination med sakubitril/valsartan (ett läkemedel som innehåller en neprilysinhämmare) på grund av den ökade risken för angioödem. AQUMELDI ska inte administreras inom 36 timmar efter byte till eller från sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pediatriska patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.2).
Symtomatisk hypotoni
Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan tillhörande njurinsufficiens, har symtomatisk hypotoni observerats. Det är mest sannolikt att detta inträffar hos patienter med allvarligare grader av hjärtsvikt, vilket återspeglas i användningen av höga doser av loopdiuretika, hyponatremi eller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter ska behandlingen inledas under medicinsk övervakning och patienten ska följas noga närhelst dosen av AQUMELDI och/eller diuretikum justeras. Liknande överväganden kan gälla patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom hos vilka ett alltför stort blodtrycksfall kan leda till en myokardinfarkt eller cerebrovaskulär händelse.
Hos vissa patienter med hjärtsvikt som har normalt eller lågt blodtryck kan en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket inträffa med AQUMELDI. Denna effekt är förväntad och vanligtvis inget skäl till att avbryta behandlingen. Om hypotonin blir symtomatisk kan en dosminskning och/eller utsättning av diuretikumet och/eller AQUMELDI vara nödvändig.
Om hypotoni inträffar ska patienten placeras i liggande ställning och om nödvändigt ges intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation mot ytterligare doser, som vanligtvis kan ges utan svårighet när blodtrycket har ökat efter volymökningen.
Aortastenos eller mitralklaffstenos/hypertrofisk kardiomyopati
Som alla kärlvidgande medel ska ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med valvulär vänsterkammarobstruktion eller utflödeshinder och undvikas i händelse av kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion.
Nedsatt njurfunktion
Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har främst setts hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Vid snabb upptäckt och lämplig behandling är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel (se avsnitt 4.8).
Vissa hypertensiva patienter, utan någon uppenbar befintlig njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril har getts samtidigt med ett diuretikum. Dosminskning av enalapril och/eller utsättning av diuretikumet kan krävas (se avsnitt 4.2). Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos ska beaktas (se renovaskulär hypertoni nedan).
Renovaskulär hypertoni
Det finns en ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktionen kan inträffa med endast små förändringar i serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion.
Njurtransplantation
Det finns ingen erfarenhet av administrering av AQUMELDI till patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Behandling med AQUMELDI rekommenderas därför inte.
Leversvikt
I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som startar med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) till dödsfall. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer ska avbryta behandlingen med ACE-hämmaren och få lämplig medicinsk uppföljning.
Neutropeni/agranulocytos
Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter med normal njurfunktion och inga andra komplicerande faktorer är neutropeni sällsynt. Enalapril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagen vaskulär sjukdom, immunsuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt vid befintlig nedsatt njurfunktion. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i ett fåtal fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril ges till sådana patienter rekommenderas regelbunden övervakning av antalet vita blodkroppar och patienterna ska instrueras att rapportera alla tecken på infektion.
Överkänslighet/angioödem
Angioödem som drabbar ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan inträffa när som helst under behandlingen. I sådana fall måste behandlingen med AQUMELDI avbrytas omedelbart och lämplig övervakning sättas in för att säkerställa att symtomen helt försvinner innan patienten skrivs ut. Även i de fall där endast svullen tunga förekommerlarynx , utan andningssvikt, kan förlängd observation av patienterna vara nödvändig eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräckligt.
I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan. Patienter med involvering av tungan, stämbanden eller struphuvudet upplever sannolikt luftvägsobstruktion, särskilt hos dem som tidigare genomgått luftvägskirurgi. Vid involvering av tunga, stämbanden eller struphuvudet, som sannolikt kan orsaka luftvägsobstruktion, bör lämplig behandling, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1 000 och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg, genast vidtas.
Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta.
Patienter som tidigare haft angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare kan löpa ökad risk för angioödem medan de får ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).
Försiktighet ska iakttas vid insättning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin hos en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.
Patienter som samtidigt behandlas med ACE-hämmare och neprilysinhämmare (t.ex. sakubitril, racekadotril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.5). Kombinationen av enalapril och sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem (se avsnitt 4.3). Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän 36 timmar efter att den sista dosen i enalaprilbehandlingen tagits. Om behandling med sakubitril/valsartan avbryts, får behandling med enalapril inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med geting- eller bigift (hymenoptera)
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting- eller bigift fått livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandling med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.
Anafylaktoida reaktioner under LDL-aferes
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare under lågdensitetslipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat fått livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom tillfälligt uppehåll i behandling med ACE-hämmare före varje aferes.
Hemodialyspatienter
Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som genomgår dialys med högpermeabla membran och samtidigt behandlas med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av blodtryckssänkande medel.
Hypoglykemi
Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och inleder behandling med en ACE-hämmare ska uppmanas att hålla noga uppsikt över hypoglykemi, särskilt under den första månaden med kombinerad behandling (se avsnitt 4.5).
Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan karakteriseras som icke-produktiv, ihållande och upphörande efter att behandlingen sätts ut. ACE-hämmarinducerad hosta bör betraktas som en del av hostans differentialdiagnos.
Kirurgi/anestesi
Enalapril blockerar angiotensin II-bildning sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller befinner sig under anestesi med läkemedel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppstår och anses bero på denna mekanism kan den korrigeras genom volym expansion.
Hyperkalemi
Förhöjda nivåer av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för utveckling av hyperkalemi inbegriper patienter med njurinsufficiens, försämrad njurfunktion, ålder (> 70 år), diabetes mellitus, samverkande händelser, särskilt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t. ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättning; eller patienter som tar andra läkemedel förknippade med ökningar av serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprimerinnehållande produkter såsom cotrimoxazol). Nyfödda löper ökad risk för att utveckla hyperkalemi. Användning av kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, kaliuminnehållande saltersättning eller andra läkemedel som kan höja serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, kan leda till en signifikant ökning av serumkalium. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga, ibland dödliga arytmier. Om samtidig användning av enalapril och något av de ovannämnda medlen anses lämpligt bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.5).
Litium
Kombinationen av litium och enalapril rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).
Blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det finns belägg för att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om behandling med dubbel blockad anses absolut nödvändig ska den endast utföras under specialistövervakning och under frekvent noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte ges samtidigt till patienter med diabetesnefropati.
Graviditet
Behandling med ACE-hämmare ska inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig ska patienter som planerar att bli gravida föras över till alternativa behandlingar som har en fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet måste behandling med ACE-hämmare omedelbart avbrytas och alternativ behandling, om lämpligt, inledas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Etniska skillnader
Liksom andra ACE-hämmare kan enalapril vara mindre effektivt för blodtryckssänkning hos svarta personer än hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd i den svarta hypertensiva populationen.
Pediatrisk population
AQUMELDI rekommenderas inte för barn vid andra indikationer än hjärtsvikt.
Försiktighet rekommenderas för barn under 1 månads ålder eftersom de kan vara mycket känsliga för läkemedlet. Uppgifterna om användningen av AQUMELDI till barn under 1 månads ålder i de kliniska studierna är knapphändiga (n=4). Alla tecken på biverkningar och elektrolyter bör övervakas noga.
Nedsatt leverfunktion
Inga data finns tillgängliga för behandling av pediatriska patienter med befintliga leversjukdomar. Pediatriska patienter med befintliga leversjukdomar bör därför endast behandlas med enalapril under strikt övervakning. Behandling av barn under 1 månads ålder med nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett och är därmed näst intill ”natriumfritt”.
Inga interaktionsstudier har utförts med AQUMELDI i den vuxna eller pediatriska populationen. Interaktionsstudier med enalapril har endast utförts på vuxna.
Blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Kliniska studiedata har visat att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är förknippad med en högre frekvens av biverkningar såsom hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användningen av ett enda RAAS-verkande medel (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller andra läkemedel som kan öka serumkalium
ACE-hämmare lindrar diuretiskt inducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott, kaliuminnehållande saltersättning, eller andra läkemedel som kan öka serumkalium (t.ex. heparin, trimetoprim-innehållande produkter såsom cotrimoxazol) kan leda till signifikanta ökningar av serumkalium. Om samtidig användning av enalapril och något av de ovannämnda medlen anses lämplig bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.4).
Diuretika (tiaziddiuretika eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med högdosdiuretika kan leda till dehydrering och en risk för hypotoni vid inledning av behandling med enalapril (se avsnitt 4.4). De hypotensiva effekterna kan minskas genom att avbryta diuretikabehandlingen, genom volymökning eller saltintag eller genom att inleda behandling med en låg dos av enalapril.
Blodtryckssänkande läkemedel
Samtidig användning av dessa läkemedel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning med nitroglycerin och andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel, kan ytterligare sänka blodtrycket.
Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka litiumnivåerna och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare. Användning av enalapril med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig ska litiumnivåerna i serum noga övervakas (se avsnitt 4.4).
Tricykliska antidepressiva medel/antipsykotika/anestetika/narkotika
Samtidig användning av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotiska medel med ACE-hämmare kan leda till sänkt blodtryck (se avsnitt 4.4).
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2)
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inräknat selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare) kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel. Därför kan den blodtryckssänkande effekten av angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare försvagas av NSAID, inklusive selektiva COX-2-hämmare.
Samtidig administrering av NSAID (inklusive COX-2-hämmare) och angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan leda till en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. I sällsynta fall kan akut njursvikt uppstå, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. äldre eller patienter med minskad blodvolym, inklusive patienter med diuretikabehandling). Kombinationen ska därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna bör vara adekvat hydrerade och övervakning av njurfunktionen bör övervägas efter inledning av samtidig behandling, och periodvis därefter.
Guld
Nitritoida reaktioner (symtomen inkluderar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med injicerbart guld (natriumaurotiomalat) och samtidig behandling med ACE-hämmare, inklusive enalapril.
mTOR-hämmare
Patienter som samtidigt behandlas med mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus, sirolimus, everolimus) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Neprilysinhämmare
Patienter som samtidigt behandlas med ACE-hämmare och neprilysinhämmare (t.ex. sakubitril, racekadotril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4). Samtidig användning av enalapril med sakubitril/valsartan är kontraindicerad, eftersom den samtidiga hämningen av neprilysin och ACE kan öka risken för angioödem. Behandling med sakubitril/valsartan får inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen enalapril. Behandling med enalapril får inte påbörjas förrän 36 timmar efter den sista dosen sakubitril/valsartan (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika kan minska de blodtryckssänkande effekterna av ACE-hämmare.
Antidiabetika
Epidemiologiska studier har visat att samtidig administrering av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, orala hypoglykemiska medel) kan orsaka en ökad blodglukossänkande effekt med risk för hypoglykemi. Det verkar mer troligt att detta fenomen inträffar under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8). Patienter som samtidigt behandlas med vildagliptin kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).
Alkohol
Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.
Acetylsalicylsyra, trombolytika och β-blockerare
Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och β-blockerare.
Ciklosporin
Hyperkalemi kan uppstå vid samtidig användning av ACE-hämmare med ciklosporin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.
Heparin
Hyperkalemi kan uppstå vid samtidig användning av ACE-hämmare med heparin. Övervakning av serumkalium rekommenderas.
Graviditet
Baserat på mänsklig erfarenhet orsakar ACE-hämmare, inklusive enalapril, medfödda missbildningar (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening, kontrakturer av extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling) samt neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) vid administrering under graviditet.
AQUMELDI är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester och rekommenderas inte under den första trimestern (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under och upp till 1 vecka efter behandlingen.
Maternell oligohydramnios, som troligen tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan leda till kontrakturer av extremiteter, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling. Om exponering för ACE-hämmare har förekommit från graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktionen och kraniet. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmare ska noga övervakas avseende hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
AQUMELDI och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan omfattning att effekter på ammade nyfödda/spädbarn inte kan uteslutas (se avsnitt 5.2).
Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med AQUMELDI, med tanke på amningens nytta för barnet och behandlingens nytta för modern.
Fertilitet
Det finns inga data från människor om effekten av enalapril på fertiliteten. Hos råttor sågs ingen effekt på parning eller fertilitet vid behandling med enalapril (se avsnitt 5.3).
AQUMELDI har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel eller trötthet kan förekomma, vilket kan påverka koncentrationen och koordinationen. Detta kan påverka förmågan att framföra fordon, cykla eller använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna som rapporterades hos barn var hosta (5,7 procent), kräkningar (3,1 procent), mikroalbuminuri (3,1 procent), hyperkalemi (2,9 procent), hypotoni (1,4 procent) och postural yrsel (1,2 procent).
Förteckning över biverkningar i tabellform
Barn
Biverkningsfrekvensen som listas i tabell 1 härleds från de kliniska studierna på barn som får AQUMELDI för hjärtsvikt. Sammanlagt fick 86 barn i dessa studier enalapril i upp till 1 år, vilket innebär att uppgifterna är begränsade.
Biverkningarna förtecknas nedan efter klassificering av organsystem och efter frekvens, de vanligaste reaktionerna först, med följande riktlinjer: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna redovisas inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Förteckning över biverkningar hos barn med hjärtsvikt.
Vuxna
Enalapril-tabletter har utvärderats avseende säkerhet hos fler än 10 000 vuxna patienter och i kontrollerade kliniska studier på 2 314 hypertensiva patienter och 363 patienter med kongestiv hjärtsvikt. Biverkningar och frekvens i den vuxna populationen anges i tabell 2.
Tabell 2. Förteckning över biverkningar i den vuxna populationen
* Ett symtomkomplex har rapporterats som kan innefatta något eller allt av följande: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, en positiv ANA, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, ljuskänslighet eller andra dermatologiska manifestationer kan förekomma.
Pediatrisk population
Blodtryck och hjärtfrekvens
Efter det första intaget av AQUMELDI rapporterades inga förändringar i blodtryck eller hjärtfrekvens hos behandlingsnaiva patienter eller ACEi-behandlade pediatriska patienter med hjärtsvikt under den 8 timmar långa observationsperioden. Under de första 8 behandlingsveckorna sågs inga förändrade medelvärden för blodtrycket över tid. Samma trend observerades för hjärtfrekvensen. Genomsnittligt arteriellt tryck (MAP), baserat på systoliskt och diastoliskt blodtryck, ökade i varje åldersgrupp under hela den efterföljande studieperioden på 10 månader, förutom för barn i åldern 6–12 månader där det uppvisade en mindre sänkning.
Parametrar för njursäkerhet
Under den 12 månader långa studieperioden låg nivåerna av serumkreatinin, ureakväve i blodet (BUN), GFR och kalium vanligen inom normalintervallet och var konstanta hos pediatriska patienter med hjärtsvikt. Den enda skillnaden var hos barn i åldern från födseln upp till 3 månader där BUN-nivåerna var signifikant högre i slutet av studien jämfört med i starten, medelvärde (± standardavvikelse (SD)) 4,4 (±1,8) jämfört med 2,8 (±1,4), p=0,0001). Hos pediatriska patienter med hjärtsvikt rapporterades mikroalbuminuri genomgående hos endast en patient med dilaterad kardiomyopati från det första studiebesöket. Eftersom denna patient lämnade studien i förtid och inte omfattades av vidare uppföljning, finns endast begränsade data tillgängliga. Mikroalbuminuri rapporterades av en tillfällighet i tre andra fall, men mikroalbumin låg inom normalintervallet vid andra besök. För de återstående patienterna var värdena likartade i samtliga åldersgrupper under hela studien.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns begränsade uppgifter om överdosering av enalapril hos vuxna och det finns inga specifika uppgifter om barn. De mest framträdande tecknen på överdosering som hittills rapporterats är uttalad hypotoni, som börjar cirka sex timmar efter tablettintaget, samtidigt med blockad av renin-angiotensinsystemet och stupor. Symtom i samband med överdosering av ACE-hämmare kan omfatta cirkulationskollaps, elektrolytstörningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril har 100 och 200 gånger högre nivåer av enalaprilat i serum rapporterats än vad som vanligtvis ses efter terapeutiska doser.
Den rekommenderade behandlingen av överdosering är intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning. Om hypotoni uppstår ska patienten placeras i chockläge. Om tillgängligt kan även behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer övervägas. Om intaget skett nyligen, vidta åtgärder för eliminering av enalaprilmaleat (t.ex. kräkningar, magsköljning, administrering av absorbenter och natriumsulfat). Enalapril kan avlägsnas från den allmänna cirkulationen genom hemodialys (se avsnitt 4.4). Pacemakerbehandling är indikerad för behandlingsresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör övervakas kontinuerligt.
Hos barn med DCM förändrades inte Nt-proBNP-medianvärdena (intervall) från 32 (5 till 1 777) pmol/l vid start till 35 (3 till 1 302) pmol/l (p=ns) vid slutet av studien. Endast 10 procent av patienterna i denna kohort var ACEi-naiva. Hos barn med CHD var nivåerna av NT-proBNP lägre i slutet av studien jämfört med början. Medianvärdet för NT-proBNP vid studiens början var 171 (1 till 2 789) pmol/l och 73 (5 till 2 165) pmol/l (p=ns) vid slutet av studien. I denna kohort var 44 procent av patienterna naiva mot ACEi-behandlingen.
Hos patienter med DCM ökade medelvärdena (±SD) för ekokardiografi (förkortningsfraktion) något, men signifikant hos alla patienter från 22,3 procent (SD 7,3) till 25,1 procent (SD 7,8) (p < 0,05, t-test), vilket återspeglar en förbättring av patienternas hjärttillstånd i samtliga åldersgrupper. Hos patienter med CHD förblev förkortningsfraktionen nästan densamma under studieperioden. Medelvärdena (±SD) vid screeningen och i slutet av studiebesöken var 38,7 procent (SD 8,6) respektive 38,5 procent (SD 6,2).
När det gäller effekter på RAAS, ökade renin, plasmareninaktivitet och angiotensin I i slutet av de två studierna jämfört med värdena före dosen. Aldosteronkoncentrationerna hade minskat både 4 timmar efter administrering av munsönderfallande enalapriltabletter och i slutet av studien. De observerade förändringarna var sannolikt inte en följd av det naturliga sjukdomsförloppet eller mognadsberoende förändringar i RAAS-systemet. En jämförbar trend för de 4 parametrarna i RAAS-systemet observerades i ACEi-naiva och ACEi-förbehandlade kohorter, där den huvudsakliga skillnaden var i värdena före dosering vid utgångsvärdet. De observerade förändringarna i markörer för RAAS under behandlingen av munsönderfallande enalapriltabletter ligger inom det förväntade mönstret för ACE-hämning.
Uppgifterna om användningen av AQUMELDI till barn under 1 månads ålder i de kliniska studierna är knapphändiga (n=4).
Absorption
Oral enalapril absorberas snabbt, och maximala serumkoncentrationer av enalapril uppnås inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urinen är absorptionsgraden av enalapril från orala enalapriltabletter cirka 60 procent. Enalapril hydrolyseras snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent angiotensinkonverterande enzymhämmare.
Absorptionen av AQUMELDI munsönderfallande tabletter förväntas inte påverkas av föda.
Distribution
Såsom beskrivs i den vuxna populationen överskrider inte enalaprilat-bindningen till humana plasmaproteiner 60 procent inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant. Hos vuxna var den skenbara distributionsvolymen (V/F) av enalapril från AQUMELDI 93,15 liter (SD 33,23 liter).
Metabolism
Förutom omvandlingen till enalaprilat sker ingen signifikant metabolism av enalapril.
Eliminering
Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. Efter en peroral enkeldos av enalapril (10 mg) till vuxna återfanns 18 procent av den administrerade dosen i urin och 6 procent i feces som oförändrat enalapril, jämfört med 43 procent av enalaprilat i urin och 27 procent i feces. Elimineringskinetiken för enalaprilat är bifasisk, med en initial fas som speglar njurfiltreringen (elimineringshalveringstid på 2–6 timmar) och en efterföljande förlängd fas (terminal halveringstid för eliminering på 36 timmar) som antas utgöra läkemedelsstabilisering från ACE-enzymbindningsställen.
Steady state-koncentrationer av enalaprilat uppnås efter 3 eller 4 doser av enalapril. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat (cirka 40 procent av dosen) och intakt enalapril (cirka 20 procent). Halveringstiden för enalapril från AQUMELDI hos vuxna var 0,77 timmar (SD 0,11 timmar) och oral clearance (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h).
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Exponeringen för enalapril och enalaprilat är förhöjd hos patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 40–60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state ungefär dubbelt så hög som hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) ökade AUC ungefär 8 gånger. Den effektiva halveringstiden för enalaprilat efter multipla doser av enalaprilmaleat förlängs vid denna grad av njurinsufficiens och tiden till steady state fördröjs (se avsnitt 4.2). Enalaprilat kan avlägsnas från den allmänna cirkulationen genom hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.
Amning
Efter en oral enkeldos på 20 mg till fem kvinnor i postpartumperioden låg den genomsnittliga toppnivån av enalapril i bröstmjölk på 1,7 μg/l (intervall 0,54 till 5,9 μg/l) 4 till 6 timmar efter dosen. Den genomsnittliga toppnivån för enalaprilat var 1,7 μg/l (intervall 1,2 till 2,3 μg/l); toppnivåerna inträffade vid olika tidpunkter under 24-timmarsperioden. Med hjälp av data för maximal nivå i bröstmjölk skulle det beräknade maximala intaget hos ett spädbarn som ammas vara cirka 0,16 procent av den maternella viktjusterade dosen.
En kvinna som hade tagit oralt enalapril 10 mg dagligen i 11 månader hade maximala enalaprilnivåer i bröstmjölken på 2 μg/l 4 timmar efter en dos och maximala enalaprilnivåer på 0,75 μg/l cirka 9 timmar efter dosen. Den totala mängden enalapril och enalaprilat uppmätt i bröstmjölk under 24 timmar var 1,44 μg/l respektive 0,63 μg/l mjölk.
Enalaprilatnivåerna i bröstmjölk var inte detekterbara (< 0,2 μg/l) 4 timmar efter en enkeldos av enalapril 5 mg hos en mor och 10 mg hos två mödrar; nivåerna av enalapril bestämdes inte.
Pediatrisk population
Hos barn med DCM var de dos- och viktnormaliserade maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) 203 ng/ml/mg × kg för enalapril och 155 ng/ml/mg × kg för enalaprilat, med höga variationskoefficienter på 73 procent för enalapril och 61 procent för enalaprilat. De maximala plasmakoncentrationerna (Tmax) var 1,7 timmar för enalapril och 4,6 timmar för enalaprilat, efter administrering av munsönderfallande enalapriltablett (ODT). Hos barn med CHD var de dos- och viktnormaliserade maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) 274 ng/ml/mg × kg för enalapril och 178 ng/ml/mg × kg för enalaprilat, med höga variationskoefficienter på 58 procent för enalapril och 82 procent för enalaprilat. De maximala plasmakoncentrationerna (Tmax) var 1,8 timmar för enalapril och 6,3 timmar för enalaprilat, efter administrering av enalapril ODT.
Data från kliniska studier på barn med hjärtsvikt som får AQUMELDI gör det möjligt att jämföra de farmakokinetiska parametrarna hos barn med DCM och CHD hos patienter i åldern 1 månad upp till högst 6 år (se tabellen nedan). I denna åldersgrupp uppvisade DCM-patienterna en 50 procent lägre exponering (AUC) för enalapril jämfört med patienterna med CHD. Metabolismen av den aktiva metaboliten enalaprilat var dock densamma för båda grupperna. Tiden för att uppnå maximala koncentrationer av Tmax för enalapril var likartad.
Halveringstiden (T ½) för enalapril från AQUMELDI hos barn var 1,67 timmar och för enalaprilat 21,66 timmar.
Även om det saknas publicerade resultat som beskriver farmakokinetiken för enalapril hos barn med nedsatt njurfunktion, eftersom läkemedlet och dess aktiva metabolit huvudsakligen utsöndras via njurarna, förväntas nedsatt njurfunktion leda till förhöjda nivåer av enalapril och enalaprilat. Därför bör dosen av enalapril justeras i enlighet med detta och njurfunktionen övervakas (se avsnitt 4.2).
Prekliniska data baserat på gängse studier avseende allmäntoxicitet, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxikologiska studier tyder på att enalapril inte har några effekter på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor och inte är teratogent. I en studie där honråttor doserades före parning och under dräktighet sågs en ökad incidens av dödsfall hos råttungar under laktation. Den kemiska föreningen har visats passera placenta och utsöndras i mjölk. Angiotensinkonverterande enzymhämmare har som klass visat sig vara fetotoxiska (orsakade skada på foster och/eller fosterdöd) när de ges under den andra eller tredje trimestern.
Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-alanin och L-prolin.
Verkningsmekanism
Blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Efter oral administrering till vuxna hydrolyseras enalapril via hepatisk CES 1 till den aktiva metaboliten enalaprilat, som verkar som ACE-hämmare. ACE är en peptidyl-dipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till vasokonstriktorsubstansen angiotensin II och därmed leder hämning av ACE till sänkt plasmaangiotensin II. Detta leder också till ökad plasmareninaktivitet (till följd av borttagningen av negativ återkoppling av reninfrisättning) och minskad utsöndring av aldosteron. Enalaprils verkningsmekanism utövas därför främst genom suppression av RAAS. ACE är emellertid identiskt med kininas II, vilket innebär att enalapril också kan utöva sina effekter genom att blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid. Frågor kvarstår vad gäller särskiljande effekter av ACE-hämning på RAA-axeln beroende på det pediatriska åldersintervallet i fråga.
Farmakodynamiska effekter
Exploratorisk farmakodynamik för hjärnnatriuretiska peptider (Nt-proBNP), förkortad fraktion och RAAS i samband med munsönderfallande enalapriltabletter hos barn med hjärtsvikt undersöktes i två kliniska studier; 32 barn i åldern 1 månad upp till < 12 år med hjärtsvikt till följd av dilaterad kardiomyopati (DCM) (WP08) och 70 barn i åldern från födseln upp till 6 år med hjärtsvikt till följd av kongenital hjärtsjukdom (CHD) (WP09). Genomsnittsålder 555 dagar, genomsnittlig vikt 8,92 kg och längd 74,01 cm. 46 procent var av kvinnligt och 54 procent av manligt kön. Uppgifterna presenteras nedan.
Hos barn med DCM förändrades inte Nt-proBNP-medianvärdena (intervall) från 32 (5 till 1 777) pmol/l vid start till 35 (3 till 1 302) pmol/l (p=ns) vid slutet av studien. Endast 10 procent av patienterna i denna kohort var ACEi-naiva. Hos barn med CHD var nivåerna av NT-proBNP lägre i slutet av studien jämfört med början. Medianvärdet för NT-proBNP vid studiens början var 171 (1 till 2 789) pmol/l och 73 (5 till 2 165) pmol/l (p=ns) vid slutet av studien. I denna kohort var 44 procent av patienterna naiva mot ACEi-behandlingen.
Hos patienter med DCM ökade medelvärdena (±SD) för ekokardiografi (förkortningsfraktion) något, men signifikant hos alla patienter från 22,3 procent (SD 7,3) till 25,1 procent (SD 7,8) (p < 0,05, t-test), vilket återspeglar en förbättring av patienternas hjärttillstånd i samtliga åldersgrupper. Hos patienter med CHD förblev förkortningsfraktionen nästan densamma under studieperioden. Medelvärdena (±SD) vid screeningen och i slutet av studiebesöken var 38,7 procent (SD 8,6) respektive 38,5 procent (SD 6,2).
När det gäller effekter på RAAS, ökade renin, plasmareninaktivitet och angiotensin I i slutet av de två studierna jämfört med värdena före dosen. Aldosteronkoncentrationerna hade minskat både 4 timmar efter administrering av munsönderfallande enalapriltabletter och i slutet av studien. De observerade förändringarna var sannolikt inte en följd av det naturliga sjukdomsförloppet eller mognadsberoende förändringar i RAAS-systemet. En jämförbar trend för de 4 parametrarna i RAAS-systemet observerades i ACEi-naiva och ACEi-förbehandlade kohorter, där den huvudsakliga skillnaden var i värdena före dosering vid utgångsvärdet. De observerade förändringarna i markörer för RAAS under behandlingen av munsönderfallande enalapriltabletter ligger inom det förväntade mönstret för ACE-hämning.
Uppgifterna om användningen av AQUMELDI till barn under 1 månads ålder i de kliniska studierna är knapphändiga (n=4).
Absorption
Oral enalapril absorberas snabbt, och maximala serumkoncentrationer av enalapril uppnås inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urinen är absorptionsgraden av enalapril från orala enalapriltabletter cirka 60 procent. Enalapril hydrolyseras snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent angiotensinkonverterande enzymhämmare.
Absorptionen av AQUMELDI munsönderfallande tabletter förväntas inte påverkas av föda.
Distribution
Såsom beskrivs i den vuxna populationen överskrider inte enalaprilat-bindningen till humana plasmaproteiner 60 procent inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant. Hos vuxna var den skenbara distributionsvolymen (V/F) av enalapril från AQUMELDI 93,15 liter (SD 33,23 liter).
Metabolism
Förutom omvandlingen till enalaprilat sker ingen signifikant metabolism av enalapril.
Eliminering
Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. Efter en peroral enkeldos av enalapril (10 mg) till vuxna återfanns 18 procent av den administrerade dosen i urin och 6 procent i feces som oförändrat enalapril, jämfört med 43 procent av enalaprilat i urin och 27 procent i feces. Elimineringskinetiken för enalaprilat är bifasisk, med en initial fas som speglar njurfiltreringen (elimineringshalveringstid på 2–6 timmar) och en efterföljande förlängd fas (terminal halveringstid för eliminering på 36 timmar) som antas utgöra läkemedelsstabilisering från ACE-enzymbindningsställen.
Steady state-koncentrationer av enalaprilat uppnås efter 3 eller 4 doser av enalapril. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat (cirka 40 procent av dosen) och intakt enalapril (cirka 20 procent). Halveringstiden för enalapril från AQUMELDI hos vuxna var 0,77 timmar (SD 0,11 timmar) och oral clearance (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h).
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Exponeringen för enalapril och enalaprilat är förhöjd hos patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 40–60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state ungefär dubbelt så hög som hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) ökade AUC ungefär 8 gånger. Den effektiva halveringstiden för enalaprilat efter multipla doser av enalaprilmaleat förlängs vid denna grad av njurinsufficiens och tiden till steady state fördröjs (se avsnitt 4.2). Enalaprilat kan avlägsnas från den allmänna cirkulationen genom hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.
Amning
Efter en oral enkeldos på 20 mg till fem kvinnor i postpartumperioden låg den genomsnittliga toppnivån av enalapril i bröstmjölk på 1,7 μg/l (intervall 0,54 till 5,9 μg/l) 4 till 6 timmar efter dosen. Den genomsnittliga toppnivån för enalaprilat var 1,7 μg/l (intervall 1,2 till 2,3 μg/l); toppnivåerna inträffade vid olika tidpunkter under 24-timmarsperioden. Med hjälp av data för maximal nivå i bröstmjölk skulle det beräknade maximala intaget hos ett spädbarn som ammas vara cirka 0,16 procent av den maternella viktjusterade dosen.
En kvinna som hade tagit oralt enalapril 10 mg dagligen i 11 månader hade maximala enalaprilnivåer i bröstmjölken på 2 μg/l 4 timmar efter en dos och maximala enalaprilnivåer på 0,75 μg/l cirka 9 timmar efter dosen. Den totala mängden enalapril och enalaprilat uppmätt i bröstmjölk under 24 timmar var 1,44 μg/l respektive 0,63 μg/l mjölk.
Enalaprilatnivåerna i bröstmjölk var inte detekterbara (< 0,2 μg/l) 4 timmar efter en enkeldos av enalapril 5 mg hos en mor och 10 mg hos två mödrar; nivåerna av enalapril bestämdes inte.
Pediatrisk population
Hos barn med DCM var de dos- och viktnormaliserade maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) 203 ng/ml/mg × kg för enalapril och 155 ng/ml/mg × kg för enalaprilat, med höga variationskoefficienter på 73 procent för enalapril och 61 procent för enalaprilat. De maximala plasmakoncentrationerna (Tmax) var 1,7 timmar för enalapril och 4,6 timmar för enalaprilat, efter administrering av munsönderfallande enalapriltablett (ODT). Hos barn med CHD var de dos- och viktnormaliserade maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) 274 ng/ml/mg × kg för enalapril och 178 ng/ml/mg × kg för enalaprilat, med höga variationskoefficienter på 58 procent för enalapril och 82 procent för enalaprilat. De maximala plasmakoncentrationerna (Tmax) var 1,8 timmar för enalapril och 6,3 timmar för enalaprilat, efter administrering av enalapril ODT.
Data från kliniska studier på barn med hjärtsvikt som får AQUMELDI gör det möjligt att jämföra de farmakokinetiska parametrarna hos barn med DCM och CHD hos patienter i åldern 1 månad upp till högst 6 år (se tabellen nedan). I denna åldersgrupp uppvisade DCM-patienterna en 50 procent lägre exponering (AUC) för enalapril jämfört med patienterna med CHD. Metabolismen av den aktiva metaboliten enalaprilat var dock densamma för båda grupperna. Tiden för att uppnå maximala koncentrationer av Tmax för enalapril var likartad.
Halveringstiden (T ½) för enalapril från AQUMELDI hos barn var 1,67 timmar och för enalaprilat 21,66 timmar.
Även om det saknas publicerade resultat som beskriver farmakokinetiken för enalapril hos barn med nedsatt njurfunktion, eftersom läkemedlet och dess aktiva metabolit huvudsakligen utsöndras via njurarna, förväntas nedsatt njurfunktion leda till förhöjda nivåer av enalapril och enalaprilat. Därför bör dosen av enalapril justeras i enlighet med detta och njurfunktionen övervakas (se avsnitt 4.2).
Prekliniska data baserat på gängse studier avseende allmäntoxicitet, toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxikologiska studier tyder på att enalapril inte har några effekter på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor och inte är teratogent. I en studie där honråttor doserades före parning och under dräktighet sågs en ökad incidens av dödsfall hos råttungar under laktation. Den kemiska föreningen har visats passera placenta och utsöndras i mjölk. Angiotensinkonverterande enzymhämmare har som klass visat sig vara fetotoxiska (orsakade skada på foster och/eller fosterdöd) när de ges under den andra eller tredje trimestern.
Används inom 100 dagar efter att förpackningen öppnats första gången.
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter
2 år.
Används inom 100 dagar efter att förpackningen öppnats första gången.
Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Burk av högdensitetspolyeten, med polypropenlock (försett med ett barnskyddande, manipuleringsskyddande förslutningssystem och ett integrerat torkmedel av kiseldioxid) och en doseringsskopa för uttagning av tabletterna ur burken.
AQUMELDI 0,25 mg och AQUMELDI 1 mg tillhandahålls i burkar på 50, 100 eller 200 tabletter, vardera.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Första gången burken öppnas måste förseglingen brytas:
Håll burken stadigt med ena handen.
Tryck ner stadigt medan du vrider locket moturs med den andra handen.
Fortsätt att vrida tills förseglingen är bruten.
Eftersom de munsönderfallande tabletterna är så små bör du använda skopan i förpackningen för att lättare ta ut dem ur burken. Undvik i möjligaste mån att röra tabletterna med händerna..
Administrering av doser < 0,25 mg
Om startdosen är mindre än 0,25 mg kan en lägre dos uppnås genom att placera en tablett på 0,25 mg i en 10 ml oral spruta, tillsätta kranvatten till graderingen på 10 ml, rulla sprutan i 3 minuter för att lösa upp tabletten fullständigt och tillföra den erforderliga volymen till patienten (1 ml innehåller 0,025 mg enalapril, 4 ml innehåller 0,1 mg enalapril). Sterilt vatten ska användas till barn under 6 månader. Efter fullständig dispersion av den munsönderfallande tabletten i den orala sprutan ska den erforderliga volymen användas omedelbart.
Administrering via enteral sond
Vissa patienter kan behöva administrering via en enteral matningssond. AQUMELDI löses snabbt upp i kranvatten och kan tillföras när det har lösts upp. Sterilt vatten ska användas till barn under 6 månader. AQUMELDI ska endast lösas upp i vatten genom att rulla eller blanda det i 3 minuter i en spruta. Högst fyra munsönderfallande tabletter kan lösas upp i 1 ml vid samma tillfälle. Om barnet får läkemedlet genom en matningssond, spola sonden med minst 3 ml vatten efter att du har gett läkemedlet.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Mannitol (E421)
Krospovidon
Polyvinylacetat
Povidon
Natriumlaurilsulfat
Natriumstearylfumarat
Kolloidal vattenfri kiseldioxid – endast 0,25 mg tablett
Gul järnoxid (E172) – endast 1 mg tablett
Ej relevant.
AQUMELDI 0,25 mg munsönderfallande tabletter
2 år.
Används inom 100 dagar efter att förpackningen öppnats första gången.
AQUMELDI 1 mg munsönderfallande tabletter
2 år.
Används inom 100 dagar efter att förpackningen öppnats första gången.
Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Burk av högdensitetspolyeten, med polypropenlock (försett med ett barnskyddande, manipuleringsskyddande förslutningssystem och ett integrerat torkmedel av kiseldioxid) och en doseringsskopa för uttagning av tabletterna ur burken.
AQUMELDI 0,25 mg och AQUMELDI 1 mg tillhandahålls i burkar på 50, 100 eller 200 tabletter, vardera.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Första gången burken öppnas måste förseglingen brytas:
Håll burken stadigt med ena handen.
Tryck ner stadigt medan du vrider locket moturs med den andra handen.
Fortsätt att vrida tills förseglingen är bruten.
Eftersom de munsönderfallande tabletterna är så små bör du använda skopan i förpackningen för att lättare ta ut dem ur burken. Undvik i möjligaste mån att röra tabletterna med händerna..
Administrering av doser < 0,25 mg
Om startdosen är mindre än 0,25 mg kan en lägre dos uppnås genom att placera en tablett på 0,25 mg i en 10 ml oral spruta, tillsätta kranvatten till graderingen på 10 ml, rulla sprutan i 3 minuter för att lösa upp tabletten fullständigt och tillföra den erforderliga volymen till patienten (1 ml innehåller 0,025 mg enalapril, 4 ml innehåller 0,1 mg enalapril). Sterilt vatten ska användas till barn under 6 månader. Efter fullständig dispersion av den munsönderfallande tabletten i den orala sprutan ska den erforderliga volymen användas omedelbart.
Administrering via enteral sond
Vissa patienter kan behöva administrering via en enteral matningssond. AQUMELDI löses snabbt upp i kranvatten och kan tillföras när det har lösts upp. Sterilt vatten ska användas till barn under 6 månader. AQUMELDI ska endast lösas upp i vatten genom att rulla eller blanda det i 3 minuter i en spruta. Högst fyra munsönderfallande tabletter kan lösas upp i 1 ml vid samma tillfälle. Om barnet får läkemedlet genom en matningssond, spola sonden med minst 3 ml vatten efter att du har gett läkemedlet.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.