Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Texten är baserad på produktresumé: 18/09/2026
Texten är baserad på produktresumé: 18/09/2026
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Tevimbra i kombination med platinabaserad kemoterapi som neoadjuvant behandling, och därefter fortsatt som monoterapi för adjuvant behandling, är indicerat för behandling av resektabel NSCLC hos vuxna patienter med hög risk för recidiv (för urvalskriterier, se avsnitt Farmakodynamik).
Tevimbra, i kombination med pemetrexed och platinainnehållande kemoterapi, är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp vars tumörer har PD-L1-uttryck på ≥ 50 % av tumörcellerna utan EGFR- eller ALK-positiva mutationer och som har:
lokalt avancerad NSCLC och inte är lämpliga för kirurgisk resektion eller platinabaserad kemoradioterapi, eller
metastaserad NSCLC.
Tevimbra, i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab‑paklitaxel, är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med NSCLC av skivepiteltyp som har:
När Tevimbra och kemoterapi administreras samma dag ska Tevimbra administreras före kemoterapin. Produktresumén för kemoterapiprodukten ska användas för dosering och för rekommendationer om användning av kortikosteroider som premedicinering för att förebygga kemoterapirelaterade biverkningar.
Behandlingens längd
Patienterna ska behandlas med Tevimbra fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (se avsnitt Farmakodynamik).
För neoadjuvant och adjuvant behandling av resektabel NSCLC ska patienter behandlas neoadjuvant med Tevimbra (200 mg var 3:e vecka) i kombination med kemoterapi i 3 eller 4 cykler eller fram till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med Tevimbra (400 mg var 6:e vecka) som monoterapi i upp till 8 cykler eller fram till sjukdomsrecidiv, metastaserad sjukdom eller oacceptabel toxicitet.
Uppehåll eller utsättning av behandling (se även avsnitt Varningar och försiktighet)
Dosminskningar rekommenderas inte när Tevimbra ges som monoterapi eller i kombinationsbehandling. Uppehåll eller utsättning av behandlingen med Tevimbra ska göras baserat på säkerhet och tolerabilitet enligt beskrivning i tabell 1.
Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns i avsnitt Varningar och försiktighet.
Tabell 1 Rekommenderade justeringar av behandling med Tevimbra
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tevimbra för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Äldre
Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Biverkningar).
Nedsatt njurfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt njurfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).
Administreringssätt
Tevimbra är endast avsett för intravenös användning. Det måste administreras som infusion och får inte administreras som intravenös stötdos- eller bolusinjektion. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Den första infusionen vid 200 mg ska administreras under 60 minuter. Om detta tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter. Infusionen ska ges via intravenös slang med inbyggt eller monterat sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer.
Infusionen av en inledande dos av Tevimbra 400 mg ska administreras under 120 minuter (under 90 minuter om den används som efterföljande behandling efter dosen på 200 mg en gång var 3:e vecka). Om detta tolereras väl kan den andra infusionen administreras under 60 minuter. Om även den andra infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.
Inga andra läkemedel får blandas in eller ges samtidigt via samma infusionsslang.
Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska en noggrann utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker, inklusive infektion. Baserat på biverkningens svårighetsgrad ska tislelizumab sättas ut och kortikosteroider administreras (se avsnitt Dosering). Baserat på begränsade data från kliniska studier kan administrering av andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas hos patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kan kontrolleras med kortikosteroider (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Vid förbättring till grad ≤ 1 ska kortikosteroiderna trappas ner under minst 1 månad.
Data från observationsstudier tyder på att patienter med redan förekommande autoimmun sjukdom kan ha en ökad risk för immunmedierade biverkningar efter immunbehandling med checkpointhämmare, jämfört med patienter utan redan förekommande autoimmun sjukdom. Dessutom var skov av den underliggande autoimmuna sjukdomen vanligt förekommande, men majoriteten av skoven var milda och hanterbara.
Immunrelaterad pneumonit
Immunrelaterad pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på pneumonit. Patienter med misstänkt pneumonit ska utredas med röntgen och infektiös eller sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad pneumonit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterad hepatit
Immunrelaterad hepatit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hepatit och förändrad leverfunktion. Leverfunktionstester ska utföras vid baslinjen och regelbundet under behandlingen.
Patienter med immunrelaterad hepatit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterade hudreaktioner
Immunrelaterat hudutslag eller dermatit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende misstänkta hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på hudreaktionernas svårighetsgrad ska antingen uppehåll göras eller behandlingen med tislelizumab sättas ut permanent enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR) inklusive erythema multiforme (EM), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), några av dem med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på SCAR (t.ex. prodromalsymtom som feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progredierande hudutslag) och andra orsaker ska uteslutas. Vid misstänkt SCAR, ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och patienten remitteras till specialist för bedömning och behandling. Om SCAR konstateras ska tislelizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterad kolit
Immunrelaterad kolit, ofta i samband med diarré, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på kolit. Infektiös och sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad kolit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterade endokrinopatier
Immunrelaterade endokrinopatier som sköldkörtelsjukdomar, binjurebarksinsufficiens, hypofysit och diabetes mellitus typ 1, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Dessa patienter kan behöva stödjande behandling beroende på den specifika endokrina rubbningen. Långtidsbehandling med hormonsubstitution (HRT) kan krävas vid immunrelaterade endokrinopatier.
Patienter med immunrelaterade endokrinopatier ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Sköldkörtelrubbningar
Sköldkörtelrubbningar som tyreoidit, hypotyreos och hypertyreos har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad sköldkörtelfunktion och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbning (vid behandlingsstarten, regelbundet under behandlingen samt på indikation baserat på klinisk bedömning). Hypotyreos kan behandlas med hormonsubstitution utan att behandlingen avbryts och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt (se avsnitt Dosering).
Binjurebarksinsufficiens
Binjurebarksinsufficiens har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på binjurebarksinsufficiens. Övervakning av binjurefunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).
Hypofysit
Hypofysit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hypofysit/hypopituitarism. Övervakning av hypofysfunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).
Diabetes mellitus typ 1
Diabetes mellitus typ 1, inklusive diabetisk ketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende hyperglykemi och andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges mot typ 1-diabetes. Hos patienter med allvarlig hyperglykemi eller ketoacidos (grad ≥ 3) ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och blodsockersänkande behandling ges (se avsnitt Dosering). Behandlingen med tislelizumab kan återupptas när metabol kontroll uppnåtts.
Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion
Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad njurfunktion (förhöjt serumkreatinin) och andra orsaker till nedsatt njurfunktion ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Övriga immunrelaterade biverkningar
Andra kliniskt betydelsefulla immunrelaterade biverkningar som rapporterats med tislelizumab är myosit, myokardit, artrit, polymyalgia reumatika, perikardit,
icke‑infektiös cystit, immuntrombocytopeni, encefalit, myastenia gravis, Sjögrens syndrom och Guillain‑Barrés syndrom (se avsnitt Biverkningar).
Patienter med andra immunrelaterade biverkningar ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Avstötning av solida organtransplantat
Avstötning av solida organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlats med PD-1-hämmare. Behandling med tislelizumab kan öka risken för avstötning av solida organ hos transplanterade patienter. Fördelen med behandling med tislelizumab för dessa patienter ska vägas mot risken för eventuell organavstötning.
Hemofagocyterande lymfohistiocytos
Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har rapporterats hos patienter som fått tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). HLH är ett livshotande syndrom som kännetecknas av feber, hudutslag, lymfadenopati, lever- och/eller splenomegali och cytopenier. Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på HLH. Vid misstänkt HLH måste tislelizumab sättas ut för en fullständig diagnostisk undersökning och behandling för HLH sättas in. Om HLH bekräftas ska administrering av tislelizumab sättas ut.
Immunmedierat överlappningssyndrom myokardit-myosit-myasthenia gravis
Fall av överlappningssyndrom myokardit-myosit-myasthenia gravis (som yttrar sig som en överlappning av antingen två eller alla tre tillstånd), några av dem med dödlig utgång, har observerats för tislelizumab. Tidig diagnos och aggressiv behandling är avgörande för att associerad sjuklighet och dödlighetsrisk ska kunna hanteras (se avsnitt Dosering och administreringssätt).
Infusionsrelaterade reaktioner
Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (grad 3 eller högre) har rapporterats hos patienter som fått tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). Efter godkännande för försäljning har fall av anafylaxi rapporterats, inklusive anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner.
Infusionsrelaterade reaktioner ska behandlas enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Patienter som exkluderats från kliniska studier
Patienter med någon av följande sjukdomar exkluderades från kliniska studier: ECOG-funktionsstatus vid baslinjen på 2 eller högre; aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser; aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan recidivera; något tillstånd som krävt systemisk behandling med antingen kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller motsvarande) eller andra immunhämmare under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; aktiv eller obehandlad hiv; obehandlade bärare av hepatit B eller C; anamnes på interstitiell lungsjukdom; administrering av levande vaccin under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; infektion som krävt systemisk behandling under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; anamnes på allvarlig överkänslighet mot annan monoklonal antikropp. Om uppgifter saknas ska tislelizumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrann bedömning av det individuella nytta/riskförhållandet.
Patienter som står på saltfattig kost
Detta läkemedel innehåller 0,069 mmol (eller 1,6 mg) natrium per ml. Detta läkemedel innehåller 16 mg natrium per 10 ml injektionsflaska, motsvarande 0,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Tevimbra ska spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta ska tas i beaktande för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Polysorbat 20 (E432)
Detta läkemedel innehåller 0,2 mg polysorbat 20 per ml koncentrat, motsvarande 4 mg per två 10 ml injektionsflaskor för en enstaka infusion med Tevimbra. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Detta bör beaktas hos patienter med kända allergier.
Biverkningstabell
I tabell 2 redovisas de biverkningar som rapporterats i ett sammanslaget dataset av patienter behandlade med Tevimbra som monoterapi (N = 1 952) och i kombination med kemoterapi (N = 1 950). Biverkningarna listas enligt MedDRA-systemet för organsystem. Inom varje organsystem redovisas biverkningar med fallande frekvens. Frekvenskategorierna för varje biverkning definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 2 Biverkningar av Tevimbra som monoterapi (N = 1 952) och i kombination med kemoterapi (N = 1 950)
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedan beskrivs signifikanta läkemedelsbiverkningar av tislelizumab som monoterapi i kliniska studier. Uppgifter om signifikanta biverkningar av tislelizumab när det gavs i kombination med kemoterapi presenteras om kliniskt relevanta skillnader jämfört med tislelizumab som monoterapi hade noterats.
Immunrelaterad pneumonit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad pneumonit hos 5,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (1,3 %), grad 2 (2,1 %), grad 3 (1,3 %), grad 4 (0,3 %) och grad 5 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 4,1 månader (intervall: 1,0 dag till 55,0 månader), och medianduration från debut till resolution var 2,8 månader (intervall: 7,0 dagar till 33,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 1,8 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,9 % av patienterna. Pneumonit läkte ut hos 47,0 % av patienterna.
Bland patienter som behandlades med tislelizumab som monoterapi förekom pneumonit oftare hos patienter som tidigare fått thoraxstrålning (8,4 %) än hos patienter som inte hade fått thoraxstrålning (3,6 %).
Pneumonit förekom hos 11,2 % av patienterna med NSCLC som behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi. Hos patienter med NSCLC som behandlades med tislelizumab som monoterapi förekom pneumonit hos 8,3 % av patienterna.
Immunrelaterad hepatit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad hepatit hos 1,2 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,2 %), grad 3 (0,6 %) och grad 4 (0,3 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 22,0 dagar (intervall: 1,0 dag till 4,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,1 månader (intervall: 6,0 dagar till 6,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,3 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,8 % av patienterna på grund av immunrelaterad hepatit. Hepatit läkte ut hos 60,9 % av patienterna.
Immunrelaterade hudbiverkningar
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterade hudbiverkningar hos 12,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (7,7 %), grad 2 (3,7 %), grad 3 (1,0 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 1,0 dag till 36,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,1 månader (intervall: 1,0 dag till 36,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,3 % av patienterna. Hudbiverkningar läkte ut hos 72,0 % av patienterna.
Fall av SJS och TEN har rapporterats efter godkännande för försäljning, några med dödlig utgång (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Immunrelaterad kolit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad kolit hos 0,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,4 %) och grad 3 (0,2 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 6,0 månader (intervall: 6,0 dagar till 26,5 månader), och medianduration från debut till resolution var 28,0 dagar (intervall: 9,0 dagar till 26,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Kolit läkte ut hos 81,8 % av patienterna.
Immunrelaterad myosit/rabdomyolys
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myosit/rabdomyolys hos 0,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,3 %), grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 15,0 dagar till 39,3 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,2 månader (intervall: 5,0 dagar till 5,2 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,2 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,5 % av patienterna. Myosit/rabdomyolys gick i regress hos 75,0 % av patienterna.
Immunrelaterade endokrinopatier
Sköldkörtelrubbningar
Hypotyreos:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypotyreos hos 13,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (6,4 %), grad 2 (7,3 %), grad 3 (0,1 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 4,0 månader (intervall: 1,0 dag till 29,9 månader). Medianduration från debut till biverkan avtagit var 2,1 månader (intervall: 2,0 dagar till 27,0 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,6 % av patienterna. Hypotyreos gick i regress hos 36,4 % av patienterna.
Hypertyreos:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypertyreos hos 5,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (4,4 %) och grad 2 (0,7 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,1 månader (intervall: 6,0 dagar till 39,4 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,4 månader (intervall: 8,0 dagar till 22,1 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,3 % av patienterna. Hypertyreos gick i regress hos 77,0 % av patienterna.
Tyreoidit:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom tyreoidit hos 1,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,5 %) och grad 2 (0,6 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,0 månader (intervall: 14,0 dagar till 20,7 månader). Medianduration från debut till resolution var 2,0 månader (intervall: 20,0 dagar till 15,3 månader). Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Tyreoidit läkte ut hos 38,1 % av patienterna.
Binjurebarksinsufficiens
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom binjurebarksinsufficiens hos 0,5 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 10,3 månader (intervall: 1,4 månader till 16,9 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,9 månader (intervall: 30,0 dagar till 13,6 månader. Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Binjurebarksinsufficiens gick i regress hos 30,0 % av patienterna.
Hypofysit
Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypofysit (grad 2) hos 0,3 % av patienterna.
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 9,0 månader (intervall: 22,0 dagar till 16,2 månader). Medianduration från debut till resolution var 2,3 månader (endast en händelse i regress). Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och inget uppehåll i behandlingen med tislelizumab gjordes hos någon patient. Hypofysit läkte ut hos 20 % av patienterna.
Diabetes mellitus typ 1
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom diabetes mellitus typ 1 hos 0,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,3 %) och grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 6,5 månader (intervall:1,1 månader till 36,1 månader). Medianduration från debut till resolution var 22,0 dagar (intervall: 5,0 dagar till 3,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,2 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Diabetes mellitus typ 1 läkte ut hos 8,3 % av patienterna.
Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion hos 0,2 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,1 %) och grad 3 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 15,0 dagar till 12,1 månader). Medianduration från debut till resolution var 9,0 dagar (densamma för 2 utläkta händelser). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna. Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion gick tillbaka hos 50,0 % av patienterna.
Immunrelaterad myokardit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myokardit hos 0,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,4 %), grad 2 (0,2 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,6 månader (intervall: 14,0 dagar till 33,6 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,2 månader (intervall: 4,0 dagar till 15,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,4 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Myokardit läkte ut hos 60,0 % av patienterna.
Myokardit förekom hos 1,2 % av patienterna som behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi, inklusive händelser av grad 5 (0,2 %).
Klasseffekter av immuncheckpointhämmare
Följande biverkningar har rapporterats vid behandling med andra immuncheckpointhämmare och kan eventuellt uppträda även vid användning av tislelizumab för behandling av exokrin pankreasinsufficiens.
Infusionsrelaterade reaktioner
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 3,0 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 3 (0,1 %). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna.
Efter godkännande för försäljning har fall av anafylaxi rapporterats, inklusive anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock.
Avvikande laboratorievärden
Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi var andelen patienter vars laboratorievärden förändrades från baslinjen till avvikande värden av grad 3 eller 4 som följer: 0,1 % för förhöjt hemoglobin, 4,4 % för sänkt hemoglobin, 0,9 % för minskat antal leukocyter, 8,9 % för minskat antal lymfocyter, 0,2 % för ökat antal lymfocyter, 2,1 % för minskat antal neutrofiler, 1,3 % för minskat antal trombocyter, 2,6 % för förhöjt alaninaminotransferas, 0,3 % för sänkt albumin, 2,7 % för förhöjt alkaliskt fosfatas, 4,8 % för förhöjt aspartataminotransferas, 2,8 % för förhöjt bilirubin, 1,9 % för förhöjt kreatinkinas, 1,2 % för förhöjt kreatinin, 4,4 % för förhöjt glukos, 0,5 % för sänkt glukos, 0,9 % för förhöjt kalium, 2,9 % för sänkt kalium, 0,1 % för förhöjt natrium, 6,5 % för sänkt natrium.
Hos patienter behandlade med tislelizumab i kombination med kemoterapi var andelen patienter vars laboratorievärden förändrades från baslinjen till avvikande värden av grad 3 eller 4 som följer: 14,2 % för sänkt hemoglobin, 23,3 % för minskat antal leukocyter, 17,9 % för minskat antal lymfocyter, 0,1 % för ökat antal lymfocyter, 47,2 % för minskat antal neutrofiler, 14,1 % för minskat antal trombocyter, 3,5 % för förhöjt alaninaminotransferas, 0,5 % för sänkt albumin, 0,8 % för förhöjt alkaliskt fosfatas, 3,1 % för förhöjt aspartataminotransferas, 2,0 % för förhöjt bilirubin, 2,3 % för förhöjt kreatinkinas, 1,8 % för förhöjt kreatinin, 0,5 % för sänkt glukos, 1,2 % för förhöjt glukos, 1,3 % för förhöjt kalium, 7,6 % för sänkt kalium, 0,3 % för förhöjt natrium och 11,5 % för sänkt natrium.
Immunogenicitet
Av 3 614 patienter som var utvärderingsbara avseende läkemedelsantikroppar (ADA) testades 21,1 % positivt för behandlingsorsakade ADA och neutraliserande antikroppar (NAb) uppmättes hos 0,9 % av patienterna. Populationsfarmakokinetisk analys visade att ADA-status var en statistiskt signifikant kovariat för clearance. Dock verkar inte närvaron av behandlingsorsakade ADA mot tislelizumab ha någon kliniskt betydelsefull inverkan på farmakokinetik eller effekt.
Bland patienter som var utvärderingsbara avseende ADA och som fick 200 mg var tredje vecka som monoterapi eller i kombination med kemoterapi (inklusive 400 mg adjuvant en gång var sjätte vecka vid resektabel NSCLC) observerades följande frekvenser av biverkningar för den ADA-positiva jämfört med den ADA-negativa populationen: grad ≥3 biverkningar 52,5 % mot 42,1 %, allvarliga biverkningar (SAEs) 39,0 % mot 31,8 %, biverkningar som resulterade i att behandlingen med tislelizumab avbröts 12,3 % mot 11,4 % (för monoterapi); biverkningar av grad ≥ 3 80,0 % jämfört med 78,6 %, allvarliga biverkningar 43,3 % jämfört med 41,0 %, biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen med tislelizumab 13,6 % jämfört med 13,5 % (för kombinationsbehandling). Patienter som utvecklade behandlingskrävande ADA tenderade att ha totalt sett sämre hälso- och sjukdomskarakteristika vid baslinjen vilket kan påverka tolkningen av säkerhetsanalysen. Tillgängliga data gör det inte möjligt att dra några säkra slutsatser om mönster av biverkningar.
Äldre
Inga övergripande skillnader i säkerheten observerades med tislelizumab som monoterapi eller i kombination med kemoterapi mellan patienter under 65 år och patienter som var mellan 65 och 74 år. Data om patienter 75 år och äldre är alltför begränsade för att några slutsatser ska kunna dras.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Följande urvalskriterier definierar patienter med hög risk för recidiv som inkluderades i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med sjukdom i stadium II–IIIA enligt sjukdomsstadierna klassificerade enligt AJCC 8:e utgåvan:
Tumörstorlek > 4 cm; eller tumörer oavsett storlek med antingen N1- eller N2‑status.
Tumörer som är invasiva i thorax strukturer (direkt invasiv i viscerala lungsäcken, parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken).
Tumörer > 4 cm som orsakar obstruktiv lungkollaps som sträcker sig till hilum, eller involverar en del av eller hela lungan, eller involverar en huvudbronk oavsett avstånd till carina eller invaderar viscerala pleura (PL1 eller PL2) för N0‑status.
Tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob som den primära lungcancern.
Totalt randomiserades 453 patienter (1:1) till att få:
Tislelizumabgrupp: neoadjuvant tislelizumab 200 mg dag 1 i kombination med antingen cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min och antingen pemetrexed 500 mg/m2 eller paklitaxel 175 mg/m2 dag 1 i varje 21‑dagarscykel under 3–4 cykler. Efter kirurgi administrerades adjuvant tislelizumab 400 mg var 6:e vecka i upp till 8 cykler.
Placebogrupp: neoadjuvant placebo dag 1 i kombination med antingen cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min och antingen pemetrexed 500 mg/m2 eller paklitaxel 175 mg/m2 dag 1 i varje 21‑dagarscykel under 3–4 cykler. Efter kirurgi administrerades adjuvant placebo var 6:e vecka i upp till 8 cykler.
Patienter med tumörer av icke‑skivepiteltyp fick pemetrexed medan patienter med tumörer av skivepiteltyp fick paklitaxel, valet mellan cisplatin och karboplatin gjordes av prövarna för alla patienter. Om indicerat fick patienterna postoperativ adjuvant strålbehandling före adjuvant tislelizumab eller placebo. Administrering av tislelizumab och kemoterapi fortsatte fram till behandlingens slut, sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller patientens och/eller prövarens beslut att avbryta studiebehandlingen.
De dubbla primära effektmåtten var händelsefri överlevnad (event‑free survival, EFS) enligt blindad oberoende central granskning (blinded independent central review, BICR) och betydelsefullt patologiskt svar (major pathological response, MPR) enligt blindad oberoende patologisk granskning (blinded independent pathological review, BIPR). De sekundära effektmåtten för effekt omfattade komplett patologisk svarsfrekvens (pathological complete response, pCR) enligt BIPR och total överlevnad (overall survival, OS).
Demografi och baslinjeegenskaper var generellt balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Karakteristika vid studiestart för samtliga 453 randomiserade patienter var: medianålder 62 år (intervall 30 till 80 år); 40 % var ≥ 65 år; 3,3 % var ≥ 75 år; 90,5 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina), 65,3 % hade ECOG‑funktionsstatus 0; 84,5 % var aktiva eller före detta rökare; 78,1 % hade tumörer av skivepiteltyp; 58,5 % hade sjukdom i IIIA; 57,8 % hade PD‑L1‑uttryck ≥ 1 %.
84,1 % av patienterna i behandlingsgruppen med tislelizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi genomgick komplett resektion jämfört med 76,2 % av patienterna i behandlingsgruppen med enbart platinabaserad kemoterapi.
Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av MPR, EFS, pCR och OS för patienter som randomiserades till tislelizumabgruppen jämfört med placebogruppen.
Vid den fördefinierade interimsanalysen av EFS (brytdatum 21 augusti 2023) var EFS‑riskkvoten (HR) 0,56 (95 % KI: 0,40; 0,79; 1‑sidigt p‑värde på 0,0003) och medianuppföljningstid för OS baserat på omvända Kaplan‑Meier‑estimeringar 24,6 månader i tislelizumabgruppen och 22,7 månader i placebogruppen.
Tabell 3, figur 1 och figur 2 sammanfattar effektmåtten.
Vid den fördefinierade finala analysen (brytdatum 7 mars 2025) var medianuppföljningstid för OS baserat på omvända Kaplan‑Meier‑estimeringar 43,3 månader (95 % KI: 41,2; 44,6) i tislelizumabgruppen och 41,6 månader (95 % KI: 39,9; 43,8) i placebogruppen.
Tabell 3 Effektresultat i BGB‑A317‑3151
Tabellrubrik:
Figur 1 Kaplan‑Meier-kurva över händelsefri överlevnad (EFS) i BGB‑A317‑315
Figur 2 Kaplan‑Meier-kurva över total överlevnad (OS) i BGB‑A317‑315
I studie BGB‑A317‑315 utfördes en subgruppsanalys hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 ≥ 1 % (tislelizumabgrupp [n = 130; 58 %] jämfört med placebogrupp [n = 132; 58 %]) och PD‑L1 < 1 % (vilket utesluter icke‑uppskattningsbara) (tislelizumabgrupp [n = 89; 39 %] jämfört med placebogrupp [n = 84; 37 %]). EFS‑riskkvoten var 0,53 (95 % KI: 0,35; 0,79) hos patienter med PD‑L1 ≥ 1 % och 0,70 (95 % KI: 0,43; 1,14) hos patienter med PD‑L1 < 1 %. OS‑riskkvoten var 0,61 (95 % KI: 0,38; 0,98) hos patienter med PD‑L1 ≥ 1 % och 0,91 (95 % KI: 0,50; 1,64) hos patienter med PD‑L1 < 1 %.
Första linjens behandling av NSCLC av icke-skivepiteltyp: BGB‑A317‑304
BGB‑A317‑304 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med platina-pemetrexed jämfört med enbart platina-pemetrexed som första linjens behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte var lämpliga för kirurgisk resektion eller platinabaserad kemoradioterapi, eller metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp.
Från studien exkluderades patienter med aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, kända EGFR-mutationer eller ALK-translokationer som var känsliga för den tillgängliga målriktade behandlingen med hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmande behandlingar.
Totalt randomiserades 334 patienter (2:1) till att få tislelizumab 200 mg kombinerat med pemetrexed 500 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 (T+PP-armen, N = 223) eller pemetrexed 500 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 (PP-armen, N = 111). Valet av platina (cisplatin eller karboplatin) gjordes av prövaren.
Behandlingen gavs i 3-veckorscykler. Efter administrering av 4, 5 eller 6 cykler med kemoterapi eller tislelizumab kombinerat med kemoterapi enligt prövarens val, fick patienterna i T+PP-armen tislelizumab 200 mg kombinerat med pemetrexed 500 mg/m2 i en 3-veckorscykel fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna i PP-armen fick enbart pemetrexed 500 mg/m2 fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna med sjukdomsprogression, bekräftat av en oberoende granskningskommitté (IRC), fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi i 3‑veckorscykler.
Randomiseringen stratifierades efter PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (< 1 % eller 1‑49 % eller ≥ 50 %) och sjukdomsstadium (IIIB eller IV), klassificerat enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7:e utgåvan av Cancer Staging Manual. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning på tumören. Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna, därefter var 9:e vecka under nästkommande 6 månader, därefter var 12:e vecka.
Baslinjekaraktäristika för patienterna i studie BGB-A317-304 var: medianålder 61 år (intervall: 25 till 75), 29 % var 65 år eller äldre; 74 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina); 23,4 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 76,6 % hade ECOG 1; 18,3 % hade sjukdom i stadium IIIB; 26,6 % hade okänd status avseende ALK-rearrangemang och 73,4 % var negativa för ALK-rearrangemang; 36,2 % hade aldrig rökt; 5,4 % hade hjärnmetastaser. Ålder, kön, ECOG-funktionsstatus, stadium, rökstatus, PD-L1 TC-poäng och tidigare cancerbehandlingar var balanserade mellan grupperna.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1 bedömt av IRC i intent-to-treat-gruppen (ITT). Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt IRC och prövarbedömning.
Studien uppnådde det primära effektmåttet vid interimsanalysen (vid brytpunkten den 23 januari 2020) och visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS med T+PP jämfört med PP. Den stratifierade riskkvoten var 0,65 (95 % KI: 0,47; 0,91; p = 0,0054) med en median-PFS på 9,7 månader med T+PP och 7,6 månader med PP. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 9,9 månader i T+PP-armen och 9,7 månader i PP-armen.
Effektresultat från den slutliga analysen (vid brytpunkten den 26 oktober 2020) var konsistenta med resultaten av interimsanalysen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 18,4 månader i T+PP-armen och 18,0 månader i PP-armen.
Av de 334 patienterna i studie BGB-A317-304 hade 110 (33 %) patienter ett PD‑L1-uttryck i tumörcellerna på ≥ 50 %. Av dessa ingick 74 patienter i tislelizumab- och kemoterapigruppen och 36 patienter i placebo- och kemoterapigruppen. Effektresultat för patienter med tumörcells-PD-L1-uttryck ≥ 50 % från den slutliga analysen visas i tabell 4 och Kaplan-Meier-kurvan för PFS och OS presenteras i figurerna 3 respektive 4.
Tabell 4 Effektresultat i BGB‑A317‑304 hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 50 %
Tabellrubrik:
Figur 3 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑304 hos patienter med PD-L1 ≥ 50 %
Figur 4 Kaplan‑Meier-kurva över OS I BGB-A317-304 hos patienter med PD-L1 ≥ 50%
Första linjens behandling av NSCLC av skivepiteltyp: BGB‑A317‑307
BGB‑A317‑307 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med paklitaxel plus karboplatin eller nab-paklitaxel plus karboplatin jämfört med effekten och säkerheten för enbart paklitaxel plus karboplatin som fösta linjens behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad NSCLC av skivepiteltyp som inte var lämpliga för kirurgisk resektion eller platinabaserad kemoradioterapi, eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp.
Från studien exkluderades patienter med aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, kända EGFR-mutationer eller ALK-translokationer som var känsliga för den tillgängliga målriktade behandlingen med hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmande behandlingar.
Totalt randomiserades 360 patienter (1:1:1) till att få tislelizumab 200 mg kombinerat med paklitaxel 175 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+PC-armen, N = 120), eller tislelizumab 200 mg kombinerat med nab-paklitaxel 100 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+nPC-armen, N = 119), eller paklitaxel 175 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (PC-armen, N = 121).
Behandlingen gavs i 3-veckorscykler tills patienten fått 4 till 6 cykler med kemoterapi eller tislelizumab kombinerat med kemoterapi enligt prövarens val. Patienterna i T+nPC-armen och T+PC-armen fick tislelizumab fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna i PC-armen med sjukdomsprogression fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi i 3-veckorscykler.
Randomiseringen stratifierades efter PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (< 1 % eller 1‑49 % eller ≥ 50 %) och tumörstadium (IIIB eller IV), klassificerat enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7:e utgåvan av Cancer Staging Manual. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning i tumörcellerna. Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna, därefter var 9:e vecka under nästkommande 6 månader, därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 62,0 år (intervall: 34 till 74), 35,3 % var 65 år eller äldre; 91,7 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina); 23,6 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 76,4 % hade ECOG 1; 33,9 % hade sjukdom i stadium IIIB och 66,1 % i stadium IV vid baslinjen; 16,4 % hade aldrig rökt; 38,3 % hade PD‑L1 i TC < 1 %, 25,3 % hade PD‑L1 i TC 1‑49 %, 34,7 % hade PD‑L1 i TC ≥ 50 %. Ålder, kön, ECOG-funktionsstatus, stadium, rökstatus, PD-L1-uttryck och tidigare cancerbehandlingar var balanserade mellan grupperna.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1 bedömt av IRC i intent-to-treat-analysen (ITT), vilket skulle testas sekventiellt i arm T+PC jämfört med PC och arm T+nPC jämfört med PC. Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt IRC och prövarbedömning.
Studien uppnådde det primära effektmåttet vid interimsanalysen (vid brytpunkten den 6 december 2019) och visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS med tislelizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin (T+PC-armen) och tislelizumab i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin (T+nPC-armen) jämfört med enbart paklitaxel och karboplatin (PC-armen). Stratifierad riskkvot (T+PC-armen jämfört med PC-armen) var 0,48 (95 % KI: 0,34, 0,69; p < 0,0001). Stratifierad riskkvot (T+nPC-armen jämfört med PC-armen) var 0,45 (95 % KI: 0,32, 0,64; p < 0,0001). Medianvärdet för PFS var 7,6 månader i T+PC-armen, 7,6 månader i T+nPC-armen och 5,4 månader i PC-armen. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 8,8 månader i T+PC-armen, 8,8 månader i T+nPC-armen och 8 månader i PC-armen.
Den slutliga analysen (vid brytpunkten den 30 september 2020) påvisade resultaten av interimsanalysen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 18,8 månader i T+PC-armen, 18,9 månader i T+nPC-armen och 18,1 månader i PC-armen.
Effektresultat från den slutliga analysen visas i tabell 5, figur 5 och figur 6.
Tabell 5 Effektresultat i BGB‑A317
Tabellrubrik:
Figur 5 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑307 enligt IRC
T+PC-armen jämfört med T+nPC-armen jämfört med PC-armen
Figur 6 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB-A317-307
T+PC-armen jämfört med T+nPC-armen jämfört med PC-armen
Undergruppsanalyser visade på konsekvent effekt på PFS i samtliga större demografiska och prognostiska undergrupper, däribland PD-L1-uttryck < 1 %, 1 till 49 % and ≥ 50 % och sjukdomsstadium IIIB och IV:
för T+PC, med PFS riskkvot på 0,57 (95 % KI, HR = 0,34, 0,94) för PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % KI, HR = 0,21, 0,76) för 1 till 49 % och 0,44 (95 % KI, HR = 0,26, 0,75) för ≥ 50 %.
för T+nPC, med PFS riskkvot på 0,65 (95 % KI, HR = 0,40, 1,06) för PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % KI, HR = 0,22, 0,74) för 1 till 49 % och 0,33 (95 % KI, HR = 0,18, 0,59) för ≥ 50 %
Tidigare behandlad NSCLC: BGB-A317-303
BGB‑A317‑303 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab jämfört med docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (av skivepiteltyp eller icke-skivepiteltyp), vars sjukdom hade progredierat efter en tidigare platinabaserad behandling.
Från studien exkluderades patienter med känd EGFR-mutation eller ALK-rearrangemang, tidigare behandling med PD-L1-hämmare eller CTLA-4-hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmare.
Totalt randomiserades 805 patienter (2:1) till att få tislelizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka (N = 535) eller docetaxel 75 mg/m2 intravenöst var 3:e vecka (N = 270). Randomiseringen stratifierades efter histologi (av skivepiteltyp eller icke-skivepiteltyp), behandlingslinje (andra eller tredje), samt PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (≥ 25 % eller < 25 %). Administrering av docetaxel och tislelizumab fortsatte fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren i enlighet med RECIST v1.1, eller oacceptabel toxicitet. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning på tumörcellerna. Tumöranalyser utfördes var 9:e vecka i 52 veckor efter randomiseringen och därefter var 12:e vecka. Överlevnadsstatus följdes upp var 3:e månad efter avslutad studiebehandling.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 61 år (intervall: 28 till 88), 32,4 % var 65 år eller äldre; 3,2 % var 75 år eller äldre; 77,3 % var män; 17,0 % var kaukasier och 79,9 % var asiater; 20,6 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 79,4 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 85,5 % hade metastaserad sjukdom; 30,3 % hade aldrig rökt; 46,0 % och 54,0 % hade histologi av skivepiteltyp respektive icke-skivepiteltyp; 65,8 % hade EGFR-status vildtyp och 34 % okänd EGFR-status; 46,1 % hade ALK-status vildtyp och 53,9 % okänt ALK-status; 7,1 % hade tidigare behandlade hjärnmetastaser.
57,0 % av patienterna hade PD-L1 i TC < 25 % och 42,5 % hade PD‑L1 i TC ≥ 25 %. Samtliga patienter hade tidigare genomgått kombinationsbehandling med platinadublett: 84,7 % av patienterna hade fått en behandling tidigare och 15,3 % hade fått två behandlingar.
Dubbel-primära effektmått var OS i ITT-gruppen och gruppen med PD-L1 TC-poäng ≥ 25 %. Ytterligare effektmått var prövarbedömd PFS, ORR och DoR.
BGB‑A317‑303 uppnådde båda de dubbel-primära effektmåtten på OS i ITT-gruppen och PD‑L1 ≥ 25 %. Vid den förspecificerade interimsanalysen (brytpunkt den 10 augusti 2020) sågs en statistiskt signifikant förbättring av OS i ITT-populationen. Resultaten visade på fördel för tislelizumab-armen (HR = 0,64; 95 % KI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Median-OS var 17,2 månader för tislelizumabarmen och 11,9 månader för docetaxelarmen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 19,5 månader i tislelizumab-armen och 17,0 månader i docetaxel-armen. Vid den slutliga analysen (brytpunkt den 15 juli 2021) observerades en statistiskt signifikant förbättring av OS i analysgruppen PD-L1 ≥ 25 % till förmån för tislelizumabarmen (stratifierat HR = 0,53; 95 % KI: 0,41, 0,70; p < 0,0001) med en median-OS på 19,3 månader för tislelizumabarmen och 11,5 månader för docetaxelarmen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 31,1 månader i tislelizumab-armen och 27,9 månader i docetaxel-armen.
Den slutliga analysen (brytpunkt den 15 juli 2021) visade fortsatt samma effektresultat i ITT-populationen som vid interimsanalysen.
Sammanfattning av effektresultaten för BGB-A317-303 (ITT-gruppen) vid den slutliga analysen finns i tabell 6 och figur 7.
Tabell 6 Effektresultat i BGB‑A317‑303
Tabellrubrik:
Figur 7 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑303 (ITT-gruppen)
Vid förspecificerade undergruppsanalyser sågs en konsekvent positiv behandlingseffekt på OS till fördel för tislelizumab i alla större demografiska och prognostiska undergrupper.
I tabell 7 sammanfattas effektresultat för OS indelat efter PD-L1-uttryck (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) i fördefinierade subgruppsanalyser.
Tabell 7 Effektresultat för OS indelat efter PD‑L1-uttryck (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) i BGB‑A317‑303
Tabellrubrik:
Småcellig lungcancer
Första linjens behandling av SCLC i utbrett stadium: BGB‑A317‑312
BGB‑A317‑312 var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie i fas 3 för att undersöka effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med cisplatin eller karboplatin plus etoposid jämfört med placebo i kombination med cisplatin eller karboplatin plus etoposid som första linjens behandling av patienter med småcellig lungcancer i utbrett stadium (extensive-stage small cell lungcancer, ES‑SCLC).
Studien inkluderade patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos på ES‑SCLC som inte fått någon tidigare systemisk behandling för ES-SCLC och med en ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1.
Totalt randomiserades 457 patienter (1:1) till att få:
Tislelizumab + kemoterapi-armen: tislelizumab 200 mg plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 dag 1 och etoposid 100 mg/m2 intravenöst dagarna 1, 2 och 3 i varje 21-dagarscykel under högst 4 cykler.
Placebo + kemoterapi-armen: placebo plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 dag 1 och etoposid 100 mg/m2 intravenöst dagarna 1, 2 och 3 i varje 21-dagarscykel under högst 4 cykler.
Valet av platinamedel (cisplatin eller karboplatin) gjordes enligt prövarens bedömning. Tislelizumab 200 mg som monoterapi eller placebo fortsatte var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, förlust av klinisk nytta eller oacceptabel toxicitet.
Randomiseringen stratifierades efter ECOG-funktionsstatus (0 eller 1), prövarens val av kemoterapi (karboplatin eller cisplatin) och hjärnmetastaser (ja eller nej).
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i intent‑to‑treat‑gruppen. De sekundära resultatmåtten för effekt omfattade progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd av prövaren, objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt RECIST v1.1.
Demografi och baslinjeegenskaper var generellt balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Baslinjeegenskaperna för samtliga 457 randomiserade patienter var: medianålder 62 år (intervall: 31 till 78 år); 37,2 % var ≥ 65 år; 81,4 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina), 84,9 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 1,1 % hade en anamnes på hjärnmetastaser; 79 % fick karboplatin enligt prövarens val; 62,6 % var aktiva rökare; och 89,3 % hade sjukdom i stadium IV definierat enligt AJCC 7:e utgåvan.
Vid tidpunkten för den fördefinierade finala analysen (brytpunkt den 19 april 2023) visade BGB‑A317‑312 en statistiskt signifikant förbättring av OS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi jämfört med gruppen som fick placebo plus kemoterapi. Stratifierat HR var 0,75 (95 % KI: 0,61; 0,93; 1-sidigt p-värde på 0,004), med en median-OS på 15,5 månader i tislelizumab plus kemoterapi-gruppen jämfört med 13,5 månader i placebo plus kemoterapi-gruppen.
En deskriptiv uppdaterad analys (brytpunkt den 29 december 2023) visade fortsatt samma effektresultat som den slutliga analysen. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 39,8 månader (95 % KI: 36,2 till 41,4 månader) i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi och 36,4 månader (95 % KI: 35,0 till 40,9 månader) i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
Effektresultaten för den uppdaterade analysen finns i tabell 8 och figur 8. Data för patienter med hjärnmetastaser är alltför begränsade för att dra några slutsatser om denna population.
Tabell 8 Effektresultat i BGB A317 312 – Uppdaterad analys
Figur 8 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑312
Adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (G/GEJ)
Första linjens behandling av G/GEJ-adenokarcinom: BGB‑A317‑305
BGB‑A317‑305 var en randomiserad, multicenter, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-studie som jämförde effekten och säkerheten av tislelizumab i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi med effekten och säkerheten av placebo i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med lokalt avancerat, icke‑resektabelt eller metastaserande G/GEJ-adenokarcinom.
Studien inkluderade enbart patienter med histologiskt bekräftat adenokarcinom som inte fått någon tidigare systemisk behandling för avancerad sjukdom. Patienterna kunde ha fått tidigare neoadjuvant eller adjuvant behandling, förutsatt att den var slutförd och patienten inte hade haft något recidiv eller någon sjukdomsprogress i minst 6 månader.
Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens nivå av PD‑L1-uttryck. Detta utvärderades prospektivt vid ett centralt laboratorium med hjälp av poäng för tumörområdespositivitet (TAP), vilket definieras som total andel av tumörområdet (tumör och eventuell desmoplastisk stroma) som täcks av tumörceller med PD‑L1-membraninfärgning (av någon intensitet) och tumörassocierade immunceller med PD‑L1-infärgning (av någon intensitet), visuellt skattat av patologer med hjälp av Ventana-PD‑L1-analysen (SP263).
Studien exkluderade patienter som hade skivepitelcancer, odifferentierad eller annan histologisk typ av G/GEJ-cancer och patienter som hade kända HER‑2-positiva tumörer.
Randomiseringen stratifierades efter geografisk region (Kina [inklusive Taiwan] eller Japan och Sydkorea eller övriga världen [rest of the world, ROW; inklusive USA och Europa]), efter PD‑L1-uttryck (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % eller PD‑L1 TAP-poäng < 5 %), efter förekomst av peritoneal metastas (ja eller nej) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC) (oxaliplatin med kapecitabin eller cisplatin med 5‑FU).
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg eller placebo var tredje vecka i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi enligt en 21-dagarscykel. Tislelizumab (eller placebo) administrerades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter 24 månaders behandling kunde studiebehandlingen fortsätta längre än två år om prövaren ansåg att detta var i patientens bästa intresse baserat på en bedömning av klinisk nytta och potentiella risker.
Kemoterapin bestod av:
oxaliplatin 130 mg/m² intravenöst dag 1 och kapecitabin 1 000 mg/m2 oralt två gånger dagligen 14 dagar i följd, vilket upprepades var tredje vecka; oxaliplatin administrerades i upp till 6 cykler och kapecitabin administrerades som underhållsbehandling enligt prövarens bedömning fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet,
eller
cisplatin 80 mg/m² intravenöst dag 1 och 5‑FU 800 mg/m2/dag genom kontinuerlig intravenös infusion under 24 timmar dagligen dag 1‑5, vilket upprepades var tredje vecka; cisplatin och 5‑FU gavs i upp till 6 cykler.
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i den PD‑L1-positiva gruppen (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %) och ITT-gruppen (alla randomiserade patienter). De sekundära resultatmåtten för effekt var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1, samt hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).
Tumöranalyser utfördes var sjätte vecka under de första 48 veckorna och därefter ungefär var nionde vecka.
Totalt randomiserades 997 patienter till antingen gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi (n = 501) eller gruppen som fick placebo + kemoterapi (n = 496). Av de 997 patienterna hade 546 (54,8 %) PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (tislelizumab + kemoterapi: n = 274; placebo + kemoterapi: n = 272). 931 patienter (93,4 %) behandlades med oxaliplatin + kapecitabin (tislelizumab + kemoterapi: n = 466; placebo + kemoterapi: n = 465).
Hos patienter vars tumörer har PD‑L1-uttryck med en TAP-poäng ≥ 5 % var baslinjekaraktäristika för studiepopulationen: medianålder 62 år (intervall: 23 till 84), 39,2 % var 65 år eller äldre; 72,2 % var män; 23,1 % var kaukasier och 73,8 % asiater; 33,7 % med ECOG-funktionsstatus 0 och 66,3 % med ECOG-funktionsstatus 1. Hos totalt 79,9 % patienter var magen det primära tumörstället; 98,5 % av patienterna hade metastatisk sjukdom vid baslinjen; 43,6 % och 39,7 % patienter hade levermetastas respektive peritoneal metastas.
Vid den förspecificerade interimsanalysen visade BGB‑A317‑305 en statistiskt signifikant förbättring av OS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi jämfört med gruppen som fick placebo + kemoterapi hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,74 (95 % KI: 0,59 till 0,94; 1-sidigt p-värde på 0,0056), med en median OS på 17,2 månader i tislelizumab + kemoterapi-gruppen jämfört med 12,6 månader i placebo + kemoterapi-gruppen. Studien visade även en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,67 (95 % KI: 0,55 till 0,83; 1-sidigt p-värde < 0,0001), med en median PFS på 7,2 månader för tislelizumab + kemoterapi jämfört med 5,9 månader för placebo + kemoterapi.
Vid den förspecificerade slutliga analysen visade BGB‑A317‑305 en statistiskt signifikant förbättring för alla randomiserade patienter. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,80 (95 % KI: 0,70 till 0,92; 1-sidigt p-värde på 0,0011), med en median OS på 15,0 månader i gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi jämfört med 12,9 månader i gruppen som fick placebo + kemoterapi. De uppdaterade resultaten för OS hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % visade samma resultat som vid den primära analysen.Den slutliga analysens effektresultat från patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % visas i tabell 9 och i figur 9.
Tabell 9 Effektresultat i BGB‑A317‑305 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (slutlig analys)
Tabellrubrik:
Figur 9 Kaplan-Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑305 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (slutlig analys)
Både log‑rank-test och Cox regressionsmodell stratifierades efter regioner (Östasien eller USA, Europa) och förekomst av peritoneal metastas.
Skivepitelcancer i esofagus (OSCC)
Första linjens behandling av OSCC: BGB‑A317‑306
BGB‑A317‑306 var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, global fas 3-studie för att jämföra effekten av tislelizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi med effekten av placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi hos patienter med icke‑resektabel, lokalt avancerad recidiverande eller metastaserande OSCC.
Studien rekryterade patienter som inte var mottagliga för kurativt syftande kemoradioterapi eller kirurgi. Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens nivå av PD‑L1-uttryck. Om möjligt, testades arkiverade eller färska tumörprover retrospektivt avseende PD‑L1-uttryck. PD‑L1-uttrycket utvärderades med hjälp av poäng för tumörområdespositivitet (tumour area positivity, TAP), definierat som den totala andelen av tumörområdet (tumör och eventuell desmoplastisk stroma) som täcks av tumörceller med PD‑L1-membraninfärgning av någon intensitet och tumörassocierade immunceller med PD‑L1-infärgning av någon intensitet, enligt en visuell skattning med hjälp av VENTANA PD‑L1-analysen (SP263).
Patienter som tidigare fått systemisk behandling för avancerad eller metastaserande sjukdom exkluderades. Ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader krävdes om patienten tidigare fått neoadjuvant/adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
Studien exkluderade patienter som hade evidens på fistel eller fullständig esofagusobstruktion som inte var mottaglig för behandling.
Randomiseringen stratifierades efter region (Asien [utom Japan] eller Japan eller övriga världen [rest of world, ROW]), tidigare definitiv behandling (ja eller nej) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC; platina med fluoropyrimidin eller platina med paklitaxel).
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg eller placebo var tredje vecka i kombination med prövarens val av kemoterapi (ICC) enligt en 21-dagarscykel. Den dubbla kemoterapiregimen bestod av:
platina (cisplatin [60‑80 mg/m2 intravenöst dag 1] eller oxaliplatin [130 mg/m2 intravenöst dag 1]) och en fluoropyrimidin (5-FU [750‑800 mg/m2 intravenöst dag 1‑5] eller kapecitabin [1 000 mg/m2 oralt två gånger dagligen dag 1‑14]), eller
platina (cisplatin [60‑80 mg/m2 intravenöst dag 1 eller dag 2] eller oxaliplatin [130 mg/m2 intravenöst dag 1 eller dag 2]) och paklitaxel (175 mg/m2 intravenöst dag 1).
Patienterna behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi eller med placebo i kombination med kemoterapi fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet. Efter 24 månaders behandling kunde studiebehandlingen fortsätta om prövaren ansåg att detta var i patientens bästa intresse baserat på en bedömning av klinisk nytta och potentiella risker.
Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna och därefter var 9:e vecka.
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i intent‑to‑treat-gruppen (ITT). Sekundära resultatmått för effekt var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1, OS i den PD‑L1-positiva delgruppen (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 10 %) och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).
Totalt randomiserades 649 patienter till att få tislelizumab i kombination med kemoterapi (N = 326) eller placebo i kombination med kemoterapi (N = 323). Av de 649 patienterna fick 290 (44,7 %) patienter platina + fluoropyrimidin, 358 patienter hade PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %, 184 patienter hade PD‑L1 TAP-poäng < 5 % och 107 patienter hade en okänd PD‑L1-status.
Baslinjekaraktäristika för patienter vars tumörer har PD-L1-uttryck med en TAP-poäng ≥ 5 % var: medianålder 63 år (intervall: 40 till 84), 44,7 % var 65 år eller äldre, 84,9 % var män, 20,9 % var kaukasier och 78,2 % asiater. 87,7 % hade metastaserande sjukdom vid inträde i studien och 12,3 % hade lokalt avancerad sjukdom. Alla patienter hade histologiskt bekräftad skivepitelcancer. ECOG-funktionsstatus vid baslinjen var 0 (29,9 %) eller 1 (70,1 %).
Vid brytdatumet för interimsanalysen (28 februari 2022) visade BGB‑A317‑306 en statistiskt signifikant förbättring av OS hos alla randomiserade patienter. Stratifierat HR var 0,66 (95 % KI, 0,54; 0,80, 1-sidigt p-värde på < 0,0001), med en median-OS på 17,2 månader för gruppen som fick tislelizumab med kemoterapi jämfört med 10,6 månader för gruppen som fick placebo med kemoterapi.
En uppdaterad analys (upp till 3 års uppföljning; brytdatum för data den 24 november 2023) visade fortsatt samma effektresultat som vid interimsanalysen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan‑Meier-metod var 44,2 månader i gruppen som fick tislelizumab i kombination med kemoterapi och 43,8 månader i gruppen som fick placebo i kombination med kemoterapi.
Effektresultaten för patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %, vid 3 års uppföljning, visas i tabell 10 och figur 10.
Tabell 10 Effektresultat i BGB‑A317‑306 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % – 3 års uppföljning (brytdatum för data den 24 november 2023)
Tabellrubrik:
Figur 10 Kaplan-Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑306 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % – 3 års uppföljning (brytdatum för data den 24 november 2023)
Riskkvoten baserades på en stratifierad Cox-regressionsmodell.
Tidigare behandlad OSCC: BGB‑A317‑302
BGB‑A317‑302 var en randomiserad, kontrollerad, öppen, global fas 3-studie där man jämförde effekten av tislelizumab med kemoterapi hos patienter med ej resektabel, recidiverande, lokalt avancerad eller metastaserad OSCC som progredierat under eller efter tidigare systemisk behandling. Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens PD-L1-uttryck. Om möjligt testades arkiverade eller färska tumörprover retrospektivt avseende PD-L1-uttryck. PD-L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD-L1-analys (SP263) som identifierade PD-L1-infärgning på såväl tumören som tumörassocierade immunceller.
Patienter som tidigare behandlats med PD-1/PD-L1-hämmare och med tumörinvasion i kringliggande organ nära sjukdomsstället i esofagus (t.ex. aorta eller luftvägar) exkluderades från studien.
Randomiseringen stratifierades efter geografisk region (Asien [förutom Japan] eller Japan eller USA/EU), ECOG-funktionsstatus (0 eller 1) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC) (paklitaxel eller docetaxel eller irinotekan). Valet av kemoterapi gjordes av prövaren före randomiseringen.
Patienterna randomiserades (1:1) till att få tislelizumab 200 mg var 3:e vecka eller prövarens val av kemoterapi (ICC) av något av de följande, som samtliga gavs intravenöst:
paklitaxel 135‑175 mg/m² dag 1, var 3:e vecka (även i doser om 80‑100 mg/m2 per vecka enligt lokala och/eller nationella riktlinjer för standardbehandling)
docetaxel 75 mg/m2 dag 1, var 3:e vecka
irinotekan 125 mg/m2 dag 1 och 8, var 3:e vecka.
Patienterna behandlades med Tevimbra eller en av prövaren vald kemoterapi fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet.
Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna och därefter var 9:e vecka.
Primärt effektmått var total överlevnad (OS) i intent-to-treat-gruppen (ITT). Sekundära effektmått var OS i gruppen med PD-L1-positivitet (PD-L1-score vid visuell bedömning enligt Combined Positive score, nu känd som Tumour Area Positivity [TAP] PD-L1-score på ≥ 10 %), objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS) och svarsduration (DoR), bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1.
Totalt rekryterades 512 patienter och randomiserades till tislelizumab (N = 256) eller av prövaren vald kemoterapi (N = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] eller irinotekan [n = 118]). Av de 512 patienterna hade 142 (27,7 %) PD-L1-uttryck ≥ 10 %, 222 (43,4 %) hade PD L1-uttryck < 10 % och 148 (28,9 %) hade okänd PD‑L1‑status vid baslinjen.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 63 år (intervall: 35 till 86), 39,5 % var 65 år eller äldre, 84 % var män, 19 % var kaukasier och 80 % asiater, 25 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 75 % hade ECOG 1. 95 % av studiepopulationen hade metastaserad sjukdom när de gick med i studien. Samtliga patienter hade tidigare fått minst en kemoterapibehandling mot sin cancer, vilket hos 97 % av patienterna hade utgjorts av platinabaserad kemoterapi.
Vid tidpunkten för den förspecificerade slutliga analysen visade BGB A317 302 en statistiskt signifikant förbättring av OS hos patienterna som randomiserats till tislelizumab jämfört med hos patienterna i ICC-gruppen. Stratifierat HR var 0,70 (95 % KI: 0,57; 0,85; 1-sidigt p-värde på 0,0001) med en median-OS på 8,6 månader (95 % KI: 7,5; 10,4) i tislelizumab-armen jämfört med 6,3 månader (95 % KI: 5,3; 7,0) i ICC-armen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 20,8 månader i tislelizumabgruppen och 21,1 månader i ICC-gruppen.
En uppdaterad analys med ytterligare 24 månaders uppföljning efter den förspecificerade slutliga analysen visade fortsatt samma effektresultat som vid den slutliga analysen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 44,7 månader i tislelizumab-armen och 44,0 månader i ICC-armen.
Effektresultaten från den uppdaterade analysen visas i tabell 11 och figur 11.
Tabell 11 Effektresultat i BGB‑A317‑302 – Uppdaterad analys
Tabellrubrik:
Figur 11 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑302 (ITT-gruppen) – uppdaterad analys
Effekt och PD-L1-subgrupper (uppdaterad analys):
Vid den uppdaterade analysen av OS i PD-L1-positiva undergrupper (PD-L1-uttryck ≥ 10 %), var stratifierad HR för OS 0,54 (95 % KI: 0,36 till 0,79). Medianöverlevnaden var 10,2 månader (95 % KI: 8,5 till 14,5 månader) i tislelizumabgruppen och 5,1 månader (95 % KI: 3,8 till 8,2 månader) i ICC-gruppen.
I den PD-L1-negativa undergruppen (PD‑L1-uttryck < 10 %) var stratifierad riskkvot (HR) för OS 0,86 (95 % KI: 0,65 till 1,14), med en total överlevnad på i median 7,5 månader (95 % KI: 5,5 till 8,9 månader i tislelizumabgruppen och 5,8 månader (95 % KI: 4,8 till 6,9 månader) i ICC-gruppen.
Nasofaryngealt karcinom (NPC)
Första linjens behandling av recidiverande eller metastaserande NPC: BGB‑A317‑309
BGB‑A317‑309 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin jämfört med placebo i kombination med gemcitabin och cisplatin som första linjens behandling av patienter med recidiverande eller metastaserande NPC.
Patienterna var behandlingsnaiva för recidiverande eller metastaserande NPC. Ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader krävdes om patienten tidigare hade fått kurativt syftande neoadjuvant kemoterapi, adjuvant kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi för icke‑metastaserande sjukdom. Från studien exkluderades patienter med lokalt recidiv som var aktuella för kurativt syftande kirurgi eller strålbehandling och patienter som tidigare behandlats med PD‑1- eller PD‑L1‑hämmare.
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg var tredje vecka eller placebo i kombination med cisplatin 80 mg/m2 dag 1 plus gemcitabin 1 g/m2 dag 1 och dag 8 i varje 21‑dagarscykel i 4 till 6 cykler. Randomiserade patienter stratifierades efter kön samt status avseende levermetastaser.
Tislelizumab eller placebo administrerades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter i placebogruppen fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi efter av IRC bekräftad sjukdomsprogression.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt av IRC enligt RECIST v1.1 i intent‑to‑treat-analysgruppen (ITT). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS), PFS enligt prövarens bedömning, objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av IRC.
Totalt randomiserades 263 patienter till att få antingen tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin (N = 131) eller placebo i kombination med gemcitabin och cisplatin (N = 132).
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 50 år (intervall: 23 till 74 år), 91,6 % av patienterna var yngre än 65 år; 78,3 % av patienterna var män; 63,1 % hade ECOG‑funktionsstatus 1; 100 % var asiater (från Kina, Thailand och Taiwan); och 46,7 % var nuvarande eller tidigare rökare. 95,1 % av studiepopulationen hade metastaserad sjukdom vid randomisering, med histologiska subtyper av NPC på 86,3 % icke‑keratiniserad, 6,5 % keratiniserad skivepitelcancer och 7,2 % oklassificerad NPC. Majoriteten (76 %) av patienterna hade en Epstein‑Barr‑virus (EBV) DNA‑nivå på ≥ 500 IE/ml. Baslinjekaraktäristika var i allmänhet balanserade mellan de två grupperna.
Vid tidpunkten för den förspecificerade interimsanalysen (brytdatum för data den 26 mars 2021) visade BGB‑A317‑309 en statistiskt signifikant förbättring av PFS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin jämfört med gruppen som fick placebo plus gemcitabin och cisplatin. Stratifierad HR var 0,52 (95 % KI: 0,38; 0,73; 1‑sidigt p‑värde < 0,0001), med en median‑PFS på 9,2 månader i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi jämfört med 7,4 månader i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
En uppdaterad analys (brytdatum för data den 8 december 2023) visade effektresultat som överensstämde med interimsanalysen (tabell 12 och figur 12). Vid denna tidpunkt hade 52,3 % av patienterna i kontrollgruppen gått över till tislelizumab som monoterapi. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan‑Meier‑metod var 41,4 månader i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi och 40,8 månader i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
Data från NPC‑patienter i åldern 65 år eller äldre är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras i denna population.
Tabell 12 Effektresultat i BGB‑A317‑309 (ITT-analysgruppen) – uppdaterad analys
Tabellrubrik:
Figur 12 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑309 enligt IRC (ITT‑analysgruppen) – uppdaterad analys
* Kemoterapi = gemcitabin + cisplatin.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tislelizumab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer (undantaget centrala nervsystemet, hematopoetisk och lymfoid vävnad) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Eliminering
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var clearance av tislelizumab 0,153 l/dag med en variabilitet mellan individer på 26,3 %. Geometriskt medelvärde för halveringstiden i terminalfasen var cirka 23,8 dagar med en variationskoefficient på 31 %.
Linjäritet/icke-linjäritet
Vid doseringsregimerna 0,5 mg/kg till 10 mg/kg en gång varannan eller var tredje vecka (inklusive 200 mg en gång var tredje vecka och 400 mg en gång var 6:e vecka) var PK för tislelizumab linjär och exponeringen dosproportionell.
Särskilda populationer
Effekterna av olika kovariater på tislelizumabs farmakokinetik har undersökts i populationsfarmakologiska analyser. Följande faktorer hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för tislelizumab: ålder (intervall 18‑90 år), vikt (intervall 32 till 130 kg), kön, etnicitet (kaukasier, asiater, övriga), lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLCr] ≥ 30 ml/min), lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 3 gånger ULN, oavsett ASAT) samt tumörbörda.
Nedsatt njurfunktion
Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CLCr 60‑89 ml/min, N = 1 046) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CLCr 30‑59 ml/min, n = 320) och patienter med normal njurfunktion (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på exponeringen för tislelizumab (se avsnitt Dosering). Baserat på det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (n = 5) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt njurfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.
Nedsatt leverfunktion
Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN, oavsett ASAT, n = 396) eller måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 till 3 x ULN, oavsett ASAT; n = 12), jämfört med hos patienter med normal leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT = ULN, n = 2 182) (se avsnitt Dosering). På grund av det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3 x ULN, oavsett ASAT, n = 2) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt leverfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.
Trehalosdihydrat
Polysorbat 20 (E 432)
Vatten för injektionsvätskor
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).
Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Utspädd infusionslösning ska beredas av hälso- och sjukvårdspersonal med aseptisk teknik.
Beredning av infusionslösning
Ta ut tillräckligt antal injektionsflaskor ur kylskåpet utan att skaka dem.
Inspektera varje injektionsflaska avseende partiklar och missfärgning före administreringen. Koncentratet är en klar till lätt opaliserande, färglös till ljust gul lösning. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är grumlig, innehåller partiklar eller är missfärgad.
Vänd injektionsflaskorna försiktigt upp och ner utan att skaka dem. Dra upp tillräcklig volym ur injektionsflaskan/injektionsflaskorna i en spruta och överför lösningen till en intravenös infusionspåse innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, för att bereda en utspädd lösning med en slutlig koncentration på 2 till 5 mg/ml. Blanda den utspädda lösningen genom att försiktigt vända den upp och ner för att undvika skumbildning eller att lösningen skär sig.
Administrering
Administrera den utspädda Tevimbra lösningen via infusion genom en intravenös administreringsslang med ett sterilt, icke-pyrogent lågproteinbindande inbyggt eller monterat filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer och en area på cirka 10 cm².
För 200 mg en gång var 3:e vecka ska den första infusionen ges under 60 minuter. Om den tolereras väl kan efterföljande infusioner ges under 30 minuter.
Infusionen av en inledande dos av Tevimbra 400 mg ska administreras under 120 minuter (under 90 minuter om den används som efterföljande behandling efter dosen på 200 mg en gång var 3:e vecka). Om detta tolereras väl kan den andra infusionen administreras under 60 minuter. Om även den andra infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.
Inga andra läkemedel ska administreras samtidigt via samma infusionsslang.
Tevimbra får inte administreras som intravenös push eller engångsbolus.
Den intravenösa slangen måste spolas igenom efter infusionens slut.
Kassera eventuell oanvänd mängd som finns kvar i injektionsflaskan.
Injektionsflaskor med Tevimbra är endast avsedda för engångsbruk.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
metastaserad NSCLC.
Tevimbra som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare platinabaserad behandling. Patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC ska även ha fått målriktade behandlingar innan de får tislelizumab.
Småcellig lungcancer (SCLC)
Tevimbra, i kombination med etoposid och platinabaserad kemoterapi, är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med utbredd SCLC.
Adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (G/GEJ)
Tevimbra i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med HER-2-negativ lokalt avancerat, icke‑resektabelt eller metastaserat adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (G/GEJ) vars tumörer har PD‑L1-uttryck med poäng för tumörområdespositivitet (TAP) ≥ 5 % (se avsnitt Farmakodynamik).
Esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC)
Tevimbra i kombination med platinabaserad kemoterapi är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med icke‑resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad OSCC vars tumörer har PD‑L1-uttryck med en TAP-poäng på ≥ 5 % (se avsnitt Farmakodynamik).
Tevimbra som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke‑resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad OSCC efter tidigare platinabaserad kemoterapi.
Nasofaryngealt karcinom (NPC)
Tevimbra i kombination med gemcitabin och cisplatin är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med recidiverande eller metastaserande NPC som inte är aktuella för kurativt syftande kirurgi eller strålbehandling.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Tevimbra behandling måste sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.
PD‑L1-analys
Om det anges i indikationen ska val av patient för behandling med Tevimbra baserat på tumörcellens PD-L1-uttryck bedömas genom CE-märkt in vitro-diagnostik (IVD) för motsvarande ändamål. Om CE-märkt IVD inte finns tillgängligt ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Dosering
Tevimbra monoterapi
Rekommenderad dos Tevimbra är antingen 200 mg en gång var 3:e vecka eller 400 mg en gång var sjätte vecka administrerat genom intravenös infusion. Den rekommenderade dosen av Tevimbra under den adjuvanta behandlingsfasen för resektabel NSCLC är 400 mg administrerat som intravenös infusion en gång var 6:e vecka.
Kombinationsbehandling med Tevimbra
Den rekommenderade dosen av Tevimbra är antingen 200 mg en gång var 3:e vecka eller 400 mg en gång var sjätte vecka administrerat genom intravenös infusion, i kombination med kemoterapi.
När Tevimbra och kemoterapi administreras samma dag ska Tevimbra administreras före kemoterapin. Produktresumén för kemoterapiprodukten ska användas för dosering och för rekommendationer om användning av kortikosteroider som premedicinering för att förebygga kemoterapirelaterade biverkningar.
Behandlingens längd
Patienterna ska behandlas med Tevimbra fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (se avsnitt Farmakodynamik).
För neoadjuvant och adjuvant behandling av resektabel NSCLC ska patienter behandlas neoadjuvant med Tevimbra (200 mg var 3:e vecka) i kombination med kemoterapi i 3 eller 4 cykler eller fram till sjukdomsprogression som omöjliggör komplett resektion, eller oacceptabel toxicitet. Detta följs av adjuvant behandling med Tevimbra (400 mg var 6:e vecka) som monoterapi i upp till 8 cykler eller fram till sjukdomsrecidiv, metastaserad sjukdom eller oacceptabel toxicitet.
Uppehåll eller utsättning av behandling (se även avsnitt Varningar och försiktighet)
Dosminskningar rekommenderas inte när Tevimbra ges som monoterapi eller i kombinationsbehandling. Uppehåll eller utsättning av behandlingen med Tevimbra ska göras baserat på säkerhet och tolerabilitet enligt beskrivning i tabell 1.
Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns i avsnitt Varningar och försiktighet.
Tabell 1 Rekommenderade justeringar av behandling med Tevimbra
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Tevimbra för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Äldre
Dosen behöver inte justeras för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Biverkningar).
Nedsatt njurfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt njurfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion är alltför begränsade för att möjliggöra dosrekommendationer för denna population (se avsnitt Farmakokinetik).
Administreringssätt
Tevimbra är endast avsett för intravenös användning. Det måste administreras som infusion och får inte administreras som intravenös stötdos- eller bolusinjektion. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Den första infusionen vid 200 mg ska administreras under 60 minuter. Om detta tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter. Infusionen ska ges via intravenös slang med inbyggt eller monterat sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer.
Infusionen av en inledande dos av Tevimbra 400 mg ska administreras under 120 minuter (under 90 minuter om den används som efterföljande behandling efter dosen på 200 mg en gång var 3:e vecka). Om detta tolereras väl kan den andra infusionen administreras under 60 minuter. Om även den andra infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.
Inga andra läkemedel får blandas in eller ges samtidigt via samma infusionsslang.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Bedömning av PD‑L1-status
Vid bedömning av tumörens PD‑L1-status är det viktigt att en väl validerad metod används för att minimera falskt negativa eller falskt positiva resultat.
Patientkort
Patienter som behandlas med Tevimbra måste förses med ett patientkort där de informeras om riskerna för immunrelaterade biverkningar under behandlingen med Tevimbra (se även bipacksedeln).
Förskrivande läkare måste informera patienten om riskerna med immunrelaterade biverkningar under behandlingen med Tevimbra.
Immunrelaterade biverkningar
Immunrelaterade biverkningar, även med dödlig utgång, har rapporterats vid behandling med tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). De flesta förbättrades vid avbruten behandling med tislelizumab, administrering av kortikosteroider och/eller stödjande behandling. Immunrelaterade biverkningar har också rapporterats efter den sista dosen tislelizumab. Immunrelaterade biverkningar i mer än ett organsystem kan förekomma samtidigt.
Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska en noggrann utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker, inklusive infektion. Baserat på biverkningens svårighetsgrad ska tislelizumab sättas ut och kortikosteroider administreras (se avsnitt Dosering). Baserat på begränsade data från kliniska studier kan administrering av andra systemiska immunsuppressiva läkemedel övervägas hos patienter vars immunrelaterade biverkningar inte kan kontrolleras med kortikosteroider (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Vid förbättring till grad ≤ 1 ska kortikosteroiderna trappas ner under minst 1 månad.
Data från observationsstudier tyder på att patienter med redan förekommande autoimmun sjukdom kan ha en ökad risk för immunmedierade biverkningar efter immunbehandling med checkpointhämmare, jämfört med patienter utan redan förekommande autoimmun sjukdom. Dessutom var skov av den underliggande autoimmuna sjukdomen vanligt förekommande, men majoriteten av skoven var milda och hanterbara.
Immunrelaterad pneumonit
Immunrelaterad pneumonit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på pneumonit. Patienter med misstänkt pneumonit ska utredas med röntgen och infektiös eller sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad pneumonit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterad hepatit
Immunrelaterad hepatit, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hepatit och förändrad leverfunktion. Leverfunktionstester ska utföras vid baslinjen och regelbundet under behandlingen.
Patienter med immunrelaterad hepatit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterade hudreaktioner
Immunrelaterat hudutslag eller dermatit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende misstänkta hudreaktioner och andra orsaker ska uteslutas. Baserat på hudreaktionernas svårighetsgrad ska antingen uppehåll göras eller behandlingen med tislelizumab sättas ut permanent enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR) inklusive erythema multiforme (EM), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), några av dem med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på SCAR (t.ex. prodromalsymtom som feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progredierande hudutslag) och andra orsaker ska uteslutas. Vid misstänkt SCAR, ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och patienten remitteras till specialist för bedömning och behandling. Om SCAR konstateras ska tislelizumab sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterad kolit
Immunrelaterad kolit, ofta i samband med diarré, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på kolit. Infektiös och sjukdomsrelaterad etiologi ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad kolit ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Immunrelaterade endokrinopatier
Immunrelaterade endokrinopatier som sköldkörtelsjukdomar, binjurebarksinsufficiens, hypofysit och diabetes mellitus typ 1, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Dessa patienter kan behöva stödjande behandling beroende på den specifika endokrina rubbningen. Långtidsbehandling med hormonsubstitution (HRT) kan krävas vid immunrelaterade endokrinopatier.
Patienter med immunrelaterade endokrinopatier ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Sköldkörtelrubbningar
Sköldkörtelrubbningar som tyreoidit, hypotyreos och hypertyreos har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad sköldkörtelfunktion och kliniska tecken och symtom på sköldkörtelrubbning (vid behandlingsstarten, regelbundet under behandlingen samt på indikation baserat på klinisk bedömning). Hypotyreos kan behandlas med hormonsubstitution utan att behandlingen avbryts och utan kortikosteroider. Hypertyreos kan behandlas symtomatiskt (se avsnitt Dosering).
Binjurebarksinsufficiens
Binjurebarksinsufficiens har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på binjurebarksinsufficiens. Övervakning av binjurefunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).
Hypofysit
Hypofysit har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på hypofysit/hypopituitarism. Övervakning av hypofysfunktion och hormonnivåer ska övervägas. Kortikosteroider och hormonsubstitution ska ges på klinisk indikation (se avsnitt Dosering).
Diabetes mellitus typ 1
Diabetes mellitus typ 1, inklusive diabetisk ketoacidos, har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende hyperglykemi och andra tecken och symtom på diabetes. Insulin ska ges mot typ 1-diabetes. Hos patienter med allvarlig hyperglykemi eller ketoacidos (grad ≥ 3) ska uppehåll göras i behandlingen med tislelizumab och blodsockersänkande behandling ges (se avsnitt Dosering). Behandlingen med tislelizumab kan återupptas när metabol kontroll uppnåtts.
Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion
Immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som behandlats med tislelizumab. Patienterna ska övervakas avseende förändrad njurfunktion (förhöjt serumkreatinin) och andra orsaker till nedsatt njurfunktion ska uteslutas.
Patienter med immunrelaterad nefrit med nedsatt njurfunktion ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Övriga immunrelaterade biverkningar
Andra kliniskt betydelsefulla immunrelaterade biverkningar som rapporterats med tislelizumab är myosit, myokardit, artrit, polymyalgia reumatika, perikardit,
icke‑infektiös cystit, immuntrombocytopeni, encefalit, myastenia gravis, Sjögrens syndrom och Guillain‑Barrés syndrom (se avsnitt Biverkningar).
Patienter med andra immunrelaterade biverkningar ska behandlas i enlighet med de läkemedelsjusteringar som rekommenderas i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Avstötning av solida organtransplantat
Avstötning av solida organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlats med PD-1-hämmare. Behandling med tislelizumab kan öka risken för avstötning av solida organ hos transplanterade patienter. Fördelen med behandling med tislelizumab för dessa patienter ska vägas mot risken för eventuell organavstötning.
Hemofagocyterande lymfohistiocytos
Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har rapporterats hos patienter som fått tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). HLH är ett livshotande syndrom som kännetecknas av feber, hudutslag, lymfadenopati, lever- och/eller splenomegali och cytopenier. Patienterna ska övervakas för kliniska tecken och symtom på HLH. Vid misstänkt HLH måste tislelizumab sättas ut för en fullständig diagnostisk undersökning och behandling för HLH sättas in. Om HLH bekräftas ska administrering av tislelizumab sättas ut.
Immunmedierat överlappningssyndrom myokardit-myosit-myasthenia gravis
Fall av överlappningssyndrom myokardit-myosit-myasthenia gravis (som yttrar sig som en överlappning av antingen två eller alla tre tillstånd), några av dem med dödlig utgång, har observerats för tislelizumab. Tidig diagnos och aggressiv behandling är avgörande för att associerad sjuklighet och dödlighetsrisk ska kunna hanteras (se avsnitt Dosering och administreringssätt).
Infusionsrelaterade reaktioner
Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (grad 3 eller högre) har rapporterats hos patienter som fått tislelizumab (se avsnitt Biverkningar). Efter godkännande för försäljning har fall av anafylaxi rapporterats, inklusive anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner.
Infusionsrelaterade reaktioner ska behandlas enligt rekommendationerna i tabell 1 (se avsnitt Dosering).
Patienter som exkluderats från kliniska studier
Patienter med någon av följande sjukdomar exkluderades från kliniska studier: ECOG-funktionsstatus vid baslinjen på 2 eller högre; aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser; aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan recidivera; något tillstånd som krävt systemisk behandling med antingen kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller motsvarande) eller andra immunhämmare under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; aktiv eller obehandlad hiv; obehandlade bärare av hepatit B eller C; anamnes på interstitiell lungsjukdom; administrering av levande vaccin under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; infektion som krävt systemisk behandling under de 14 dagarna närmast före studiebehandlingen; anamnes på allvarlig överkänslighet mot annan monoklonal antikropp. Om uppgifter saknas ska tislelizumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrann bedömning av det individuella nytta/riskförhållandet.
Patienter som står på saltfattig kost
Detta läkemedel innehåller 0,069 mmol (eller 1,6 mg) natrium per ml. Detta läkemedel innehåller 16 mg natrium per 10 ml injektionsflaska, motsvarande 0,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Tevimbra ska spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta ska tas i beaktande för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).
Polysorbat 20 (E432)
Detta läkemedel innehåller 0,2 mg polysorbat 20 per ml koncentrat, motsvarande 4 mg per två 10 ml injektionsflaskor för en enstaka infusion med Tevimbra. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Detta bör beaktas hos patienter med kända allergier.
Tislelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som elimineras från cirkulationen genom katabolism. Av denna anledning har inga formella studier av farmakokinetiska interaktioner utförts. Eftersom monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450- (CYP-)enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer förväntas inte hämning eller induktion av dessa enzymer genom samtidig administrering av andra läkemedel påverka tislelizumabs farmakokinetik.
Användning av systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel vid baslinjen, innan behandlingen med tislelizumab inleds, undantaget låga doser av en systemisk kortikosteroid (prednison 10 mg/dag eller motsvarande), ska undvikas på grund av potentiell interferens med farmakodynamisk aktivitet och effekt av tislelizumab. Systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva läkemedel kan emellertid användas efter behandlingsstarten med tislelizumab för att behandla immunrelaterade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Kortikosteroider kan även användas som premedicinering när tislelizumab ges i kombination med kemoterapi, som antiemetisk profylax och/eller för att lindra biverkningar relaterade till kemoterapi
Det finns inga data om användning av tislelizumab hos gravida kvinnor. Baserat på dess verkningsmekanism kan tislelizumab orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna.
Inga djurstudier av reproduktionstoxikologiska effekter har utförts med tislelizumab. I murina modeller av dräktighet har blockering av PD-1/PD-L1-signalvägen visat sig inverka på toleransen för fostret och resultera i ökade fosterförluster.
Humant IgG4 (immunglobulin) passerar placentabarriären. Eftersom tislelizumab är en IgG4-variant kan det därför föras över från modern till fostret. Kvinnor ska informeras om den potentiella risken för ett foster.
Tislelizumab ska användas under graviditet endast då det kliniska tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med tislelizumab.
Det är okänt om tislelizumab utsöndras i bröstmjölk. Även läkemedlets effekt på ammade nyfödda/spädbarn och på mjölkproduktionen är okänd.
På grund av risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar av Tevimbra hos ammade nyfödda/spädbarn ska kvinnor rådas att avstå från amning under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Tevimbra.
Inga kliniska data finns tillgängliga om tislelizumabs eventuella effekter på fertiliteten. Inga reproduktions- eller utvecklingstoxikologiska studier har utförts på tislelizumab. I en 3‑månadersstudie av toxicitet vid upprepad dosering sågs inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos cynomolgusapor av han- eller honkön när tislelizumab gavs i doser om 3, 10 eller 30 mg/kg varannan vecka i 13 veckor (7 administreringar) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Fertila kvinnor/preventivmedel
Tislelizumab ska inte användas till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med tislelizumab. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod (med mindre än 1 % graviditeter) under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen tislelizumab.
Tevimbra har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Hos vissa patienter har trötthet rapporterats efter administrering av tislelizumab (se avsnitt Biverkningar).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för tislelizumab som monoterapi baseras på sammanslagna data för 1 952 patienter med olika tumörtyper som fått 200 mg tislelizumab var 3:e vecka. De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var anemi (27,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (24,7 %), trötthet (24,6 %) och förhöjt alaninaminotransferas (22,0 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (≥ 2 %) var anemi (4,8 %), förhöjt aspartataminotransferas (3,7 %), pneumoni (3,6 %), hyponatremi (2,9 %), ökat bilirubin i blodet (2,8 %), hypertoni (2,4 %), och trötthet (2,1 %). Biverkningar som ledde till döden förekom hos 1,0 % av patienterna. Biverkningarna som ledde till döden var pneumoni (0,61 %), pneumonit (0,10 %), hepatit (0,10 %), trombocytopeni (0,05 %), dyspné (0,05 %) och minskad aptit (0,05 %). Bland de 1 952 patienterna exponerades 40,7 % för tislelizumab i mer än 6 månader och 24,7 % exponerades i mer än 12 månader.
Säkerhetsprofilen för tislelizumab i kombination med kemoterapi baseras på data från 1 950 patienter med flera olika tumörtyper som fått 200 mg tislelizumab var tredje vecka, med undantag för studie BGB A317‑315 där patienterna även fick tislelizumab vid en dos på 400 mg en gång var sjätte vecka som adjuvant behandling efter neoadjuvant behandling och kirurgi. De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var neutropeni (71,6 %), anemi (67,2 %), trombocytopeni (48,7 %), illamående (43,3 %), trötthet (40,8 %), minskad aptit (40,1 %), förhöjt alaninaminotransferas (30,6 %), förhöjt aspartataminotransferas (30,3 %), hudutslag (21,4 %) och diarré (20,3 %). De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 (≥ 2 %) var neutropeni (45,2 %), anemi (14,5 %), trombocytopeni (14,1 %), hyponatremi (4,6 %), hypokalemi (4,5 %), trötthet (4,2 %), pneumoni (4,0 %), lymfopeni (3,1 %), hudutslag (2,9 %), minskad aptit (2,6 %), förhöjt aspartataminotransferas (2,2%), förhöjt alaninaminotransferas (2,1 %). Biverkningar som ledde till döden förekom hos 1,3 % av patienterna. Biverkningarna som ledde till döden var pneumoni (0,50 %), pneumonit (0,30 %), dyspné (0,20 %), myokardit (0,20 %), hepatit (0,05 %), trombocytopeni (0,05 %), kolit (0,05 %), hypokalemi (0,05 %) och myosit (0,05 %). Bland de 1 950 patienterna exponerades 56,5 % för tislelizumab i 6 månader eller längre och 31,9 % exponerades i 12 månader eller längre.
Biverkningstabell
I tabell 2 redovisas de biverkningar som rapporterats i ett sammanslaget dataset av patienter behandlade med Tevimbra som monoterapi (N = 1 952) och i kombination med kemoterapi (N = 1 950). Biverkningarna listas enligt MedDRA-systemet för organsystem. Inom varje organsystem redovisas biverkningar med fallande frekvens. Frekvenskategorierna för varje biverkning definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 2 Biverkningar av Tevimbra som monoterapi (N = 1 952) och i kombination med kemoterapi (N = 1 950)
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedan beskrivs signifikanta läkemedelsbiverkningar av tislelizumab som monoterapi i kliniska studier. Uppgifter om signifikanta biverkningar av tislelizumab när det gavs i kombination med kemoterapi presenteras om kliniskt relevanta skillnader jämfört med tislelizumab som monoterapi hade noterats.
Immunrelaterad pneumonit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad pneumonit hos 5,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (1,3 %), grad 2 (2,1 %), grad 3 (1,3 %), grad 4 (0,3 %) och grad 5 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 4,1 månader (intervall: 1,0 dag till 55,0 månader), och medianduration från debut till resolution var 2,8 månader (intervall: 7,0 dagar till 33,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 1,8 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,9 % av patienterna. Pneumonit läkte ut hos 47,0 % av patienterna.
Bland patienter som behandlades med tislelizumab som monoterapi förekom pneumonit oftare hos patienter som tidigare fått thoraxstrålning (8,4 %) än hos patienter som inte hade fått thoraxstrålning (3,6 %).
Pneumonit förekom hos 11,2 % av patienterna med NSCLC som behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi. Hos patienter med NSCLC som behandlades med tislelizumab som monoterapi förekom pneumonit hos 8,3 % av patienterna.
Immunrelaterad hepatit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad hepatit hos 1,2 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,2 %), grad 3 (0,6 %) och grad 4 (0,3 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 22,0 dagar (intervall: 1,0 dag till 4,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,1 månader (intervall: 6,0 dagar till 6,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,3 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,8 % av patienterna på grund av immunrelaterad hepatit. Hepatit läkte ut hos 60,9 % av patienterna.
Immunrelaterade hudbiverkningar
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterade hudbiverkningar hos 12,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (7,7 %), grad 2 (3,7 %), grad 3 (1,0 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 1,0 dag till 36,1 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,1 månader (intervall: 1,0 dag till 36,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,3 % av patienterna. Hudbiverkningar läkte ut hos 72,0 % av patienterna.
Fall av SJS och TEN har rapporterats efter godkännande för försäljning, några med dödlig utgång (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Immunrelaterad kolit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad kolit hos 0,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,4 %) och grad 3 (0,2 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 6,0 månader (intervall: 6,0 dagar till 26,5 månader), och medianduration från debut till resolution var 28,0 dagar (intervall: 9,0 dagar till 26,7 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Kolit läkte ut hos 81,8 % av patienterna.
Immunrelaterad myosit/rabdomyolys
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myosit/rabdomyolys hos 0,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,3 %), grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 15,0 dagar till 39,3 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,2 månader (intervall: 5,0 dagar till 5,2 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,2 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,5 % av patienterna. Myosit/rabdomyolys gick i regress hos 75,0 % av patienterna.
Immunrelaterade endokrinopatier
Sköldkörtelrubbningar
Hypotyreos:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypotyreos hos 13,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (6,4 %), grad 2 (7,3 %), grad 3 (0,1 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 4,0 månader (intervall: 1,0 dag till 29,9 månader). Medianduration från debut till biverkan avtagit var 2,1 månader (intervall: 2,0 dagar till 27,0 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,6 % av patienterna. Hypotyreos gick i regress hos 36,4 % av patienterna.
Hypertyreos:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypertyreos hos 5,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (4,4 %) och grad 2 (0,7 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,1 månader (intervall: 6,0 dagar till 39,4 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,4 månader (intervall: 8,0 dagar till 22,1 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,3 % av patienterna. Hypertyreos gick i regress hos 77,0 % av patienterna.
Tyreoidit:
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom tyreoidit hos 1,1 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,5 %) och grad 2 (0,6 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 2,0 månader (intervall: 14,0 dagar till 20,7 månader). Medianduration från debut till resolution var 2,0 månader (intervall: 20,0 dagar till 15,3 månader). Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Tyreoidit läkte ut hos 38,1 % av patienterna.
Binjurebarksinsufficiens
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom binjurebarksinsufficiens hos 0,5 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 2 (0,3 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 10,3 månader (intervall: 1,4 månader till 16,9 månader). Medianduration från debut till resolution var 1,9 månader (intervall: 30,0 dagar till 13,6 månader. Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Binjurebarksinsufficiens gick i regress hos 30,0 % av patienterna.
Hypofysit
Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom hypofysit (grad 2) hos 0,3 % av patienterna.
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 9,0 månader (intervall: 22,0 dagar till 16,2 månader). Medianduration från debut till resolution var 2,3 månader (endast en händelse i regress). Tislelizumab sattes inte ut permanent hos någon av patienterna och inget uppehåll i behandlingen med tislelizumab gjordes hos någon patient. Hypofysit läkte ut hos 20 % av patienterna.
Diabetes mellitus typ 1
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom diabetes mellitus typ 1 hos 0,6 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,3 %) och grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 6,5 månader (intervall:1,1 månader till 36,1 månader). Medianduration från debut till resolution var 22,0 dagar (intervall: 5,0 dagar till 3,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,2 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,2 % av patienterna. Diabetes mellitus typ 1 läkte ut hos 8,3 % av patienterna.
Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion hos 0,2 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,1 %), grad 2 (0,1 %) och grad 3 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,5 månader (intervall: 15,0 dagar till 12,1 månader). Medianduration från debut till resolution var 9,0 dagar (densamma för 2 utläkta händelser). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna. Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion gick tillbaka hos 50,0 % av patienterna.
Immunrelaterad myokardit
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom immunrelaterad myokardit hos 0,8 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 1 (0,4 %), grad 2 (0,2 %), grad 3 (0,2 %) och grad 4 (0,1 %).
Mediantiden från första dos till biverkningsdebut var 1,6 månader (intervall: 14,0 dagar till 33,6 månader), och medianduration från debut till resolution var 1,2 månader (intervall: 4,0 dagar till 15,6 månader). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,4 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,4 % av patienterna. Myokardit läkte ut hos 60,0 % av patienterna.
Myokardit förekom hos 1,2 % av patienterna som behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi, inklusive händelser av grad 5 (0,2 %).
Klasseffekter av immuncheckpointhämmare
Följande biverkningar har rapporterats vid behandling med andra immuncheckpointhämmare och kan eventuellt uppträda även vid användning av tislelizumab för behandling av exokrin pankreasinsufficiens.
Infusionsrelaterade reaktioner
Bland patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 3,0 % av patienterna, vilket inkluderade händelser av grad 3 (0,1 %). Tislelizumab sattes ut permanent hos 0,1 % av patienterna och uppehåll i behandlingen gjordes hos 0,1 % av patienterna.
Efter godkännande för försäljning har fall av anafylaxi rapporterats, inklusive anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock.
Avvikande laboratorievärden
Hos patienter behandlade med tislelizumab som monoterapi var andelen patienter vars laboratorievärden förändrades från baslinjen till avvikande värden av grad 3 eller 4 som följer: 0,1 % för förhöjt hemoglobin, 4,4 % för sänkt hemoglobin, 0,9 % för minskat antal leukocyter, 8,9 % för minskat antal lymfocyter, 0,2 % för ökat antal lymfocyter, 2,1 % för minskat antal neutrofiler, 1,3 % för minskat antal trombocyter, 2,6 % för förhöjt alaninaminotransferas, 0,3 % för sänkt albumin, 2,7 % för förhöjt alkaliskt fosfatas, 4,8 % för förhöjt aspartataminotransferas, 2,8 % för förhöjt bilirubin, 1,9 % för förhöjt kreatinkinas, 1,2 % för förhöjt kreatinin, 4,4 % för förhöjt glukos, 0,5 % för sänkt glukos, 0,9 % för förhöjt kalium, 2,9 % för sänkt kalium, 0,1 % för förhöjt natrium, 6,5 % för sänkt natrium.
Hos patienter behandlade med tislelizumab i kombination med kemoterapi var andelen patienter vars laboratorievärden förändrades från baslinjen till avvikande värden av grad 3 eller 4 som följer: 14,2 % för sänkt hemoglobin, 23,3 % för minskat antal leukocyter, 17,9 % för minskat antal lymfocyter, 0,1 % för ökat antal lymfocyter, 47,2 % för minskat antal neutrofiler, 14,1 % för minskat antal trombocyter, 3,5 % för förhöjt alaninaminotransferas, 0,5 % för sänkt albumin, 0,8 % för förhöjt alkaliskt fosfatas, 3,1 % för förhöjt aspartataminotransferas, 2,0 % för förhöjt bilirubin, 2,3 % för förhöjt kreatinkinas, 1,8 % för förhöjt kreatinin, 0,5 % för sänkt glukos, 1,2 % för förhöjt glukos, 1,3 % för förhöjt kalium, 7,6 % för sänkt kalium, 0,3 % för förhöjt natrium och 11,5 % för sänkt natrium.
Immunogenicitet
Av 3 614 patienter som var utvärderingsbara avseende läkemedelsantikroppar (ADA) testades 21,1 % positivt för behandlingsorsakade ADA och neutraliserande antikroppar (NAb) uppmättes hos 0,9 % av patienterna. Populationsfarmakokinetisk analys visade att ADA-status var en statistiskt signifikant kovariat för clearance. Dock verkar inte närvaron av behandlingsorsakade ADA mot tislelizumab ha någon kliniskt betydelsefull inverkan på farmakokinetik eller effekt.
Bland patienter som var utvärderingsbara avseende ADA och som fick 200 mg var tredje vecka som monoterapi eller i kombination med kemoterapi (inklusive 400 mg adjuvant en gång var sjätte vecka vid resektabel NSCLC) observerades följande frekvenser av biverkningar för den ADA-positiva jämfört med den ADA-negativa populationen: grad ≥3 biverkningar 52,5 % mot 42,1 %, allvarliga biverkningar (SAEs) 39,0 % mot 31,8 %, biverkningar som resulterade i att behandlingen med tislelizumab avbröts 12,3 % mot 11,4 % (för monoterapi); biverkningar av grad ≥ 3 80,0 % jämfört med 78,6 %, allvarliga biverkningar 43,3 % jämfört med 41,0 %, biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen med tislelizumab 13,6 % jämfört med 13,5 % (för kombinationsbehandling). Patienter som utvecklade behandlingskrävande ADA tenderade att ha totalt sett sämre hälso- och sjukdomskarakteristika vid baslinjen vilket kan påverka tolkningen av säkerhetsanalysen. Tillgängliga data gör det inte möjligt att dra några säkra slutsatser om mönster av biverkningar.
Äldre
Inga övergripande skillnader i säkerheten observerades med tislelizumab som monoterapi eller i kombination med kemoterapi mellan patienter under 65 år och patienter som var mellan 65 och 74 år. Data om patienter 75 år och äldre är alltför begränsade för att några slutsatser ska kunna dras.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns ingen information om överdosering av tislelizumab. I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningsreaktioner och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.
Verkningsmekanism
Tislelizumab är en humaniserad monoklonal IgG4- (immunglobulin G4-) antikropp mot PD-1 som binder till den extracellulära domänen hos humant PD-1. Den blockerar kompetitivt bindningen av både PD-L1 och PD-L2, hämmar PD-1-medierad negativ signalering och förstärker aktiviteten hos T-celler i cellbaserade in vitro-analyser.
Klinisk effekt och säkerhet
Baserat på modellering och simulering av exponerings-respons-sambanden för effekt och säkerhet för tislelizumab finns det inga kliniskt signifikanta skillnader i effekt eller säkerhet mellan doserna på 200 mg en gång var 3:e vecka respektive 400 mg en gång var 6:e vecka.
Icke-småcellig lungcancer
Neoadjuvant och adjuvant behandling av resektabel NSCLC: BGB‑A317‑315
BGB‑A317‑315 var en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie i fas 3 för att undersöka effekten och säkerheten för neoadjuvant behandling med tislelizumab plus platinabaserad kemoterapi följt av adjuvant tislelizumab jämfört med neoadjuvant behandling med placebo plus platinabaserad kemoterapi följt av adjuvant placebo hos patienter med resektabel NSCLC i stadium II eller stadium IIIA.
Studien inkluderade patienter som hade histologiskt bekräftad NSCLC i stadium II eller stadium IIIA (AJCC, 8:e utgåvan) med ECOG‑funktionsstatus 0 eller 1 utan kända EGFR‑mutationer eller ALK‑translokationer och med bekräftad lämplighet för R0‑resektion med kurativ avsikt. Patienter med NSCLC i stadium IIIB var inte inkluderade i studien.
Följande urvalskriterier definierar patienter med hög risk för recidiv som inkluderades i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med sjukdom i stadium II–IIIA enligt sjukdomsstadierna klassificerade enligt AJCC 8:e utgåvan:
Tumörstorlek > 4 cm; eller tumörer oavsett storlek med antingen N1- eller N2‑status.
Tumörer som är invasiva i thorax strukturer (direkt invasiv i viscerala lungsäcken, parietala lungsäcken, bröstväggen, diafragman, diafragmanerven, mediastinala lungsäcken, parietala hjärtsäcken).
Tumörer > 4 cm som orsakar obstruktiv lungkollaps som sträcker sig till hilum, eller involverar en del av eller hela lungan, eller involverar en huvudbronk oavsett avstånd till carina eller invaderar viscerala pleura (PL1 eller PL2) för N0‑status.
Tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob som den primära lungcancern.
Totalt randomiserades 453 patienter (1:1) till att få:
Tislelizumabgrupp: neoadjuvant tislelizumab 200 mg dag 1 i kombination med antingen cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min och antingen pemetrexed 500 mg/m2 eller paklitaxel 175 mg/m2 dag 1 i varje 21‑dagarscykel under 3–4 cykler. Efter kirurgi administrerades adjuvant tislelizumab 400 mg var 6:e vecka i upp till 8 cykler.
Placebogrupp: neoadjuvant placebo dag 1 i kombination med antingen cisplatin 75 mg/m2 eller karboplatin AUC 5 mg/ml/min och antingen pemetrexed 500 mg/m2 eller paklitaxel 175 mg/m2 dag 1 i varje 21‑dagarscykel under 3–4 cykler. Efter kirurgi administrerades adjuvant placebo var 6:e vecka i upp till 8 cykler.
Patienter med tumörer av icke‑skivepiteltyp fick pemetrexed medan patienter med tumörer av skivepiteltyp fick paklitaxel, valet mellan cisplatin och karboplatin gjordes av prövarna för alla patienter. Om indicerat fick patienterna postoperativ adjuvant strålbehandling före adjuvant tislelizumab eller placebo. Administrering av tislelizumab och kemoterapi fortsatte fram till behandlingens slut, sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller patientens och/eller prövarens beslut att avbryta studiebehandlingen.
De dubbla primära effektmåtten var händelsefri överlevnad (event‑free survival, EFS) enligt blindad oberoende central granskning (blinded independent central review, BICR) och betydelsefullt patologiskt svar (major pathological response, MPR) enligt blindad oberoende patologisk granskning (blinded independent pathological review, BIPR). De sekundära effektmåtten för effekt omfattade komplett patologisk svarsfrekvens (pathological complete response, pCR) enligt BIPR och total överlevnad (overall survival, OS).
Demografi och baslinjeegenskaper var generellt balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Karakteristika vid studiestart för samtliga 453 randomiserade patienter var: medianålder 62 år (intervall 30 till 80 år); 40 % var ≥ 65 år; 3,3 % var ≥ 75 år; 90,5 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina), 65,3 % hade ECOG‑funktionsstatus 0; 84,5 % var aktiva eller före detta rökare; 78,1 % hade tumörer av skivepiteltyp; 58,5 % hade sjukdom i IIIA; 57,8 % hade PD‑L1‑uttryck ≥ 1 %.
84,1 % av patienterna i behandlingsgruppen med tislelizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi genomgick komplett resektion jämfört med 76,2 % av patienterna i behandlingsgruppen med enbart platinabaserad kemoterapi.
Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av MPR, EFS, pCR och OS för patienter som randomiserades till tislelizumabgruppen jämfört med placebogruppen.
Vid den fördefinierade interimsanalysen av EFS (brytdatum 21 augusti 2023) var EFS‑riskkvoten (HR) 0,56 (95 % KI: 0,40; 0,79; 1‑sidigt p‑värde på 0,0003) och medianuppföljningstid för OS baserat på omvända Kaplan‑Meier‑estimeringar 24,6 månader i tislelizumabgruppen och 22,7 månader i placebogruppen.
Tabell 3, figur 1 och figur 2 sammanfattar effektmåtten.
Vid den fördefinierade finala analysen (brytdatum 7 mars 2025) var medianuppföljningstid för OS baserat på omvända Kaplan‑Meier‑estimeringar 43,3 månader (95 % KI: 41,2; 44,6) i tislelizumabgruppen och 41,6 månader (95 % KI: 39,9; 43,8) i placebogruppen.
Tabell 3 Effektresultat i BGB‑A317‑3151
Tabellrubrik:
Figur 1 Kaplan‑Meier-kurva över händelsefri överlevnad (EFS) i BGB‑A317‑315
Figur 2 Kaplan‑Meier-kurva över total överlevnad (OS) i BGB‑A317‑315
I studie BGB‑A317‑315 utfördes en subgruppsanalys hos patienter vars tumörer uttryckte PD‑L1 ≥ 1 % (tislelizumabgrupp [n = 130; 58 %] jämfört med placebogrupp [n = 132; 58 %]) och PD‑L1 < 1 % (vilket utesluter icke‑uppskattningsbara) (tislelizumabgrupp [n = 89; 39 %] jämfört med placebogrupp [n = 84; 37 %]). EFS‑riskkvoten var 0,53 (95 % KI: 0,35; 0,79) hos patienter med PD‑L1 ≥ 1 % och 0,70 (95 % KI: 0,43; 1,14) hos patienter med PD‑L1 < 1 %. OS‑riskkvoten var 0,61 (95 % KI: 0,38; 0,98) hos patienter med PD‑L1 ≥ 1 % och 0,91 (95 % KI: 0,50; 1,64) hos patienter med PD‑L1 < 1 %.
Första linjens behandling av NSCLC av icke-skivepiteltyp: BGB‑A317‑304
BGB‑A317‑304 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med platina-pemetrexed jämfört med enbart platina-pemetrexed som första linjens behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte var lämpliga för kirurgisk resektion eller platinabaserad kemoradioterapi, eller metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp.
Från studien exkluderades patienter med aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, kända EGFR-mutationer eller ALK-translokationer som var känsliga för den tillgängliga målriktade behandlingen med hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmande behandlingar.
Totalt randomiserades 334 patienter (2:1) till att få tislelizumab 200 mg kombinerat med pemetrexed 500 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 (T+PP-armen, N = 223) eller pemetrexed 500 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 (PP-armen, N = 111). Valet av platina (cisplatin eller karboplatin) gjordes av prövaren.
Behandlingen gavs i 3-veckorscykler. Efter administrering av 4, 5 eller 6 cykler med kemoterapi eller tislelizumab kombinerat med kemoterapi enligt prövarens val, fick patienterna i T+PP-armen tislelizumab 200 mg kombinerat med pemetrexed 500 mg/m2 i en 3-veckorscykel fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna i PP-armen fick enbart pemetrexed 500 mg/m2 fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna med sjukdomsprogression, bekräftat av en oberoende granskningskommitté (IRC), fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi i 3‑veckorscykler.
Randomiseringen stratifierades efter PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (< 1 % eller 1‑49 % eller ≥ 50 %) och sjukdomsstadium (IIIB eller IV), klassificerat enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7:e utgåvan av Cancer Staging Manual. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning på tumören. Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna, därefter var 9:e vecka under nästkommande 6 månader, därefter var 12:e vecka.
Baslinjekaraktäristika för patienterna i studie BGB-A317-304 var: medianålder 61 år (intervall: 25 till 75), 29 % var 65 år eller äldre; 74 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina); 23,4 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 76,6 % hade ECOG 1; 18,3 % hade sjukdom i stadium IIIB; 26,6 % hade okänd status avseende ALK-rearrangemang och 73,4 % var negativa för ALK-rearrangemang; 36,2 % hade aldrig rökt; 5,4 % hade hjärnmetastaser. Ålder, kön, ECOG-funktionsstatus, stadium, rökstatus, PD-L1 TC-poäng och tidigare cancerbehandlingar var balanserade mellan grupperna.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1 bedömt av IRC i intent-to-treat-gruppen (ITT). Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt IRC och prövarbedömning.
Studien uppnådde det primära effektmåttet vid interimsanalysen (vid brytpunkten den 23 januari 2020) och visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS med T+PP jämfört med PP. Den stratifierade riskkvoten var 0,65 (95 % KI: 0,47; 0,91; p = 0,0054) med en median-PFS på 9,7 månader med T+PP och 7,6 månader med PP. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 9,9 månader i T+PP-armen och 9,7 månader i PP-armen.
Effektresultat från den slutliga analysen (vid brytpunkten den 26 oktober 2020) var konsistenta med resultaten av interimsanalysen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 18,4 månader i T+PP-armen och 18,0 månader i PP-armen.
Av de 334 patienterna i studie BGB-A317-304 hade 110 (33 %) patienter ett PD‑L1-uttryck i tumörcellerna på ≥ 50 %. Av dessa ingick 74 patienter i tislelizumab- och kemoterapigruppen och 36 patienter i placebo- och kemoterapigruppen. Effektresultat för patienter med tumörcells-PD-L1-uttryck ≥ 50 % från den slutliga analysen visas i tabell 4 och Kaplan-Meier-kurvan för PFS och OS presenteras i figurerna 3 respektive 4.
Tabell 4 Effektresultat i BGB‑A317‑304 hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 50 %
Tabellrubrik:
Figur 3 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑304 hos patienter med PD-L1 ≥ 50 %
Figur 4 Kaplan‑Meier-kurva över OS I BGB-A317-304 hos patienter med PD-L1 ≥ 50%
Första linjens behandling av NSCLC av skivepiteltyp: BGB‑A317‑307
BGB‑A317‑307 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med paklitaxel plus karboplatin eller nab-paklitaxel plus karboplatin jämfört med effekten och säkerheten för enbart paklitaxel plus karboplatin som fösta linjens behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad NSCLC av skivepiteltyp som inte var lämpliga för kirurgisk resektion eller platinabaserad kemoradioterapi, eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp.
Från studien exkluderades patienter med aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser, kända EGFR-mutationer eller ALK-translokationer som var känsliga för den tillgängliga målriktade behandlingen med hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmande behandlingar.
Totalt randomiserades 360 patienter (1:1:1) till att få tislelizumab 200 mg kombinerat med paklitaxel 175 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+PC-armen, N = 120), eller tislelizumab 200 mg kombinerat med nab-paklitaxel 100 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+nPC-armen, N = 119), eller paklitaxel 175 mg/m2 och karboplatin AUC 5 mg/ml/min (PC-armen, N = 121).
Behandlingen gavs i 3-veckorscykler tills patienten fått 4 till 6 cykler med kemoterapi eller tislelizumab kombinerat med kemoterapi enligt prövarens val. Patienterna i T+nPC-armen och T+PC-armen fick tislelizumab fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna i PC-armen med sjukdomsprogression fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi i 3-veckorscykler.
Randomiseringen stratifierades efter PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (< 1 % eller 1‑49 % eller ≥ 50 %) och tumörstadium (IIIB eller IV), klassificerat enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7:e utgåvan av Cancer Staging Manual. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning i tumörcellerna. Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna, därefter var 9:e vecka under nästkommande 6 månader, därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 62,0 år (intervall: 34 till 74), 35,3 % var 65 år eller äldre; 91,7 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina); 23,6 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 76,4 % hade ECOG 1; 33,9 % hade sjukdom i stadium IIIB och 66,1 % i stadium IV vid baslinjen; 16,4 % hade aldrig rökt; 38,3 % hade PD‑L1 i TC < 1 %, 25,3 % hade PD‑L1 i TC 1‑49 %, 34,7 % hade PD‑L1 i TC ≥ 50 %. Ålder, kön, ECOG-funktionsstatus, stadium, rökstatus, PD-L1-uttryck och tidigare cancerbehandlingar var balanserade mellan grupperna.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST v1.1 bedömt av IRC i intent-to-treat-analysen (ITT), vilket skulle testas sekventiellt i arm T+PC jämfört med PC och arm T+nPC jämfört med PC. Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt IRC och prövarbedömning.
Studien uppnådde det primära effektmåttet vid interimsanalysen (vid brytpunkten den 6 december 2019) och visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS med tislelizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin (T+PC-armen) och tislelizumab i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin (T+nPC-armen) jämfört med enbart paklitaxel och karboplatin (PC-armen). Stratifierad riskkvot (T+PC-armen jämfört med PC-armen) var 0,48 (95 % KI: 0,34, 0,69; p < 0,0001). Stratifierad riskkvot (T+nPC-armen jämfört med PC-armen) var 0,45 (95 % KI: 0,32, 0,64; p < 0,0001). Medianvärdet för PFS var 7,6 månader i T+PC-armen, 7,6 månader i T+nPC-armen och 5,4 månader i PC-armen. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 8,8 månader i T+PC-armen, 8,8 månader i T+nPC-armen och 8 månader i PC-armen.
Den slutliga analysen (vid brytpunkten den 30 september 2020) påvisade resultaten av interimsanalysen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 18,8 månader i T+PC-armen, 18,9 månader i T+nPC-armen och 18,1 månader i PC-armen.
Effektresultat från den slutliga analysen visas i tabell 5, figur 5 och figur 6.
Tabell 5 Effektresultat i BGB‑A317
Tabellrubrik:
Figur 5 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑307 enligt IRC
T+PC-armen jämfört med T+nPC-armen jämfört med PC-armen
Figur 6 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB-A317-307
T+PC-armen jämfört med T+nPC-armen jämfört med PC-armen
Undergruppsanalyser visade på konsekvent effekt på PFS i samtliga större demografiska och prognostiska undergrupper, däribland PD-L1-uttryck < 1 %, 1 till 49 % and ≥ 50 % och sjukdomsstadium IIIB och IV:
för T+PC, med PFS riskkvot på 0,57 (95 % KI, HR = 0,34, 0,94) för PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % KI, HR = 0,21, 0,76) för 1 till 49 % och 0,44 (95 % KI, HR = 0,26, 0,75) för ≥ 50 %.
för T+nPC, med PFS riskkvot på 0,65 (95 % KI, HR = 0,40, 1,06) för PD-L1 < 1 %, 0,40 (95 % KI, HR = 0,22, 0,74) för 1 till 49 % och 0,33 (95 % KI, HR = 0,18, 0,59) för ≥ 50 %
Tidigare behandlad NSCLC: BGB-A317-303
BGB‑A317‑303 var en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab jämfört med docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (av skivepiteltyp eller icke-skivepiteltyp), vars sjukdom hade progredierat efter en tidigare platinabaserad behandling.
Från studien exkluderades patienter med känd EGFR-mutation eller ALK-rearrangemang, tidigare behandling med PD-L1-hämmare eller CTLA-4-hämmare, aktiv autoimmun sjukdom, eller något tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunhämmare.
Totalt randomiserades 805 patienter (2:1) till att få tislelizumab 200 mg intravenöst var 3:e vecka (N = 535) eller docetaxel 75 mg/m2 intravenöst var 3:e vecka (N = 270). Randomiseringen stratifierades efter histologi (av skivepiteltyp eller icke-skivepiteltyp), behandlingslinje (andra eller tredje), samt PD-L1-uttryck i tumörceller (TC) (≥ 25 % eller < 25 %). Administrering av docetaxel och tislelizumab fortsatte fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren i enlighet med RECIST v1.1, eller oacceptabel toxicitet. PD‑L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD‑L1-analys (SP263) som identifierade PD‑L1-infärgning på tumörcellerna. Tumöranalyser utfördes var 9:e vecka i 52 veckor efter randomiseringen och därefter var 12:e vecka. Överlevnadsstatus följdes upp var 3:e månad efter avslutad studiebehandling.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 61 år (intervall: 28 till 88), 32,4 % var 65 år eller äldre; 3,2 % var 75 år eller äldre; 77,3 % var män; 17,0 % var kaukasier och 79,9 % var asiater; 20,6 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 79,4 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 85,5 % hade metastaserad sjukdom; 30,3 % hade aldrig rökt; 46,0 % och 54,0 % hade histologi av skivepiteltyp respektive icke-skivepiteltyp; 65,8 % hade EGFR-status vildtyp och 34 % okänd EGFR-status; 46,1 % hade ALK-status vildtyp och 53,9 % okänt ALK-status; 7,1 % hade tidigare behandlade hjärnmetastaser.
57,0 % av patienterna hade PD-L1 i TC < 25 % och 42,5 % hade PD‑L1 i TC ≥ 25 %. Samtliga patienter hade tidigare genomgått kombinationsbehandling med platinadublett: 84,7 % av patienterna hade fått en behandling tidigare och 15,3 % hade fått två behandlingar.
Dubbel-primära effektmått var OS i ITT-gruppen och gruppen med PD-L1 TC-poäng ≥ 25 %. Ytterligare effektmått var prövarbedömd PFS, ORR och DoR.
BGB‑A317‑303 uppnådde båda de dubbel-primära effektmåtten på OS i ITT-gruppen och PD‑L1 ≥ 25 %. Vid den förspecificerade interimsanalysen (brytpunkt den 10 augusti 2020) sågs en statistiskt signifikant förbättring av OS i ITT-populationen. Resultaten visade på fördel för tislelizumab-armen (HR = 0,64; 95 % KI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Median-OS var 17,2 månader för tislelizumabarmen och 11,9 månader för docetaxelarmen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 19,5 månader i tislelizumab-armen och 17,0 månader i docetaxel-armen. Vid den slutliga analysen (brytpunkt den 15 juli 2021) observerades en statistiskt signifikant förbättring av OS i analysgruppen PD-L1 ≥ 25 % till förmån för tislelizumabarmen (stratifierat HR = 0,53; 95 % KI: 0,41, 0,70; p < 0,0001) med en median-OS på 19,3 månader för tislelizumabarmen och 11,5 månader för docetaxelarmen. Vid den slutliga analysen var mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod 31,1 månader i tislelizumab-armen och 27,9 månader i docetaxel-armen.
Den slutliga analysen (brytpunkt den 15 juli 2021) visade fortsatt samma effektresultat i ITT-populationen som vid interimsanalysen.
Sammanfattning av effektresultaten för BGB-A317-303 (ITT-gruppen) vid den slutliga analysen finns i tabell 6 och figur 7.
Tabell 6 Effektresultat i BGB‑A317‑303
Tabellrubrik:
Figur 7 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑303 (ITT-gruppen)
Vid förspecificerade undergruppsanalyser sågs en konsekvent positiv behandlingseffekt på OS till fördel för tislelizumab i alla större demografiska och prognostiska undergrupper.
I tabell 7 sammanfattas effektresultat för OS indelat efter PD-L1-uttryck (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) i fördefinierade subgruppsanalyser.
Tabell 7 Effektresultat för OS indelat efter PD‑L1-uttryck (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) i BGB‑A317‑303
Tabellrubrik:
Småcellig lungcancer
Första linjens behandling av SCLC i utbrett stadium: BGB‑A317‑312
BGB‑A317‑312 var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie i fas 3 för att undersöka effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med cisplatin eller karboplatin plus etoposid jämfört med placebo i kombination med cisplatin eller karboplatin plus etoposid som första linjens behandling av patienter med småcellig lungcancer i utbrett stadium (extensive-stage small cell lungcancer, ES‑SCLC).
Studien inkluderade patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos på ES‑SCLC som inte fått någon tidigare systemisk behandling för ES-SCLC och med en ECOG-funktionsstatus på 0 eller 1.
Totalt randomiserades 457 patienter (1:1) till att få:
Tislelizumab + kemoterapi-armen: tislelizumab 200 mg plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 dag 1 och etoposid 100 mg/m2 intravenöst dagarna 1, 2 och 3 i varje 21-dagarscykel under högst 4 cykler.
Placebo + kemoterapi-armen: placebo plus karboplatin AUC 5 mg/ml/min eller cisplatin 75 mg/m2 dag 1 och etoposid 100 mg/m2 intravenöst dagarna 1, 2 och 3 i varje 21-dagarscykel under högst 4 cykler.
Valet av platinamedel (cisplatin eller karboplatin) gjordes enligt prövarens bedömning. Tislelizumab 200 mg som monoterapi eller placebo fortsatte var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, förlust av klinisk nytta eller oacceptabel toxicitet.
Randomiseringen stratifierades efter ECOG-funktionsstatus (0 eller 1), prövarens val av kemoterapi (karboplatin eller cisplatin) och hjärnmetastaser (ja eller nej).
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i intent‑to‑treat‑gruppen. De sekundära resultatmåtten för effekt omfattade progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd av prövaren, objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) enligt RECIST v1.1.
Demografi och baslinjeegenskaper var generellt balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Baslinjeegenskaperna för samtliga 457 randomiserade patienter var: medianålder 62 år (intervall: 31 till 78 år); 37,2 % var ≥ 65 år; 81,4 % var män; 100 % var asiater (alla rekryterade i Kina), 84,9 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 1,1 % hade en anamnes på hjärnmetastaser; 79 % fick karboplatin enligt prövarens val; 62,6 % var aktiva rökare; och 89,3 % hade sjukdom i stadium IV definierat enligt AJCC 7:e utgåvan.
Vid tidpunkten för den fördefinierade finala analysen (brytpunkt den 19 april 2023) visade BGB‑A317‑312 en statistiskt signifikant förbättring av OS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi jämfört med gruppen som fick placebo plus kemoterapi. Stratifierat HR var 0,75 (95 % KI: 0,61; 0,93; 1-sidigt p-värde på 0,004), med en median-OS på 15,5 månader i tislelizumab plus kemoterapi-gruppen jämfört med 13,5 månader i placebo plus kemoterapi-gruppen.
En deskriptiv uppdaterad analys (brytpunkt den 29 december 2023) visade fortsatt samma effektresultat som den slutliga analysen. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 39,8 månader (95 % KI: 36,2 till 41,4 månader) i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi och 36,4 månader (95 % KI: 35,0 till 40,9 månader) i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
Effektresultaten för den uppdaterade analysen finns i tabell 8 och figur 8. Data för patienter med hjärnmetastaser är alltför begränsade för att dra några slutsatser om denna population.
Tabell 8 Effektresultat i BGB A317 312 – Uppdaterad analys
Figur 8 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑312
Adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (G/GEJ)
Första linjens behandling av G/GEJ-adenokarcinom: BGB‑A317‑305
BGB‑A317‑305 var en randomiserad, multicenter, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-studie som jämförde effekten och säkerheten av tislelizumab i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi med effekten och säkerheten av placebo i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi som första linjens behandling hos patienter med lokalt avancerat, icke‑resektabelt eller metastaserande G/GEJ-adenokarcinom.
Studien inkluderade enbart patienter med histologiskt bekräftat adenokarcinom som inte fått någon tidigare systemisk behandling för avancerad sjukdom. Patienterna kunde ha fått tidigare neoadjuvant eller adjuvant behandling, förutsatt att den var slutförd och patienten inte hade haft något recidiv eller någon sjukdomsprogress i minst 6 månader.
Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens nivå av PD‑L1-uttryck. Detta utvärderades prospektivt vid ett centralt laboratorium med hjälp av poäng för tumörområdespositivitet (TAP), vilket definieras som total andel av tumörområdet (tumör och eventuell desmoplastisk stroma) som täcks av tumörceller med PD‑L1-membraninfärgning (av någon intensitet) och tumörassocierade immunceller med PD‑L1-infärgning (av någon intensitet), visuellt skattat av patologer med hjälp av Ventana-PD‑L1-analysen (SP263).
Studien exkluderade patienter som hade skivepitelcancer, odifferentierad eller annan histologisk typ av G/GEJ-cancer och patienter som hade kända HER‑2-positiva tumörer.
Randomiseringen stratifierades efter geografisk region (Kina [inklusive Taiwan] eller Japan och Sydkorea eller övriga världen [rest of the world, ROW; inklusive USA och Europa]), efter PD‑L1-uttryck (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % eller PD‑L1 TAP-poäng < 5 %), efter förekomst av peritoneal metastas (ja eller nej) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC) (oxaliplatin med kapecitabin eller cisplatin med 5‑FU).
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg eller placebo var tredje vecka i kombination med platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi enligt en 21-dagarscykel. Tislelizumab (eller placebo) administrerades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter 24 månaders behandling kunde studiebehandlingen fortsätta längre än två år om prövaren ansåg att detta var i patientens bästa intresse baserat på en bedömning av klinisk nytta och potentiella risker.
Kemoterapin bestod av:
oxaliplatin 130 mg/m² intravenöst dag 1 och kapecitabin 1 000 mg/m2 oralt två gånger dagligen 14 dagar i följd, vilket upprepades var tredje vecka; oxaliplatin administrerades i upp till 6 cykler och kapecitabin administrerades som underhållsbehandling enligt prövarens bedömning fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet,
eller
cisplatin 80 mg/m² intravenöst dag 1 och 5‑FU 800 mg/m2/dag genom kontinuerlig intravenös infusion under 24 timmar dagligen dag 1‑5, vilket upprepades var tredje vecka; cisplatin och 5‑FU gavs i upp till 6 cykler.
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i den PD‑L1-positiva gruppen (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %) och ITT-gruppen (alla randomiserade patienter). De sekundära resultatmåtten för effekt var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1, samt hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).
Tumöranalyser utfördes var sjätte vecka under de första 48 veckorna och därefter ungefär var nionde vecka.
Totalt randomiserades 997 patienter till antingen gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi (n = 501) eller gruppen som fick placebo + kemoterapi (n = 496). Av de 997 patienterna hade 546 (54,8 %) PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (tislelizumab + kemoterapi: n = 274; placebo + kemoterapi: n = 272). 931 patienter (93,4 %) behandlades med oxaliplatin + kapecitabin (tislelizumab + kemoterapi: n = 466; placebo + kemoterapi: n = 465).
Hos patienter vars tumörer har PD‑L1-uttryck med en TAP-poäng ≥ 5 % var baslinjekaraktäristika för studiepopulationen: medianålder 62 år (intervall: 23 till 84), 39,2 % var 65 år eller äldre; 72,2 % var män; 23,1 % var kaukasier och 73,8 % asiater; 33,7 % med ECOG-funktionsstatus 0 och 66,3 % med ECOG-funktionsstatus 1. Hos totalt 79,9 % patienter var magen det primära tumörstället; 98,5 % av patienterna hade metastatisk sjukdom vid baslinjen; 43,6 % och 39,7 % patienter hade levermetastas respektive peritoneal metastas.
Vid den förspecificerade interimsanalysen visade BGB‑A317‑305 en statistiskt signifikant förbättring av OS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi jämfört med gruppen som fick placebo + kemoterapi hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,74 (95 % KI: 0,59 till 0,94; 1-sidigt p-värde på 0,0056), med en median OS på 17,2 månader i tislelizumab + kemoterapi-gruppen jämfört med 12,6 månader i placebo + kemoterapi-gruppen. Studien visade även en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,67 (95 % KI: 0,55 till 0,83; 1-sidigt p-värde < 0,0001), med en median PFS på 7,2 månader för tislelizumab + kemoterapi jämfört med 5,9 månader för placebo + kemoterapi.
Vid den förspecificerade slutliga analysen visade BGB‑A317‑305 en statistiskt signifikant förbättring för alla randomiserade patienter. Den stratifierade riskkvoten (HR) var 0,80 (95 % KI: 0,70 till 0,92; 1-sidigt p-värde på 0,0011), med en median OS på 15,0 månader i gruppen som fick tislelizumab + kemoterapi jämfört med 12,9 månader i gruppen som fick placebo + kemoterapi. De uppdaterade resultaten för OS hos patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % visade samma resultat som vid den primära analysen.Den slutliga analysens effektresultat från patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % visas i tabell 9 och i figur 9.
Tabell 9 Effektresultat i BGB‑A317‑305 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (slutlig analys)
Tabellrubrik:
Figur 9 Kaplan-Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑305 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % (slutlig analys)
Både log‑rank-test och Cox regressionsmodell stratifierades efter regioner (Östasien eller USA, Europa) och förekomst av peritoneal metastas.
Skivepitelcancer i esofagus (OSCC)
Första linjens behandling av OSCC: BGB‑A317‑306
BGB‑A317‑306 var en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, global fas 3-studie för att jämföra effekten av tislelizumab i kombination med platinabaserad kemoterapi med effekten av placebo i kombination med platinabaserad kemoterapi hos patienter med icke‑resektabel, lokalt avancerad recidiverande eller metastaserande OSCC.
Studien rekryterade patienter som inte var mottagliga för kurativt syftande kemoradioterapi eller kirurgi. Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens nivå av PD‑L1-uttryck. Om möjligt, testades arkiverade eller färska tumörprover retrospektivt avseende PD‑L1-uttryck. PD‑L1-uttrycket utvärderades med hjälp av poäng för tumörområdespositivitet (tumour area positivity, TAP), definierat som den totala andelen av tumörområdet (tumör och eventuell desmoplastisk stroma) som täcks av tumörceller med PD‑L1-membraninfärgning av någon intensitet och tumörassocierade immunceller med PD‑L1-infärgning av någon intensitet, enligt en visuell skattning med hjälp av VENTANA PD‑L1-analysen (SP263).
Patienter som tidigare fått systemisk behandling för avancerad eller metastaserande sjukdom exkluderades. Ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader krävdes om patienten tidigare fått neoadjuvant/adjuvant behandling med platinabaserad kemoterapi.
Studien exkluderade patienter som hade evidens på fistel eller fullständig esofagusobstruktion som inte var mottaglig för behandling.
Randomiseringen stratifierades efter region (Asien [utom Japan] eller Japan eller övriga världen [rest of world, ROW]), tidigare definitiv behandling (ja eller nej) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC; platina med fluoropyrimidin eller platina med paklitaxel).
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg eller placebo var tredje vecka i kombination med prövarens val av kemoterapi (ICC) enligt en 21-dagarscykel. Den dubbla kemoterapiregimen bestod av:
platina (cisplatin [60‑80 mg/m2 intravenöst dag 1] eller oxaliplatin [130 mg/m2 intravenöst dag 1]) och en fluoropyrimidin (5-FU [750‑800 mg/m2 intravenöst dag 1‑5] eller kapecitabin [1 000 mg/m2 oralt två gånger dagligen dag 1‑14]), eller
platina (cisplatin [60‑80 mg/m2 intravenöst dag 1 eller dag 2] eller oxaliplatin [130 mg/m2 intravenöst dag 1 eller dag 2]) och paklitaxel (175 mg/m2 intravenöst dag 1).
Patienterna behandlades med tislelizumab i kombination med kemoterapi eller med placebo i kombination med kemoterapi fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet. Efter 24 månaders behandling kunde studiebehandlingen fortsätta om prövaren ansåg att detta var i patientens bästa intresse baserat på en bedömning av klinisk nytta och potentiella risker.
Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna och därefter var 9:e vecka.
Det primära resultatmåttet för effekt var total överlevnad (OS) i intent‑to‑treat-gruppen (ITT). Sekundära resultatmått för effekt var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1, OS i den PD‑L1-positiva delgruppen (PD‑L1 TAP-poäng ≥ 10 %) och hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL).
Totalt randomiserades 649 patienter till att få tislelizumab i kombination med kemoterapi (N = 326) eller placebo i kombination med kemoterapi (N = 323). Av de 649 patienterna fick 290 (44,7 %) patienter platina + fluoropyrimidin, 358 patienter hade PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %, 184 patienter hade PD‑L1 TAP-poäng < 5 % och 107 patienter hade en okänd PD‑L1-status.
Baslinjekaraktäristika för patienter vars tumörer har PD-L1-uttryck med en TAP-poäng ≥ 5 % var: medianålder 63 år (intervall: 40 till 84), 44,7 % var 65 år eller äldre, 84,9 % var män, 20,9 % var kaukasier och 78,2 % asiater. 87,7 % hade metastaserande sjukdom vid inträde i studien och 12,3 % hade lokalt avancerad sjukdom. Alla patienter hade histologiskt bekräftad skivepitelcancer. ECOG-funktionsstatus vid baslinjen var 0 (29,9 %) eller 1 (70,1 %).
Vid brytdatumet för interimsanalysen (28 februari 2022) visade BGB‑A317‑306 en statistiskt signifikant förbättring av OS hos alla randomiserade patienter. Stratifierat HR var 0,66 (95 % KI, 0,54; 0,80, 1-sidigt p-värde på < 0,0001), med en median-OS på 17,2 månader för gruppen som fick tislelizumab med kemoterapi jämfört med 10,6 månader för gruppen som fick placebo med kemoterapi.
En uppdaterad analys (upp till 3 års uppföljning; brytdatum för data den 24 november 2023) visade fortsatt samma effektresultat som vid interimsanalysen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan‑Meier-metod var 44,2 månader i gruppen som fick tislelizumab i kombination med kemoterapi och 43,8 månader i gruppen som fick placebo i kombination med kemoterapi.
Effektresultaten för patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 %, vid 3 års uppföljning, visas i tabell 10 och figur 10.
Tabell 10 Effektresultat i BGB‑A317‑306 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % – 3 års uppföljning (brytdatum för data den 24 november 2023)
Tabellrubrik:
Figur 10 Kaplan-Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑306 – patienter med PD‑L1 TAP-poäng ≥ 5 % – 3 års uppföljning (brytdatum för data den 24 november 2023)
Riskkvoten baserades på en stratifierad Cox-regressionsmodell.
Tidigare behandlad OSCC: BGB‑A317‑302
BGB‑A317‑302 var en randomiserad, kontrollerad, öppen, global fas 3-studie där man jämförde effekten av tislelizumab med kemoterapi hos patienter med ej resektabel, recidiverande, lokalt avancerad eller metastaserad OSCC som progredierat under eller efter tidigare systemisk behandling. Patienterna rekryterades utan hänsyn till tumörens PD-L1-uttryck. Om möjligt testades arkiverade eller färska tumörprover retrospektivt avseende PD-L1-uttryck. PD-L1-uttrycket utvärderades vid centrallaboratorium med användning av Ventana PD-L1-analys (SP263) som identifierade PD-L1-infärgning på såväl tumören som tumörassocierade immunceller.
Patienter som tidigare behandlats med PD-1/PD-L1-hämmare och med tumörinvasion i kringliggande organ nära sjukdomsstället i esofagus (t.ex. aorta eller luftvägar) exkluderades från studien.
Randomiseringen stratifierades efter geografisk region (Asien [förutom Japan] eller Japan eller USA/EU), ECOG-funktionsstatus (0 eller 1) och efter prövarens val av kemoterapi (ICC) (paklitaxel eller docetaxel eller irinotekan). Valet av kemoterapi gjordes av prövaren före randomiseringen.
Patienterna randomiserades (1:1) till att få tislelizumab 200 mg var 3:e vecka eller prövarens val av kemoterapi (ICC) av något av de följande, som samtliga gavs intravenöst:
paklitaxel 135‑175 mg/m² dag 1, var 3:e vecka (även i doser om 80‑100 mg/m2 per vecka enligt lokala och/eller nationella riktlinjer för standardbehandling)
docetaxel 75 mg/m2 dag 1, var 3:e vecka
irinotekan 125 mg/m2 dag 1 och 8, var 3:e vecka.
Patienterna behandlades med Tevimbra eller en av prövaren vald kemoterapi fram till sjukdomsprogression, bedömt av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet.
Tumöranalyser utfördes var 6:e vecka under de första 6 månaderna och därefter var 9:e vecka.
Primärt effektmått var total överlevnad (OS) i intent-to-treat-gruppen (ITT). Sekundära effektmått var OS i gruppen med PD-L1-positivitet (PD-L1-score vid visuell bedömning enligt Combined Positive score, nu känd som Tumour Area Positivity [TAP] PD-L1-score på ≥ 10 %), objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS) och svarsduration (DoR), bedömt av prövaren enligt RECIST v1.1.
Totalt rekryterades 512 patienter och randomiserades till tislelizumab (N = 256) eller av prövaren vald kemoterapi (N = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] eller irinotekan [n = 118]). Av de 512 patienterna hade 142 (27,7 %) PD-L1-uttryck ≥ 10 %, 222 (43,4 %) hade PD L1-uttryck < 10 % och 148 (28,9 %) hade okänd PD‑L1‑status vid baslinjen.
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 63 år (intervall: 35 till 86), 39,5 % var 65 år eller äldre, 84 % var män, 19 % var kaukasier och 80 % asiater, 25 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 75 % hade ECOG 1. 95 % av studiepopulationen hade metastaserad sjukdom när de gick med i studien. Samtliga patienter hade tidigare fått minst en kemoterapibehandling mot sin cancer, vilket hos 97 % av patienterna hade utgjorts av platinabaserad kemoterapi.
Vid tidpunkten för den förspecificerade slutliga analysen visade BGB A317 302 en statistiskt signifikant förbättring av OS hos patienterna som randomiserats till tislelizumab jämfört med hos patienterna i ICC-gruppen. Stratifierat HR var 0,70 (95 % KI: 0,57; 0,85; 1-sidigt p-värde på 0,0001) med en median-OS på 8,6 månader (95 % KI: 7,5; 10,4) i tislelizumab-armen jämfört med 6,3 månader (95 % KI: 5,3; 7,0) i ICC-armen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 20,8 månader i tislelizumabgruppen och 21,1 månader i ICC-gruppen.
En uppdaterad analys med ytterligare 24 månaders uppföljning efter den förspecificerade slutliga analysen visade fortsatt samma effektresultat som vid den slutliga analysen. Mediantiden för uppföljning enligt omvänd Kaplan-Meier-metod var 44,7 månader i tislelizumab-armen och 44,0 månader i ICC-armen.
Effektresultaten från den uppdaterade analysen visas i tabell 11 och figur 11.
Tabell 11 Effektresultat i BGB‑A317‑302 – Uppdaterad analys
Tabellrubrik:
Figur 11 Kaplan‑Meier-kurva över OS i BGB‑A317‑302 (ITT-gruppen) – uppdaterad analys
Effekt och PD-L1-subgrupper (uppdaterad analys):
Vid den uppdaterade analysen av OS i PD-L1-positiva undergrupper (PD-L1-uttryck ≥ 10 %), var stratifierad HR för OS 0,54 (95 % KI: 0,36 till 0,79). Medianöverlevnaden var 10,2 månader (95 % KI: 8,5 till 14,5 månader) i tislelizumabgruppen och 5,1 månader (95 % KI: 3,8 till 8,2 månader) i ICC-gruppen.
I den PD-L1-negativa undergruppen (PD‑L1-uttryck < 10 %) var stratifierad riskkvot (HR) för OS 0,86 (95 % KI: 0,65 till 1,14), med en total överlevnad på i median 7,5 månader (95 % KI: 5,5 till 8,9 månader i tislelizumabgruppen och 5,8 månader (95 % KI: 4,8 till 6,9 månader) i ICC-gruppen.
Nasofaryngealt karcinom (NPC)
Första linjens behandling av recidiverande eller metastaserande NPC: BGB‑A317‑309
BGB‑A317‑309 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 där man undersökte effekten och säkerheten för tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin jämfört med placebo i kombination med gemcitabin och cisplatin som första linjens behandling av patienter med recidiverande eller metastaserande NPC.
Patienterna var behandlingsnaiva för recidiverande eller metastaserande NPC. Ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader krävdes om patienten tidigare hade fått kurativt syftande neoadjuvant kemoterapi, adjuvant kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi för icke‑metastaserande sjukdom. Från studien exkluderades patienter med lokalt recidiv som var aktuella för kurativt syftande kirurgi eller strålbehandling och patienter som tidigare behandlats med PD‑1- eller PD‑L1‑hämmare.
Patienterna randomiserades (1:1) till att få antingen tislelizumab 200 mg var tredje vecka eller placebo i kombination med cisplatin 80 mg/m2 dag 1 plus gemcitabin 1 g/m2 dag 1 och dag 8 i varje 21‑dagarscykel i 4 till 6 cykler. Randomiserade patienter stratifierades efter kön samt status avseende levermetastaser.
Tislelizumab eller placebo administrerades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter i placebogruppen fick möjlighet att gå över till tislelizumab som monoterapi efter av IRC bekräftad sjukdomsprogression.
Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt av IRC enligt RECIST v1.1 i intent‑to‑treat-analysgruppen (ITT). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (OS), PFS enligt prövarens bedömning, objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DoR) bedömt av IRC.
Totalt randomiserades 263 patienter till att få antingen tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin (N = 131) eller placebo i kombination med gemcitabin och cisplatin (N = 132).
Baslinjekaraktäristika för studiepopulationen var: medianålder 50 år (intervall: 23 till 74 år), 91,6 % av patienterna var yngre än 65 år; 78,3 % av patienterna var män; 63,1 % hade ECOG‑funktionsstatus 1; 100 % var asiater (från Kina, Thailand och Taiwan); och 46,7 % var nuvarande eller tidigare rökare. 95,1 % av studiepopulationen hade metastaserad sjukdom vid randomisering, med histologiska subtyper av NPC på 86,3 % icke‑keratiniserad, 6,5 % keratiniserad skivepitelcancer och 7,2 % oklassificerad NPC. Majoriteten (76 %) av patienterna hade en Epstein‑Barr‑virus (EBV) DNA‑nivå på ≥ 500 IE/ml. Baslinjekaraktäristika var i allmänhet balanserade mellan de två grupperna.
Vid tidpunkten för den förspecificerade interimsanalysen (brytdatum för data den 26 mars 2021) visade BGB‑A317‑309 en statistiskt signifikant förbättring av PFS för patienter randomiserade till gruppen som fick tislelizumab i kombination med gemcitabin och cisplatin jämfört med gruppen som fick placebo plus gemcitabin och cisplatin. Stratifierad HR var 0,52 (95 % KI: 0,38; 0,73; 1‑sidigt p‑värde < 0,0001), med en median‑PFS på 9,2 månader i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi jämfört med 7,4 månader i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
En uppdaterad analys (brytdatum för data den 8 december 2023) visade effektresultat som överensstämde med interimsanalysen (tabell 12 och figur 12). Vid denna tidpunkt hade 52,3 % av patienterna i kontrollgruppen gått över till tislelizumab som monoterapi. Mediantiden för uppföljning av OS enligt omvänd Kaplan‑Meier‑metod var 41,4 månader i gruppen som fick tislelizumab plus kemoterapi och 40,8 månader i gruppen som fick placebo plus kemoterapi.
Data från NPC‑patienter i åldern 65 år eller äldre är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras i denna population.
Tabell 12 Effektresultat i BGB‑A317‑309 (ITT-analysgruppen) – uppdaterad analys
Tabellrubrik:
Figur 12 Kaplan‑Meier-kurva över PFS i BGB‑A317‑309 enligt IRC (ITT‑analysgruppen) – uppdaterad analys
* Kemoterapi = gemcitabin + cisplatin.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tislelizumab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer (undantaget centrala nervsystemet, hematopoetisk och lymfoid vävnad) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetiken (PK) för tislelizumab har analyserats för Tevimbra både som monoterapi och i kombination med kemoterapi.
PK för tislelizumab har beskrivits med användning av populationsfarmakokinetisk analys med sammanslagna data för 2 596 patienter med avancerade maligniteter som fick tislelizumabdoser på 0,5 till 10 mg/kg varannan vecka, 2,0 och 5,0 mg/kg kroppsvikt var 3:e vecka och 200 mg var 3:e vecka.
Tiden för att uppnå 90 % steady state är cirka 84 dagar (12 veckor) efter 200 mg-doser givna en gång var 3:e vecka, och ackumuleringskvoten vid steady state för tislelizumabs PK-exponering är cirka tvåfaldig.
Absorption
Tislelizumab administreras intravenöst och är därför fullständigt biotillgängligt omedelbart.
Distribution
En populationsfarmakokinetisk analys visar att distributionsvolymen vid steady state är 6,42 l, vilket är typiskt för monoklonala antikroppar med begränsad distribution.
Metabolism
Tislelizumab förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism.
Eliminering
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var clearance av tislelizumab 0,153 l/dag med en variabilitet mellan individer på 26,3 %. Geometriskt medelvärde för halveringstiden i terminalfasen var cirka 23,8 dagar med en variationskoefficient på 31 %.
Linjäritet/icke-linjäritet
Vid doseringsregimerna 0,5 mg/kg till 10 mg/kg en gång varannan eller var tredje vecka (inklusive 200 mg en gång var tredje vecka och 400 mg en gång var 6:e vecka) var PK för tislelizumab linjär och exponeringen dosproportionell.
Särskilda populationer
Effekterna av olika kovariater på tislelizumabs farmakokinetik har undersökts i populationsfarmakologiska analyser. Följande faktorer hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för tislelizumab: ålder (intervall 18‑90 år), vikt (intervall 32 till 130 kg), kön, etnicitet (kaukasier, asiater, övriga), lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLCr] ≥ 30 ml/min), lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 3 gånger ULN, oavsett ASAT) samt tumörbörda.
Nedsatt njurfunktion
Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CLCr 60‑89 ml/min, N = 1 046) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CLCr 30‑59 ml/min, n = 320) och patienter med normal njurfunktion (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på exponeringen för tislelizumab (se avsnitt Dosering). Baserat på det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (n = 5) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt njurfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.
Nedsatt leverfunktion
Inga dedikerade studier av tislelizumab har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. I populationsfarmakokinetiska analyser av tislelizumab fann man inga kliniskt relevanta skillnader i clearance av tislelizumab mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN, oavsett ASAT, n = 396) eller måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 till 3 x ULN, oavsett ASAT; n = 12), jämfört med hos patienter med normal leverfunktion (bilirubin ≤ ULN och ASAT = ULN, n = 2 182) (se avsnitt Dosering). På grund av det begränsade antalet patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 3 x ULN, oavsett ASAT, n = 2) kan inga säkra slutsatser dras om effekten av kraftigt nedsatt leverfunktion på tislelizumabs farmakokinetik.
I toxikologistudier med upprepad dosering till cynomolgusapor med intravenös administrering vid doserna 3, 10, 30 eller 60 mg/kg varannan vecka i 13 veckor (7 dosadministreringar) observerades ingen behandlingsrelaterad toxicitet eller histopatologiska förändringar upp till 30 mg/kg varannan vecka motsvarande 4,3 till 6,6 gånger exponeringen hos människa vid den kliniska dosen 200 mg.
Inga studier av utvecklings- eller reproduktionstoxicitet eller djurstudier av fertiliteten har utförts med tislelizumab.
Inga studier har utförts för att bedöma tislelizumabs potentiella karcinogenicitet eller gentoxicitet.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 10 mg tislelizumab.
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 100 mg tislelizumab (100 mg/10 ml).
Tislelizumab är en Fc-modifierad humaniserad monoklonal antikropp av IgG4-typ (immunglobulin G4) framställd i rekombinanta ovarieceller från kinesisk hamster.
Hjälpämne med känd effekt
Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 1,6 mg natrium och 0,2 mg polysorbat 20 (E432).
Förteckning över hjälpämnen
Natriumcitrat (dihydrat)
Citronsyramonohydrat
L-histidinhydrokloridmonohydrat
L-histidin
Trehalosdihydrat
Polysorbat 20 (E 432)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som omnämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska
3 år.
Efter öppnandet
Efter öppnandet ska läkemedlet spädas och infunderas omedelbart.
Efter beredning av infusionslösning
Tevimbra innehåller inget konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har visats i 10 dagar (240 timmar) vid 2°C till 8°C. I dessa 10 dagar (240 timmar) inräknas förvaring av utspädd lösning i kylskåp (2°C till 8°C), tid för läkemedlet att återfå rumstemperatur (25°C eller lägre) och tid för att utföra infusionen inom 4 timmar.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter spädning.
Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden. Utspädd lösning får inte frysas.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).
Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Utspädd infusionslösning ska beredas av hälso- och sjukvårdspersonal med aseptisk teknik.
Beredning av infusionslösning
Ta ut tillräckligt antal injektionsflaskor ur kylskåpet utan att skaka dem.
Inspektera varje injektionsflaska avseende partiklar och missfärgning före administreringen. Koncentratet är en klar till lätt opaliserande, färglös till ljust gul lösning. Använd inte injektionsflaskan om lösningen är grumlig, innehåller partiklar eller är missfärgad.
Vänd injektionsflaskorna försiktigt upp och ner utan att skaka dem. Dra upp tillräcklig volym ur injektionsflaskan/injektionsflaskorna i en spruta och överför lösningen till en intravenös infusionspåse innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, för att bereda en utspädd lösning med en slutlig koncentration på 2 till 5 mg/ml. Blanda den utspädda lösningen genom att försiktigt vända den upp och ner för att undvika skumbildning eller att lösningen skär sig.
Administrering
Administrera den utspädda Tevimbra lösningen via infusion genom en intravenös administreringsslang med ett sterilt, icke-pyrogent lågproteinbindande inbyggt eller monterat filter med porstorlek 0,2 eller 0,22 mikrometer och en area på cirka 10 cm².
För 200 mg en gång var 3:e vecka ska den första infusionen ges under 60 minuter. Om den tolereras väl kan efterföljande infusioner ges under 30 minuter.
Infusionen av en inledande dos av Tevimbra 400 mg ska administreras under 120 minuter (under 90 minuter om den används som efterföljande behandling efter dosen på 200 mg en gång var 3:e vecka). Om detta tolereras väl kan den andra infusionen administreras under 60 minuter. Om även den andra infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras under 30 minuter.
Inga andra läkemedel ska administreras samtidigt via samma infusionsslang.
Tevimbra får inte administreras som intravenös push eller engångsbolus.
Den intravenösa slangen måste spolas igenom efter infusionens slut.
Kassera eventuell oanvänd mängd som finns kvar i injektionsflaskan.
Injektionsflaskor med Tevimbra är endast avsedda för engångsbruk.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)
Klar till något opaliserande, färglös till svagt gul lösning.
Lösningens pH är cirka 6,5 och osmolalitet cirka 270 till 330 mOsm/kg.
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
