Kasirivimab och imdevimab är två rekombinanta humana monoklonala IgG1-antikroppar producerade med rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje injektionsflaska med kasirivimab innehåller 11,1 mg polysorbat 80.

Varje injektionsflaska med imdevimab innehåller 11,1 mg polysorbat 80.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Ronapreve kan administreras intravenöst eller subkutant beroende på patientens ålder och kroppsvikt samt beroende på den avsedda användningen (dvs. behandling eller prevention av covid-19).

Behandling av covid-19 hos vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder som väger minst 10 kg och inte behöver syrgastillförsel

Rekommendationer om dosering visas i tabell 1. För dessa patienter ska behandling med kasirivimab och imdevimab inledas inom 7 dagar efter debut av symtom på covid-19.

Tabell 1: Rekommendationer om dosering av kasirivimab och imdevimab för behandling av vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder som inte behöver syrgastillförsel

Patientens kroppsvikt	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
10 kg till mindre än 20 kg	155 mg kasirivimab 155 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml	1,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 1,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	2,6 ml	2 timmar
20 kg till mindre än 40 kg	270 mg kasirivimab 270 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	Totalt 2,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab Totalt 2,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	4,6 ml	2 timmar
Minst 40 kg	600 mg kasirivimab 600 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	10 ml	20 eller 30 minuter beroende på infusionsvolymen, se avsnitt 6.6

Hos barn från 2 till 11 år och alla patienter som väger mindre än 40 kg administreras kasirivimab och imdevimab tillsammans som en intravenös engångsinfusion endast via pump eller dropp (se tabell 1).

Hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg administreras kasirivimab och imdevimab som en intravenös engångsinfusion eller som subkutan injektion (se tabell 1 och 4). Se avsnitt 4.4.

Behandling av covid-19 hos vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg och behöver syrgastillförsel

Rekommenderad dosering är 4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab administrerat som en intravenös engångsinfusion (se tabell 2 i produktresumén för Ronapreve).

Tabell 2: Rekommendationer om dosering av kasirivimab och imdevimab för behandling av vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg och behöver syrgastillförsel

Indikation	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
Behandling (patienter insatta på syrgastillförsel)	4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab	250 ml*	Totalt 33,3 ml från 1 332 mg flerdosinjektionsflaskor med kasirivimab Totalt 33,3 ml från 1 332 mg flerdosinjektionsflaskor med imdevimab	66,6 ml	1 timme

* Dra upp och kassera 66,6 ml av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning från infusionspåsen innan kasirivimab och imdevimab tillsätts

Prevention av covid-19 hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre som väger minst 40 kg.

Profylax efter exponering

Rekommenderad dos är 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab administrerat som en intravenös engångsinfusion eller som subkutan injektion (se tabell 3 och 4). Kasirivimab med imdevimab ska ges så snart som möjligt efter kontakt med ett fall av covid-19.

Profylax före exponering

Den initiala dosen är 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab administrerat som en intravenös engångsinfusion eller som subkutan injektion (se tabell 3 och 4). Efterföljande doser med 300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab administrerat som en intravenös engångsinfusion eller som subkutan injektion kan ges var 4:e vecka tills profylax inte längre behövs. Det finns inga data om upprepad dosering längre än 24 veckor (6 doser).

Tabell 3: Rekommendationer om dosering för kasirivimab och imdevimab för prevention hos vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg

Indikation	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
Profylax efter exponering (engångsdos) Profylax före exponering (initial dos)	600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	10 ml	20 eller 30 minuter (beroende på spädningsvolymen, se avsnitt 6.6)
Profylax före exponering (upprepad dos)	300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	5 ml	20 eller 30 minuter (beroende på spädningsvolymen, se avsnitt 6.6)

Om en dos av Ronapreve missas vid upprepad dosering vid profylax före exponering ska den administreras så snart som möjligt. Därefter ska administreringsschemat anpassas så att rätt intervall mellan doserna bibehålls.

Särskilda populationer

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kasirivimab och imdevimab har inte fastställts för följande grupper, eftersom inga data finns tillgängliga:

barn < 2 år som väger < 10 kg och som inte behöver syrgastillförsel för behandling av covid-19
barn < 12 år som väger < 40 kg och som får syrgastillförsel för behandling av covid-19
barn < 12 år som väger < 40 kg för prevention av covid-19

Administreringssätt

Ronapreve är endast avsett för intravenös eller subkutan användning. Varje injektionsflaska är för flergångsbruk.

Intravenös infusion

För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av detta läkemedel, se avsnitt 6.6.

Infusionen kan ges med lägre hastighet, tillfälligt avbrytas eller avslutas om patienten får tecken på infusionsassocierade händelser eller andra biverkningar (se avsnitt 4.4).

För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av detta läkemedel, se avsnitt 6.6.

Subkutana injektioner med kasirivimab och imdevimab ska ges efter varandra på olika ställen på kroppen (i lårens övre del, övre ytterarmarna eller buken, undvik 5 cm runt naveln och midjan).

Tabell 4: Beredning av 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab eller 300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab för subkutan injektion

Indikation	Dos Ronapreve	Total volym för 1 dos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för beredning av 4 sprutor
Behandling (patienter från 12 års ålder som väger minst 40 kg och som inte får syrgastillförsel), Profylax efter exponering (engångsdos), Profylax före exponering (initial dos)	600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab	10 ml	2,5 ml (2x) från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml (2x) från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab
Indikation	Dos Ronapreve	Total volym för 1 dos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för beredning av 2 sprutor
Profylax före exponering (upprepad dosering)	300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab	5 ml	2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Kasirivimab och imdevimab utvecklades för att vara effektiva mot SARS-CoV-2 före uppkomsten av omikronvarianter. På grund av minskad neutraliserande aktivitet in vitro förväntas inte kasirivimab och imdevimab ge skydd mot infektion med virusvarianter som uppvisar mutationer i spikeproteinet som är karakteristiska för omikronvarianter (se avsnitt 5.1).

Vid beslut om användning av Ronapreve för behandling eller profylax ska hänsyn tas till vad som är känt om egenskaperna hos cirkulerande SARS-CoV-2 virus, inklusive regionala eller geografiska skillnader och tillgänglig information om Ronapreves känslighetsmönster. Se avsnitt 5.1.

Patienter som får Ronapreve som profylax ska informeras om risken för genombrottsinfektioner. Patienterna ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård vid tecken eller symtom på covid-19 förekommer (de vanligaste symtomen är feber, frossa, halsont, hosta, trötthet och nydebuterat smak- eller luktbortfall; de allvarligaste symtomen är andningssvårigheter eller andfåddhet, förlust av tal eller rörlighet eller förvirring och bröstsmärta).

Subkutan administrering för behandling av covid-19

Den kliniska effekten av Ronapreve när det administrerats genom subkutan injektion för behandling av covid-19 har inte utvärderats i kliniska prövningar (se avsnitt 5.1). Farmakokinetiken av kasirivimab och imdevimab under de första 48 timmarna efter subkutan administrering av 600 mg av vardera monoklonala antikropp tyder på lägre exponering i serum jämfört med intravenös administrering av samma dos. Det är okänt om skillnader i initial systemisk exponering resulterar i skillnader i klinisk effekt. Det rekommenderas att den subkutana administreringsvägen endast ska användas om intravenös administrering inte är möjligt och skulle leda till att behandlingen fördröjs.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats vid administrering av kasirivimab och imdevimab (se avsnitt 4.8). Om tecken eller symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion eller anafylaxi uppstår, ska administreringen omedelbart avslutas och lämpliga läkemedel och/eller stödjande vård sättas in.

Fall av konvulsiv synkope har observerats efter intravenös och subkutan administrering (se avsnitt 4.8). Konvulsiv synkope ska särskiljas från krampanfall och hanteras som kliniskt indicerat.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har observerats vid intravenös administrering av kasirivimab och imdevimab.

Infusionsrelaterade reaktioner observerade i kliniska studier var vanligen måttliga i svårighetsgrad och observerades oftast under infusionen eller inom 24 timmar efter infusionen. Vanliga tecken och symtom på dessa reaktioner som rapporterades inkluderade illamående, frossa, yrsel (eller svimning), hudutslag, urtikaria, klåda, takypné och ansiktsrodnad. Infusionsrelaterade reaktioner kan emellertid vara allvarliga eller livshotande händelser och ge andra tecken och symtom.

Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår kan infusionen tillfälligt avbrytas, bromsas eller stoppas.

Detta läkemedel innehåller 11,1 mg polysorbat 80 i varje injektionsflaska med 1 332 mg/11,1 ml kasirivimab och 1 332 mg/11,1 ml imdevimab, vilket motsvarar 1 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Hänsyn ska tas till patientens kända allergier.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier har utförts. Kasirivimab och imdevimab är monoklonala antikroppar som inte utsöndras via njurarna eller metaboliseras av cytokrom P450-enzymer. Interaktioner med samtidigt administrerade läkemedel som utsöndras renalt eller som är substrat för, eller inducerare eller hämmare av cytokrom P450-enzymer är därför osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Det finns begränsade data från användningen av kasirivimab och imdevimab hos gravida kvinnor. Data från gravida kvinnor som exponerats för kasirivimab och imdevimab från kliniska studier, registerbaserad kohort och uppföljning efter godkännandet, inkluderade totalt 364 exponerade gravida kvinnor. Inga biverkningar identifierades avseende graviditeten och fostrets hälsa som kunde förknippas med användning av kasirivimab och imdevimab. Djurstudier har inte utförts vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter. Humana G1-immunglobuliner (IgG1)-antikroppar är kända att passera placenta. Det är okänt om potentiell överföring av kasirivimab och imdevimab innebär någon nytta eller risk för fostret. Eftersom kasirivimab och imdevimab riktar sig direkt till spikeproteinet av SARS-CoV-2 och mot bakgrund av avsaknad av korsreaktivitet med reproduktions- eller fostervävnader i studierna av korsreaktivitet av vävnad, förväntas emellertid inga negativa effekter på utvecklingen av fostret. Ronapreve ska endast användas under graviditet då den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för modern och fostret efter att alla hälsofaktorer har övervägts. Om en kvinna blir gravid under behandlingen med detta läkemedel ska hon informeras om att potentiella risker för fostret inte är kända.

Det är okänt om kasirivimab eller imdevimab utsöndras i bröstmjölk, men det är känt att IgG från modern överförs i bröstmjölken under de första dagarna efter födseln. Eftersom kasirivimab och imdevimab riktar sig direkt till spikeproteinet av SARS-CoV-2 och mot bakgrund av låg systemisk absorption efter oralt intag av antikroppar, kan administrering av Ronapreve övervägas under amning om det är kliniskt indicerat.

Inga fertilitetsstudier har utförts.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ronapreve har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt har 8 796 personer behandlats med kasirivimab och imdevimab i kliniska prövningar (6 373 via intravenös administrering och 2 423 via subkutan administrering).

De vanligast rapporterade biverkningarna är överkänslighetsreaktioner, vilka inkluderar infusionsrelaterade reaktioner och reaktioner vid injektionsstället.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningarna som listas i tabell 5 redovisas indelade efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som följer: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 5: Tabell över biverkningar som identifierats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion:

Organsystem	Biverkning	Frekvenskategori
Intravenös administrering
Immunsystemet	Anafylaxi	Sällsynta
Immunsystemet	Överkänslighet	Sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel*	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Konvulsiv synkope	Ingen känd frekvens
Blodkärl	Rodnad*	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Takypné*	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Illamående*	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda*	Mindre vanliga
	Utslag*	Mindre vanliga
	Urtikaria*	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Frossa*	Mindre vanliga
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Infusionsrelaterade reaktioner	Mindre vanliga
Subkutan administrering
Blodet och lymfsystemet	Lymfadenopati	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda¹*	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid injektionsstället¹	Vanliga
¹Reaktioner vid injektionsstället inkluderar erytem, klåda, ekkymos, ödem, smärta, ömhet, urtikaria och konvulsiv synkope *I vissa fall har symtom på infusionsrelaterade reaktioner respektive reaktioner vid injektionsstället rapporterats som enskilda biverkningar

Pediatrisk population

Intravenös administrering

I studien COV-2067 fick 98 ungdomar ≥ 12 och < 18 år och 102 barn ≥ 2 och < 12 år behandling med kasirivimab och imdevimab. I RECOVERY-studien behandlades 4 ungdomar ≥ 12 och < 18 år med kasirivimab och imdevimab. Säkerhetsprofilen som observerades i dessa studier liknade den hos vuxna patienter.

Subkutan administrering

I studie COV-2069 fick 66 ungdomar i åldern ≥12 och <18 år behandling med kasirivimab och imdevimab. Säkerhetsprofilen som observerades liknade den som för vuxna patienter.

Doser upp till 4000 mg av vardera kasirivimab och imdevimab har administrerats i kliniska prövningar. Inga data finns tillgängliga för högre doser än denna.

Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering med kasirivimab och imdevimab. Behandling av överdosering ska bestå av allmänna stödjande åtgärder inkluderande övervakning av vitala tecken samt observation av patientens kliniska status.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ronapreve är indicerat för:

Behandling av covid-19 hos vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder som väger minst 10 kg, inte behöver syrgastillförsel och har ökad risk för sjukdomsprogression till svår covid-19.
Behandling av covid-19 hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg och får syrgastillförsel samt har ett negativt resultat på SARS-CoV-2-antikroppstest.
Prevention av covid-19 hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg.

Ronapreve ska användas i enlighet med officiella rekommendationer om sådana finns och baserat på information om kasirivimabs och imdevimabs aktivitet mot de för närvarande cirkulerande virusvarianterna (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Administreringen ska ske under förhållanden där behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner, t.ex. anafylaxi, är möjlig. Efter administrering ska patienterna övervakas i enlighet med gällande medicinsk praxis.

Dosering

Ronapreve kan administreras intravenöst eller subkutant beroende på patientens ålder och kroppsvikt samt beroende på den avsedda användningen (dvs. behandling eller prevention av covid-19).

Behandling av covid-19 hos vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder som väger minst 10 kg och inte behöver syrgastillförsel

Rekommendationer om dosering visas i tabell 1. För dessa patienter ska behandling med kasirivimab och imdevimab inledas inom 7 dagar efter debut av symtom på covid-19.

Tabell 1: Rekommendationer om dosering av kasirivimab och imdevimab för behandling av vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder som inte behöver syrgastillförsel

Patientens kroppsvikt	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
10 kg till mindre än 20 kg	155 mg kasirivimab 155 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml	1,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 1,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	2,6 ml	2 timmar
20 kg till mindre än 40 kg	270 mg kasirivimab 270 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	Totalt 2,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab Totalt 2,3 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	4,6 ml	2 timmar
Minst 40 kg	600 mg kasirivimab 600 mg imdevimab.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	10 ml	20 eller 30 minuter beroende på infusionsvolymen, se avsnitt 6.6

Behandling av covid-19 hos vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg och behöver syrgastillförsel

Rekommenderad dosering är 4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab administrerat som en intravenös engångsinfusion (se tabell 2 i produktresumén för Ronapreve).

Tabell 2: Rekommendationer om dosering av kasirivimab och imdevimab för behandling av vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg och behöver syrgastillförsel

Indikation	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
Behandling (patienter insatta på syrgastillförsel)	4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab	250 ml*	Totalt 33,3 ml från 1 332 mg flerdosinjektionsflaskor med kasirivimab Totalt 33,3 ml från 1 332 mg flerdosinjektionsflaskor med imdevimab	66,6 ml	1 timme

* Dra upp och kassera 66,6 ml av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning från infusionspåsen innan kasirivimab och imdevimab tillsätts

Prevention av covid-19 hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre som väger minst 40 kg.

Profylax efter exponering

Profylax före exponering

Tabell 3: Rekommendationer om dosering för kasirivimab och imdevimab för prevention hos vuxna och ungdomar som väger minst 40 kg

Indikation	Antikroppsdos	Storlek på förfylld infusionspåse med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid eller 50 mg/ml (5 %) glukos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för att spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.6)	Total volym per engångsdos	Intravenös infusionstid
Profylax efter exponering (engångsdos) Profylax före exponering (initial dos)	600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	10 ml	20 eller 30 minuter (beroende på spädningsvolymen, se avsnitt 6.6)
Profylax före exponering (upprepad dos)	300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab	5 ml	20 eller 30 minuter (beroende på spädningsvolymen, se avsnitt 6.6)

Missad dos

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kasirivimab och imdevimab har inte fastställts för följande grupper, eftersom inga data finns tillgängliga:

barn < 2 år som väger < 10 kg och som inte behöver syrgastillförsel för behandling av covid-19
barn < 12 år som väger < 40 kg och som får syrgastillförsel för behandling av covid-19
barn < 12 år som väger < 40 kg för prevention av covid-19

Administreringssätt

Ronapreve är endast avsett för intravenös eller subkutan användning. Varje injektionsflaska är för flergångsbruk.

Intravenös infusion

För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av detta läkemedel, se avsnitt 6.6.

Infusionen kan ges med lägre hastighet, tillfälligt avbrytas eller avslutas om patienten får tecken på infusionsassocierade händelser eller andra biverkningar (se avsnitt 4.4).

Subkutan injektion

För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av detta läkemedel, se avsnitt 6.6.

Subkutana injektioner med kasirivimab och imdevimab ska ges efter varandra på olika ställen på kroppen (i lårens övre del, övre ytterarmarna eller buken, undvik 5 cm runt naveln och midjan).

Tabell 4: Beredning av 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab eller 300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab för subkutan injektion

Indikation	Dos Ronapreve	Total volym för 1 dos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för beredning av 4 sprutor
Behandling (patienter från 12 års ålder som väger minst 40 kg och som inte får syrgastillförsel), Profylax efter exponering (engångsdos), Profylax före exponering (initial dos)	600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab	10 ml	2,5 ml (2x) från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml (2x) från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab
Indikation	Dos Ronapreve	Total volym för 1 dos	Volym som ska dras upp från respektive injektionsflaska för beredning av 2 sprutor
Profylax före exponering (upprepad dosering)	300 mg kasirivimab och 300 mg imdevimab	5 ml	2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med kasirivimab 2,5 ml från en 1 332 mg flerdosinjektionsflaska med imdevimab

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Antiviral resistens

Subkutan administrering för behandling av covid-19

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi

Fall av konvulsiv synkope har observerats efter intravenös och subkutan administrering (se avsnitt 4.8). Konvulsiv synkope ska särskiljas från krampanfall och hanteras som kliniskt indicerat.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har observerats vid intravenös administrering av kasirivimab och imdevimab.

Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår kan infusionen tillfälligt avbrytas, bromsas eller stoppas.

Polysorbat

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Amning

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ronapreve har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt har 8 796 personer behandlats med kasirivimab och imdevimab i kliniska prövningar (6 373 via intravenös administrering och 2 423 via subkutan administrering).

De vanligast rapporterade biverkningarna är överkänslighetsreaktioner, vilka inkluderar infusionsrelaterade reaktioner och reaktioner vid injektionsstället.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Tabell 5: Tabell över biverkningar som identifierats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion:

Organsystem	Biverkning	Frekvenskategori
Intravenös administrering
Immunsystemet	Anafylaxi	Sällsynta
Immunsystemet	Överkänslighet	Sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel*	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Konvulsiv synkope	Ingen känd frekvens
Blodkärl	Rodnad*	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Takypné*	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Illamående*	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda*	Mindre vanliga
	Utslag*	Mindre vanliga
	Urtikaria*	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Frossa*	Mindre vanliga
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Infusionsrelaterade reaktioner	Mindre vanliga
Subkutan administrering
Blodet och lymfsystemet	Lymfadenopati	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda¹*	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid injektionsstället¹	Vanliga
¹Reaktioner vid injektionsstället inkluderar erytem, klåda, ekkymos, ödem, smärta, ömhet, urtikaria och konvulsiv synkope *I vissa fall har symtom på infusionsrelaterade reaktioner respektive reaktioner vid injektionsstället rapporterats som enskilda biverkningar

Pediatrisk population

Intravenös administrering

Subkutan administrering

I studie COV-2069 fick 66 ungdomar i åldern ≥12 och <18 år behandling med kasirivimab och imdevimab. Säkerhetsprofilen som observerades liknade den som för vuxna patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9Överdosering

Doser upp till 4000 mg av vardera kasirivimab och imdevimab har administrerats i kliniska prövningar. Inga data finns tillgängliga för högre doser än denna.

Det finns en potentiell risk för behandlingssvikt på grund av utveckling av virusvarianter som är resistenta mot kasirivimab och imdevimab administrerade tillsammans.

Den neutraliserande aktiviteten hos kasirivimab, imdevimab och hos kasirivimab och imdevimab tillsammans, har analyserats mot S-proteinvarianter, inklusive kända varianter av särskild betydelse/av intresse, varianter som identifierats i escape-studier in vitro och varianter i allmänt tillgängliga genomdata för SARS-CoV-2 hämtade från GISAID, Global Initiative on Sharing All Influenza Data. Kasirivimab och imdevimab neutraliserande aktivitet mot virusvarianter av särskild betydelse/av intresse visas i tabell 6.

Tabell 6: Neutraliseringsdata avseende pseudotypade virusliknande partiklar vid substitution av hela sekvensen eller viktiga SARS-CoV-2-S-proteinvarianter från virusvarianter av särskild betydelse/av intresse*, med kasirivimab och imdevimab använda var för sig eller tillsammans

Viruslinje med spikeproteinsubstitutioner	Viktiga substitutioner som testats	Minskad känslighet för kasirivimab och imdevimab använda tillsammans	Minskad känslighet för kasirivimab enbart	Minskad känslighet för imdevimab enbart
B.1.1.7 (alfa)	Hela S-proteinet^a	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.351 (beta)	Hela S-proteinet^b	ingen förändring^e	45 ggr	ingen förändring^e
P.1 (gamma)	Hela S-proteinet^c	ingen förändring^e	418 ggr	ingen förändring^e
B.1.617.2 (delta)	Hela S-proteinet ^g	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.617.2/ AY.3 (delta)	L452R+T478K	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
AY.1/AY.2 (delta [+K417N])	K417N+L452R+ T478K^d	ingen förändring^e	9 ggr	ingen förändring^e
AY 4.2 (delta)	Y145H+A222V+ L452R+T478K	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.427/B.1.429 (epsilon)	L452R	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.526 (iota)^f	E484K	ingen förändring^e	25 ggr	ingen förändring^e
B.1.617.1/B.1.617.3 (kappa)	L452R+E484Q	ingen förändring^e	7 ggr	ingen förändring^e
B.1.621/B.1.621.1 (mu)	R346K, E484K, N501Y	ingen förändring^e	23 ggr	ingen förändring^e
C.37 (lambda)	L452Q+F490S	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.1.529/BA.1 (omikron)	Hela S-proteinet^h	>1 013 ggr	>1 732 ggr	>754 ggr
BA.1.1 (omikron)	Hela S-proteinetⁱ	>1 461 ggr	>1 336 ggr	>1 109 ggr
BA.2 (omikron)^j	Hela S-proteinet^k	325 ggr	>1 369 ggr	264 ggr
BA.2.12.1 (omikron) ^j	Hela S-proteinet ^l	275 ggr	>702 ggr	138 ggr
BA.2.75 (omikron)^j	Hela S-proteinet^m	881 ggr	289 ggr	>1 148 ggr
BA.3 (omikron)	Hela S-proteinetⁿ	>1 457 ggr	>1 259 ggr	>900 ggr
BA.4/BA.5 (omikron)^j	Hela S-proteinet^o	201 ggr	>653 ggr	54 ggr
BA.4.6 (omikron)^j	Hela S-proteinet^p	>1 611 ggr	>687 ggr	>1 148 ggr
BQ.1 (omikron)^j	Hela S-proteinet^q	>1 913 ggr	>1 329 ggr	>1 615 ggr
BQ.1.1 (omikron)^j	Hela S-proteinet^r	>1 368 ggr	>1 171 ggr	>1 377 ggr
XBB (omikron)^j	Hela S-proteinet^s	>1 368 ggr	>1 171 ggr	>1 377 ggr

^a Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten B.1.1.7 (alfa) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

^b Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten B.1.351 (beta) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

^c Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten P.1 (gamma) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

^d För AY.1: Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).

^e Ingen förändring: ≤ 5 gånger lägre känslighet.

^f E484K-substitution finns inte i alla isolat av iota-linjen (i februari 2021).

^g Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten B.1.617.2 (delta) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

^h Pseudotypade VLP som uttrycker hela spikeproteinvarianten B.1.1.529/BA.1 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

ⁱ Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.1.1 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F

^j De värden som visas representerar det geometriska medelvärdet från minst 3 replikatanalyser

^k Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.2 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^l Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.2.12.1 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^m Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.2.75 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

ⁿ Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.3 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^o Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.4/BA.5 (omikron) testades. BA.4 och BA.5 har identiska S-proteinsekvenser. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^p Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BA.4.6 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^q Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BQ.1 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^r Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten BQ.1.1 (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

^s Pseudotypade VLP med hela spikeproteinvarianten XBB (omikron) testades. Följande förändringar jämfört med vildtypspikeproteinet finns i varianten: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

*Virusvarianter av särskild betydelse/av intresse, enligt definition av Center for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Se tabell 7 för en omfattande förteckning över autentiska SARS-CoV-2-virusvarianter av särskild betydelse/av intresse, som analyserats avseende känslighet för kasirivimab och imdevimab använda var för sig och tillsammans.

Tabell 7: Neutraliseringsdata avseende autentiska SARS-CoV-2-virusvarianter av särskild betydelse/av intresse för kasirivimab och imdevimab använda var för sig eller tillsammans

Viruslinje med spikeproteinsubstitutioner	Minskad känslighet för kasirivimab och imdevimab använda tillsammans	Minskad känslighet för kasirivimab enbart	Minskad känslighet för imdevimab enbart
B.1.1.7 (alfa)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.351 (beta)	ingen förändring^a	5 ggr	ingen förändring^a
P.1 (gamma)	ingen förändring^a	371 ggr	ingen förändring^a
AY.1 (delta)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.617.1 (kappa)	ingen förändring^a	6 ggr	ingen förändring^a
B.1.617.2 (delta)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
C.37 (lambda)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.621 (mU)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
BA.2 (omikron)	513 ggr	>531 ggr	1 028 ggr
BA.2.12.1 (omikron)	239 ggr	>531 ggr	1 081 ggr
BA.4 (omikron)	617 ggr	>1 191 ggr	473 ggr

^a Ingen förändring: ≤ 5 gånger lägre känslighet.

Behandling av covid-19

COV-2067 – Vuxenkohort (≥ 18 år)

COV‑2067 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning som utvärderar kasirivimab och imdevimab för behandling av försökspersoner med covid-19 (symtomatisk med SARS-CoV-2 upptäckt genom kvantitativ omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion [RT-qPCR]) som inte krävde syrgastillförsel och som hade ökad risk för progression till svår sjukdom.

I fas 3 kohort 1 av denna prövning randomiserades försökspersonerna som inte tidigare vaccinerats mot SARS-CoV-2 inom 7 dagar efter symtomdebut till en intravenös engångsinfusion med 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab (n = 1347), 1200 mg kasirivimab och 1200 mg imdevimab (n = 2036) eller placebo (n = 2009).

Försökspersonerna i fas 3 kohort 1 hade minst en riskfaktor som angavs i protokollet för att utveckla allvarlig covid-19 (dessa inkluderade ålder >50 år, fetma definierad som BMI ≥30 kg/m², kardiovaskulär sjukdom inkluderande hypertoni, kronisk lungsjukdom inkluderande astma, typ 1 och 2 diabetes melliuts, kronisk njursjukdom inkluderande de som får dialys, kronisk leversjukdom, graviditet och immunsupprimerade).

Medianåldern var 50 år (13,1% var 65 år eller äldre) och 51,4% av försökspersonerna var kvinnor. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid studiestart var väl avvägda mellan grupperna som fick kasirivimab och imdevimab respektive placebo.

Primärt effektmått var andelen försökspersoner med ≥ 1 covid-19-relaterad sjukhusinläggning eller död oavsett orsak till och med dag 29.

Tabell 8: Sammanfattning av primärt effektmått fas 3-resultat från studie COV-2067

	1200 mg i.v.	Placebo	2400 mg i.v.	Placebo
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	n = 1790
Patienter i mFAS med ≥1 covid-19-relaterad sjukhusinläggning eller död till och med dag 29
Riskreduktion	72,5% (p < 0,0001)		70,9% (p < 0,0001)
Antal patienter med händelser	11 (0,9%)	40 (3,4%)	23 (1,3%)	78 (4,4%)

mFAS: modifierade fullständiga analysgruppen inkluderade de försökspersoner med ett positivt SARS-CoV-2 RT-qPCR-resultat på prov från nasofarynx vid randomiseringen och med minst en riskfaktor för allvarlig covid-19.

Mediantiden till symtomresolution, vilket registrerades i en symtomdagbok som användes specifikt för prövningen, minskade från 13 dagar med placebo till 10 dagar med båda doserna med kasirivimab och imdevimab (p<0,0001).

COV-2067 – Pediatrisk kohort (< 18 år)

I kohort 2 i denna studie randomiserades 206 försökspersoner under 18 år med minst en riskfaktor för svår covid-19 till en intravenös engångsinfusion av kasirivimab och imdevimab i en dos på 1 200 mg (eller motsvarande dos i kroppsvikt; n=129), kasirivimab och imdevimab i dosen 2 400 mg (eller motsvarande dos i kroppsvikt; n=75) eller placebo (n=2). Efter den i förväg specificerade interimsanalysen av vuxna patienter togs placeboarmen bort.

Medianåldern var 11 år (50 % av försökspersonerna var yngre än 12 år).

Effektmåtten var deskriptiva och utvärderades hos försökspersoner med ett positivt SARS-CoV-2 RT-qPCR-resultat på prov från nasofarynx vid randomisering. Det förekom inga dödsfall eller covid-19-relaterade sjukhusinläggningar i den pediatriska kohorten.

RECOVERY är en pågående multicenter, randomiserad, kontrollerad, öppen plattformsstudie för att utvärdera effekt och säkerhet för potentiella behandlingar av sjukhusinlagda försökspersoner med covid-19. RECOVERY rekryterade sjukhusinlagda försökspersoner utan syrgastillförsel och de med syrgasbehandling via lågflödes- eller högflödessystem, icke-invasiv eller invasiv ventilation eller ECMO. I denna studie randomiserades 9 785 försökspersoner i Storbritannien till en intravenös engångsinfusion av 4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab plus sedvanlig vård (n = 4 839) eller enbart sedvanlig standardvård (n = 4 946; benämns härefter som endast sedvanlig vård). Försökspersoner kunde få mellan 0 och 4 behandlingar utöver sedvanlig standardvård.

Försökspersonerna hade kliniskt misstänkt eller laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion och rekryterades oavsett om andningsstöd krävdes. Analyspopulationerna definierades baserat på resultat av serologitester vid studiestart.

Vid studiestart var medelåldern 62 år (30 % av försökspersonerna var 70 år eller äldre, 11 ungdomar i åldern ≥ 12 och < 18 år var inkluderade) och 63 % av försökspersonerna var män. Demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestart var väl balanserade mellan grupperna som behandlades med kasirivimab och imdevimab respektive enbart sedvanlig vård. Försökspersonerna inkluderades i studien när B.1.1.7 (alfa)-varianten var den dominerande varianten i Storbritannien. Vad gäller andningsstöd hade 7 % av de inkluderade försökspersonerna ingen syrgastillförsel, 61 % stod på enkel syrgastillförsel, 26 % stod på icke-invasiv ventilation och 6 % stod på invasiv ventilation (inklusive 17 försökspersoner på ECMO). Hos försökspersoner som var seronegativa vid studiestart hade 10 % ingen syrgastillförsel vid studiestart, 66 % stod på enkel syrgastillförsel, 21 % stod på icke-invasiv ventilation och 2 % stod på invasiv ventilation (inklusive en försöksperson på ECMO). Cirka 94 % av alla randomiserade försökspersoner fick kortikosteroider inom ramen för standardvårdens bakgrundsbehandling.

Primärt effektmått var mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar för alla randomiserade försökspersoner som var seronegativa vid studiestart. Resultaten visas i tabell 9.

Tabell 9: Sammanfattning av resultaten för primärt effektmått från studien RECOVERY

	4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab (intravenöst) plus sedvanlig vård	Enbart sedvanlig vård
	n=1 633	n=1 520
Mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar hos seronegativa försökspersoner
Antal försökspersoner med mortalitet oavsett orsak (%)	396 (24%)	452 (30%)
Frekvenskvot (95% KI)	0,79 (0,69, – 0,91) (p=0,0009)

Hos seropositiva försökspersoner var mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar 16 % (410/2 636) i armen med kasirivimab + imdevimab och 15 % (384/2 636) i armen med enbart sedvanlig vård (frekvenskvot 1,09 [95 % KI: 0,94, 1,25]).

Hos seronegativa försökspersoner i åldern ≥ 80 år var mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar 54,5 % (126/231) i armen med kasirivimab + imdevimab respektive 57,5 % (134/233) i armen med enbart sedvanlig vård (frekvenskvot 0,97 [95 % KI: 0,76, 1,25]).

Statistisk testning av det sekundära effektmåttet utfördes utanför hierarkin och betraktas därför som deskriptiv.

Det sekundära effektmåttet utskriven vid liv från sjukhus inom 28 dagar uppfylldes av fler i den totala randomiserade seronegativa population som behandlades med kasirivimab och imdevimab jämfört med de som fick enbart sedvanlig vård (64 % mot 58 %; frekvenskvot 1,19 [95 % KI: 1,09, 1,31]) och de hade en sjukhusvistelse som i median var 4 dagar kortare (13 dagar mot 17 dagar).

I den totala randomiserade seronegativa population som inte stod på invasiv mekanisk ventilation vid studiestart var behandling med kasirivimab och imdevimab associerad med lägre risk för progression till det sammansatta effektmåttet invasiv mekanisk ventilation eller död (31 % mot 37 %; riskkvot 0,83 [95 % KI: 0,75, 0,92]).

COV-2066 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie som utvärderade kasirivimab och imdevimab för behandling av sjukhusinlagda försökspersoner med covid‑19 som stod på lågflödessyrgas (t.ex. ansiktsmask eller näsgrimma) eller som inte fick kompletterande syrgastillförsel. I denna fas 2/3-studie randomiserades 1 197 försökspersoner som fått ett positivt SARS CoV-2 RT-qPCR-resultat vid studiestart i förhållandet 1:1:1 till en intravenös engångsinfusion av 1 200 mg kasirivimab och 1 200 mg imdevimab (n = 406), 4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab (n = 398) eller placebo (n = 393). Utöver kasirivimab och imdevimab eller placebo fick alla försökspersoner sedvanlig vård för covid-19. Den totala sampelstorleken var mindre än den förutsedda på grund av att studien avslutades i förtid efter flera månader med låga rekryteringstal. Hos patienter utan kompletterade syrgastillförsel och patienter på lågflödessyrgas observerades generellt likartade effekter av kasirivimab och imdevimab i dosen 2 400 mg samt kasirivimab och imdevimab i dosen 8 000 mg, vilket tyder på avsaknad av doseffekt i denna population. Dessa dosgrupper slogs samman vid jämförelsen med placebogruppen i effektanalysen.

Vid studiestart gällde följande: medianålder 62 år (44 % av försökspersonerna var 65 år eller äldre) och 54 % av försökspersonerna var män, 43 % av försökspersonerna var seronegativa, 48 % var seropositiva och 9 % hade okänd serostatus. Vid studiestart fick 44 % ingen kompletterande syrgastillförsel medan 56 % stod på lågflödessyrgas. Före randomisering fick cirka 33 % av försökspersonerna remdesivir och 50 % fick systemiska kortikosteroider som del av sedvanlig bakgrundsvård. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid studiestart var väl avvägda mellan grupperna som behandlades med kasirivimab och imdevimab respektive placebo.

Det primära virologiska effektmåttet var tidsviktat genomsnitt (TWA) för daglig förändring i virusmängd (log₁₀ kopior/ml) från studiestart till och med dag 7, mätt med RT-qPCR i nasofaryngeala svabbprover, hos försökspersoner som var seronegativa och hade ett positivt SARS‑CoV‑2 RT-qPCR-resultat vid studiestart. I den sammanslagna dosgruppen resulterade behandling med kasirivimab och imdevimab i en statistiskt signifikant minskning av LS-medelvärdet för virusmängd (log₁₀ kopior/ml) jämfört med placebo (-0,28 log₁₀ kopior/ml/dag för kasirivimab och imdevimab; p = 0,0172).

Primärt kliniskt effektmått var andelen försökspersoner som dog eller sattes på mekanisk ventilation hos dem med ett positivt SARS‑CoV‑2 RT-qPCR-resultat.

I den sammanslagna dosgruppen resulterade behandling med kasirivimab och imdevimab i en minskad andel försökspersoner med stor virusmängd som dog eller sattes på mekanisk ventilation från dag 6 till dag 29, men statistisk signifikans uppnåddes inte för effektmåttet (relativ riskminskning [RRR] 25,5 % [95 % KI: -16,2 %, 52,2 %]; p = 0,2048).

I den sammanslagna dosgruppen resulterade behandling med kasirivimab och imdevimab i en relativ riskminskning med 47,1 % (95 % KI: 10,2 %, 68,8 %) vad gäller andelen seronegativa försökspersoner som dog eller sattes på mekanisk ventilation från dag 6 till och med dag 29.

I en post hoc-analys på alla randomiserade seronegativa försökspersoner i åldern ≥ 80 år var mortalitet oavsett orsak från dag 1 till dag 29 18,1 % (19/105 försökspersoner) i kasirivimab+imdevimab-armen (sammanslagen dosering) respektive 30,0 % (18/60 försökspersoner) i placeboarmen (riskkvot 0,60 [95 % KI: 0,34, 1,06]).

COV-2069 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning som jämförde 600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab som ges subkutant mot placebo som prevention av covid-19 hos asymtomatiska personer som kommer i kontakt med någon i samma hushåll som smittats med SARS-CoV-2 (indexfall). Försökspersonerna hade inte vaccinerats mot SARS-CoV-2 tidigare.

Försökspersonerna randomiserades 1:1 till kasirivimab och imdevimab eller placebo inom 96 timmar efter insamling av det första indexfallets test som gav ett positivt resultat (RT-qPCR) för SARS-CoV-2.

Randomiserade försökspersoner med ett negativt SARS-CoV-2 RT-qPCR testresultat vid studiestart tilldelades kohort A och de med ett positivt SARS-CoV-2 RT-qPCR testresultat tilldelades kohort B.

Den primära analyspopulationen inkluderade försökspersoner som var SARS-CoV-2 RT-qPCR-negativa och seronegativa vid studiestart. Försökspersoner som var seropositiva eller som hade obestämbar eller ingen serologi vid studiestart exkluderades från den primära effektanalysen.

Vid studiestart gällde följande för den primära analyspopulationen: medianålder 44 år (9% av försökspersonerna var 65 år eller äldre) och 54% av försökspersonerna var kvinnor. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid studiestart var väl avvägda mellan grupperna som fick kasirivimab och imdevimab respektive placebo.

Primärt effektmått var andelen försökspersoner som utvecklat symtomatisk covid-19 t.o.m. dag 29, bekräftad med RT-qPCR. Det var en statistiskt signifikant minskad risk att utveckla covid-19 med behandling med kasirivimab och imdevimab på 81% jämfört med placebo. I en sensitivitetsanalys som inkluderade alla försökspersoner som var RT-qPCR-negativa vid studiestart, oavsett serologisk status vid studiestart, var det en statistiskt signifikant lägre risk på 82% att utveckla covid-19 vid behandling med kasirivimab och imdevimab jämfört med placebo.

Tabell 10: Primär analys av studien COV-2069, kohort A

	Kasirivimab och imdevimab (engångsdos 1200 mg)	Placebo
Primär analyspopulation: seronegativa vid studiestart	n = 753	n = 752
Risk för covid-19
T.o.m. dag 29 (primärt effektmått)
Ojusterad riskminskning (Justerad oddskvot, p-värde)¹	81% (0,17; p <0,0001)
Antal individer med händelse	11 (1,5%)	59 (7,8%)

¹ Konfidensintervallet (KI) med p-värde baseras på oddskvoten (kasirivimab och imdevimab-gruppen jämfört med placebogruppen) med användande av logistisk regressionsmodell med fasta kategoriska effekter av behandlingsgrupp, åldersgrupp (ålder i år: >=12 till <50 och >=50) och region (USA jämfört mot inte USA).

Den primära analyspopulationen inkluderade asymtomatiska försökspersoner som var SARS-CoV-2 RT-qPCR-positiva och seronegativa vid studiestart.

Vid studiestart gällde följande för den primära analyspopulationen: medianålder 40 år (11% av försökspersonerna var 65 år eller äldre) och 55% av försökspersonerna var kvinnor. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid studiestart var väl avvägda mellan grupperna som fick kasirivimab och imdevimab respektive placebo.

Primärt effektmått var andelen försökspersoner som utvecklat covid-19 t.o.m. dag 29, bekräftad med RT-qPCR. Risken att utveckla covid-19 var 31% lägre vid behandling med kasirivimab och imdevimab jämfört med placebo. I en sensitivitetsanalys som inkluderade alla försökspersoner som var RT-qPCR-positiva vid studiestart, oavsett serologisk status vid studiestart, var det en 35% lägre risk för RT-qPCR-bekräftad covid-19 med behandling med kasirivimab och imdevimab jämfört med placebo.

Tabell 11: Primär analys av studien COV-2069, kohort B

	Kasirivimab och imdevimab (engångsdos 1200 mg)	Placebo
Primär analyspopulation: seronegativa vid studiestart	n = 100	n = 104
Risk för covid-19
Total riskminskning t.o.m. dag 29 (primärt effektmått)
Ojusterad riskminskning (Justerad oddskvot, p-värde)¹	31% (0,54; p = 0,0380)
Antal individer med händelse	29 (29%)	44 (42,3%)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Både kasirivimab och imdevimab uppvisade linjär och dosproportionell farmakokinetik (PK) över de intravenösa (150 till 4000 mg av vardera monoklonala antikropp) och subkutana (300 och 600 mg av vardera monoklonala antikropp) dosintervall som utvärderades i kliniska studier.

Genomsnittliga maximala koncentrationen (C_max), area under kurvan från 0 till 28 dagar (AUC_0-28) och koncentration 28 dagar efter dosering (C₂₈) för kasirivimab och imdevimab var jämförbara efter antingen en engångsdos av 1200 mg (600 mg av vardera monoklonala antikropp) intravenöst (182,7 mg/l, 1754,9 mg.dag/l respektive 37,9 mg/l för kasirivimab och 181,7 mg/l, 1600,8 mg.dag/l respektive 27,3 mg/l för imdevimab) eller en engångsdos av 1200 mg (600 mg av vardera monoklonala antikropp) subkutant (52,5 mg/l, 1121,7 mg.dag/l respektive 30,5 mg/l för kasirivimab och 49,2 mg/l, 1016,9 mg.dag/l respektive 25,9 mg/l för imdevimab).

För den intravenösa regimen med 8 000 mg (4 000 mg av vardera monoklonal antikropp) till patienter som behövde syrgastillförsel var den genomsnittliga maximala koncentrationen (C_max), ytan under kurvan från dag 0 till dag 28 (AUC_0-28) och koncentrationen 28 dagar efter dosering (C₂₈) för kasirivimab och imdevimab 1 046 mg/l, 9 280 mg.dag/l respektive 165,2 mg/l för kasirivimab och 1 132 mg/l, 8 789 mg.dag/l respektive 136,2 mg/l för imdevimab, efter en intravenös engångsdos.

För profylax före exponering av intravenösa och subkutana doser vid administrering en gång per månad av 300 mg av vardera kasirivimab och imdevimab efter en initial (laddnings-)dos av 600 mg av vardera kasirivimab och imdevimab, var medianvärdet för förutspådd dalkoncentration av kasirivimab och imdevimab i serum vid steady state liknande som medelvärdena observerade dag 29 för serumkoncentrationer efter en subkutan engångsdos av kasirivimab och imdevimab 1200 mg (600 mg av kasirivimab och 600 mg av imdevimab).

Kasirivimab och imdevimab administrerat som en intravenös engångsdos resulterar i maximal serumkoncentration vid slutet av infusionen. Mediantiden (intervall) för att nå beräknad maximal serumkoncentration av kasirivimab och imdevimab (T_max) efter en subkutan engångsdos av 600 mg av vardera monoklonala antikropp är 6,7 (intervall 3,4 ‑ 13,6) dagar för kasirivimab och 6,6 (intervall 3,4 ‑ 13,6) dagar för imdevimab. Efter en subkutan engångsdos av 600 mg av vardera monoklonala antikropp hade kasirivimab en beräknad biotillgänglighet på 71,8% och imdevimab på 71,7%.

Total distributionsvolym beräknad med populationsfarmakokinetisk analys var 7,072 l för kasirivimab och 7,183 l för imdevimab.

Eftersom de är humana monoklonala IgG1-antikroppar förväntas kasirivimab och imdevimab brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism på samma sätt som endogent IgG.

Medelvärdet (5:e, 95:e percentilen) för halveringstiden för eliminering i serum efter en 600 mg dos av vardera monoklonala antikropp var 29,8 (16,4, 43,1) dagar för kasirivimab och 26,2 (16,9, 35,6) för imdevimab. Medelvärdet (5:e, 95:e percentilen) för clearance var 0,188 (0,11, 0,30) för kasirivimab och 0,227 (0,15, 0,35) för imdevimab.

För patienter som behöver kompletterande syrgastillförsel var medelvärdet (5:e, 95:e percentilen) för halveringstiden för eliminering i serum efter en 4 000 mg dos av vardera monoklonala antikropp 21,9 (12,4, 36,9) dagar för kasirivimab och 18,8 (11,7, 29,4) dagar för imdevimab. Medelvärdet (5:e, 95:e percentilen) för clearance var 0,303 (0,156, 0,514) för kasirivimab och 0,347 (0,188, 0,566) för imdevimab.

I den farmakokinetiska populationsanalysen identifierades inte ålder (18 år till 96 år) som en signifikant kovariat för farmakokinetiken för kasirivimab och imdevimab.

Nedsatt njurfunktion

Kasirivimab och imdevimab förväntas inte genomgå någon signifikant renal eliminering på grund av sin molekylvikt (> 69 kDa).

Nedsatt leverfunktion

Kasirivimab och imdevimab förväntas inte genomgå någon signifikant eliminering via levern.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för kasirivimab och imdevimab efter intravenös eller subkutan dosering har studerats i den pediatriska populationen, från födelsen till < 18 års ålder hos icke-infekterade försökspersoner, hos icke-sjukhusinlagda patienter infekterade med SARS-CoV-2 eller hos personer i hushåll med SARS-CoV-2-smitta samt hos sjukhusinlagda patienter infekterade med SARS-CoV-2, med användning av populationsfarmakokinetik. De farmakokinetiska egenskaperna för kasirivimab och imdevimab hos ungdomar och barn som inte behöver syrgastillförsel visas i tabell 12.

Tabell 12: Farmakokinetiska egenskaper för kasirivimab och imdevimab hos ungdomar och barn som inte behöver syrgastillförsel.

Parameter	Kasirivimab	Imdevimab

Subkutan biotillgänglighet (%)	~89	~86
Genomsnittlig terminal halveringstid (dagar) (90 % KI)	35,5 (14; 57)	29,1 (16; 42,1)
Genomsnittlig clearance (l/dag) (5:e, 95:e percentilen)	0,125 (0,04; 0,23)	0,157 (0,06; 0,28)

De viktbaserade intravenösa doser som rekommenderas i tabell 1 för patienter som inte behöver syrgastillförsel förväntas ge exponeringar hos ungdomar och barn som är jämförbara med dem hos vuxna som får en intravenös dos på 1 200 mg Ronapreve (600 mg kasirivimab och 600 mg imdevimab).

Den förväntade systemiska exponeringen (C₂₈, C_max och AUC_d28) efter intravenös administrering av kasirivimab och imdevimab i rekommenderade doser hos ungdomar och barn från 2 års ålder och som väger minst 10 kg och som inte behöver syrgastillförsel visas i tabell 13.

Tabell 13: Förväntad systemisk exponering av kasirivimab och imdevimab hos ungdomar och barn från 2 års ålder som väger ≥ 10 kg och inte behöver syrgastillförsel.

Population	Intravenös dos(per mAb)	Exponeringsmått	Kasirivimab (medelvärde ± SD)	Imdevimab (medelvärde ± SD)
Vuxna ≥ 40 kg	600 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 664,0 ± 451,2	1 518,7 ± 410,6
		C₂₈ (mg/l)	33,8 ± 12,2	27,5 ± 10,7
		C_max (mg/l)	166,2 ± 64,9	167,7 ± 64,5
Barn≥ 20 till < 40 kg	270 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 657,5 ± 303,4	1 512,5 ± 271,5
		C₂₈ (mg/l)	38,5 ± 8,2	31,6 ± 7,6
		C_max (mg/l)	151,4 ± 52,4	151,5 ± 51,8
Barn≥ 10 till <20 kg	155 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 502,9 ± 251,3	1 371,7 ± 224,4
		C₂₈ (mg/l)	37,0 ± 6,7	30,6 ± 6,3
		C_max (mg/l)	133,4 ± 44,4	132,8 ± 43,6

AUC_0-28 = ytan under koncentrations-tidskurvan för 28-dagarsintervall efter dosering; C₂₈ = koncentration på dag 28 efter en engångsdos; C_max = maximal (topp) koncentration för ett 28-dagarsintervall efter dosering; mAb = monoklonal antikropp; SD = standardavvikelse.

Farmakokinetiken för kasirivimab och imdevimab hos pediatriska patienter som behöver kompletterande syrgastillförsel har inte fastställts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga studier av karcinogenicitet, gentoxicitet eller reproduktionstoxicitet har utförts med kasirivimab eller imdevimab. Antikroppar såsom kasirivimab och imdevimab förväntas inte uppvisa gentoxisk eller karcinogenetisk potential. I studier av vävnadskorsreaktivitet med kasirivimab och imdevimab på vävnad från människor och apor samt från mänskliga foster observerades ingen bindning.

I en toxicitetsstudie på cynomolgusapor observerades icke-skadlig leverpåverkan (mindre och övergående ökningar av ASAT och ALAT).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsera och immunglobuliner, antivirala monoklonala antikroppar. ATC-kod: J06BD07

Verkningsmekanism

Kasirivimab (IgG1κ) och imdevimab (IgG1λ) är två rekombinanta humana monoklonala antikroppar som inte är modifierade i Fc-regionerna. Kasirivimab och imdevimab binder till icke‑överlappande epitoper på spikeproteinets receptorbindande domän (RBD) hos SARS‑CoV‑2. Detta förhindrar att RBD binder till den humana ACE2-receptorn, därmed förhindras virus att komma in i cellerna.

Antiviral verkan in-vitro

I en analys av neutralisering av SARS-CoV-2-virus i Vero E6-celler neutraliserade kasirivimab, imdevimab, samt kasirivimab och imdevimab tillsammans, SARS‑CoV‑2 (USA‑WA1/2020-isolat) med EC₅₀-värden på 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) respektive 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Resistens

Det finns en potentiell risk för behandlingssvikt på grund av utveckling av virusvarianter som är resistenta mot kasirivimab och imdevimab administrerade tillsammans.

Viruslinje med spikeproteinsubstitutioner	Viktiga substitutioner som testats	Minskad känslighet för kasirivimab och imdevimab använda tillsammans	Minskad känslighet för kasirivimab enbart	Minskad känslighet för imdevimab enbart
B.1.1.7 (alfa)	Hela S-proteinet^a	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.351 (beta)	Hela S-proteinet^b	ingen förändring^e	45 ggr	ingen förändring^e
P.1 (gamma)	Hela S-proteinet^c	ingen förändring^e	418 ggr	ingen förändring^e
B.1.617.2 (delta)	Hela S-proteinet ^g	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.617.2/ AY.3 (delta)	L452R+T478K	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
AY.1/AY.2 (delta [+K417N])	K417N+L452R+ T478K^d	ingen förändring^e	9 ggr	ingen förändring^e
AY 4.2 (delta)	Y145H+A222V+ L452R+T478K	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.427/B.1.429 (epsilon)	L452R	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.526 (iota)^f	E484K	ingen förändring^e	25 ggr	ingen förändring^e
B.1.617.1/B.1.617.3 (kappa)	L452R+E484Q	ingen förändring^e	7 ggr	ingen förändring^e
B.1.621/B.1.621.1 (mu)	R346K, E484K, N501Y	ingen förändring^e	23 ggr	ingen förändring^e
C.37 (lambda)	L452Q+F490S	ingen förändring^e	ingen förändring^e	ingen förändring^e
B.1.1.529/BA.1 (omikron)	Hela S-proteinet^h	>1 013 ggr	>1 732 ggr	>754 ggr
BA.1.1 (omikron)	Hela S-proteinetⁱ	>1 461 ggr	>1 336 ggr	>1 109 ggr
BA.2 (omikron)^j	Hela S-proteinet^k	325 ggr	>1 369 ggr	264 ggr
BA.2.12.1 (omikron) ^j	Hela S-proteinet ^l	275 ggr	>702 ggr	138 ggr
BA.2.75 (omikron)^j	Hela S-proteinet^m	881 ggr	289 ggr	>1 148 ggr
BA.3 (omikron)	Hela S-proteinetⁿ	>1 457 ggr	>1 259 ggr	>900 ggr
BA.4/BA.5 (omikron)^j	Hela S-proteinet^o	201 ggr	>653 ggr	54 ggr
BA.4.6 (omikron)^j	Hela S-proteinet^p	>1 611 ggr	>687 ggr	>1 148 ggr
BQ.1 (omikron)^j	Hela S-proteinet^q	>1 913 ggr	>1 329 ggr	>1 615 ggr
BQ.1.1 (omikron)^j	Hela S-proteinet^r	>1 368 ggr	>1 171 ggr	>1 377 ggr
XBB (omikron)^j	Hela S-proteinet^s	>1 368 ggr	>1 171 ggr	>1 377 ggr

^e Ingen förändring: ≤ 5 gånger lägre känslighet.

^f E484K-substitution finns inte i alla isolat av iota-linjen (i februari 2021).

^j De värden som visas representerar det geometriska medelvärdet från minst 3 replikatanalyser

*Virusvarianter av särskild betydelse/av intresse, enligt definition av Center for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Tabell 7: Neutraliseringsdata avseende autentiska SARS-CoV-2-virusvarianter av särskild betydelse/av intresse för kasirivimab och imdevimab använda var för sig eller tillsammans

Viruslinje med spikeproteinsubstitutioner	Minskad känslighet för kasirivimab och imdevimab använda tillsammans	Minskad känslighet för kasirivimab enbart	Minskad känslighet för imdevimab enbart
B.1.1.7 (alfa)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.351 (beta)	ingen förändring^a	5 ggr	ingen förändring^a
P.1 (gamma)	ingen förändring^a	371 ggr	ingen förändring^a
AY.1 (delta)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.617.1 (kappa)	ingen förändring^a	6 ggr	ingen förändring^a
B.1.617.2 (delta)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
C.37 (lambda)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
B.1.621 (mU)	ingen förändring^a	ingen förändring^a	ingen förändring^a
BA.2 (omikron)	513 ggr	>531 ggr	1 028 ggr
BA.2.12.1 (omikron)	239 ggr	>531 ggr	1 081 ggr
BA.4 (omikron)	617 ggr	>1 191 ggr	473 ggr

^a Ingen förändring: ≤ 5 gånger lägre känslighet.

Klinisk effekt

Behandling av covid-19

COV-2067 – Vuxenkohort (≥ 18 år)

Primärt effektmått var andelen försökspersoner med ≥ 1 covid-19-relaterad sjukhusinläggning eller död oavsett orsak till och med dag 29.

Tabell 8: Sammanfattning av primärt effektmått fas 3-resultat från studie COV-2067

	1200 mg i.v.	Placebo	2400 mg i.v.	Placebo
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	n = 1790
Patienter i mFAS med ≥1 covid-19-relaterad sjukhusinläggning eller död till och med dag 29
Riskreduktion	72,5% (p < 0,0001)		70,9% (p < 0,0001)
Antal patienter med händelser	11 (0,9%)	40 (3,4%)	23 (1,3%)	78 (4,4%)

COV-2067 – Pediatrisk kohort (< 18 år)

Medianåldern var 11 år (50 % av försökspersonerna var yngre än 12 år).

RECOVERY

Primärt effektmått var mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar för alla randomiserade försökspersoner som var seronegativa vid studiestart. Resultaten visas i tabell 9.

Tabell 9: Sammanfattning av resultaten för primärt effektmått från studien RECOVERY

	4 000 mg kasirivimab och 4 000 mg imdevimab (intravenöst) plus sedvanlig vård	Enbart sedvanlig vård
	n=1 633	n=1 520
Mortalitet oavsett orsak inom 28 dagar hos seronegativa försökspersoner
Antal försökspersoner med mortalitet oavsett orsak (%)	396 (24%)	452 (30%)
Frekvenskvot (95% KI)	0,79 (0,69, – 0,91) (p=0,0009)

Statistisk testning av det sekundära effektmåttet utfördes utanför hierarkin och betraktas därför som deskriptiv.

COV-2066

Primärt kliniskt effektmått var andelen försökspersoner som dog eller sattes på mekanisk ventilation hos dem med ett positivt SARS‑CoV‑2 RT-qPCR-resultat.

Covid-19-prevention

Randomiserade försökspersoner med ett negativt SARS-CoV-2 RT-qPCR testresultat vid studiestart tilldelades kohort A och de med ett positivt SARS-CoV-2 RT-qPCR testresultat tilldelades kohort B.

Kohort A

Tabell 10: Primär analys av studien COV-2069, kohort A

	Kasirivimab och imdevimab (engångsdos 1200 mg)	Placebo
Primär analyspopulation: seronegativa vid studiestart	n = 753	n = 752
Risk för covid-19
T.o.m. dag 29 (primärt effektmått)
Ojusterad riskminskning (Justerad oddskvot, p-värde)¹	81% (0,17; p <0,0001)
Antal individer med händelse	11 (1,5%)	59 (7,8%)

Kohort B

Den primära analyspopulationen inkluderade asymtomatiska försökspersoner som var SARS-CoV-2 RT-qPCR-positiva och seronegativa vid studiestart.

Tabell 11: Primär analys av studien COV-2069, kohort B

	Kasirivimab och imdevimab (engångsdos 1200 mg)	Placebo
Primär analyspopulation: seronegativa vid studiestart	n = 100	n = 104
Risk för covid-19
Total riskminskning t.o.m. dag 29 (primärt effektmått)
Ojusterad riskminskning (Justerad oddskvot, p-värde)¹	31% (0,54; p = 0,0380)
Antal individer med händelse	29 (29%)	44 (42,3%)

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Distribution

Total distributionsvolym beräknad med populationsfarmakokinetisk analys var 7,072 l för kasirivimab och 7,183 l för imdevimab.

Metabolism

Eftersom de är humana monoklonala IgG1-antikroppar förväntas kasirivimab och imdevimab brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism på samma sätt som endogent IgG.

Eliminering

Äldre

I den farmakokinetiska populationsanalysen identifierades inte ålder (18 år till 96 år) som en signifikant kovariat för farmakokinetiken för kasirivimab och imdevimab.

Nedsatt njurfunktion

Kasirivimab och imdevimab förväntas inte genomgå någon signifikant renal eliminering på grund av sin molekylvikt (> 69 kDa).

Nedsatt leverfunktion

Kasirivimab och imdevimab förväntas inte genomgå någon signifikant eliminering via levern.

Pediatrisk population

Tabell 12: Farmakokinetiska egenskaper för kasirivimab och imdevimab hos ungdomar och barn som inte behöver syrgastillförsel.

Parameter	Kasirivimab	Imdevimab

Subkutan biotillgänglighet (%)	~89	~86
Genomsnittlig terminal halveringstid (dagar) (90 % KI)	35,5 (14; 57)	29,1 (16; 42,1)
Genomsnittlig clearance (l/dag) (5:e, 95:e percentilen)	0,125 (0,04; 0,23)	0,157 (0,06; 0,28)

Tabell 13: Förväntad systemisk exponering av kasirivimab och imdevimab hos ungdomar och barn från 2 års ålder som väger ≥ 10 kg och inte behöver syrgastillförsel.

Population	Intravenös dos(per mAb)	Exponeringsmått	Kasirivimab (medelvärde ± SD)	Imdevimab (medelvärde ± SD)
Vuxna ≥ 40 kg	600 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 664,0 ± 451,2	1 518,7 ± 410,6
		C₂₈ (mg/l)	33,8 ± 12,2	27,5 ± 10,7
		C_max (mg/l)	166,2 ± 64,9	167,7 ± 64,5
Barn≥ 20 till < 40 kg	270 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 657,5 ± 303,4	1 512,5 ± 271,5
		C₂₈ (mg/l)	38,5 ± 8,2	31,6 ± 7,6
		C_max (mg/l)	151,4 ± 52,4	151,5 ± 51,8
Barn≥ 10 till <20 kg	155 mg intravenöst	AUC_d28 (mg*dag/l)	1 502,9 ± 251,3	1 371,7 ± 224,4
		C₂₈ (mg/l)	37,0 ± 6,7	30,6 ± 6,3
		C_max (mg/l)	133,4 ± 44,4	132,8 ± 43,6

Farmakokinetiken för kasirivimab och imdevimab hos pediatriska patienter som behöver kompletterande syrgastillförsel har inte fastställts.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en toxicitetsstudie på cynomolgusapor observerades icke-skadlig leverpåverkan (mindre och övergående ökningar av ASAT och ALAT).

Utspädd lösning för intravenös administrering

Lösningen i injektionsflaskorna måste spädas före administrering. Den färdigberedda infusionslösningen ska användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har påvisats i 20 timmar i rumstemperatur (högst 25 °C) och i 72 timmar i 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska den färdigberedda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användningen, som i normala fall inte ska överstiga 24 timmar i 2 °C till 8 °C såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om den intravenösa infusionspåsen har förvarats i kylskåp ska den få anta rumstemperatur i cirka 30 minuter före administrering.

Förvaring av sprutor för subkutan administrering

De fyllda sprutorna ska användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har påvisats i 24 timmar i rumstemperatur (högst 25 °C) och i 72 timmar i 2 °C till 8 °C. Om de inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användningen, som i normala fall inte ska överstiga 24 timmar i 2 °C till 8 °C såvida inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om sprutorna har förvarats i kylskåp ska de få anta rumstemperatur i cirka 10‑15 minuter före administreringen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ronapreve tillhandahålls i 20 ml injektionsflaskor av klart typ 1-glas.

Ronapreve, Injektions-/infusionsvätska, lösning 120 mg/ml + 120 mg/ml

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substanser i alfabetisk ordning

Hitta på sidan

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produktresumé