Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Newbury Pharmaceuticals AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Lapatinib Newbury 250 mg filmdragerade tabletter.
Varje filmdragerad tablett innehåller lapatinibditosylatmonohydrat motsvarande 250 mg lapatinib.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett (tablett)
Oval, bikonvex, gråvit filmdragerad tablett märkt med ”250” på ena sidan. Cirka 17 x 8 mm.
Newbury Pharmaceuticals AB
Medicon Village
223 81 Lund
63168
Första godkännandet: 2023-03-23
2023-05-22
Tumörer som överuttrycker HER2 (ErbB2) definieras av IHC3+, eller IHC2+ med genamplifiering, eller enbart genamplifiering. Bestämning av HER2-status ska ske med noggranna och validerade metoder.
Dosering
Dosering av kombinationen lapatinib/capecitabin
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1250 mg (dvs fem tabletter) en gång dagligen kontinuerligt.
Den rekommenderade dosen av capecitabin är 2000 mg/m2 /dag, tagen i 2 doser med 12 timmars intervall. Doseringen ska ske dag 1–14 under en 21-dagarscykel (se avsnitt 5.1). Capecitabin ska tas till maten eller senast 30 minuter efter måltid. Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för capecitabin.
Dosering av kombinationen lapatinib/trastuzumab
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1000 mg (dvs fyra tabletter) en gång dagligen.
Den rekommenderade dosen av trastuzumab är 4 mg/kg administrerat som en intravenös laddningsdos, följt av 2 mg/kg intravenöst per vecka (se avsnitt 5.1). Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för trastuzumab.
Dosering av kombinationen lapatinib/aromatashämmare
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1500 mg (dvs sex tabletter) en gång dagligen. Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för den samadministrerade aromatashämmaren för doseringsuppgifter.
Doseringsuppskjutning och dosreduktion
Hjärthändelser
Lapatinib ska sättas ut hos patienter med symtom som sammanhänger med att ejektionsfraktionen för vänster kammare (LVEF) minskar till en nivå som motsvarar grad 3 eller mer enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), eller vilkas LVEF minskar till ett värde som ligger under normalintervallet för kliniken (se avsnitt 4.4). Behandling med lapatinib kan återupptas med reducerad dos (750 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare) efter minst 2 veckors uppehåll och om LVEF återgår till normala värden och patienten är asymtomatisk.
Interstitiell lungsjukdom/pneumonit
Lapatinib ska sättas ut hos patienter med pulmonella symtom som motsvarar grad 3 eller högre enligt NCI CTCAE (se avsnitt 4.4).
Diarré
Doseringen av lapatinib ska avbrytas hos patienter med diarré som är NCI CTCAE grad 3 eller grad 1 till 2 med komplicerande faktorer (måttliga till kraftiga kramper i buken, illamående eller kräkningar högre eller lika med NCI CTCAE grad 2, påverkan av allmäntillstånd, feber, sepsis, neutropeni, blod i avföringen eller dehydrering) (se avsnitt 4.4 och 4.8). Lapatinib kan återintroduceras med en lägre dos (reducerad från 1000 mg/dag till 750 mg/dag, från 1250 mg/dag till 1000 mg/dag eller från 1500 mg/dag till 1250 mg/dag) när diarrén avtagit till grad 1 eller lägre. Doseringen av lapatinib ska avslutas permanent hos patienter med diarré som är NCI CTCAE grad 4.
Annan toxicitet
Utsättning eller uppskjutande av lapatinib kan övervägas när en patient utvecklar symtom på toxicitet som uppnår eller överskrider grad 2 enligt NCI CTCAE. Behandlingen kan återupptas när toxiciteten förbättras till eller underskrider grad 1 vid 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1500 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare. Om toxiciteten återkommer ska behandlingen med lapatinib återupptas med en lägre dos (750 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare).
Nedsatt njurfunktion
För patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen krävs ingen dosjustering. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår nedsättning av njurfunktionen, eftersom erfarenheter saknas från användning av lapatinib i denna population (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Lapatinib ska sättas ut om förändringarna i leverfunktionen är svåra och patienten ska inte behandlas igen (se avsnitt 4.4).
Försiktighet ska iakttas vid lapatinib-behandling till patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen, på grund av den ökade exponeringen för läkemedlet som då kan förväntas. Det finns inte tillräckliga uppgifter tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion för att kunna ge en rekommendation beträffande dosjustering (se avsnitt 5.2).
Äldre
Det finns endast begränsade uppgifter om användning av lapatinib/capecitabin och lapatinib/trastuzumab till patienter i åldrarna ≥65 år.
I den kliniska fas III-studien av lapatinib i kombination med letrozol var 44% av det totala antalet hormonreceptorpositiva metastatiska bröstcancerpatienter (intent-to-treat-population N=642) i åldrarna ≥65 år. Inga generella skillnader i effekt och säkerhet observerades för kombinationen av lapatinib och letrozol mellan dessa patienter och patienter i åldrarna <65 år.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för lapatinib för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Lapatinib Newbury är för oral användning.
Den dagliga Lapatinib Newbury-dosen ska inte delas upp. Tabletterna ska sväljas hela för att säkerställa att hela dosen administreras. Lapatinib Newbury ska tas antingen minst en timme före eller minst en timme efter måltid. För att minimera variabiliteten hos den enskilda patienten ska administreringen av Lapatinib Newbury standardiseras i förhållande till måltidsintaget, till exempel genom att alltid tas en timme före en måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2 för information om absorption).
Missade doser ska inte ersättas, och doseringen ska återupptas med nästa planerade dagliga dos (se avsnitt 4.9).
Den fullständiga förskrivningsinformationen för det samadministrerade läkemedlet bör läsas för att inhämta relevanta uppgifter om dosering, bland annat eventuella dosminskningar, kontraindikationer och säkerhetsinformation.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Data har visat att lapatinib i kombination med kemoterapi är mindre effektivt än när trastuzumab kombineras med kemoterapi.
Kardiotoxicitet
Lapatinib har förknippats med rapporter om reducerad LVEF (se avsnitt 4.8). Lapatinib har inte utvärderats hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt. Försiktighet ska iakttas vid behandling med Lapatinib Newbury till patienter med tillstånd som skulle kunna försämra vänsterkammarfunktionen (vilket även gäller samadministrering med potentiellt kardiotoxiska läkemedel). Utvärdering av hjärtfunktionen, bland annat LVEF-bestämning, ska utföras hos alla patienter innan behandling med Lapatinib Newbury påbörjas, för att säkerställa att patientens LVEF vid behandlingsstart ligger inom normalintervallet för kliniken.
LVEF ska följas fortlöpande under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att LVEF inte sjunker till en oacceptabel nivå (se avsnitt 4.2). I vissa fall kan LVEF-sänkningen vara allvarlig och leda till hjärtsvikt. Fatala fall har rapporterats, dödsfallens kausalitet är osäker. I studier inom det kliniska utvecklingsprogrammet för lapatinib rapporterades hjärthändelser inklusive LVEF-sänkning hos cirka 1 % av patienterna. Symtomatiska LVEF-sänkningar observerades hos cirka 0,3 % av patienterna som fick lapatinib. När lapatinib administrerades tillsammans med trastuzumab vid metastaserande sjukdom i pivotalstudien var incidensen för hjärthändelser, inklusive LVEF-sänkning, emellertid högre (7 %) jämfört med armen med endast lapatinib (2 %). De hjärthändelser som observerades i studien var i beskaffenhet och allvarlighetsgrad jämförbara med de som setts tidigare med lapatinib.
En koncentrationsberoende ökning av QTc-intervallet sågs i en dedikerad, placebokontrollerad, crossover-studie hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium.
Försiktighet ska iakttas om Lapatinib Newbury administreras till patienter med tillstånd som skulle kunna resultera i förlängning av QTc (bland annat hypokalemi, hypomagnesemi och medfött långt QT-syndrom), samadministrering av andra läkemedel som man vet orsakar QT-förlängning eller tillstånd som ökar exponeringen av lapatinib, såsom samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare. Hypokalemi eller hypomagnesemi ska korrigeras före behandling. Elektrokardiogram med QT-mätning ska utföras före och en till två veckor efter påbörjad behandling med Lapatinib Newbury. När det är kliniskt indicerat, t.ex. efter inledande av samtidig behandling som kan påverka QT eller som kan interagera med lapatinib, bör EKG-mätning också övervägas.
Interstitiell lungsjukdom och pneumonit
Lapatinib har förknippats med rapporter om pulmonell toxicitet, inklusive interstitiell lungsjukdom och pneumonit (se avsnitt 4.8). Patienten ska övervakas med avseende på symtom på pulmonell toxicitet (dyspné, hosta, feber) och behandlingen sättas ut hos patienter som får symtom som motsvarar grad 3 eller högre enligt NCI CTCAE. Pulmonell toxicitet kan vara allvarlig och leda till andningssvikt. Fatala fall har rapporterats, dödsfallens kausalitet är osäker.
Hepatotoxicitet
Hepatotoxicitet har förekommit vid användning av lapatinib och kan i sällsynta fall vara dödlig. Hepatotoxicitet kan inträffa efter dagar till flera månader efter påbörjad behandling. När behandlingen inleds ska patienten informeras om risken för hepatotoxicitet. Leverfunktion (transaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas) ska kontrolleras innan behandlingen inleds och varje månad därefter eller efter kliniskt behov. Doseringen av Lapatinib Newbury ska sättas ut om förändringarna i leverfunktionen är svåra och patienten ska inte behandlas igen. Patienter som är bärare av HLA-allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 har ökad risk för lapatinib-associerad hepatotoxicitet. I en stor randomiserad klinisk studie på lapatinib i monoterapi (n = 1194) var den kumulativa frekvensen av allvarlig leverskada (ALAT> 5 gånger den övre normalgränsen, NCI CTCAE grad 3) efter 1 års behandling totalt 2,8 %. Den kumulativa frekvensen var hos bärare av allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 10,3 % och hos icke-bärare 0,5 %. Att vara bärare av HLA-riskalleler är vanligt (15 till 25 %) i den kaukasiska, asiatiska, afrikanska och latinamerikanska befolkningen men mindre vanligt (1 %) i den japanska befolkningen.
Försiktighet ska iakttas vid behandling med lapatinib av patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen och till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Diarré
Diarré, inklusive svår diarré, har rapporterats i samband med behandling med lapatinib (se avsnitt 4.8). Diarré kan vara potentiellt livshotande om den åtföljs av dehydrering, njurinsufficiens, neutropeni och/eller elektrolytinbalans och dödsfall har rapporterats. Diarré uppkommer generellt tidigt under behandling med lapatinib, hälften av de patienterna som får diarré upplever den första gången inom 6 dagar. Den varar vanligtvis i 4-5 dagar. Lapatinibinducerad diarré är vanligtvis av låg grad, och allvarlig diarré av NCI CTCAE graderna 3 och 4 uppkommer hos <10% respektive 1% av patienterna. I början av behandlingen ska patientens tarmtömningsmönster och eventuella andra symtom (t.ex. feber, krampsmärta, illamående, kräkning, yrsel och törst) kontrolleras så att förändringar under behandlingen kan identifieras och patienter som löper större risk för diarré lättare kan identifieras. Patienten ska instrueras att omedelbart rapportera alla förändringar av tarmtömningsmönstret. I potentiellt allvarliga fall av diarré bör mätning av antalet neutrofiler och kroppstemperatur övervägas. Det är viktigt att diarré behandlas proaktivt med läkemedel mot diarré. Svåra fall av diarré kan kräva oral eller intravenös tillförsel av elektrolyter och vätska, användning av antibiotika såsom fluorokinoloner (särskilt vid diarré som kvarstår i mer än 24 timmar, om feber förekommer, eller vid neutropeni grad 3 eller 4) och seponering eller uppskjutande av behandlingen med lapatinib (se avsnitt 4.2 – doseringsuppskjutning och dosreduktion – diarré).
Allvarliga hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner har rapporterats med lapatinib. Om erythema multiforme eller livshotande reaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys (t.ex. gradvis tilltagande hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador) misstänks, avbryt behandlingen med Lapatinib Newbury.
Samtidig behandling med substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4
Samtidig behandling med substanser som inducerar CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för minskad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med substanser som är starkt hämmande för CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för ökad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5).
Grapefruktjuice ska undvikas under behandling med Lapatinib Newbury (se avsnitt 4.5).
Samtidig tillförsel av Lapatinib Newbury och oralt administrerade läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 och/eller CYP2C8 ska undvikas (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med substanser som ökar gastriskt pH ska undvikas, eftersom löslighet och absorption av lapatinib kan minska (se avsnitt 4.5).
Lapatinib Newbury innehåller natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Effekter av andra läkemedel på lapatinib
Lapatinib metaboliseras främst av CYP3A (se avsnitt 5.2).
Hos friska frivilliga som fick ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med doseringen 200 mg två gånger dagligen i 7 dagar, ökade den systemiska exponeringen för lapatinib (100 mg dagligen) ungefär 3,6 gånger, och halveringstiden förlängdes 1,7 gånger. Samtidig tillförsel av lapatinib och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, sakvinavir, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon) ska undvikas. Samtidig tillförsel av lapatinib och måttliga CYP3A4-hämmare ska ske med försiktighet, och eventuella kliniska biverkningar ska övervakas noggrant.
Hos friska frivilliga som fick karbamazepin, en inducerare för CYP3A4, med doseringen 100 mg två gånger dagligen i 3 dagar, och 200 mg två gånger dagligen i 17 dagar, minskade den systemiska exponeringen för lapatinib med ungefär 72%. Samtidig tillförsel av Lapatinib Newbury och kända inducerare för CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin eller Hypericum perforatum (johannesört)) ska undvikas.
Lapatinib är ett substrat för transportproteinerna Pgp och BCRP. Substanser som hämmar (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, ciklosporin och erytromycin) eller inducerar (rifampicin och johannesört) dessa proteiner kan förändra exponeringen och/eller distributionen av lapatinib (se avsnitt 5.2).
Lapatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig behandling med substanser som ökar gastriskt pH ska undvikas, eftersom löslighet och absorptionen av lapatinib kan minska. Förbehandling med en protonpumpshämmare (esomeprazol) minskade lapatinibexponeringen med i genomsnitt 27% (spridning: 6% till 49%). Denna effekt minskar med ökande ålder från uppskattningsvis 40 till 60 år.
Effekter av lapatinib på andra läkemedel
Lapatinib hämmar CYP3A4 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samadministrering av lapatinib och oralt administrerat midazolam resulterade i en omkring 45-procentig ökning av AUC för midazolam. Det fanns ingen kliniskt meningsfull ökning av AUC när midazolam doserades intravenöst. Samtidig tillförsel av lapatinib och oralt administrerade läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 (t.ex. cisaprid, pimozid eller kinidin) ska undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Lapatinib hämmar CYP2C8 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig behandling med lapatinib och läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP2C8 (t.ex. repaglinid) ska undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Samtidig tillförsel av lapatinib med intravenöst paklitaxel ökade exponeringen av paklitaxel med 23% på grund av att lapatinib hämmar CYP2C8 och/eller Pgp. En ökning av incidensen och svårighetsgraden av diarré och neutropeni har observerats med denna kombination i kliniska studier. Försiktighet rekommenderas om lapatinib ges samtidigt med paklitaxel.
Samtidig tillförsel av lapatinib med intravenöst tillförd docetaxel påverkade inte AUC eller Cmax signifikant för någon av de aktiva substanserna. Förekomsten av docetaxel-inducerad neutropeni var däremot ökad.
Samtidig tillförsel av lapatinib och irinotekan (vid administrering som en del av FOLFIRI-regimen) resulterade i en omkring 40-procentig ökning av AUC för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Den exakta mekanismen för denna interaktion är inte känd, men den antas bero på att lapatinib hämmar ett eller flera transportproteiner. Biverkningar ska övervakas noga om lapatinib samadministreras med irinotekan och en dosminskning av irinotekan ska övervägas.
Lapatinib hämmar transportproteinet Pgp in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig administrering av lapatinib med oralt administrerat digoxin resulterade i en ca 80% ökning av AUC för digoxin. Försiktighet bör iakttas när lapatinib ges samtidigt med läkemedel med smala terapeutiska fönster och som är substrat till Pgp. En minskning av dosen av Pgp-substrat bör då övervägas.
Lapatinib hämmar transportproteinerna BCRP och OATP1B1 in vitro. Den kliniska relevansen av detta har ännu inte fastställts. Det kan inte uteslutas att lapatinib kan påverka farmakokinetiken hos BCRP (t.ex. topotekan) och OATP1B1 (t.ex. rosuvastatin) (se avsnitt 5.2).
Samtidig tillförsel av lapatinib och capecitabin, letrozol eller trastuzumab påverkade inte farmakokinetiken för dessa läkemedel på något meningsfullt sätt (eller för metaboliterna till capecitabin) eller för lapatinib.
Interaktioner med mat och dryck
Biotillgängligheten för lapatinib ökar med en faktor omkring 4 vid samtidigt intag av föda, beroende bland annat på matens fettinnehåll. Beroende på typ av föda är biotillgängligheten för lapatinib dessutom cirka 2-3 gånger högre när lapatinib intas 1 timme efter föda än jämfört med 1 timme före dagens första måltid (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Grapefruktjuice kan hämma CYP3A4 i tarmväggen och därigenom öka biotillgängligheten av lapatinib, varför grapefruktjuice ska undvikas under behandling med Lapatinib Newbury.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska uppmanas använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida under behandlingen med lapatinib och under minst 5 dagar efter den sista dosen.
Graviditet
Adekvata data från användning av lapatinib hos gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Lapatinib Newbury ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Säker användning av lapatinib under amning har inte fastställts. Det är inte känt om lapatinib utsöndras i bröstmjölken. Hos råtta konstaterades nedsatt tillväxt hos ungar som exponerades för lapatinib via bröstmjölk. Kvinnor måste upphöra att amma under behandling med Lapatinib Newbury och i minst 5 dagar efter den sista dosen.
Fertilitet
Det finns inte tillräckliga data från användning av lapatinib hos fertila kvinnor.
Lapatinib Newbury har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Farmakologin för lapatinib ger inte underlag för en förutsägelse om negativa effekter i detta sammanhang. Vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk färdighet eller kognitiv förmåga måste patientens kliniska status vägas in, liksom säkerhetsprofilen för lapatinib.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för lapatinib har undersökts vid monoterapi och i kombination med andra kemoterapeutiska substanser mot olika cancertyper hos fler än 20 000 patienter, bland annat 198 patienter som erhöll lapatinib i kombination med capecitabin, 149 patienter som erhöll lapatinib i kombination med trastuzumab och 654 patienter som erhöll lapatinib i kombination med letrozol (se avsnitt 5.1).
De vanligaste biverkningarna (>25%) vid behandling med lapatinib var gastrointestinala besvär (t.ex. diarré, illamående, kräkningar) och utslag. Palmar/plantar erytrodysestesi (PPE) var också vanlig (>25%) när lapatinib administrerades i kombination med capecitabin. Incidensen av PPE var likartad vid behandling med lapatinib plus capecitabin respektive med enbart capecitabin. Diarré var den vanligaste biverkning som ledde till behandlingsavbrott när lapatinib administrerades i kombination med capecitabin eller med letrozol.
Inga ytterligare biverkningar har rapporterats i samband med lapatinib i kombination med trastuzumab. Det fanns en ökad incidens av hjärttoxicitet, men dessa händelser var jämförbara i art och svårighetsgrad med de som rapporterats från det kliniska programmet för lapatinib (se avsnitt 4.4 – hjärttoxicitet). Dessa data är baserade på exponering för denna kombination i 149 patienter i den pivotala studien.
Tabulerad lista över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats ha orsakssamband med enbart lapatinib eller lapatinib i kombination med capecitabin, trastuzumab eller letrozol.
Följande konvention har tillämpats vid indelning i frekvensklasser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000) och mycket sällsynta (<1/10 000): samt okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
* Dessa biverkningar iakttogs när lapatinib administerades i kombination med capecitabin.
† Dessa biverkningar iakttogs när lapatinib administerades i kombination med letrozol.
** Biverkningar från spontana rapporter och litteratur.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Minskad ejektionsfraktion från vänster kammare och QT-intervallförlängning
Reducerad ejektionsfraktion från vänster kammare (LVEF) har rapporterats hos omkring 1% av de patienter som fått lapatinib. I 70% av fallen var förändringen asymtomatisk. Reduktionen av LVEF gick tillbaka eller förbättrades hos över 70% av fallen, hos ungefär 60% av dessa när behandlingen med lapatinib upphörde och hos ungefär 40% fortsatte behandlingen med lapatinib. Symtomatisk reduktion av LVEF observerades hos cirka 0,3% av de patienter som behandlades med enbart lapatinib eller i kombination med andra läkemedel mot cancer. Till de observerade biverkningarna hörde dyspné, hjärtsvikt och hjärtklappning. Totalt återhämtade sig 58% av dessa symtomatiska patienter. Reduktion av LVEF rapporterades av 2,5% av de patienter som fick lapatinib plus capecitabin, vilket ska jämföras med 1,0% av de patienter som fick enbart capecitabin. Reduktion av LVEF rapporterades av 3,1% av de patienter som fick lapatinib plus letrozol, vilket ska jämföras med 1,3 % av de patienter som fick letrozol plus placebo. LVEF-sänkningar rapporterades hos 6,7% av patienterna som fick lapatinib i kombination med trastuzumab jämfört med 2,1% av patienterna som fick endast lapatinib.
En koncentrationsberoende ökning av QTcF (största genomsnittliga skillnad i QTcF 8,75 ms; 90% KI 4,08, 13,42) observerades i en dedikerad QT-studie hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium (se avsnitt 4.4).
Diarré
Diarré förekom hos cirka 65 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin, hos 64% av de patienter som fick lapatinib i kombination med letrozol och hos 62% av de patienter som fick lapatinib i kombination med trastuzumab. De flesta av diarréfallen tillhörde grad 1 eller 2 och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. Diarré svarar bra på proaktiv behandling (se avsnitt 4.4). Ett fåtal fall av akut njursvikt har dock rapporterats, som följd av svår uttorkning på grund av diarré.
Utslag
Utslag förekom hos cirka 28 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin, hos 45 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med letrozol och hos 23 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med trastuzumab. Utslagen var oftast av lindrig grad och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. Förskrivande läkare tillråds att göra en hudundersökning före behandling och regelbundet under behandlingen. Patienter som drabbas av hudreaktioner ska uppmanas att undvika exponering för solljus och använda solskyddskräm med ett brett spektrum och solskyddsfaktor (SPF) ≥30. Om en hudreaktion uppstår ska en helkroppsundersökning utföras vid varje besök till en månad efter återhämtning. Patienter med omfattande eller ihållande hudreaktioner ska remitteras till dermatolog.
Hepatotoxicitet
Risken för lapatinib-inducerad hepatotoxicitet var associerad med bärande av HLA-allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 (se avsnitt 4.4).
Det finns inget specifikt motgift mot hämning av tyrosinfosforylering hos EGFR (ErbB1) och/eller HER2 (ErbB2). Den största orala dos av lapatinib som har använts vid kliniska studier har varit 1 800 mg en gång dagligen.
Asymtomatiska och symtomatiska fall av överdosering har rapporterats hos patienter som behandlats med lapatinib. Hos patienter som tog upp till 5 000 mg lapatinib inkluderade de observerade symtomen kända händelser som förknippas med lapatinib (se avsnitt 4.8) och i vissa fall öm hårbotten och/eller slemhinneinflammation. I ett enskilt fall där patienten tog 9 000 mg lapatinib, observerades också sinustakykardi (med i övrigt normalt EKG).
Lapatinib utsöndras inte via njurarna i någon signifikant utsträckning, och är starkt bundet till plasmaproteiner, vilket innebär att hemodialys inte kan förväntas vara en effektiv metod för att påskynda elimineringen av lapatinib.
Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.
Lapatinib är indicerat för behandling av vuxna patienter med bröstcancer, vars tumörer överuttrycker HER2 (ErbB2);
i kombination med capecitabin för patienter med avancerad eller metastaserad sjukdom som progredierat efter tidigare behandling, vilken måste ha omfattat antracyklin och taxan och behandling med trastuzumab vid metastaserad sjukdom (se avsnitt 5.1).
i kombination med trastuzumab för patienter med hormonreceptornegativ metastaserad sjukdom som har progredierat på tidigare behandling med trastuzumab i kombination med kemoterapi (se avsnitt 5.1).
i kombination med en aromatashämmare för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv metastatisk sjukdom som för närvarande inte är avsedd att behandlas med kemoterapi. Patienterna i registreringsstudien hade inte tidigare behandlats med trastuzumab eller en aromatashämmare (se avsnitt 4.4 och 5.1). Det finns inga tillgängliga data för effekten av denna kombination i jämförelse med trastuzumab i kombination med en aromatashämmare hos denna patientpopulation.
Behandling med lapatinib ska endast påbörjas av läkare som har erfarenhet av behandling med läkemedel mot cancer.
Tumörer som överuttrycker HER2 (ErbB2) definieras av IHC3+, eller IHC2+ med genamplifiering, eller enbart genamplifiering. Bestämning av HER2-status ska ske med noggranna och validerade metoder.
Dosering
Dosering av kombinationen lapatinib/capecitabin
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1250 mg (dvs fem tabletter) en gång dagligen kontinuerligt.
Den rekommenderade dosen av capecitabin är 2000 mg/m2 /dag, tagen i 2 doser med 12 timmars intervall. Doseringen ska ske dag 1–14 under en 21-dagarscykel (se avsnitt 5.1). Capecitabin ska tas till maten eller senast 30 minuter efter måltid. Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för capecitabin.
Dosering av kombinationen lapatinib/trastuzumab
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1000 mg (dvs fyra tabletter) en gång dagligen.
Den rekommenderade dosen av trastuzumab är 4 mg/kg administrerat som en intravenös laddningsdos, följt av 2 mg/kg intravenöst per vecka (se avsnitt 5.1). Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för trastuzumab.
Dosering av kombinationen lapatinib/aromatashämmare
Den rekommenderade dosen av Lapatinib Newbury är 1500 mg (dvs sex tabletter) en gång dagligen. Läs den fullständiga förskrivningsinformationen för den samadministrerade aromatashämmaren för doseringsuppgifter.
Doseringsuppskjutning och dosreduktion
Hjärthändelser
Lapatinib ska sättas ut hos patienter med symtom som sammanhänger med att ejektionsfraktionen för vänster kammare (LVEF) minskar till en nivå som motsvarar grad 3 eller mer enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), eller vilkas LVEF minskar till ett värde som ligger under normalintervallet för kliniken (se avsnitt 4.4). Behandling med lapatinib kan återupptas med reducerad dos (750 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare) efter minst 2 veckors uppehåll och om LVEF återgår till normala värden och patienten är asymtomatisk.
Interstitiell lungsjukdom/pneumonit
Lapatinib ska sättas ut hos patienter med pulmonella symtom som motsvarar grad 3 eller högre enligt NCI CTCAE (se avsnitt 4.4).
Diarré
Doseringen av lapatinib ska avbrytas hos patienter med diarré som är NCI CTCAE grad 3 eller grad 1 till 2 med komplicerande faktorer (måttliga till kraftiga kramper i buken, illamående eller kräkningar högre eller lika med NCI CTCAE grad 2, påverkan av allmäntillstånd, feber, sepsis, neutropeni, blod i avföringen eller dehydrering) (se avsnitt 4.4 och 4.8). Lapatinib kan återintroduceras med en lägre dos (reducerad från 1000 mg/dag till 750 mg/dag, från 1250 mg/dag till 1000 mg/dag eller från 1500 mg/dag till 1250 mg/dag) när diarrén avtagit till grad 1 eller lägre. Doseringen av lapatinib ska avslutas permanent hos patienter med diarré som är NCI CTCAE grad 4.
Annan toxicitet
Utsättning eller uppskjutande av lapatinib kan övervägas när en patient utvecklar symtom på toxicitet som uppnår eller överskrider grad 2 enligt NCI CTCAE. Behandlingen kan återupptas när toxiciteten förbättras till eller underskrider grad 1 vid 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1500 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare. Om toxiciteten återkommer ska behandlingen med lapatinib återupptas med en lägre dos (750 mg/dag vid administrering tillsammans med trastuzumab, 1000 mg/dag vid administrering tillsammans med capecitabin eller 1250 mg/dag vid administrering tillsammans med en aromatashämmare).
Nedsatt njurfunktion
För patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen krävs ingen dosjustering. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår nedsättning av njurfunktionen, eftersom erfarenheter saknas från användning av lapatinib i denna population (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Lapatinib ska sättas ut om förändringarna i leverfunktionen är svåra och patienten ska inte behandlas igen (se avsnitt 4.4).
Försiktighet ska iakttas vid lapatinib-behandling till patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen, på grund av den ökade exponeringen för läkemedlet som då kan förväntas. Det finns inte tillräckliga uppgifter tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion för att kunna ge en rekommendation beträffande dosjustering (se avsnitt 5.2).
Äldre
Det finns endast begränsade uppgifter om användning av lapatinib/capecitabin och lapatinib/trastuzumab till patienter i åldrarna ≥65 år.
I den kliniska fas III-studien av lapatinib i kombination med letrozol var 44% av det totala antalet hormonreceptorpositiva metastatiska bröstcancerpatienter (intent-to-treat-population N=642) i åldrarna ≥65 år. Inga generella skillnader i effekt och säkerhet observerades för kombinationen av lapatinib och letrozol mellan dessa patienter och patienter i åldrarna <65 år.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för lapatinib för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Lapatinib Newbury är för oral användning.
Den dagliga Lapatinib Newbury-dosen ska inte delas upp. Tabletterna ska sväljas hela för att säkerställa att hela dosen administreras. Lapatinib Newbury ska tas antingen minst en timme före eller minst en timme efter måltid. För att minimera variabiliteten hos den enskilda patienten ska administreringen av Lapatinib Newbury standardiseras i förhållande till måltidsintaget, till exempel genom att alltid tas en timme före en måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2 för information om absorption).
Missade doser ska inte ersättas, och doseringen ska återupptas med nästa planerade dagliga dos (se avsnitt 4.9).
Den fullständiga förskrivningsinformationen för det samadministrerade läkemedlet bör läsas för att inhämta relevanta uppgifter om dosering, bland annat eventuella dosminskningar, kontraindikationer och säkerhetsinformation.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Data har visat att lapatinib i kombination med kemoterapi är mindre effektivt än när trastuzumab kombineras med kemoterapi.
Kardiotoxicitet
Lapatinib har förknippats med rapporter om reducerad LVEF (se avsnitt 4.8). Lapatinib har inte utvärderats hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt. Försiktighet ska iakttas vid behandling med Lapatinib Newbury till patienter med tillstånd som skulle kunna försämra vänsterkammarfunktionen (vilket även gäller samadministrering med potentiellt kardiotoxiska läkemedel). Utvärdering av hjärtfunktionen, bland annat LVEF-bestämning, ska utföras hos alla patienter innan behandling med Lapatinib Newbury påbörjas, för att säkerställa att patientens LVEF vid behandlingsstart ligger inom normalintervallet för kliniken.
LVEF ska följas fortlöpande under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att LVEF inte sjunker till en oacceptabel nivå (se avsnitt 4.2). I vissa fall kan LVEF-sänkningen vara allvarlig och leda till hjärtsvikt. Fatala fall har rapporterats, dödsfallens kausalitet är osäker. I studier inom det kliniska utvecklingsprogrammet för lapatinib rapporterades hjärthändelser inklusive LVEF-sänkning hos cirka 1 % av patienterna. Symtomatiska LVEF-sänkningar observerades hos cirka 0,3 % av patienterna som fick lapatinib. När lapatinib administrerades tillsammans med trastuzumab vid metastaserande sjukdom i pivotalstudien var incidensen för hjärthändelser, inklusive LVEF-sänkning, emellertid högre (7 %) jämfört med armen med endast lapatinib (2 %). De hjärthändelser som observerades i studien var i beskaffenhet och allvarlighetsgrad jämförbara med de som setts tidigare med lapatinib.
En koncentrationsberoende ökning av QTc-intervallet sågs i en dedikerad, placebokontrollerad, crossover-studie hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium.
Försiktighet ska iakttas om Lapatinib Newbury administreras till patienter med tillstånd som skulle kunna resultera i förlängning av QTc (bland annat hypokalemi, hypomagnesemi och medfött långt QT-syndrom), samadministrering av andra läkemedel som man vet orsakar QT-förlängning eller tillstånd som ökar exponeringen av lapatinib, såsom samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare. Hypokalemi eller hypomagnesemi ska korrigeras före behandling. Elektrokardiogram med QT-mätning ska utföras före och en till två veckor efter påbörjad behandling med Lapatinib Newbury. När det är kliniskt indicerat, t.ex. efter inledande av samtidig behandling som kan påverka QT eller som kan interagera med lapatinib, bör EKG-mätning också övervägas.
Interstitiell lungsjukdom och pneumonit
Lapatinib har förknippats med rapporter om pulmonell toxicitet, inklusive interstitiell lungsjukdom och pneumonit (se avsnitt 4.8). Patienten ska övervakas med avseende på symtom på pulmonell toxicitet (dyspné, hosta, feber) och behandlingen sättas ut hos patienter som får symtom som motsvarar grad 3 eller högre enligt NCI CTCAE. Pulmonell toxicitet kan vara allvarlig och leda till andningssvikt. Fatala fall har rapporterats, dödsfallens kausalitet är osäker.
Hepatotoxicitet
Hepatotoxicitet har förekommit vid användning av lapatinib och kan i sällsynta fall vara dödlig. Hepatotoxicitet kan inträffa efter dagar till flera månader efter påbörjad behandling. När behandlingen inleds ska patienten informeras om risken för hepatotoxicitet. Leverfunktion (transaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas) ska kontrolleras innan behandlingen inleds och varje månad därefter eller efter kliniskt behov. Doseringen av Lapatinib Newbury ska sättas ut om förändringarna i leverfunktionen är svåra och patienten ska inte behandlas igen. Patienter som är bärare av HLA-allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 har ökad risk för lapatinib-associerad hepatotoxicitet. I en stor randomiserad klinisk studie på lapatinib i monoterapi (n = 1194) var den kumulativa frekvensen av allvarlig leverskada (ALAT> 5 gånger den övre normalgränsen, NCI CTCAE grad 3) efter 1 års behandling totalt 2,8 %. Den kumulativa frekvensen var hos bärare av allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 10,3 % och hos icke-bärare 0,5 %. Att vara bärare av HLA-riskalleler är vanligt (15 till 25 %) i den kaukasiska, asiatiska, afrikanska och latinamerikanska befolkningen men mindre vanligt (1 %) i den japanska befolkningen.
Försiktighet ska iakttas vid behandling med lapatinib av patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen och till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Diarré
Diarré, inklusive svår diarré, har rapporterats i samband med behandling med lapatinib (se avsnitt 4.8). Diarré kan vara potentiellt livshotande om den åtföljs av dehydrering, njurinsufficiens, neutropeni och/eller elektrolytinbalans och dödsfall har rapporterats. Diarré uppkommer generellt tidigt under behandling med lapatinib, hälften av de patienterna som får diarré upplever den första gången inom 6 dagar. Den varar vanligtvis i 4-5 dagar. Lapatinibinducerad diarré är vanligtvis av låg grad, och allvarlig diarré av NCI CTCAE graderna 3 och 4 uppkommer hos <10% respektive 1% av patienterna. I början av behandlingen ska patientens tarmtömningsmönster och eventuella andra symtom (t.ex. feber, krampsmärta, illamående, kräkning, yrsel och törst) kontrolleras så att förändringar under behandlingen kan identifieras och patienter som löper större risk för diarré lättare kan identifieras. Patienten ska instrueras att omedelbart rapportera alla förändringar av tarmtömningsmönstret. I potentiellt allvarliga fall av diarré bör mätning av antalet neutrofiler och kroppstemperatur övervägas. Det är viktigt att diarré behandlas proaktivt med läkemedel mot diarré. Svåra fall av diarré kan kräva oral eller intravenös tillförsel av elektrolyter och vätska, användning av antibiotika såsom fluorokinoloner (särskilt vid diarré som kvarstår i mer än 24 timmar, om feber förekommer, eller vid neutropeni grad 3 eller 4) och seponering eller uppskjutande av behandlingen med lapatinib (se avsnitt 4.2 – doseringsuppskjutning och dosreduktion – diarré).
Allvarliga hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner har rapporterats med lapatinib. Om erythema multiforme eller livshotande reaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys (t.ex. gradvis tilltagande hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador) misstänks, avbryt behandlingen med Lapatinib Newbury.
Samtidig behandling med substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4
Samtidig behandling med substanser som inducerar CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för minskad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med substanser som är starkt hämmande för CYP3A4 ska undvikas, på grund av risken för ökad exponering för lapatinib (se avsnitt 4.5).
Grapefruktjuice ska undvikas under behandling med Lapatinib Newbury (se avsnitt 4.5).
Samtidig tillförsel av Lapatinib Newbury och oralt administrerade läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 och/eller CYP2C8 ska undvikas (se avsnitt 4.5).
Samtidig behandling med substanser som ökar gastriskt pH ska undvikas, eftersom löslighet och absorption av lapatinib kan minska (se avsnitt 4.5).
Lapatinib Newbury innehåller natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Effekter av andra läkemedel på lapatinib
Lapatinib metaboliseras främst av CYP3A (se avsnitt 5.2).
Hos friska frivilliga som fick ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, med doseringen 200 mg två gånger dagligen i 7 dagar, ökade den systemiska exponeringen för lapatinib (100 mg dagligen) ungefär 3,6 gånger, och halveringstiden förlängdes 1,7 gånger. Samtidig tillförsel av lapatinib och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, sakvinavir, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon) ska undvikas. Samtidig tillförsel av lapatinib och måttliga CYP3A4-hämmare ska ske med försiktighet, och eventuella kliniska biverkningar ska övervakas noggrant.
Hos friska frivilliga som fick karbamazepin, en inducerare för CYP3A4, med doseringen 100 mg två gånger dagligen i 3 dagar, och 200 mg två gånger dagligen i 17 dagar, minskade den systemiska exponeringen för lapatinib med ungefär 72%. Samtidig tillförsel av Lapatinib Newbury och kända inducerare för CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin eller Hypericum perforatum (johannesört)) ska undvikas.
Lapatinib är ett substrat för transportproteinerna Pgp och BCRP. Substanser som hämmar (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, ciklosporin och erytromycin) eller inducerar (rifampicin och johannesört) dessa proteiner kan förändra exponeringen och/eller distributionen av lapatinib (se avsnitt 5.2).
Lapatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig behandling med substanser som ökar gastriskt pH ska undvikas, eftersom löslighet och absorptionen av lapatinib kan minska. Förbehandling med en protonpumpshämmare (esomeprazol) minskade lapatinibexponeringen med i genomsnitt 27% (spridning: 6% till 49%). Denna effekt minskar med ökande ålder från uppskattningsvis 40 till 60 år.
Effekter av lapatinib på andra läkemedel
Lapatinib hämmar CYP3A4 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samadministrering av lapatinib och oralt administrerat midazolam resulterade i en omkring 45-procentig ökning av AUC för midazolam. Det fanns ingen kliniskt meningsfull ökning av AUC när midazolam doserades intravenöst. Samtidig tillförsel av lapatinib och oralt administrerade läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP3A4 (t.ex. cisaprid, pimozid eller kinidin) ska undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Lapatinib hämmar CYP2C8 in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig behandling med lapatinib och läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP2C8 (t.ex. repaglinid) ska undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Samtidig tillförsel av lapatinib med intravenöst paklitaxel ökade exponeringen av paklitaxel med 23% på grund av att lapatinib hämmar CYP2C8 och/eller Pgp. En ökning av incidensen och svårighetsgraden av diarré och neutropeni har observerats med denna kombination i kliniska studier. Försiktighet rekommenderas om lapatinib ges samtidigt med paklitaxel.
Samtidig tillförsel av lapatinib med intravenöst tillförd docetaxel påverkade inte AUC eller Cmax signifikant för någon av de aktiva substanserna. Förekomsten av docetaxel-inducerad neutropeni var däremot ökad.
Samtidig tillförsel av lapatinib och irinotekan (vid administrering som en del av FOLFIRI-regimen) resulterade i en omkring 40-procentig ökning av AUC för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Den exakta mekanismen för denna interaktion är inte känd, men den antas bero på att lapatinib hämmar ett eller flera transportproteiner. Biverkningar ska övervakas noga om lapatinib samadministreras med irinotekan och en dosminskning av irinotekan ska övervägas.
Lapatinib hämmar transportproteinet Pgp in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Samtidig administrering av lapatinib med oralt administrerat digoxin resulterade i en ca 80% ökning av AUC för digoxin. Försiktighet bör iakttas när lapatinib ges samtidigt med läkemedel med smala terapeutiska fönster och som är substrat till Pgp. En minskning av dosen av Pgp-substrat bör då övervägas.
Lapatinib hämmar transportproteinerna BCRP och OATP1B1 in vitro. Den kliniska relevansen av detta har ännu inte fastställts. Det kan inte uteslutas att lapatinib kan påverka farmakokinetiken hos BCRP (t.ex. topotekan) och OATP1B1 (t.ex. rosuvastatin) (se avsnitt 5.2).
Samtidig tillförsel av lapatinib och capecitabin, letrozol eller trastuzumab påverkade inte farmakokinetiken för dessa läkemedel på något meningsfullt sätt (eller för metaboliterna till capecitabin) eller för lapatinib.
Interaktioner med mat och dryck
Biotillgängligheten för lapatinib ökar med en faktor omkring 4 vid samtidigt intag av föda, beroende bland annat på matens fettinnehåll. Beroende på typ av föda är biotillgängligheten för lapatinib dessutom cirka 2-3 gånger högre när lapatinib intas 1 timme efter föda än jämfört med 1 timme före dagens första måltid (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Grapefruktjuice kan hämma CYP3A4 i tarmväggen och därigenom öka biotillgängligheten av lapatinib, varför grapefruktjuice ska undvikas under behandling med Lapatinib Newbury.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska uppmanas använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida under behandlingen med lapatinib och under minst 5 dagar efter den sista dosen.
Graviditet
Adekvata data från användning av lapatinib hos gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Lapatinib Newbury ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Säker användning av lapatinib under amning har inte fastställts. Det är inte känt om lapatinib utsöndras i bröstmjölken. Hos råtta konstaterades nedsatt tillväxt hos ungar som exponerades för lapatinib via bröstmjölk. Kvinnor måste upphöra att amma under behandling med Lapatinib Newbury och i minst 5 dagar efter den sista dosen.
Fertilitet
Det finns inte tillräckliga data från användning av lapatinib hos fertila kvinnor.
Lapatinib Newbury har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Farmakologin för lapatinib ger inte underlag för en förutsägelse om negativa effekter i detta sammanhang. Vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk färdighet eller kognitiv förmåga måste patientens kliniska status vägas in, liksom säkerhetsprofilen för lapatinib.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för lapatinib har undersökts vid monoterapi och i kombination med andra kemoterapeutiska substanser mot olika cancertyper hos fler än 20 000 patienter, bland annat 198 patienter som erhöll lapatinib i kombination med capecitabin, 149 patienter som erhöll lapatinib i kombination med trastuzumab och 654 patienter som erhöll lapatinib i kombination med letrozol (se avsnitt 5.1).
De vanligaste biverkningarna (>25%) vid behandling med lapatinib var gastrointestinala besvär (t.ex. diarré, illamående, kräkningar) och utslag. Palmar/plantar erytrodysestesi (PPE) var också vanlig (>25%) när lapatinib administrerades i kombination med capecitabin. Incidensen av PPE var likartad vid behandling med lapatinib plus capecitabin respektive med enbart capecitabin. Diarré var den vanligaste biverkning som ledde till behandlingsavbrott när lapatinib administrerades i kombination med capecitabin eller med letrozol.
Inga ytterligare biverkningar har rapporterats i samband med lapatinib i kombination med trastuzumab. Det fanns en ökad incidens av hjärttoxicitet, men dessa händelser var jämförbara i art och svårighetsgrad med de som rapporterats från det kliniska programmet för lapatinib (se avsnitt 4.4 – hjärttoxicitet). Dessa data är baserade på exponering för denna kombination i 149 patienter i den pivotala studien.
Tabulerad lista över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats ha orsakssamband med enbart lapatinib eller lapatinib i kombination med capecitabin, trastuzumab eller letrozol.
Följande konvention har tillämpats vid indelning i frekvensklasser: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000) och mycket sällsynta (<1/10 000): samt okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
* Dessa biverkningar iakttogs när lapatinib administerades i kombination med capecitabin.
† Dessa biverkningar iakttogs när lapatinib administerades i kombination med letrozol.
** Biverkningar från spontana rapporter och litteratur.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Minskad ejektionsfraktion från vänster kammare och QT-intervallförlängning
Reducerad ejektionsfraktion från vänster kammare (LVEF) har rapporterats hos omkring 1% av de patienter som fått lapatinib. I 70% av fallen var förändringen asymtomatisk. Reduktionen av LVEF gick tillbaka eller förbättrades hos över 70% av fallen, hos ungefär 60% av dessa när behandlingen med lapatinib upphörde och hos ungefär 40% fortsatte behandlingen med lapatinib. Symtomatisk reduktion av LVEF observerades hos cirka 0,3% av de patienter som behandlades med enbart lapatinib eller i kombination med andra läkemedel mot cancer. Till de observerade biverkningarna hörde dyspné, hjärtsvikt och hjärtklappning. Totalt återhämtade sig 58% av dessa symtomatiska patienter. Reduktion av LVEF rapporterades av 2,5% av de patienter som fick lapatinib plus capecitabin, vilket ska jämföras med 1,0% av de patienter som fick enbart capecitabin. Reduktion av LVEF rapporterades av 3,1% av de patienter som fick lapatinib plus letrozol, vilket ska jämföras med 1,3 % av de patienter som fick letrozol plus placebo. LVEF-sänkningar rapporterades hos 6,7% av patienterna som fick lapatinib i kombination med trastuzumab jämfört med 2,1% av patienterna som fick endast lapatinib.
En koncentrationsberoende ökning av QTcF (största genomsnittliga skillnad i QTcF 8,75 ms; 90% KI 4,08, 13,42) observerades i en dedikerad QT-studie hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium (se avsnitt 4.4).
Diarré
Diarré förekom hos cirka 65 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin, hos 64% av de patienter som fick lapatinib i kombination med letrozol och hos 62% av de patienter som fick lapatinib i kombination med trastuzumab. De flesta av diarréfallen tillhörde grad 1 eller 2 och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. Diarré svarar bra på proaktiv behandling (se avsnitt 4.4). Ett fåtal fall av akut njursvikt har dock rapporterats, som följd av svår uttorkning på grund av diarré.
Utslag
Utslag förekom hos cirka 28 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med capecitabin, hos 45 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med letrozol och hos 23 % av de patienter som fick lapatinib i kombination med trastuzumab. Utslagen var oftast av lindrig grad och medförde inte att behandlingen med lapatinib behövde avbrytas. Förskrivande läkare tillråds att göra en hudundersökning före behandling och regelbundet under behandlingen. Patienter som drabbas av hudreaktioner ska uppmanas att undvika exponering för solljus och använda solskyddskräm med ett brett spektrum och solskyddsfaktor (SPF) ≥30. Om en hudreaktion uppstår ska en helkroppsundersökning utföras vid varje besök till en månad efter återhämtning. Patienter med omfattande eller ihållande hudreaktioner ska remitteras till dermatolog.
Hepatotoxicitet
Risken för lapatinib-inducerad hepatotoxicitet var associerad med bärande av HLA-allelerna DQA1*02:01 och DRB1*07:01 (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns inget specifikt motgift mot hämning av tyrosinfosforylering hos EGFR (ErbB1) och/eller HER2 (ErbB2). Den största orala dos av lapatinib som har använts vid kliniska studier har varit 1 800 mg en gång dagligen.
Asymtomatiska och symtomatiska fall av överdosering har rapporterats hos patienter som behandlats med lapatinib. Hos patienter som tog upp till 5 000 mg lapatinib inkluderade de observerade symtomen kända händelser som förknippas med lapatinib (se avsnitt 4.8) och i vissa fall öm hårbotten och/eller slemhinneinflammation. I ett enskilt fall där patienten tog 9 000 mg lapatinib, observerades också sinustakykardi (med i övrigt normalt EKG).
Lapatinib utsöndras inte via njurarna i någon signifikant utsträckning, och är starkt bundet till plasmaproteiner, vilket innebär att hemodialys inte kan förväntas vara en effektiv metod för att påskynda elimineringen av lapatinib.
Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.
Effekten och säkerheten hos lapatinib i kombination med capecitabin vid behandling av bröstcancerpatienter med god funktionsstatus undersöktes i en randomiserad fas III-studie. De patienter som fick medverka i studien hade lokalt framskriden eller metastatisk bröstcancer med överuttryck av HER2, där cancern fortskridit trots behandling med taxan, antracyklin och trastuzumab. LVEF mättes för alla patienter (med ultraljud [ECG] eller multi gated acquisition scan [MUGA]) innan behandlingen med lapatinib inleddes, för att kontrollera att LVEF vid baslinjen låg inom klinikens normalintervall. Under den kliniska studien mättes LVEF med ett intervall på omkring åtta veckor under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att det inte sjönk till under normalintervallets nedre gräns. I flertalet (över 60 % av händelserna) av de fall där LVEF sjönk observerades detta under de första nio veckornas behandling, men data från långtidsexponering är begränsade.
Patienterna randomiserades till att få antingen lapatinib 1250 mg en gång dagligen (kontinuerligt) plus capecitabin (2000 mg/m2 /dag på dagarna 1–14 i varje 21-dagarscykel), eller enbart capecitabin (2500 mg/m2 /dag på dagarna 1–14 i varje 21-dagarscykel). Primär endpoint var tid till progression (TTP). Utvärderingar gjordes av studieprövarna och av en oberoende granskningspanel som var blindad för behandlingen. Studien avbröts därför att resultaten av en förutbestämd interimsanalys visade en förbättring i fråga om TTP hos de patienter som fick lapatinib plus capecitabin. Ytterligare 75 patienter rekryterades till studien från tidpunkten för interimsanalysen och fram till avslutad rekrytering. Prövarens analys av data vid slutet av rekryteringen redovisas i tabell 1.
Tabell 1 Uppgifter om tid till progression från studien EGF100151 (lapatinib/capecitabin)
Den oberoende utvärderingen av uppgifterna visade också att när lapatinib gavs i kombination med capecitabin ökade tiden till progression signifikant (riskkvot 0,57 [95 % Cl 0,43, 0,77] p=0,0001) jämfört med enbart capecitabin.
Resultaten från en uppdaterad analys av uppgifter om total överlevnad till den 28 september 2007 redovisas i tabell 2.
Tabell 2 Uppgifter om total överlevnad från studien EGF100151 (lapatinib/capecitabin)
I behandlingsarmen med kombinationsbehandling förelåg 4 fall (2 %) med progression i CNS, jämfört 13 fall (6 %) i behandlingsarmen med enbart capecitabin.
Data finns tillgänglig angående effekt och säkerhet av lapatinib i kombination med capecitabin jämfört med trastuzumab i kombination med capecitabin. I en randomiserad fas III-studie (EGF111438) (N=540) jämfördes effekten av de två regimerna med avseende på förekomsten av CNS som plats för första relaps hos kvinnor med metastatisk bröstcancer med överuttryck av HER2. Patienterna randomiserades till att få antingen lapatinib 1250 mg en gång dagligen (kontinuerligt) plus capecitabin (2000 mg/m2 /dag på dagarna 1-14 i varje 21-dagarscykel) eller trastuzumab (laddningsdos på 8 mg/kg följt av 6 mg/kg givet som infusion med tre veckors dosintervall) plus capecitabin (2500 mg/m2 /dag, på dagarna 1-14 i varje 21-dagarscykel). Randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare trastuzumab-behandling och antalet tidigare behandlingar vid metastaserad sjukdom. Studien avbröts eftersom interimsanalysen (N=475) visade en låg förekomst av CNS-händelser samt bättre effekt i behandlingsarmen med trastuzumab plus capecitabin med avseende på progressionsfri överlevnad och total överlevnad (se resultat från final analys i tabell 3).
I behandlingsarmen med lapatinib plus capecitabin upplevde 8 patienter (3,2%) CNS som ställe för första progression jämfört med 12 patienter (4,8 %) i behandlingsarmen med trastuzumab plus capecitabin.
Lapatinibs effekt på CNS-metastaser
Lapatinib har i termer av objektiva svar visat måttlig aktivitet vid behandling av etablerade CNSmetastaser. Som prevention av CNS-metastaser vid metastaserad och tidig bröstcancer var den observerade aktiviteten begränsad.
Tabell 3 Analyser av prövningsledarbedömd progressionfri överlevnad och total överlevnad
Kombinationsbehandling med lapatinib och trastuzumab
Effekt och säkerhet med lapatinib i kombination med trastuzumab vid metastaserande bröstcancer utvärderades i en randomiserad studie. Kvalificerade patienter var kvinnor med stadie IV ErbB2 genförstärkt (eller överuttryck av protein) metastaserande bröstcancer, vilka genomgått behandling med antracykliner och taxaner. Dessutom, i enlighet med protokollet, skulle patienterna, med metastaserande sjukdom, rapporterats av prövaren att ha progredierat vid senaste behandlingsregimen innehållande trastuzumab. Medianantalet tidigare regimer innehållande trastuzumab var tre. Patienterna randomiserades att antingen ges peroralt lapatinib 1000 mg en gång dagligen plus trastuzumab 4 mg/kg administrerat som en intravenös laddningsdos, följt av 2 mg/kg intravenöst veckovis (N=148), eller peroralt lapatinib 1500 mg en gång dagligen (N=148). Patienter vilka hade objektiv sjukdomsprogression efter att ha fått minst 4 veckors behandling med lapatinib i monoterapi var berättigade att byta till kombinationsbehandlingen. Av 148 patienter som gavs monoterapibehandling valdes 77 (52%), vid tiden för sjukdomsprogression, att få kombinationsbehandling.
Progressionsfri överlevnad (PFS) var den primära målsättningen med studien, med behandlingssvar och total överlevnad (OS) som sekundära målsättningar. Medianåldern var 51 år, och 13% var 65 år eller äldre. Nittiofyra procent (94%) var kaukasier. De flesta patienterna i båda behandlingsarmarna hade visceral sjukdom (215 [73%] patienter totalt). Dessutom var 150 [50 %] patienter hormonreceptornegativa. En sammanfattning av effektmål och totalöverlevnadsdata redovisas i tabell 4. Resultat av subgruppsanalys baserat på en fördefinierad stratifieringsfaktor (hormonreceptorstatus) visas också i tabell 5.
Tabell 4 Progressionsfri överlevnad och övergripande överlevnadsdata (lapatinib/trastuzumab)
PFS = progressionsfri överlevnad; CI = konfidensintervall.
1 Kaplan-Meier estimat
Tabell 5 Sammanfattning av PFS och OS för hormonreceptornegativa patienter
Kombinationsbehandling med lapatinib och letrozol
Lapatinib har studerats i kombination med letrozol för behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv (östrogenreceptorpositiv [ER] och/eller progesteronreceptorpositiv [PgR]) framskriden eller metastatisk bröstcancer.
Fas III-studien (EGF30008) var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Till studien inkluderades patienter som inte tidigare erhållit behandling för sin metastatiska sjukdom.
I populationen som överuttryckte HER2-receptorn var det endast 2 patienter som inkluderades som tidigare behandlats med trastuzumab, 2 patienter som tidigare behandlats med aromatashämmare och cirka hälften hade tidigare erhållit tamoxifen.
Patienterna randomiserades till letrozol 2,5 mg en gång dagligen plus lapatinib 1500 mg en gång dagligen eller letrozol tillsammans med placebo. Randomiseringen stratifierades genom sjukdomsställe och tid från utsättning av tidigare adjuvant antiöstrogenterapi. HER2-receptorstatus fastställdes retrospektivt genom tester av centralt laboratorium. Av alla patienter som randomiserats till behandling hade 219 patienter tumörer som överuttryckte HER2-receptorn och detta var den förutbestämda primära populationen för effektanalysen. Det fanns 952 patienter med HER2-negativa tumörer och totalt 115 patienter med obekräftad HER2-status för tumören (inget tumörprov, inget analysresultat eller annan anledning).
Hos MBC-patienter med HER2-överuttryck var den prövarfastställda progressionsfria överlevnaden (PFS) signifikant längre med letrozol plus lapatinib jämfört med letrozol plus placebo. I den HER2- negativa populationen sågs ingen fördel i PFS när letrozol plus lapatinib jämfördes med letrozol plus placebo (se tabell 6).
Tabell 6 Uppgifter om progressionsfri överlevnad från studien EGF30008 (lapatinib/letrozol)
Vid tidpunkten för den finala PFS-analysen (med en mediantid för uppföljning på 2,64 år), var uppgifterna för total överlevnad inte mogna och det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna i den HER2-positiva populationen. Detta hade inte förändrats vid en ytterligare uppföljning (mediantid för uppföljning >7,5 år; tabell 7)
Tabell 7. Resultat för total överlevnad (OS) från studien EGF30008 (endast från den HER2- positiva populationen)
Hjärtats elektrofysiologi
Effekten av lapatinib på QT-intervallet utvärderades i en enkelblind, placebokontrollerad, cross-over studie i en sekvens (placebo och aktiv behandling) hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium (EGF114271) (n=58). Under den 4 dagar långa behandlingsperioden administrerades tre doser av matchande placebo med 12 timmars mellanrum på morgonen och kvällen på dag 1 och på morgonen dag 2. Detta följdes av tre doser av lapatinib 2000 mg administrerat på samma sätt. Prover, inklusive elektrokardiogram (EKG) och farmakokinetiska prover, togs före behandlingsstart och vid samma tidpunkter på dag 2 och dag 4.
I den utvärderbara populationen (n=37) var den största genomsnittliga skillnaden i QTcF (90 % CI) 8,75 ms (4,08; 13,42), vilken observerades 10 timmar efter intag av den tredje dosen lapatinib 2000 mg. Skillnaden i QTcF översteg tröskeln om 5 ms och den övre gränsen för det 90 %-iga konfidensintervallet översteg tröskeln om 10 ms vid flera tidpunkter. Resultaten för den farmakodynamiska populationen (n=52) överensstämde med dem från den utvärderbara populationen
(störst skillnad i QTcF (90 % KI) 7,91 ms (4,13; 11,68) observerades 10 timmar efter intag av den tredje dosen lapatinib 2000 mg).
Det finns ett positivt samband mellan plasmakoncentrationerna av lapatinib och ΔΔQTcF. Lapatinib gav en maximal genomsnittskoncentration på 3920 (3450-4460) ng/ml (geometriskt medelvärde/95% KI) som översteg det geometriska medelvärdet Cmax.ss och 95% KI som observerats efter de godkända doseringsregimerna. En ytterligare ökning av den maximala exponeringen av lapatinib kan förväntas när lapatinib tas upprepade gånger med mat (se avsnitt 4.2 och 5.2) eller samtidigt med starka CYP3A4-hämmare. När lapatinib tas i kombination med starka CYP3A4-hämmare kan QTcintervallet förväntas förlängas med 16,1 ms (12,6-20,3 ms) vilket visas i en modellbaserad förutsägelse (se avsnitt 4.4).
Effekter av föda på lapatinibs exponering
Biotillgängligheten och därigenom plasmakoncentration av lapatinib ökar med föda, i relation till måltidens innehåll och tidpunkt. Intag av lapatinib en timme efter måltid resulterar i cirka 2-3 gånger högre systemisk exponering än jämfört med intag en timme före måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lapatinib för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandling av bröstkarcinom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten efter oral tillförsel av lapatinib är okänd, men den är ofullständig och den varierar (variationskoefficienten för AUC är cirka 70%). Serumkoncentrationer uppträder efter en mediantid på 0,25 timmar (variationsbredd 0–1,5 timmar). Toppnivån i plasma (Cmax) för lapatinib uppnås omkring 4 timmar efter tillförsel. En daglig dos av 1250 mg ger ett geometriskt medelvärde (variationskoefficient) för Cmax vid steady state på 2,43 µg/ml (76%) och AUC-värden på 36,2 µg*h/ml (79%).
Den systemiska exponeringen för lapatinib ökas vid samtidigt intag av föda. AUC-värdena för lapatinib var cirka 3 respektive 4-faldigt högre (Cmax cirka 2,5 respektive 3faldigt högre) vid tillförsel tillsammans med en måltid med lågt fettinnehåll (5 % fett[500 kcal]) respektive högt fettinnehåll (50% fett [1000 kcal]), än jämfört vid tillförsel i fastande tillstånd. Systemisk exponering av lapatinib påverkas också av tidpunkten för tillförseln i förhållande till födointaget. De genomsnittliga AUCvärdena var cirka 2-3-faldigt högre när lapatinib intogs 1 timme efter en måltid med lågt respektive högt fettinnehåll än jämfört med 1 timme före en frukost med lågt fettinnehåll.
Distribution
Lapatinib är i stor utsträckning bundet (över 99%) till albumin och surt alfa-1-glykoprotein. Studier in vitro indikerar att lapatinib fungerar som substrat för transportproteinerna BCRP (ABCG1) och p-glykoprotein (ABCB1). Lapatinib har också in vitro visat sig fungera som hämmare för dessa uttransportörer liksom för intransportören OATP 1B1 i levern, vid kliniskt relevanta koncentrationer (IC50-värdena var 2,3 µg/ml). Den kliniska betydelsen är okänd av dessa effekter på farmakokinetiken för andra medicinska produkter eller på den farmakologiska aktiviteten hos andra läkemedel mot cancer.
Metabolism
Lapatinib metaboliseras i stor utsträckning, främst via CYP3A4 och CYP3A5, med mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2C8, till olika oxiderade metaboliter, där ingen svarar för mer än 14 % av den dos som återvunnits i feces respektive 10 % av lapatinibkoncentrationen i plasma.
Lapatinib hämmar CYP3A (Ki 0,6–2,3 µg/ml) och CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Lapatinib hämmade inte signifikant följande enzymer i humana levermikrosomer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, eller UGT-enzymer (IC50-värdena in vitro var större än eller lika med 6,9 µg/ml).
Eliminering
Halveringstiden för lapatinib, mätt efter enstaka doser, ökar med dosens storlek. Vid daglig tillförsel av lapatinib uppnås emellertid ett steady state inom 6–7 dagar, vilket indikerar att den effektiva halveringstiden ligger på 24 timmar. Lapatinib elimineras i första hand genom metabolisering via CYP3A4/5. Utsöndring via gallan kan också svara för en del av elimineringen. Den primära utsöndringsvägen för lapatinib och dess metaboliter är via feces. Andelen oförändrad lapatinib som återfinns i feces efter en oral dos har medianvärdet 27 % (intervall 3–67%). Mindre än 2% av den tillförda orala dosen (mätt som lapatinib och metaboliter) utsöndras via urinen.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för lapatinib har inte studerats specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion, eller hos patienter som genomgår hemodialys. Tillgängliga data indikerar att ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken för lapatinib har undersökts hos patienter med måttlig (n=8) eller svår (n=4) nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh-värde på 7–9 respektive över 9) och hos 8 friska patienter. Den systemiska exponeringen (AUC) för lapatinib efter en engångsdos på 100 mg ökade med cirka 56 % och 85 % hos patienter med måttlig respektive svår nedsättning av leverfunktionen. Lapatinib ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Lapatinib har studerats hos dräktiga råttor och kaniner, som fått orala doser på 30, 60 och 120 mg/kg/dag. Inga teratogena effekter noterades. Dock uppträdde mindre anomalier (navelartären på vänster sida, halsrevben och förtida förbening) uppträdde hos råttor vid ≥60 mg/kg/dag (4 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Hos kanin noterades toxicitet hos modern vid 60 och 120 mg/kg/dag (8 % respektive 23 % av den förväntade humana kliniska exponeringen), och spontanaborter skedde vid 120 mg/kg/dag. Vid ≥60 mg/kg/dag noterades lägre födselvikter och smärre skelettvariationer. Vid studier av pre- och postnatal utveckling hos råtta noterades lägre överlevnad hos ungarna fram till 21 dagars ålder vid doser på 60 mg/kg/dag eller högre (5 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Den största dos som kunde ges i denna studie utan att några effekter observerades var 20 mg/kg/dag.
I orala karcinogenicitetsstudier med lapatinib sågs svåra hudlesioner vid de högsta doserna som testades. Dessa doser gav exponeringar (mätt som AUC) upp till tvåfaldiga hos möss och hanråttor samt upp till 15-faldiga hos honråttor jämfört med exponeringen hos människa vid en dos av 1 250 mg lapatinib administrerat en gång dagligen. Det fanns inga tecken på karcinogenicitet hos möss. Hos råttor var incidensen av godartade hemangiom i mesenteriala lymfkörtlarna högre i vissa grupper än i jämförande kontroller. Det fanns också en ökning av njurinfarkter och papillärnekroser hos honråttor vid exponeringar som är 7- och 10-faldiga jämfört med exponeringen hos människa vid en dos av 1 250 mg lapatinib administrerad en gång dagligen. Relevansen av dessa fynd för människa är oklar.
Inga effekter noterades på könskörtlarnas funktion hos han- eller honråttor, på parning eller på fertilitet vid doser på upp till 120 mg/kg/dag (honor) respektive 180 mg/kg/dag (hanar) (8 respektive 3 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Effekten på human fertilitet är okänd.
Lapatinib klassificerades inte som klastogent eller mutagent efter ett antal olika analyser, bland annat avvikelsestudie på kinesisk hamsterkromosom, Ames-test, avvikelsestudie på human lymfocytkromosom och avvikelsestudie in vivo av benmärgskromosomer hos råtta.
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) tyrosinkinashämmare, ATC-kod: L01EH01
Verkningsmekanism
Lapatinib är en 4-anilinkinazolin och hämmar de intracellulära tyrosinkinasdomänerna hos både EGFR- (ErbB1) och HER2- (ErbB2) receptorer (beräknade Kiapp -värden på 3nM respektive 13nM). Frigöringen från dessa receptorer går långsamt (halveringstiden är större än eller lika med 300 minuter). Lapatinib hämmar ErbB-driven tumörcellstillväxt in vitro och i olika djurmodeller.
Kombinationen av lapatinib och trastuzumab kan erbjuda kompletterande verkningsmekanismer samt möjliga, icke-överlappande resistensmekanismer. Den tillväxthämmande effekten av lapatinib har undersökts i cellinjer som konditionerats med trastuzumab. Lapatinib behöll signifikant aktivitet mot HER2-överuttryckande cellinjer som härrörde från bröstcancertumörer och utvalts därför att de in vitro uppvisat långtidstillväxt i medier innehållande trastuzumab och var synergistisk i kombination med trastuzumab i dessa cellinjer.
Klinisk effekt och säkerhet
Kombinationsbehandling med lapatinib och capecitabin
Effekten och säkerheten hos lapatinib i kombination med capecitabin vid behandling av bröstcancerpatienter med god funktionsstatus undersöktes i en randomiserad fas III-studie. De patienter som fick medverka i studien hade lokalt framskriden eller metastatisk bröstcancer med överuttryck av HER2, där cancern fortskridit trots behandling med taxan, antracyklin och trastuzumab. LVEF mättes för alla patienter (med ultraljud [ECG] eller multi gated acquisition scan [MUGA]) innan behandlingen med lapatinib inleddes, för att kontrollera att LVEF vid baslinjen låg inom klinikens normalintervall. Under den kliniska studien mättes LVEF med ett intervall på omkring åtta veckor under behandlingen med lapatinib, för att säkerställa att det inte sjönk till under normalintervallets nedre gräns. I flertalet (över 60 % av händelserna) av de fall där LVEF sjönk observerades detta under de första nio veckornas behandling, men data från långtidsexponering är begränsade.
Patienterna randomiserades till att få antingen lapatinib 1250 mg en gång dagligen (kontinuerligt) plus capecitabin (2000 mg/m2 /dag på dagarna 1–14 i varje 21-dagarscykel), eller enbart capecitabin (2500 mg/m2 /dag på dagarna 1–14 i varje 21-dagarscykel). Primär endpoint var tid till progression (TTP). Utvärderingar gjordes av studieprövarna och av en oberoende granskningspanel som var blindad för behandlingen. Studien avbröts därför att resultaten av en förutbestämd interimsanalys visade en förbättring i fråga om TTP hos de patienter som fick lapatinib plus capecitabin. Ytterligare 75 patienter rekryterades till studien från tidpunkten för interimsanalysen och fram till avslutad rekrytering. Prövarens analys av data vid slutet av rekryteringen redovisas i tabell 1.
Tabell 1 Uppgifter om tid till progression från studien EGF100151 (lapatinib/capecitabin)
Den oberoende utvärderingen av uppgifterna visade också att när lapatinib gavs i kombination med capecitabin ökade tiden till progression signifikant (riskkvot 0,57 [95 % Cl 0,43, 0,77] p=0,0001) jämfört med enbart capecitabin.
Resultaten från en uppdaterad analys av uppgifter om total överlevnad till den 28 september 2007 redovisas i tabell 2.
Tabell 2 Uppgifter om total överlevnad från studien EGF100151 (lapatinib/capecitabin)
I behandlingsarmen med kombinationsbehandling förelåg 4 fall (2 %) med progression i CNS, jämfört 13 fall (6 %) i behandlingsarmen med enbart capecitabin.
Data finns tillgänglig angående effekt och säkerhet av lapatinib i kombination med capecitabin jämfört med trastuzumab i kombination med capecitabin. I en randomiserad fas III-studie (EGF111438) (N=540) jämfördes effekten av de två regimerna med avseende på förekomsten av CNS som plats för första relaps hos kvinnor med metastatisk bröstcancer med överuttryck av HER2. Patienterna randomiserades till att få antingen lapatinib 1250 mg en gång dagligen (kontinuerligt) plus capecitabin (2000 mg/m2 /dag på dagarna 1-14 i varje 21-dagarscykel) eller trastuzumab (laddningsdos på 8 mg/kg följt av 6 mg/kg givet som infusion med tre veckors dosintervall) plus capecitabin (2500 mg/m2 /dag, på dagarna 1-14 i varje 21-dagarscykel). Randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare trastuzumab-behandling och antalet tidigare behandlingar vid metastaserad sjukdom. Studien avbröts eftersom interimsanalysen (N=475) visade en låg förekomst av CNS-händelser samt bättre effekt i behandlingsarmen med trastuzumab plus capecitabin med avseende på progressionsfri överlevnad och total överlevnad (se resultat från final analys i tabell 3).
I behandlingsarmen med lapatinib plus capecitabin upplevde 8 patienter (3,2%) CNS som ställe för första progression jämfört med 12 patienter (4,8 %) i behandlingsarmen med trastuzumab plus capecitabin.
Lapatinibs effekt på CNS-metastaser
Lapatinib har i termer av objektiva svar visat måttlig aktivitet vid behandling av etablerade CNSmetastaser. Som prevention av CNS-metastaser vid metastaserad och tidig bröstcancer var den observerade aktiviteten begränsad.
Tabell 3 Analyser av prövningsledarbedömd progressionfri överlevnad och total överlevnad
Kombinationsbehandling med lapatinib och trastuzumab
Effekt och säkerhet med lapatinib i kombination med trastuzumab vid metastaserande bröstcancer utvärderades i en randomiserad studie. Kvalificerade patienter var kvinnor med stadie IV ErbB2 genförstärkt (eller överuttryck av protein) metastaserande bröstcancer, vilka genomgått behandling med antracykliner och taxaner. Dessutom, i enlighet med protokollet, skulle patienterna, med metastaserande sjukdom, rapporterats av prövaren att ha progredierat vid senaste behandlingsregimen innehållande trastuzumab. Medianantalet tidigare regimer innehållande trastuzumab var tre. Patienterna randomiserades att antingen ges peroralt lapatinib 1000 mg en gång dagligen plus trastuzumab 4 mg/kg administrerat som en intravenös laddningsdos, följt av 2 mg/kg intravenöst veckovis (N=148), eller peroralt lapatinib 1500 mg en gång dagligen (N=148). Patienter vilka hade objektiv sjukdomsprogression efter att ha fått minst 4 veckors behandling med lapatinib i monoterapi var berättigade att byta till kombinationsbehandlingen. Av 148 patienter som gavs monoterapibehandling valdes 77 (52%), vid tiden för sjukdomsprogression, att få kombinationsbehandling.
Progressionsfri överlevnad (PFS) var den primära målsättningen med studien, med behandlingssvar och total överlevnad (OS) som sekundära målsättningar. Medianåldern var 51 år, och 13% var 65 år eller äldre. Nittiofyra procent (94%) var kaukasier. De flesta patienterna i båda behandlingsarmarna hade visceral sjukdom (215 [73%] patienter totalt). Dessutom var 150 [50 %] patienter hormonreceptornegativa. En sammanfattning av effektmål och totalöverlevnadsdata redovisas i tabell 4. Resultat av subgruppsanalys baserat på en fördefinierad stratifieringsfaktor (hormonreceptorstatus) visas också i tabell 5.
Tabell 4 Progressionsfri överlevnad och övergripande överlevnadsdata (lapatinib/trastuzumab)
PFS = progressionsfri överlevnad; CI = konfidensintervall.
1 Kaplan-Meier estimat
Tabell 5 Sammanfattning av PFS och OS för hormonreceptornegativa patienter
Kombinationsbehandling med lapatinib och letrozol
Lapatinib har studerats i kombination med letrozol för behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv (östrogenreceptorpositiv [ER] och/eller progesteronreceptorpositiv [PgR]) framskriden eller metastatisk bröstcancer.
Fas III-studien (EGF30008) var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Till studien inkluderades patienter som inte tidigare erhållit behandling för sin metastatiska sjukdom.
I populationen som överuttryckte HER2-receptorn var det endast 2 patienter som inkluderades som tidigare behandlats med trastuzumab, 2 patienter som tidigare behandlats med aromatashämmare och cirka hälften hade tidigare erhållit tamoxifen.
Patienterna randomiserades till letrozol 2,5 mg en gång dagligen plus lapatinib 1500 mg en gång dagligen eller letrozol tillsammans med placebo. Randomiseringen stratifierades genom sjukdomsställe och tid från utsättning av tidigare adjuvant antiöstrogenterapi. HER2-receptorstatus fastställdes retrospektivt genom tester av centralt laboratorium. Av alla patienter som randomiserats till behandling hade 219 patienter tumörer som överuttryckte HER2-receptorn och detta var den förutbestämda primära populationen för effektanalysen. Det fanns 952 patienter med HER2-negativa tumörer och totalt 115 patienter med obekräftad HER2-status för tumören (inget tumörprov, inget analysresultat eller annan anledning).
Hos MBC-patienter med HER2-överuttryck var den prövarfastställda progressionsfria överlevnaden (PFS) signifikant längre med letrozol plus lapatinib jämfört med letrozol plus placebo. I den HER2- negativa populationen sågs ingen fördel i PFS när letrozol plus lapatinib jämfördes med letrozol plus placebo (se tabell 6).
Tabell 6 Uppgifter om progressionsfri överlevnad från studien EGF30008 (lapatinib/letrozol)
Vid tidpunkten för den finala PFS-analysen (med en mediantid för uppföljning på 2,64 år), var uppgifterna för total överlevnad inte mogna och det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna i den HER2-positiva populationen. Detta hade inte förändrats vid en ytterligare uppföljning (mediantid för uppföljning >7,5 år; tabell 7)
Tabell 7. Resultat för total överlevnad (OS) från studien EGF30008 (endast från den HER2- positiva populationen)
Hjärtats elektrofysiologi
Effekten av lapatinib på QT-intervallet utvärderades i en enkelblind, placebokontrollerad, cross-over studie i en sekvens (placebo och aktiv behandling) hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium (EGF114271) (n=58). Under den 4 dagar långa behandlingsperioden administrerades tre doser av matchande placebo med 12 timmars mellanrum på morgonen och kvällen på dag 1 och på morgonen dag 2. Detta följdes av tre doser av lapatinib 2000 mg administrerat på samma sätt. Prover, inklusive elektrokardiogram (EKG) och farmakokinetiska prover, togs före behandlingsstart och vid samma tidpunkter på dag 2 och dag 4.
I den utvärderbara populationen (n=37) var den största genomsnittliga skillnaden i QTcF (90 % CI) 8,75 ms (4,08; 13,42), vilken observerades 10 timmar efter intag av den tredje dosen lapatinib 2000 mg. Skillnaden i QTcF översteg tröskeln om 5 ms och den övre gränsen för det 90 %-iga konfidensintervallet översteg tröskeln om 10 ms vid flera tidpunkter. Resultaten för den farmakodynamiska populationen (n=52) överensstämde med dem från den utvärderbara populationen
(störst skillnad i QTcF (90 % KI) 7,91 ms (4,13; 11,68) observerades 10 timmar efter intag av den tredje dosen lapatinib 2000 mg).
Det finns ett positivt samband mellan plasmakoncentrationerna av lapatinib och ΔΔQTcF. Lapatinib gav en maximal genomsnittskoncentration på 3920 (3450-4460) ng/ml (geometriskt medelvärde/95% KI) som översteg det geometriska medelvärdet Cmax.ss och 95% KI som observerats efter de godkända doseringsregimerna. En ytterligare ökning av den maximala exponeringen av lapatinib kan förväntas när lapatinib tas upprepade gånger med mat (se avsnitt 4.2 och 5.2) eller samtidigt med starka CYP3A4-hämmare. När lapatinib tas i kombination med starka CYP3A4-hämmare kan QTcintervallet förväntas förlängas med 16,1 ms (12,6-20,3 ms) vilket visas i en modellbaserad förutsägelse (se avsnitt 4.4).
Effekter av föda på lapatinibs exponering
Biotillgängligheten och därigenom plasmakoncentration av lapatinib ökar med föda, i relation till måltidens innehåll och tidpunkt. Intag av lapatinib en timme efter måltid resulterar i cirka 2-3 gånger högre systemisk exponering än jämfört med intag en timme före måltid (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lapatinib för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandling av bröstkarcinom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten efter oral tillförsel av lapatinib är okänd, men den är ofullständig och den varierar (variationskoefficienten för AUC är cirka 70%). Serumkoncentrationer uppträder efter en mediantid på 0,25 timmar (variationsbredd 0–1,5 timmar). Toppnivån i plasma (Cmax) för lapatinib uppnås omkring 4 timmar efter tillförsel. En daglig dos av 1250 mg ger ett geometriskt medelvärde (variationskoefficient) för Cmax vid steady state på 2,43 µg/ml (76%) och AUC-värden på 36,2 µg*h/ml (79%).
Den systemiska exponeringen för lapatinib ökas vid samtidigt intag av föda. AUC-värdena för lapatinib var cirka 3 respektive 4-faldigt högre (Cmax cirka 2,5 respektive 3faldigt högre) vid tillförsel tillsammans med en måltid med lågt fettinnehåll (5 % fett[500 kcal]) respektive högt fettinnehåll (50% fett [1000 kcal]), än jämfört vid tillförsel i fastande tillstånd. Systemisk exponering av lapatinib påverkas också av tidpunkten för tillförseln i förhållande till födointaget. De genomsnittliga AUCvärdena var cirka 2-3-faldigt högre när lapatinib intogs 1 timme efter en måltid med lågt respektive högt fettinnehåll än jämfört med 1 timme före en frukost med lågt fettinnehåll.
Distribution
Lapatinib är i stor utsträckning bundet (över 99%) till albumin och surt alfa-1-glykoprotein. Studier in vitro indikerar att lapatinib fungerar som substrat för transportproteinerna BCRP (ABCG1) och p-glykoprotein (ABCB1). Lapatinib har också in vitro visat sig fungera som hämmare för dessa uttransportörer liksom för intransportören OATP 1B1 i levern, vid kliniskt relevanta koncentrationer (IC50-värdena var 2,3 µg/ml). Den kliniska betydelsen är okänd av dessa effekter på farmakokinetiken för andra medicinska produkter eller på den farmakologiska aktiviteten hos andra läkemedel mot cancer.
Metabolism
Lapatinib metaboliseras i stor utsträckning, främst via CYP3A4 och CYP3A5, med mindre bidrag från CYP2C19 och CYP2C8, till olika oxiderade metaboliter, där ingen svarar för mer än 14 % av den dos som återvunnits i feces respektive 10 % av lapatinibkoncentrationen i plasma.
Lapatinib hämmar CYP3A (Ki 0,6–2,3 µg/ml) och CYP2C8 (0,3 µg/ml) in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. Lapatinib hämmade inte signifikant följande enzymer i humana levermikrosomer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, eller UGT-enzymer (IC50-värdena in vitro var större än eller lika med 6,9 µg/ml).
Eliminering
Halveringstiden för lapatinib, mätt efter enstaka doser, ökar med dosens storlek. Vid daglig tillförsel av lapatinib uppnås emellertid ett steady state inom 6–7 dagar, vilket indikerar att den effektiva halveringstiden ligger på 24 timmar. Lapatinib elimineras i första hand genom metabolisering via CYP3A4/5. Utsöndring via gallan kan också svara för en del av elimineringen. Den primära utsöndringsvägen för lapatinib och dess metaboliter är via feces. Andelen oförändrad lapatinib som återfinns i feces efter en oral dos har medianvärdet 27 % (intervall 3–67%). Mindre än 2% av den tillförda orala dosen (mätt som lapatinib och metaboliter) utsöndras via urinen.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för lapatinib har inte studerats specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion, eller hos patienter som genomgår hemodialys. Tillgängliga data indikerar att ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken för lapatinib har undersökts hos patienter med måttlig (n=8) eller svår (n=4) nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh-värde på 7–9 respektive över 9) och hos 8 friska patienter. Den systemiska exponeringen (AUC) för lapatinib efter en engångsdos på 100 mg ökade med cirka 56 % och 85 % hos patienter med måttlig respektive svår nedsättning av leverfunktionen. Lapatinib ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Lapatinib har studerats hos dräktiga råttor och kaniner, som fått orala doser på 30, 60 och 120 mg/kg/dag. Inga teratogena effekter noterades. Dock uppträdde mindre anomalier (navelartären på vänster sida, halsrevben och förtida förbening) uppträdde hos råttor vid ≥60 mg/kg/dag (4 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Hos kanin noterades toxicitet hos modern vid 60 och 120 mg/kg/dag (8 % respektive 23 % av den förväntade humana kliniska exponeringen), och spontanaborter skedde vid 120 mg/kg/dag. Vid ≥60 mg/kg/dag noterades lägre födselvikter och smärre skelettvariationer. Vid studier av pre- och postnatal utveckling hos råtta noterades lägre överlevnad hos ungarna fram till 21 dagars ålder vid doser på 60 mg/kg/dag eller högre (5 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Den största dos som kunde ges i denna studie utan att några effekter observerades var 20 mg/kg/dag.
I orala karcinogenicitetsstudier med lapatinib sågs svåra hudlesioner vid de högsta doserna som testades. Dessa doser gav exponeringar (mätt som AUC) upp till tvåfaldiga hos möss och hanråttor samt upp till 15-faldiga hos honråttor jämfört med exponeringen hos människa vid en dos av 1 250 mg lapatinib administrerat en gång dagligen. Det fanns inga tecken på karcinogenicitet hos möss. Hos råttor var incidensen av godartade hemangiom i mesenteriala lymfkörtlarna högre i vissa grupper än i jämförande kontroller. Det fanns också en ökning av njurinfarkter och papillärnekroser hos honråttor vid exponeringar som är 7- och 10-faldiga jämfört med exponeringen hos människa vid en dos av 1 250 mg lapatinib administrerad en gång dagligen. Relevansen av dessa fynd för människa är oklar.
Inga effekter noterades på könskörtlarnas funktion hos han- eller honråttor, på parning eller på fertilitet vid doser på upp till 120 mg/kg/dag (honor) respektive 180 mg/kg/dag (hanar) (8 respektive 3 gånger den förväntade humana kliniska exponeringen). Effekten på human fertilitet är okänd.
Lapatinib klassificerades inte som klastogent eller mutagent efter ett antal olika analyser, bland annat avvikelsestudie på kinesisk hamsterkromosom, Ames-test, avvikelsestudie på human lymfocytkromosom och avvikelsestudie in vivo av benmärgskromosomer hos råtta.
3 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Lapatinib Newbury tillhandahålls i blisterförpackningar eller burkar.
Blisterförpackningar
Lapatinib Newbury /capecitabin kombinationsdosering
Varje förpackning av Lapatinib Newbury innehåller 70 eller 105 filmdragerade tabletter i blisterfolie (polyamid/aluminium/polyvinylklorid/aluminium) med 7 tabletter i varje
Multiförpackning innehåller 140 (2 förpackningar med 70) filmdragerade tabletter
Lapatinib/aromatashämmare kombinationsdosering
Varje förpackning Lapatinib Newbury innehåller 84 filmdragerade tabletter i blisterfolie (polyamid/aluminium/vinylklorid/aluminium) med 7 tabletter i varje.
Burkar
Lapatinib Newbury tillhandahålls också i HDPE burkar med barnskyddande polypropylenförslutning innehållande 70, 84, 105 eller 140 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykolat
Povidon (E1201)
Magnesiumstearat (E470b)
Tablettdragering
Hypromellols (E464)
Titandioxid (E171)
Makrogol (E1521)
Polysorbat 80 (E433)
Gul järnoxid (E172)
Ej relevant.
3 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Lapatinib Newbury tillhandahålls i blisterförpackningar eller burkar.
Blisterförpackningar
Lapatinib Newbury /capecitabin kombinationsdosering
Varje förpackning av Lapatinib Newbury innehåller 70 eller 105 filmdragerade tabletter i blisterfolie (polyamid/aluminium/polyvinylklorid/aluminium) med 7 tabletter i varje
Multiförpackning innehåller 140 (2 förpackningar med 70) filmdragerade tabletter
Lapatinib/aromatashämmare kombinationsdosering
Varje förpackning Lapatinib Newbury innehåller 84 filmdragerade tabletter i blisterfolie (polyamid/aluminium/vinylklorid/aluminium) med 7 tabletter i varje.
Burkar
Lapatinib Newbury tillhandahålls också i HDPE burkar med barnskyddande polypropylenförslutning innehållande 70, 84, 105 eller 140 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.