Hemgenix, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 1x10E13 genomkopior/ml

4.1Terapeutiska indikationer

Hemgenix är avsett för behandling av svår och medelsvår hemofili B (medfödd faktor IX-brist) hos vuxna patienter utan anamnes på faktor IX-inhibitorer.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningssjukdomar. Detta läkemedel ska administreras i en miljö där personal och utrustning finns tillgänglig för omedelbar behandling av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Hemgenix ska enbart administreras till patienter som uppvisat frånvaro av faktor IX-inhibitorer. Vid positivt testresultat för humana faktor IX-inhibitorer ska testet upprepas inom cirka 2 veckor. Om både initialt och upprepat test är positiva, ska patienten inte behandlas med Hemgenix.

Före administrering av Hemgenix ska dessutom leverstatus och halt av befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar vid baslinjen undersökas (se avsnitt 4.4).

Dosering

Rekommenderad dos av Hemgenix är en engångsdos på 2 x 10¹³ gk/kg kroppsvikt, vilket motsvarar 2 ml/kg kroppsvikt, administrerat som en intravenös infusion efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning (se avsnitt 4.2 nedan och avsnitt 6.6).

Hemgenix administreras endast vid ett tillfälle.

Utsättning av profylax med exogen human faktor IX

Effekten av behandling med etranakogen-dezaparvovekkan inträda flera veckor efter administrering av dos (se avsnitt 5.1). Hemostatisk support med exogen human faktor IX kan därför krävas under de första veckorna efter infusion av etranakogen-dezaparvovek, för att ge tillräckligt faktor IX-skydd de första dagarna efter behandling. Monitorering av faktor IX-aktiviteten (t.ex. veckovis i tre månader) rekommenderas efter administrering för att följa patientens svar på etranakogen-dezaparvovek.

Vid användning av en in vitro enstegs-koaguleringsanalys för aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) för bestämning av faktor IX-aktivitet i patients blodprov, kan resultaten för faktor IX-aktivitet i plasma påverkas av både typ av APTT-reagens och den referensstandard som används i testet. Detta är viktigt att ta i beaktande särskilt vid byte av laboratorium och/eller om reagenset som används i testet byts ut (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att samma test och reagens används för att monitorera faktor IX-aktivitet över tid.

Om ökade nivåer av faktor IX-aktivitet i plasma inte uppnås, om aktiviteten minskar eller om blödning inte kan kontrolleras eller återkommer, rekommenderas testning av faktor IX-inhibitorer liksom testning av faktor IX-aktivitet efter administrering av etranakogen-dezaparvovek.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas till äldre patienter. Begränsade data föreligger för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med någon form av nedsatt njurfunktion.

Säkerhet och effekt av etranakogen-dezaparvovekhos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning och njursjukdom i slutstadiet har inte studerats (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med leversjukdom (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Säkerhet och effekt av etranakogen-dezaparvovekhos patienter med svår leverfunktionsnedsättning har inte studerats. Etranakogen-dezaparvovek är kontraindicerat till patienter med akut eller okontrollerad kronisk leverinfektion, samt till patienter med känd framskriden leverfibros eller cirros (se avsnitt 4.3). Detta läkemedel rekommenderas inte till patienter med andra signifikanta leversjukdomar (se avsnitt 4.4 och 5.2)

Patienter med hiv

Ingen dosjustering rekommenderas till hiv-positiva patienter. Data för patienter med kontrollerad hivinfektion är begränsade.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av etranakogen-dezaparvovektill barn i åldern 0 till 18 år har inte studerats. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Hemgenix administreras som en engångsdos via intravenös infusion efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusionslösning. Etranakogen-dezaparvovekska inte administreras som en intravenös ”push”- eller bolusdos.

För instruktioner om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

Infusionshastighet

Det spädda läkemedlet ska administreras med en konstant infusionshastighet på 500 ml/timme (8 ml/min).

• I händelse av en infusionsreaktion under administrering, ska infusionshastigheten sänkas eller infusionen avbrytas för att säkerställa patientens tolerabilitet. Om infusionen avbryts kan den återstartas med en lägre hastighet, när infusionsreaktionen har klingat av (se avsnitt 4.4).

• Om infusionshastigheten behöver sänkas, eller infusionen avbrytas och därefter återstartas, ska lösningen av etranakogen-dezaparvovekinfunderas inom hållbarhetstiden för spädd etranakogen-dezaparvovek, dvs inom 24 timmar efter färdigställande av dosen (se avsnitt 6.3).

För utförliga anvisningar om beredning, hantering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Hemgenix, se avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Aktiva infektioner, antingen akuta eller okontrollerade kroniska.

• Patienter med känd framskriden leverfibros eller cirros (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att garantera spårbarheten av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer tydligt noteras.

Initiering av behandling med Hemgenix

Patienter med befintliga antikroppar mot AAV5-vektor-kapsiden

Före behandling med Hemgenix ska patienter utredas med avseende på titer av befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar.

Befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar med en titer över 1:898, baserat på det neutraliserande anti-AAV5-antikroppstestet med utökat mätintervall (motsvarande 1:678 titer baserat på det tidigare testet i de kliniska studierna), kan hämma den transgena expressionen vid önskade terapeutiska nivåer och därmed reducera effekten av Hemgenix-behandling (se avsnitt 5.1).

Det finns begränsade data hos patienter med neutraliserande anti-AAV5-antikroppar över 1:898 (motsvarande 1:678 titer baserat på testet i de kliniska studierna). I de kliniska studierna med etranakogen-dezaparvovek observerades ingen faktor IX-expression hos en patient med en befintlig neutraliserande anti-AAV5-antikroppstiter på 1:3212 (med testet i de kliniska studierna, motsvarande 1:4417 titer baserat på det neutraliserande anti-AAV5-antikroppstestet med utökat mätintervall), och återinsättning av exogen faktor IX-profylax krävdes (se avsnitt 5.1).

I de kliniska studierna med etranakogen-dezaparvovek var genomsnittlig nivå för faktor IX-aktivitet inom samma intervall, men numeriskt lägre i patientgruppen med detekterbara befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar upp till en titer på 1:678 (med testet i de kliniska studierna, motsvarande 1:898 titer baserat på det neutraliserande anti-AAV5 antikroppstestet med utökat mätintervall), jämfört med patienterna i gruppen utan detekterbara neutraliserande anti-AAV5-antikroppar. Dock visade båda patientgrupperna, med och utan detekterbara befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar, ett förbättrat hemostatiskt skydd jämfört med faktor IX-profylax som standardbehandling efter administrering av etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 5.1).

Leverfunktion vid baslinjen

Före administrering av Hemgenix ska patientens levertransaminaser utvärderas och ultraljud samt elastografi av levern utföras. Detta inkluderar:

• Enzymtest (alanin-aminotransferas (ALAT), aspartat-aminotransferas (ASAT), alkaliska fosfataser (ALP) och totalt bilirubin). För att fastställa patientens ALAT vid baslinjen krävs resultat från ALAT-test utfört inom tre månader före behandling, samt upprepat ALAT-test åtminstone vid ett tillfälle före administrering av Hemgenix.

• Ultraljuds- och elastografiundersökning av lever utförda inom sex månader före administrering av Hemgenix.

Vid fall av radiologiska leverabnormaliteter och/eller fortsatt förhöjda leverenzymer bör konsultation med hepatolog övervägas för att utvärdera lämpligheten av Hemgenix-administrering (se information om leverfunktion och faktor IX-monitorering nedan).

Infusionsrelaterade reaktioner – under och kort efter Hemgenix-infusion

Infusionsrelaterade reaktioner, omfattande hypersensitivitet och anafylaxi, kan förekomma (se avsnitt 4.8). Patienter ska noggrant övervakas med avseende på infusionsreaktioner under hela infusionsförloppet och under minst 3 timmar efter avslutad infusion.

Den rekommenderade infusionshastigheten som anges i avsnitt 4.2 ska efterföljas för att säkerställa patient-tolerabilitet.

Misstanke om en infusionsreaktion kan kräva att infusionshastigheten sänks eller att infusionen avbryts (se avsnitt 4.2). Baserat på klinisk bedömning kan behandling med kortikosteroider eller antihistamin övervägas för att hantera en infusionsreaktion.

Övervakning efter behandling med Hemgenix

Hepatotoxicitet

Intravenös administrering av AAV-vektor riktad mot levern kan potentiellt leda till levertransaminasförhöjning (transaminit), vilken antas vara orsakad av immunmedierad skada på transducerade hepatocyter och kan försämra den terapeutiska effekten av genterapin.

I kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek observerades övergående, asymtomatiska och företrädesvis milda levertransaminasförhöjningar, vanligtvis under de första tre månaderna efter administrering av etranakogen-dezaparvovek. Dessa transaminasförhöjningar återgick till normalnivå antingen spontant eller med kortikosteroid-behandling (se avsnitt 4.8).

För att minska risken för potentiell hepatotoxicitet, ska patientens levertransaminaser övervakas och ultraljud samt elastografi av levern utföras före behandling (se avsnitt 4.2). Efter administrering av Hemgenix ska transaminaser följas noggrant, t.ex. en gång per vecka under minst 3 månader.

Vid en ALAT-ökning till över den övre gränsen för normalvärdet eller till en dubblering av patientens nivå vid baslinjen, bör en behandlingskur med kortikosteroider med gradvis utsättning övervägas, kombinerat med mätning av human faktor IX-aktivitet (se avsnitt 4.4. ”Övervakning av leverfunktion och faktor IX”). Uppföljande övervakning av transaminaser hos alla patienter som utvecklat leverenzymförhöjning rekommenderas på regelbunden basis till dess att leverenzymerna återgått till baslinjenivå.

Säkerheten för etranakogen-dezaparvovek hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning, inklusive cirros, allvarlig leverfibros (t.ex. vid tecken på eller enligt METAVIR [Meta-analys av histologiska data vid viral hepatit] stadium 3-sjukdom eller ett resultat från leverelastografi (FibroScan) på ≥9 kPA) eller okontrollerad hepatit B och C, har inte studerats (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Faktor IX-analyser

Resultaten från faktor IX-aktivitetstest blir lägre vid mätning med kromogen substratanalys (CSA) jämfört med enstegs-koaguleringsanalys (OSA).

I kliniska studier gav mätning av faktor IX-aktivitet efter administrering av dos lägre värden med kromogen substratanalys, med en genomsnittlig ratio CSA till OSA som varierade från 0,408 till 0,547 (se avsnitt 5.1).

Övervakning av leverfunktion och faktor IX

Under de första tre månaderna efter administrering av Hemgenix är syftet med övervakning av leverfunktion och faktor IX att upptäcka ALAT-förhöjningar, vilka kan åtföljas av minskad faktor IX-aktivitet och indikera behov av att sätta in behandling med kortikosteroider (se avsnitt 4.2 och 4.8). Efter de första 3 månaderna efter behandling är syftet med lever- och faktor IX-monitorering att rutinmässigt bedöma leverstatus respektive blödningsrisk.

En bedömning av leverstatus vid baslinjen (inkluderande leverfunktionstest inom de senaste 3 månaderna och aktuell fibrosbedömning, genom antingen avbildning med t.ex. ultraljudsledd elastografi eller genom laboratorietester, inom de senaste 6 månaderna) ska utföras före administrering av Hemgenix. Minst två ALAT-mätningar bör övervägas före administrering, alternativt kan ett genomsnitt av tidigare ALAT-mätningar (till exempel inom de senaste 4 månaderna) användas för att fastställa patientens ALAT vid baslinjen. Det rekommenderas att leverfunktionen utvärderas multidisciplinärt med en hepatolog involverad, för att på bästa sätt kunna anpassa övervakningen till den enskilda patientens tillstånd.

Det rekommenderas att (när så är möjligt) använda samma laboratorium för levertestning vid baslinjen som vid övervakning över tid, särskilt under den tidsperiod då beslut om kortikosteroidbehandling ska fattas, för att minimera effekten av variabilitet mellan laboratorier.

Efter administreringen ska patientens ALAT och faktor IX-aktivitet övervakas enligt tabell 1. Som stöd vid tolkningen av ALAT-resultat, ska övervakningen av ALAT kompletteras med ASAT och kreatinkinas (CK) för att utesluta alternativa orsaker till förhöjda ALAT-värden (inkluderande potentiellt hepatotoxiska läkemedel eller substanser, alkoholkonsumtion eller ansträngande träning). Baserat på patientens ALAT-förhöjningar kan behandling med kortikosteroider vara indicerat (se ”Behandling med kortikosteroider”). Veckovis övervakning rekommenderas, och när kliniskt indicerat, även i samband med gradvis utsättning av kortikosteroider.

Behandlande läkare ska säkerställa att patienten är tillgänglig för regelbunden övervakning av leverrelaterade laboratorieparametrar och faktor IX-aktivitet efter administrering.

Tabell 1: Övervakning av leverfunktion och faktor IX-aktivitet.

^a Veckovis övervakning rekommenderas, eller när det är kliniskt indicerat, under gradvis utsättning av kortikosteroid. Justering av övervakningsfrekvensen kan också vara indicerat beroende på den enskilda situationen.

^b Övervakningen av ALAT ska kompletteras med övervakning av ASAT och CK för att utesluta alternativa orsaker till förhöjda ALAT-värden (inkluderande potentiellt hepatotoxiska läkemedel eller substanser, alkoholkonsumtion eller ansträngande träning).

Om en patient återgår till profylaktisk användning av faktor IX-koncentrat/hemostatiska medel för hemostatisk kontroll, ska övervakning och hantering enligt anvisningarna för dessa preparat övervägas. En årlig hälsokontroll ska innefatta leverfunktionstester.

Behandling med kortikosteroider

Ett immunsvar riktat mot AAV5-kapsidproteinet kommer att uppträda efter administrering av etranakogen-dezaparvovek. Detta kan i vissa fall leda till förhöjda levertransaminaser (transaminit) (se ovan och avsnitt 4.8). Vid förhöjda ALAT-nivåer till över den övre gränsen för normalvärdet eller en dubblering av patientens baslinjenivå inom de första 3 månaderna efter administrering av etranakogen-dezaparvovek, ska kortikosteroidbehandling övervägas för att dämpa immunsvaret, t.ex. med oralt prednisolon eller prednison 60 mg/dag som startdos (se tabell 2).

Det rekommenderas vidare att utreda möjliga alternativa orsaker till förhöjda ALAT-värden, inklusive potentiellt hepatotoxiska läkemedel eller substanser, alkoholkonsumtion eller hård träning.

Överväg upprepad ALAT-provtagning inom 24 till 48 timmar och, om kliniskt indicerat, ytterligare tester för att utesluta alternativa orsaker.

Tabell 2. Rekommenderad prednisolonbehandling till följd av ALAT-förhöjning:

*Läkemedel ekvivalenta med prednisolon kan användas. En kombinerad immunsupprimerande regim eller användning av andra immunsuppressiva terapier kan också övervägas om prednisolonbehandling inte fungerar eller är kontraindicerat (se avsnitt 4.5). Det rekommenderas även att leverfunktionen utvärderas multidisciplinärt med en hepatolog involverad, för att på bästa sätt kunna anpassa övervakningen till den enskilda patientens tillstånd.

Risk för tromboemboliska händelser

Patienter med hemofili B löper en mindre risk för tromboemboliska händelser (t.ex. pulmonell tromboembolism eller djup ventrombos) än den allmänna befolkningen, beroende på den medfödda bristen i koagulationskaskaden. Lindring av symtomen på hemofili B genom återställande av faktor IX-aktiviteten, kan utsätta patienterna för potentiell risk för tromboembolism, såsomobserverats i den allmänna, icke-hemofila befolkningen.

Hos patienter med hemofili B med existerande riskfaktorer för tromboemboliska händelser såsom anamnes på kardiovaskulär eller kardiometabolisk sjukdom, arterioskleros, hypertoni, diabetes och hög ålder, kan den potentiella risken för trombogenicitet vara högre.

I kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek rapporterades inga behandlingsrelaterade tromboemboliska händelser (se avsnitt 5.1). Inte heller några suprafysiologiska faktor IX-aktivitetsnivåer observerades.

Preventivmedel vid utsöndring av transgent DNA i sperma

Manliga patienter ska informeras om behovet av preventivmedel för dem själva eller för deras fertila kvinnliga partner (se avsnitt 4.6).

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Hemgenix får inte donera blod, organ, vävnad och celler för transplantation. Denna information anges i patientkortet som ska överlämnas till patienten efter behandling.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Inga patienter med nedsatt immunförsvar, inkluderande patienter som fått immunsuppressiv behandling inom 30 dagar före infusion av etranakogen-dezaparvovek, ingick i de kliniska studierna som genomförts med etranakogen-dezaparvovek. Säkerhet och effekt för detta läkemedel hos dessa patienter har inte fastställts. Användning till patienter med nedsatt immunförsvar baseras på hälso- och sjukvårdspersonalens bedömning, med hänsyn till patientens allmänna hälsotillstånd och möjlig användning av kortikosteroider efter behandlingen med etranakogen-dezaparvovek.

Hiv-positiva patienter

Begränsade kliniska data finns tillgängliga från patienter med kontollerad hiv-infektion som behandlats med etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Säkerhet och effekt hos patienter med hiv-infektion som inte kontrolleras med antiviral terapi, återspeglat i CD4+-tal ≤200/µl, har inte fastställts i kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 4.3).

Patienter med aktiva eller okontrollerade kroniska infektioner

Det finns ingen klinisk erfarenhet av administrering av etranakogen-dezaparvovek till patienter med akuta infektioner (såsom akuta luftvägsinfektioner eller akut hepatit) eller okontrollerade kroniska infektioner (som kronisk aktiv hepatit B). Sådana akuta eller okontrollerade infektioner skulle kunna påverka Hemgenix-svaret och minska dess effekt och/eller orsaka biverkningar. Hemgenix är därför kontraindicerat till patienter med denna typ av infektioner (se avsnitt 4.3).

Vid tecken eller symtom på akuta eller okontrollerade kroniska aktiva infektioner, ska behandling med Hemgenix skjutas upp tills infektionen har läkt ut eller är under kontroll.

Patienter med faktor IX-inhibitorer, övervakning av faktor IX-inhibitorutveckling

Det finns ingen klinisk erfarenhet av administrering av etranakogen-dezaparvovek till patienter som har eller har haft inhibitorer mot faktor IX. Det är inte känt om, eller i vilken utsträckning, sådana befintliga faktor IX-inhibitorer kan påverka säkerhet och effekt för Hemgenix. Hemgenix är inte indicerat till patienter med en anamnes på faktor IX-inhibitorer (se avsnitt 4.1).

I kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek hade patienterna inga detekterbara faktor IX-inhibitorer vid baslinjen, och bildning av inhibitorer mot etranakogen-dezaparvovek observerades inte efter behandling (se avsnitt 5.1).

Patienter ska övervakas med lämpliga kliniska observationer och laboratorietester för utveckling av inhibitorer mot faktor IX efter administrering av Hemgenix.

Användning av faktor IX-koncentrat eller hemostatiska läkemedel efter behandling med etranakogen-dezaparvovek

Efter administrering av etranakogen-dezaparvovek:

• Faktor IX-koncentrat/hemostatiska läkemedel kan användas vid invasiva ingrepp, kirurgi, trauma eller blödning i enlighet med gällande riktlinjer for behandling av hemofili och baserat på patientens aktuella faktor IX-aktivitetsnivåer.

• Om patientens faktor IX-aktivitetsnivåer ligger konstant under 5 IE/dl och patienten har upplevt återkommande spontana blödningsepisoder, ska läkaren överväga att använda faktor IX-koncentrat för att minimera sådana episoder, enligt gällande riktlinjer för behandling av hemofili. Målleder (target joints) ska behandlas enligt relevanta behandlingsriktlinjer.

Upprepad behandling och inverkan på andra AAV-medierade terapier

Det är ännu inte känt om, eller under vilka omständigheter, behandling med Hemgenix kan upprepas eller i vilken utsträckning endogena korsreagerande antikroppar kan interagera med de AAV-vektorkapsider som används i andra genterapier, vilket potentiellt kan påverka deras effekt (se avsnitt 4.4 ovan).

Risk för malignitet till följd av vektorintegration

Integrationsanalys har utförts på leverprov från en patient behandlad med Hemgenix i kliniska studier. Prover insamlades ett år efter dosering. Vektorintegration in i humant DNA-genom observerades i alla prover.

Den kliniska relevansen av individuella integrationshändelser är för närvarande inte känd, men det är vedertaget att individuella integrationshändelser i det humana genomet potentiellt kan bidra till risken för att utveckla malignitet.

Inga maligniteter har indentifierats i kliniska studier i samband med behandling med etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 5.1 och 5.3). I händelse av malignitet ska behandlande hälso- och sjukvårdspersonal kontakta innehavaren av godkännandet för försäljning för instruktioner angående insamling av patientprover för potentiell vektorintegrationsundersökning och integrationsanalys.

Det rekommenderas att patienter med underliggande riskfaktorer för hepatocellulärt karcinom (såsom leverfibros, hepatit C eller B, icke-alkoholrelaterad fettlever) genomgår regelbunden ultraljudsundersökning av lever och regelbundet övervakas för förhöjt alfa-fetoprotein (AFP), exempelvis årligen i minst 5 år efter administrering av Hemgenix (se avsnitt 4.3).

Långtidsuppföljning

Patienter förväntas delta i en långtids-studie som följer hemofilipatienter i 15 år för att bekräfta säkerhet och effekt av genterapi med Hemgenix.

Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 35,2 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 1,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller kalium, mindre än 1 mmol (39 mg) per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Innan etranakogen-dezaparvovek administreras ska genomgång av patientens befintliga läkemedel göras, i syfte att fastställa behov av eventuella ändringar för att förhindra förväntade interaktioner som beskrivs i detta avsnitt.

Patientens pågående läkemedelsbehandlingar ska övervakas efter administrering av etranakogen-dezaparvovek, särskilt under det första året, och behovet av att ändra de pågående behandlingarna ska utvärderas baserat på patientens leverstatus och risk. När ett nytt läkemedel sätts in rekommenderas noggrann övervakning av både ALAT-nivåer och faktor IX-aktivitetsnivåer (till exempel varje eller varannan vecka under den första månaden) för att bedöma potentiella effekter på båda nivåerna.

Inga in vivo-interaktionsstudier har utförts.

Hepatotoxiska läkemedel eller substanser

Erfarenheten av användning av detta läkemedel till patienter som får hepatotoxiska läkemedel eller som använder hepatotoxiska substanser är begränsad. Säkerhet och effekt för etranakogen-dezaparvovek under dessa omständigheter har inte fastställts (se avsnitt 4.4).

Före administrering av etranakogen-dezaparvovek till patienter som får potentiellt hepatotoxiska läkemedel eller som använder andra hepatotoxiska medel (inklusive alkohol, potentiellt hepatotoxiska örtpreparat och kosttillskott), samt när det ska fastställas om sådana medel kan administreras efter behandling med etranakogen-dezaparvovek, ska läkaren beakta att dessa kan minska effekten av etranakogen-dezaparvovek och öka risken för allvarligare leverreaktioner, särskilt under det första året efter administrering av etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 4.4).

Interaktioner med medel som kan minska eller öka plasmakoncentrationer av kortikosteroider

Medel som kan minska eller öka plasmakoncentrationen av kortikosteroider (till exempel medel som inducerar eller hämmar cytokrom P450 3A4) kan minska effekten av kortikosteroidregimen eller öka biverkningarna av denna (se avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Före infusion av etranakogen-dezaparvovek ska det säkerställas att patientens vaccinationer är aktuella. Patientens vaccinationsschema kan behöva justeras med hänsyn till samtidig immunmodulerande behandling (se avsnitt 4.4). Levande vacciner ska inte administreras till patienter som genomgår immunmodulerande behandling.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Inga specifika djurstudier avseende fertilitet/embryofetal utveckling har genomförts för att klargöra huruvida användning hos fertila/gravida kvinnor kan vara skadligt för det nyfödda barnet (teoretisk risk för viral vektorintegration i fosterceller genom vertikal överföring).

Det finns inga tillgängliga data för att avgöra hur länge preventivmedelsåtgärder ska användas av fertila kvinnor. Därför rekommenderas inte Hemgenix till fertila kvinnor.

Preventivmetod efter administrering till män

I kliniska studier detekterades transgent DNA temporärt i sperma efter administrering av etranakogen-dezaparvovek (se avsnitt 5.2).

Under 12 månader efter administrering av etranakogen-dezaparvovek ska behandlade patienter i fertil ålder och deras fertila kvinnliga partners förhindra eller skjuta upp graviditet med en preventivmetod med barriärfunktion.

Män som behandlas med Hemgenix får inte donera sperma, för att minimera risken för paternell transmission via könsceller (se avsnitt 4.4).

Graviditet

Erfarenhet av användning av detta läkemedel under graviditet saknas. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med Hemgenix. Det är inte känt om detta läkemedel kan orsaka fosterskador om det administreras till en gravid kvinna, eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Hemgenix ska inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om etranakogen-dezaparvovek utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Hemgenix ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekter på manlig fertilitet har utvärderats i djurstudier på möss. Ingen negativ inverkan på fertiliteten observerades (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Infusion av etranakogen-dezaparvovek kan ha en mindre inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Med anledning av potentiella biverkningar som tillfällig yrsel, trötthet och huvudvärk, som har uppträtt kort efter administrering av etranakogen-dezaparvovek, ska patienter uppmanas att vara försiktiga vid framförande av fordon och användning av maskiner tills de är säkra på att läkemedlet inte har en sådan inverkan på dem (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna i kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek var huvudvärk (mycket vanliga; 31,6 % av patienterna), förhöjda ALAT-värden (mycket vanliga; 22,8 % av patienterna), förhöjda ASAT-värden (mycket vanliga; 17,5 % av patienterna) och influensaliknande sjukdom (mycket vanliga; 14 % av patienterna).

Tabell över biverkningar

Tabell 3 visar en översikt över biverkningar från kliniska prövningar med etranakogen-dezaparvovek till 57 patienter. Biverkningarna listas enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens. Frekvenserna kategoriseras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori listas biverkningarna efter minskad frekvens.

Tabell 3. Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar med etranakogen-dezaparvovek

*Frekvensen härrör från poolade infusionrelaterade reaktioner från liknande medicinska koncept. Individuella infusionsreaktioner inträffade hos 1 till 2 individer med frekvensen ”Vanliga” (incidens 1,8 till 3,5 %).

Avvikande laboratorievärden för leverfunktion

Tabell 4 beskriver avvikande laboratorievärden för leverfunktion efter administrering av Hemgenix. ALAT-förhöjningar beskrivs ytterligare eftersom dessa kan åtföljas av minskad faktor IX-aktivitet och kan indikera ett behov av insättning av kortikosteroidbehandling (se avsnitt 4.4).

Tabell 4. Avvikande laboratorievärden för leverfunktion hos patienter som fått 2 x 10¹³ gk/kg kroppsvikt etranakogen-dezaparvovek i kliniska studier.

Förkortningar: ULN = Upper Limit of Normal (övre gränsen för normalt); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

^aHögsta CTCAE-grad efter dosering anges

^bInte alla patienter med avvikande laboratorievärden >ULN nådde CTCAE grad 1 på grund av förhöjda baslinjenivåer.

^cCTCAE grad 1

^dCTCAE grad 2

^eCTCAE grad 3

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek observerades infusionsrelaterade reaktioner av mild till måttlig svårighetsgrad hos 7/57 patienter (12,3 %). Infusionen avbröts tillfälligt för 3 patienter och återstartades med lägre infusionshastighet efter behandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider. Hos 1 patient avbröts infusionen helt och återstartades inte (se avsnitt 5.1).

Immunmedierad transaminit

I kliniska studier inträffade behandlingsrelaterade biverkningar i form av ALAT-förhöjning hos 13/57 patienter (22,8 %). ALAT-förhöjningen inträffade mellan dag 22 och 787 efter administrering av dos. Nio av de 13 patienterna med ALAT-förhöjning fick kortikosteroider med gradvis utsättning. Kortikosteroidbehandlingen pågick för dessa patienter i medeltal i 81,4 dagar. För nio av de 13 patienterna med ALAT-förhöjning observerades även en ASAT-förhöjning. Alla de behandlingsrelaterade biverkningarna i form av ALAT-förhöjning klassificerades som icke-allvarliga och gick över inom 3 till 127 dagar.

Immunogenicitet

I kliniska studier med etranakogen-dezaparvovek oberverades ingen utveckling av faktor IX-inhibitorer.

Ett förväntat kvarvarande humoralt immunsvar mot administrerad AAV5-kapsid observerades hos alla patienter behandlade med etranakogen-dezaparvovek. Anti-AAV5-antikroppsnivåerna steg till över den övre gränsen för kvantifiering, med testet i de kliniska studierna, vid vecka 3 efter dosadministrering, och var fortsatt förhöjda vid mätning 24 månader efter dosadministrering.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Inga data finns tillgängliga från kliniska studier avseende överdosering av etranakogen-dezaparvovek.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Blodkoagulationsfaktorer, ATC-kod: B02BD16

Verkningsmekanism

Etranakogen-dezaparvovek är ett genterapi-läkemedel utformat för att introducera en kopia av den DNA-sekvens som kodar för human faktor IX in i hepatocyter, för att på så sätt behandla grundorsaken till hemofili B-sjukdom.

Etranakogen-dezaparvovek består av en kodon-optimerad DNA-sekvens kodande för ”gain of function”-Padua-varianten av human faktor IX (hFIXco-Padua), under kontroll av den leverspecifika LP1-promotorn, innesluten i en icke-replikerande rekombinant adenoassocierad virus serotyp 5 (AAV5)-baserad vektor (se avsnitt 2.1).

Efter intravenös engångsinfusion, når etranakogen-dezaparvovek företrädesvis leverceller där vektor-DNA återfinns nästan uteslutande i episomal form (se avsnitt 5.3 nedan). Efter transduktion styr etranakogen-dezaparvovek långsiktig leverspecifikt uttryck av faktor IX-Padua-protein. Som ett resultat av detta åtgärdar etranakogen-dezaparvovek helt eller delvis bristen på cirkulerande faktor IX-prokoagulant-aktivitet för patienter med hemofili B.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för etranakogen-dezaparvovek har utvärderats i två prospektiva, öppna, singeldos, enarmade studier, en fas 2b-studie utförd i USA och en multinationell fas 3-studie utförd i USA, UK och EU. Båda studierna inkluderade vuxna manliga patienter (kroppsvikt: 58 till 169 kg) med svår eller medelsvår hemofili B (≤2 % faktor IX-aktivitet; N=3 i fas 2b och N=54 i fas 3) som fick en engångsdos etranakogen-dezaparvovek 2 x 10¹³ gk/kg kroppsvikt intravenöst och påbörjade därefter en uppföljningsperiod på 5 år.

I den pivotala fas 3-studien rekryterades totalt N=54 manliga patienter i åldern 19 till 75 år vid rekryteringen (n=47 ≥ 18 och < 65 år; n=7 ≥65 år) med svår eller medelsvår hemofili B som inledningsvis observerades i en ≥6 månaders inledningsfas med rutinmässig standardbehandling för faktor IX-profylax efter vilket patienterna fick en singeldos intravenös etranakogen-dezaparvovek. Uppföljningsbesök efter behandlingen skedde regelbundet, med 53/54 patienter som fullföljde minst 18 månaders uppföljning. En patient, 75 år gammal vid screening, avled av kardiogen chock vid månad 15 efter administrering av dos, vilket bedömdes som inte relaterat till behandlingen. För de återstående 53/54 patienterna fortsatte uppföljningen i totalt 5 år efter dosadministrering. Av dessa fick en patient en partiell dos (10 %) av etranakogen-dezaparvovek på grund av en infusionsreaktion i samband med infusionen. Samtliga patienter fick profylaktisk faktor IX-ersättningsterapi innan doseringen med etranakogen-dezaparvovek. Befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar förekom hos 21/54 (38,9 %) av patienterna vid baslinjen. 

Primärt effektmått för fas 3-studien var att fastställa minskningen av den årliga blödningsfrekvensen (ABR) mellan månad 7 och 18 efter administrering av dos, dvs. efter fastställande av en stabil faktor IX-expression vid månad 6 efter dosadministrering, jämfört med observationer under inledningsfasen. För detta ändamål togs alla blödningsepisoder i beaktande, oavsett prövarens bedömning. Resultaten visade en effekt av etranakogen-dezaparvovek överlägsen den av kontinuerlig faktor IX-profylax (se tabell 5).

Tabell 5. Blödningshändelser och årlig blödningsfrekvens (ABR)

Förkortningar: ABR = årlig blödningsfrekvens; FAS =”Full Analysis Set” inkluderande alla 54 behandlade patienter; CI = konfidensintervall

*Justerad ABR: Justerad ABR-frekvens och jämförelse av ABR mellan inledningsfas och perioden efter behandling estimerades från en statistisk modell (dvs från en upprepade mätningar, negativ binomial regressionsmodell med generaliserade estimerande ekvationer, som kompenserar för de olika tidpunkterna för mätning i den parade designen medelst en offsetparameter. Behandlingsperiod togs med som kategorisk kovariat.

**ABR mättes från månad 7 till månad 18 efter infusion av etranakogen-dezaparvovek för att säkerställa att denna period representerade steady-state för faktor IX-expression från transgenen.

***Populationsdata inkluderar alla patienter som behandlats undantaget en patient med befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar med en titer 1:3212 (med testet i de kliniska studierna, motsvarande 1:4417 titer baserat på det neutraliserande anti-AAV5-antikroppstestet med utökat mätintervall) som inte svarade på behandling dvs uppvisade ingen faktor IX-expression och aktivitet efter dosadministrering.

****Ensidigt p-värde ≤0,025 för efterbehandling/inledningsfas <1 ansågs vara statistiskt signifikant.

Efter en engångsdos av etranakogen-dezaparvovek observerades en kliniskt relevant ökning av faktor IX-aktivitet mätt med enstegs (APTT-baserat) test (se tabell 6). Faktor IX-aktivitet mättes även med kromogen analys och resultaten var lägre jämfört med resultaten från enstegs (APTT-baserat) test med en genomsnittlig ratio mellan kromogen och enstegs-faktor IX-aktivitet i intervallet 0,408 till 0,547 från månad 6 till månad 24 efter administrering av dos.

Tabell 6. Icke-kontaminerad² faktor IX-aktivitet vid 6, 12, 18 och 24 månader (FAS, enstegs (APTT-baserat) test)

Förkortningar: APTT = aktiverad partiell tromboplastintid; CI = konfidensintervall; FAS = ”Full Analysis Set” inkluderande alla 54 behandlade patienter; LS = least square; max = maximum; min = minimum; n.a. = icke applicerbart; SD = standardavvikelse; SE = standardfel.

¹Baslinje: Faktor IX-aktivitet vid baslinjen baserades på allvarlighetsgraden av patientens hemofili B histioriskt såsom dokumenterat i patientens fallrapport (CRF). Om patienten hade dokumenterat svår faktor IX-brist (faktor IX-plasmanivå <1 %) tillskrevs patienten en faktor IX-aktivitet på 1 %. Om patienten hade en dokumenterat svår moderat faktor IX-brist (faktor IX-plasmanivå ≥1 % och ≤2 %) tillskrevs en faktor IX-aktivitetsnivå vid baslinjen till 2 %.

²Icke-kontaminerad: blodprover insamlade inom 5 halveringstider från exogen faktor IX-användning exkluderades. Både datum och tidpunkt för exogen faktor IX-användning och blodprovstagning ansågs påverka kontaminering. Patienter med värdet noll för icke-kontaminerade laboratorieresultat efter behandling åsattes för denna analys värdet noll som ändring från baslinjen, och deras värden efter baslinjen åsattes samma värde som vid baslinjen. Faktor IX vid baslinjen baserades på patientens historiska hemofili B-svårighetsgrad enligt patientens fallrapport (CRF). ”FAS” inkluderade 1 patient som endast fått 10 % av planerad dos, 1 patient som avled 15 månader efter administrering av dos på grund av annat icke-relaterat sjukdomstillstånd, 1 patient med 1:3212 som titer för befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar (med testet i de kliniska studierna, motsvarande 1:4417 titer baserat på det neutraliserande anti-AAV5-antikroppstestet med utökat mätintervall) som inte svarade på behandling och 1 patient med kontamination av exogen faktor IX. Följaktligen inkluderade populationsdata 54 till 50 patienter med icke-kontaminerad provtagning.

³Least Squares Mean (SE): medelvärde från en upprepade mätningar linjär blandad modell med besök som kategorisk kovariat.

⁴Ensidigt p-värde ≤0,025 för resultat över baslinjen efter behandling ansågs vara statistiskt signifikant.

⁵För månad 24 baserades data på en ad-hoc-analys och p-värdet justerades inte för multiplicitet.

Uppkomst av expression av faktor IX-protein efter dosadministrering kunde detekteras från första icke-kontaminerade mätning vid vecka 3. Vanligtvis följde den kinetiska profilen för faktor IX-protein under perioden efter behandling en trend motsvarande den för faktor IX-aktivitet, även om den var mer variabel.

Analys av varaktigheten för faktor IX-aktivitet visade stabila faktor IX-nivåer från 6 månader upp till 24 månader.

Varaktighetsanalysen visade en trend för faktor IX-aktivitet efter dosadministrering för etranakogen-dezaparvovek motsvarande den för föregångaren, rAAV5-hFIX-genterapi som kodade för vild-typen av human faktor IX i en tidigare klinisk studie, vilken visade stabil faktor IX-aktivitet efter dosadministrering från 6 månader upp till 5 år (se avsnitt 5.3).

Generellt lägre numerisk genomsnittlig faktor IX-aktivitet observerades hos patienter med befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar, men ingen klinisk betydelsefull korrelation kunde identifieras mellan patienternas titer av befintliga anti-AAV5-antikroppar och deras faktor IX-aktivitet 18 månader efter administrering av dos (se tabell 7). Hos 1 patient med en titer på 1:3212 för befintliga anti-AAV5-antikroppar vid screening (med testet i de kliniska studierna, motsvarande 1:4417 titer baserat på det neutraliserande anti-AAV5-antikropptestet med utökat mätintervall), observerades inget etranakogen-dezaparvovek-svar eller faktor IX-expression och aktivitet.

Tabell 7. Endogen faktor IX-aktivitetsnivå efter dosadministrering till patienter med och utan befintliga neutraliserande anti-AAV5-antikroppar (FAS, enstegs-(APTT-baserat) test

Förkortningar: FAS = ”Full Analysis Set” inkluderande alla 54 behandlade patienter; APTT = aktiverad partiell tromboplastintid; CI = konfidensintervall; LS = least square; max = maximum; min = minimum; n.a. = icke applicerbart; SD = standardavvikelse; SE = standardfel.

^†Least squares mean (SE): från en upprepade mätningar linjär blandad modell med besök som kategorisk kovariat.

Studien visade också att effekten av etranakogen-dezaparvovek 18 månader efter dosadministrering var överlägsen den av rutinmässig exogen faktor IX-profylax i inledningsfasen (se tabell 8). ABR för faktor IX-behandlade blödningsepisoder under perioden från månad 7 till månad 18 efter administrering av dos reducerades med 77 % (se tabell 5).

Tabell 8. Årlig blödningsfrekvens (ABR) för faktor IX-behandlade blödningsepisoder

Förkortningar: ABR = årlig blödningsfrekvens; FAS = “Full Analysis Set” inkluderande alla 54 behandlade patienter; CI = konfidensintervall

Den genomsnittliga användningen av faktor IX-ersättningsbehandling minskade signifikant med 248 825,0 IU/år/patient (98,42 %; ensidigt p<0,0001) mellan månad 7 och månad 18, och med 248 392.6 IU/år/patient (96,52 %; ensidigt p<0,0001) mellan månad 7 och månad 24 efter behandling med etranakogen-dezaparvovek jämfört med faktor IX-profylax som rutinmässig standardbehandling under inledningsfasen. Från dag 21 och fortsättningsvis till månad 7 till 24, förblev 52 av 54 (96,3 %) behandlade patienter utan kontinuerlig rutinmässig faktor IX-profylax.

Liknande resultat observerades vid 24 månader efter dosadministrering i fas 3-studien. Det kan noteras att ingen av patienterna visade tecken på neutraliserande inhibitorer mot faktor IX från etranakogen-dezaparvovek under 2 år efter administrering av dos. Inte heller någon av de 3 patienterna som inkluderades i fas 2b-studien visade tecken på neutraliserande inhibitorer under tidsperioden 3 år efter dosadministrering. De 3 patienterna uppvisade en kliniskt relevant ökning av faktor IX-aktivitet och avbröt rutinmässig profylaktisk faktor IX-ersättningsbehandling under perioden 3 år efter dosadministrering.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat uppskov för kravet att skicka in studieresultat för Hemgenix för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hemofili B (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Distribution, metabolism och eliminering

Faktor IX-protein bildat i levern härrörande från etranakogen-dezaparvovek förväntas genomgå samma distribution och katabola steg som endogent medfött faktor IX-protein hos individer utan faktor IX-brist (se avsnitt 5.1).

Klinisk farmakokinetik för utsöndring

Farmakokinetiken för utsöndring efter administrering av etranakogen-dezaparvovek karakteriserades med hjälp av ett känsligt polymeraskedjereaktions (PCR)-test för att detektera vektor-DNA-sekvenser i blod respektive sperma. Detta test är känsligt för transgent DNA, inklusive fragment av nedbrutet DNA. Det visar inte om DNA förekommer i vektorkapsiden, i celler eller i matrixens vätskefas (t.ex. blodplasma, sperma) eller om det förekommer intakt vektor.

I fas 3-studien observerades detekterbart vektor-DNA med en maximal vektor-DNA-koncentration efter administrering av dos i blod (n = 53/54) respektive sperma (n = 42/54) med en mediantid (T_max) på 4 timmar respektive 42 dagar. Genomsnittlig toppkoncentration var 2,2 x 10¹⁰ kopior/ml i blod och 3,8 x 10⁵ kopior/ml i sperma. Efter att ha uppnått maximum i en matris, sjunker den transgena DNA-koncentrationen stadigt. Negativ utsöndringsstatus hos patienter definierades som tre påföljande prover med vektor-DNA-koncentration under detekterbar gräns (<LOD). Med denna definition uppvisade totalt 56 % (30/54) av patienterna frånvaro av vektor-DNA i blod och 69 % (37/54) i sperma vid månad 24. Mediantid till frånvaro av utsöndring var 52,3 veckor i blod och 45,8 veckor i sperma, 24 månader efter dosadministrering. För flera individer returnerades inte det antal blod- och spermaprover som krävdes för att utreda utsöndringsstatus per denna definition. Med ledning av resultaten från de finala två på varandra följande proverna identifierades att totalt 40/54 (74 %) och 47/54 (87 %) av patienterna uppnått frånvaro av vektor-DNA i blod respektive sperma 24 månader efter dosadministrering.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

I fas 3-studien hade en majoritet (n=45) av patienterna normal njurfunktion (kreatinin-clearance (CrCl) = ≥90 ml/min definierat med Cockcroft-Gaults ekvation), 7 patienter hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCl = 60 till 89 ml/min) och 1 patient hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCl = 30 till 59 ml/min). Ingen kliniskt relevant skillnad i faktor IX-aktivitet observerades mellan dessa patienter.

Etranakogen-dezaparvovek har inte studerats hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (CrCl = 15 till 29 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (CrCl = <15 ml/min).

Patienter med nedsatt leverfunktion

I fas 3-studien visade patienter med en varierad grad av leversteatos vid baslinjen ingen klinisk relevant skillnad i faktor IX-aktivitetsnivå.

Patienter med svår leverfunktionsnedsättning och avancerad fibros har inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Generell toxicitet

Prekliniska studier initierades med ett genterapi-läkemedel med tillämpande av rekombinant adenoassocierat virus av serotyp 5 (rAAV5) som uttryckte vildtypen av human koagulationsfaktor IX (rAAV5-hFIX). Etranakogen-dezaparvovek (rAAV5-hFIX-Padua) utvecklades sedan från rAAV5-hFIX genom introduktion av en förändring av 2 nukleotider i transgenen för human faktor IX, vilket därmed skapade den naturligt förekommande Padua-varianten av faktor IX med signifikant ökad aktivitet (se avsnitt 5.1),

NoAEL (No Adverse Effect Level) observerades vid 9 x 10¹³ gk/kg kroppsvikt hos icke-humana primater, vilket är cirka 5 gånger över den humana dosen av etranakogen-dezaparvovek på 2 x 10¹³ gk/kg kroppsvikt.

Biodistribution för etranakogen-dezaparvovek och dess föregångare, genterapi med human vildtyp faktor IX, undersöktes hos mus och icke-humana primater efter intravenös administrering. Dosberoende distribution företrädesvis till levern bekräftades för både vektorer och deras transgena uttryck.

Genotoxicitet

Genotoxiska och reproduktionsrelaterade risker har utvärderats med rAAV4-hFIX. Integrationsanalys i värdens DNA-genom utfördes på levervävnad från möss och icke-humana primater som injicerats med rAAV5-hFIX upp till en dos på 2,3 x 10¹⁴ gk/kg kroppsvikt, vilket är cirka 10 gånger högre än den kliniska dosen till människa. De resulterande DNA-sekvenserna från AAV5-hFIX-vektorn representerade nästan enbart episomala former som inte hade integrerats i värd-DNA. De återstående låga nivåerna av integrerat rAAV5-hFIX-DNA var spritt över hela värdgenomet utan någon föredragen integration i gener förknippade med mediering av malign transformation hos människa (se avsnitt 4.4 Risk för malignitet till följd av vektorintegration).

Carcinogenicitet

Inga särskilda carcinogenicitetsstudier har utförts med etranakogen-dezaparvovek. Det föreligger inga fullt adekvata djur-modeller för att visa tumorigenicitet och carcinogen potential för etranakogen-dezaparvovek hos människa, men toxikologiska data har inte uppvisat någon risk för tumörframkallande egenskaper.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Inga specifika studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet, inklusive bedömning av embryofetal påverkan och effekter på fertilitet, har utförts med etranakogen-dezaparvovek, eftersom män utgör majoriteten av den patientpopulation som ska behandlas med Hemgenix. Risk för överföring till könsceller efter administrering av 2,3 x 10¹⁴ gk/kg kroppsvikt rAAV5-hFIX, dvs en dos cirka 10 gånger högre än vad som rekommenderas till människa, har undersökts på möss. Administreringen av rAAV5-hFIX resulterade i detekterbar vektor-DNA i reproduktionsorganen och sperma hos handjur. Efter parning av dessa möss med naiva hondjur dag 6 efter administrering detekterades dock inte rAAV5-hFIX-vektor-DNA i hondjurens reproduktionsvävnad eller i avkomman, vilket indikerar frånvaro av paternell könscellstransmission.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Sackaros

Polysorbat 20

Kaliumklorid

Kaliumfosfat

Natriumklorid

Natriumfosfat

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

24 månader

Efter spädning

Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning (se avsnitt 6.6) kan Hemgenix förvaras vid 15 °C – 25 °C i infusionspåsen, i skydd från ljus. Administrering av etranakogen-dezaparvovek till patienten ska dock avslutas inom 24 timmar efter beredning av dosen.

Stabiliteten efter spädning har fastställts för polyeten/polypropen (PE/PP) co-polymer, polyvinylklorid (PVC)-fria infusionspåsar med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Ska spädas före användning.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

10 ml lösning i injektionsflaskor av glas typ I med propp (klorbutylgummi), aluminiumförsegling med flipoff-kapsyl.

Hemgenix tillhandahålls i en injektionsflaska innehållande 10 ml.

Det totala antalet injektionsflaskor i varje förpackning motsvarar den individuella patientens doseringsbehov baserat på kroppsvikten, och anges på förpackningen.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer (GMO).

Personlig skyddsutrustning som handskar, skyddsglasögon, skyddskläder och skyddsmask ska användas vid beredning och administrering av etranakogen-dezaparvovek.

Beredning av etranakogen-dezaparvovek före administrering

1. Beredning och administrering av etranakogen-dezaparvovek ska ske med aseptisk teknik.

2. Injektionsflaskor med etranakogen-dezaparvovek är endast avsedda för engångsbruk.

3. Fastställ den dos av etranakogen-dezaparvovek som krävs baserat på patientens kroppsvikt. Det totala antalet injektionsflaskor i varje förpackning motsvarar den individuella patientens doseringsbehov baserat på kroppsvikten.

4. Etranakogen-dezaparvovek ska spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning före administrering.

   • Avlägsna en volym motsvarande den beräknade Hemgenix-dosen (i ml) från 500 ml-infusionspåsen/påsarna med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning. Avlägsnad volym kommer att variera beroende på patientens kroppsvikt.

     • För patienter med kroppsvikt <120 kg avlägsnas en volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning motsvarande den totala Hemgenixdosen (i ml) från en 500 ml-infusionspåse.

     • För patienter med kroppsvikt ≥120 kg avlägsnas en volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning motsvarande den totala Hemgenixdosen (i ml) från två 500 ml-infusionspåsar, genom att ta halva volymen från vardera infusionspåse.

   • Tillsätt därefter till infusionspåsen/påsarna den dos av etranakogen-dezaparvovek som krävs för att den totala volymen i vardera infusionspåse åter ska vara 500 ml.

5. Tillsätt Hemgenix-dosen direkt i natriumkloridlösningen. Tillsätt inte Hemgenixdosen i luften i infusionspåsen under spädning.

6. Vänd försiktigt infusionspåsen/påsarna upp och ned minst tre gånger för att blanda lösningen och säkerställa en jämn distribution av det spädda läkemedlet.

7. För att undvika skumbildning:

   • Skaka inte injektionsflaskorna med etranakogen-dezaparvovek och de färdigberedda infusionspåsarna.

   • Använd inte nålar med filter under beredning av etranakogen-dezaparvovek.

8. För att minska risken för spill och/eller bildning av en aerosol, ska infusionspåsarna tillhandahållas anslutna till en infusionsslang förfylld med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning.

9. Infusionsslangen som är förfylld med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning ska anslutas till det intravenösa infusionsaggregatet, som också ska vara förbehandlat med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning före användning.

10. Använd enbart natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning, eftersom stabiliteten för etranakogen-dezaparvovek inte har fastställts med andra lösningar och spädningsvätskor.

11. Infundera inte spädd etranakogen-dezaparvovek i samma dropp som något annat läkemedel.

12. Använd inte en central infusionsslang eller port.

    Administrering

13. Spädd etranakogen-dezaparvovek ska inspekteras visuellt före administrering. Spädd etranakogen-dezaparvovek ska vara en klar, färglös lösning. Om partiklar, grumlighet eller missfärgning noteras i infusionspåsen, ska etranakogen-dezaparvovek inte användas.

14. Använd läkemedlet så snart som möjligt efter beredning. Förvaringstiden för spädd lösning får inte överskrida det som anges i avsnitt 6.3.

15. Använd ett integrerat (i infusionsaggregatet) 0,2 µm filter tillverkat av polyetersulfon (PES).

16. Spädd etranakogen-dezaparvovek-lösning ska administreras i en perifer ven via ett separat infusionsaggregat genom en perifer ven-kateter.

17. Etranakogen-dezaparvovek-lösning ska infunderas i enlighet med infusionshastighet(er) som anges i avsnitt 4.2. Administeringen ska avslutas inom ≤24 timmar efter beredning av dosen (se avsnitt 4.2).

18. Efter att hela innehållet i infusionspåsen har infunderats ska infusionsaggregatet spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning med samma infusionshastighet för att säkerställa att all etranakogen-dezaparvovek har administrerats.

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för läkemedelsavfall följas.

• Vid oavsiktlig exponering av ögon ska ögat omedelbart spolas med vatten i minst 15 minuter. Använd inte alkohollösning.

• Vid oavsiktlig exponering via nålstick ska blödning vid stickstället främjas och injektionsstället tvättas noggrant med tvål och vatten.

• Vid oavsiktlig exponering av huden ska exponerad yta tvättas grundligt med tvål och vatten i minst 15 minuter. Använd inte alkohollösning.

• Vid oavsiktlig inhalering ska personen förflyttas till frisk luft.

• Vid oavsiktlig oral exponering, ska munnen sköljas med rikligt med vatten.

• I varje enskilt fall ska läkarvård uppsökas.

Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med etranakogen-dezaparvovek måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel med viricid aktivitet (t.ex. ett klorfrisättande desinfektionsmedel som hypoklorit innehållande 0,1 % klor (1000 ppm)) efter användning.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som varit i kontakt med Hemgenix (fast och flytande avfall) måste hanteras och kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av läkemedelsavfall.

Vårdgivare ska informeras om korrekt hantering av avfall från kontaminerad medicinsk utrustning i samband med användning av Hemgenix.

Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med etranakogen-dezaparvovek måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel med viricid aktivitet (t.ex. ett klorfrisättande desinfektionsmedel som hypoklorit innehållande 0,1 % klor (1000 ppm)) efter användning och därefter om möjligt autoklaveras.