Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Sunlenca 464 mg injektionsvätska, lösning
En endosinjektionsflaska på 1,5 ml innehåller lenakapavirnatrium motsvarande 463,5 mg lenakapavir.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektion).
Klar, gul till brun lösning.
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland
EU/1/22/1671/002
Första godkännandet:
17 augusti 2022
Förnyat godkännande:
05/2025
Inledande behandling
På behandlingsdag 1 och 2 är rekommenderad dos av Sunlenca 600 mg per dag som tas oralt. På behandlingsdag 8 är den rekommenderade dosen 300 mg som tas oralt. Därefter, på behandlingsdag 15, är den rekommenderade dosen 927 mg som administreras via subkutan injektion.
Orala tabletter kan tas med eller utan mat (se produktresumén för Sunlenca tablett).
Underhållsbehandling
Rekommenderad dos är 927 mg Sunlenca administrerat som subkutan injektion en gång var sjätte månad (var 26:e vecka) från dagen då den senaste injektionen gavs (+/- 2 veckor).
Tabell 1: Rekommenderad behandlingsregim för Sunlenca: initial dosering och underhållsdosering
Två injektioner, på olika ställen i buken.
Från dagen för den senaste injektionen.
Missad dos
Om det under underhållsperioden har gått mer än 28 veckor sedan den senaste injektionen och om det är kliniskt lämpligt att fortsätta behandlingen med Sunlenca, ska regimen startas om från dag 1 (se tabell 1).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) ≥ 15 ml/min). Sunlenca har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min eller som står på njurersättningsterapi) (se avsnitt 5.2), därför ska Sunlenca användas med försiktighet hos dessa patienter.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Sunlenca har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 5.2). Sunlenca ska därför användas med försiktighet hos dessa patienter.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Sunlenca för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast för subkutan användning.
Sunlenca-injektionerna ska endast administreras subkutant i buken (två injektioner, på två olika ställen) av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6). Sunlenca-injektioner får INTE administreras intradermalt (se avsnitt 4.4). För anvisningar gällande beredning och administrering, se ”Bruksanvisning” i bipacksedeln. ”Bruksanvisning” återfinns också som ett medföljande kort i injektionssetet.
Sunlenca injektion är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av vuxna med multiresistent hiv-1-infektion, för vilka det inte går att sätta samman någon annan suppressiv antiviral regim (se avsnitt 4.2 och 5.1).
Behandlingen ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.
Varje injektion ska administreras av sjukvårdspersonal.
Innan behandling med lenakapavir påbörjas ska hälso- och sjukvårdspersonal noga välja patienter som samtycker till det injektionsschema som krävs och informera patienterna om vikten av att komma till planerade doseringsbesök för att bibehålla viral suppression och minska risken för förnyad virusreplikation (viral rebound-effekt) och potentiell utveckling av resistens förknippad med missade doser. Hälso- och sjukvårdspersonal ska dessutom informera patienterna om vikten av att följa en optimerad bakgrundsbehandling (OBB) för att ytterligare minska risken för förnyad virusreplikation (viral rebound-effekt) och potentiell resistensutveckling.
Om Sunlenca sätts ut är det viktigt att övergå till en alternativ, helt supprimerande, antiretroviral behandlingsregim, om möjligt, högst 28 veckor efter den sista injektionen av Sunlenca (se avsnitt 4.4).
Dosering
Inledande behandling
På behandlingsdag 1 och 2 är rekommenderad dos av Sunlenca 600 mg per dag som tas oralt. På behandlingsdag 8 är den rekommenderade dosen 300 mg som tas oralt. Därefter, på behandlingsdag 15, är den rekommenderade dosen 927 mg som administreras via subkutan injektion.
Orala tabletter kan tas med eller utan mat (se produktresumén för Sunlenca tablett).
Underhållsbehandling
Rekommenderad dos är 927 mg Sunlenca administrerat som subkutan injektion en gång var sjätte månad (var 26:e vecka) från dagen då den senaste injektionen gavs (+/- 2 veckor).
Tabell 1: Rekommenderad behandlingsregim för Sunlenca: initial dosering och underhållsdosering
Två injektioner, på olika ställen i buken.
Från dagen för den senaste injektionen.
Missad dos
Om det under underhållsperioden har gått mer än 28 veckor sedan den senaste injektionen och om det är kliniskt lämpligt att fortsätta behandlingen med Sunlenca, ska regimen startas om från dag 1 (se tabell 1).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) ≥ 15 ml/min). Sunlenca har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min eller som står på njurersättningsterapi) (se avsnitt 5.2), därför ska Sunlenca användas med försiktighet hos dessa patienter.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av Sunlenca krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Sunlenca har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 5.2). Sunlenca ska därför användas med försiktighet hos dessa patienter.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Sunlenca för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast för subkutan användning.
Sunlenca-injektionerna ska endast administreras subkutant i buken (två injektioner, på två olika ställen) av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6). Sunlenca-injektioner får INTE administreras intradermalt (se avsnitt 4.4). För anvisningar gällande beredning och administrering, se ”Bruksanvisning” i bipacksedeln. ”Bruksanvisning” återfinns också som ett medföljande kort i injektionssetet.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av starka inducerare av CYP3A, P-gp, och UGT1A1, såsom:
antimykobakteriella medel: rifampicin
antiepileptika: karbamazepin, fenytoin
växtbaserade läkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)
(se avsnitt 4.5).
Risk för resistens efter utsättning av behandling
Om Sunlenca sätts ut är det viktigt att inleda en alternativ, helt supprimerande antiretroviral behandlingsregim högst 28 veckor efter den sista injektionen av Sunlenca, om möjligt, för att minimera risken för att utveckla virusresistens.
Om virologisk svikt misstänks ska en alternativ behandling inledas, om möjligt.
Användning av andra läkemedel efter utsättning av lenakapavir
Om Sunlenca sätts ut kan det kvarstå restkoncentrationer av lenakapavir i den systemiska cirkulationen hos patienterna under lång tid. Dessa koncentrationer kan påverka exponeringen av andra läkemedel (d.v.s. känsliga CYP3A-substrat) som sätts in inom 9 månader efter den sista subkutana dosen av Sunlenca (se avsnitt 4.5). Dessa koncentrationer förväntas inte påverka exponeringen av andra antiretrovirala substanser som sätts in efter utsättningen av Sunlenca.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos patienter med HIV med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och
Andra läkemedels effekt på lenakapavirs farmakokinetik
Lenakapavir är ett substrat för CYP3A, P-gp och UGT1A1. Starka inducerare av CYP3A, P-gp och UGT1A1, t.ex. rifampicin, kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir och leda till förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens; samtidig administrering är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Måttliga inducerare av CYP3A och P-gp, t.ex. efavirenz, kan också signifikant minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir; samtidig administrering rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.4).
Starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar), t.ex. atazanavir/kobicistat, kan öka plasmakoncentrationerna av lenakapavir signifikant och därför rekommenderas inte samtidig administrering (se avsnitt 4.4).
Starka hämmare av CYP3A4 ensamma (t.ex. vorikonazol) eller starka hämmare av CYP3A4 och P-gp tillsammans (t.ex. kobicistat) resulterar inte i kliniskt betydelsefull ökad exponeringen av lenakapavir.
Lenakapavirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik
Lenakapavir är en måttlig hämmare av CYP3A och en P gp-hämmare. Försiktighet bör vidtas om Sunlenca administreras samtidigt med ett känsligt CYP3A- och/eller P gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index. Lenakapavir är inte en kliniskt betydelsefull hämmare av BCRP och hämmar inte OATP.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av lenakapavir i gravida kvinnor.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Sunlenca under graviditet, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med Sunlenca.
Amning
För att undvika överföring av hiv till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.
Det är okänt om lenakapavir utsöndras i bröstmjölk. Efter administrering till råttor under dräktighet och digivning upptäcktes lenakapavir i små mängder i plasma hos diande råttungar utan effekt på de diande ungarna.
Fertilitet
Inga humandata om lenakapavirs effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på att lenakapavir har några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
Sunlenca förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos uttalat behandlingserfarna vuxna studiedeltagare med hiv var reaktioner vid injektionsstället (76 %) och illamående (6 %).
Lista över biverkningar i tabellform
Biverkningarna är listade i tabell 3. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Lista över biverkningar i tabellform
Frekvens baserad på alla studiedeltagare (kohort 1 och 2) i CAPELLA (se avsnitt 5.1).
Inkluderar svullnad vid injektionsstället, smärta, knöl(ar), erytem, induration(er), klåda, extravasation, obehag, massa, hematom, ödem och sår från CAPELLA; och nekros som upptäckts genom övervakning efter marknadsföring.
Beskrivning av valda biverkningar
Om överdosering inträffar måste patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar (se avsnitt 4.8). Behandling av överdosering med Sunlenca består av allmänna understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Eftersom lenakapavir är starkt bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det avlägsnas märkbart genom dialys.
I en studie med lenakapavir i en kombination med representanter från huvudklasserna av antiretrovirala substanser (nukleosida omvända transkriptashämmare [NRTI], icke-nukleosida omvända transkriptashämmare [NNRTI], intergrassträngöverföringshämmare (INSTI] och proteashämmare [PI]) observerades synergistiska antivirala effekter. Ingen antagonism observerades för dessa kombinationer.
Lenakapavir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N, O), inklusive subtyperna A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapavir var 15 till 25 gånger mindre aktivt mot hiv-2-isolat i förhållande till hiv-1.
Resistens
I cellodling
Hiv-1-varianter med minskad känslighet för lenakapavir selekterades i cellodling. I resistensselektion med lenakapavir in vitro identifierades 7 mutationer i CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S och T107N ensamma eller i kombination av två. Fenotypisk känslighet för lenakapavir minskade 4 till > 3226-faldigt i förhållande till vildtypsvirus. Hiv-1-varianter med > 10-faldig minskning av känslighet för lenakapavir jämfört med vildtypsvirus uppvisade minskad replikeringskapacitet i primära humana CD4+ T-lymfocyter och makrofager (0,03 – 28 % respektive 1,9 – 72 % av vildtypsvirus).
I GS-US-200-4625 (”CAPELLA”) uppfyllde 39 % (28/72) av uttalat behandlingserfarna studiedeltagare kriterierna för resistensanalyser till och med vecka 156 (hiv-1-RNA ≥ 50 kopior/ml vid bekräftad virologisk svikt [suboptimalt virologiskt svar vecka 4, virologisk rebound eller viremi vid sista besöket]) och analyserades för lenakapavir-associerad uppkomst av mutation. Lenakapavir-associerade kapsidmutationer påträffades hos 19,0 % (n = 14) av studiedeltagarna. CA-mutationen M66I observerades hos 8,3 % (n = 6) av studiedeltagarna, ensam eller i kombination med andra Sunlenca-associerade kapsidmutationer, inklusive Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H och T107T/A/C. Hos fyra studiedeltagare uppstod Q67H + K70R i CA med eller utan A105T och/eller T107N. Hos en studiedeltagare uppstod K70N + N74K + T107T/N, hos en studiedeltagare uppstod N74D ensamt, hos en deltagare uppstod Q67Q/H ensamt och hos en deltagare uppstod Q67K + K70H. Hos åtta deltagare med virologisk svikt uppstod resistenssubstitutioner mot komponenter i OBB.
Fenotypanalyser visade att M66I- och Q67K + K70H-mutationsmönstren var associerade med en 234-faldig (median) respektive 167-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir i jämförelse med vildtyp. Q67H + K70R + A105T- eller T107N-resistensmönstret var associerat med en genomsnittlig 195-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp, och Q67H + K70R ensamt var associerat med en 15-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp. Förekomst av mutationerna K70N + N74K var associerad med en 289-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp, och Q67Q/H-mutationen var associerad med en 5,9-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp.
Korsresistens
Lenakapavirs antivirala aktivitet in vitro bestämdes mot ett brett spektrum av lägesspecifika hiv-1-mutanter och hiv-1-isolat från patienter med resistens mot de 4 huvudklasserna av antiretrovirala substanser (NRTI, NNRTI, INSTI och PI; n = 58), samt mot virus resistenta för mognadshämmare (n = 24) och mot virus resistenta för inträdeshämmare (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok och enfuvirtid, n = 42). Dessa data tydde på att lenakapavir förblev helt aktivt mot alla testade varianter och visade därmed en icke-överlappande resistensprofil. Dessutom påverkades inte lenakapavirs antivirala aktivitet i patientisolat av närvaron av naturligt förekommande Gag-polymorfismer.
Effekter på elektrokardiogram
I en grundlig QT/QTc-studie med parallelldesign hade lenakapavir ingen kliniskt relevant effekt på QTcF-intervallet. Vid supraterapeutisk exponering av lenakapavir (9-faldigt högre än den terapeutiska exponeringen av Sunlenca) var den förväntade genomsnittliga (övre 90 % konfidensintervall) ökningen i QTcF-intervallet 2,6 (4,8) msek och det fanns inget samband (p = 0,36) mellan observerade plasmakoncentrationer av lenakapavir och förändringar i QTcF.
Kliniska data
Sunlencas effekt och säkerhet hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv-1 med resistens mot flera läkemedel baseras på 156 veckors data från en delvis randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie, GS-US-200-4625 (”CAPELLA”).
CAPELLA genomfördes på 72 uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med multiklassresistent hiv-1. Studiedeltagarna var tvungna att ha en virusmängd på ≥ 400 kopior/ml, dokumenterad resistens mot minst två antiretrovirala läkemedel från var och en av minst 3 av de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel (NRTI, NNRTI, PI and INSTI) och inte mer än 2 helt aktiva antiretrovirala läkemedel från de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel som kvarstod vid baslinjen på grund av resistens, intolerans, tillgång till läkemedel, kontraindikation eller andra säkerhetsproblem.
Studien bestod av två kohorter. Studiedeltagarna inkluderades i den randomiserade kohorten (kohort 1, n = 36)) om de hade en minskning med < 0,5 log10 av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket. Studiedeltagarna inkluderades i den icke-randomiserade kohorten (kohort 2, n = 36) om de hade en minskning med ≥ 0,5 log10 av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket eller efter att den planerade storleken för kohort 1 hade uppnåtts. Studiedeltagarna gavs 600 mg, 600 mg och 300 mg lenakapavir peroralt dag 1, 2 respektive 8, följt av 927 mg subkutant dag 15 och 927 mg subkutant var sjätte månad därefter (se avsnitt 5.2).
Under 14-dagarsperioden med funktionell monoterapi randomiserades studiedeltagarna i kohort 1 blindat i förhållandet 2:1 till att få antingen Sunlenca eller placebo medan de fortsatte med sin sviktande behandlingsregim. Efter perioden med funktionell monoterapi fortsatte studiedeltagarna som hade fått Sunlenca med Sunlenca tillsammans med optimal bakgrundsbehandling (OBB). Studiedeltagarna som hade fått placebo under denna period inledde behandling med Sunlenca tillsammans med OBB.
Majoriteten av studiedeltagarna i kohort 1 var män (72 %), vita (46 %) eller svarta (46 %) och mellan 24 och 71 år (medelvärde [SD]: 52 [11,2] år). Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log10 kopior/ml (intervall 2,33 till 5,40) respektive 127 celler/mm3 (intervall 6 till 827). Majoriteten (53 %) av studiedeltagarna hade inga helt aktiva substanser i sin initiala sviktande regim.
Studiedeltagarna i kohort 2 inledde med Sunlenca och en OBB dag 1.
Majoriteten av studiedeltagarna i kohort 2 var män (78 %), vita (36 %), svarta (31 %) eller asiater (33 %), och mellan 23 och 78 år (medelvärde [SD]: 48 [13,7] år). Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log10 kopior/ml (intervall 1,28 till 5,70) respektive 195 celler/mm3 (intervall 3 till 1 296). I kohort 2 hade 31 % av studiedeltagarna inga helt aktiva substanser, 42 % hade 1 fullt aktiv substans och 28 % hade 2 eller fler helt aktiva substanser inom sin initiala, sviktande regim.
Det primära effektmåttet var andelen studiedeltagarna i kohort 1 som vid slutet av perioden med funktionell monoterapi uppnådde en minskning med ≥ 0,5 log10 kopior/ml i hiv-1-RNA från baslinjen. Resultaten av analysen av det primära effektmåttet visade att Sunlenca var överlägset placebo, såsom visas i tabell 4.
Tabell 4: Andelen studiedeltagare som uppnådde en ≥ 0,5 log10-minskning i virusmängd (kohort 1)
Resultaten vid vecka 26 och 156 redovisas i tabell 5 och tabell 6.
Tabell 5: Virologiska resultat (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och < 200 kopior/ml) vecka 26a, 52b och 156c med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)
Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).
Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).
Vecka 156-fönstret var mellan dag 1 052 och 1 142 (inräknad).
Två deltagare som avslutade CAPELLA-prövningen före vecka 156 uteslöts ur analysen.
Baserat på analys av saknade = utesluten analys för att imputera saknade värden,82 % (23/28) av studiedeltagarna hade hiv-1-RNA < 50 kopior/ml vecka 156.
Baserat på analys av saknade = utesluten analys för att imputera saknade värden,86 % (24/28) av studiedeltagarna hade hiv-1-RNA < 200 kopior/ml vecka 156.
Inkluderar studieldeltagare som hade ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml under vecka 26, 52 eller 156-fönstret, studiedeltagare som avbröt tidigt på grund av utebliven eller förlust av effekt, studiedeltagare som avbröt av andra orsaker än biverkning, död eller utebliven eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrytandet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml.
Inkluderar studieldeltagare som avbröt på grund av biverkningar eller död vid någon tidpunkt från dag 1 till och med tidsfönstret om detta resulterade i ”Inga virologiska data” på behandling under det specificerade fönstret.
Inkluderar studiedeltagare som avbröt av andra orsaker än biverkningar, död, utebliven eller förlorad effekt, t.ex. återkallade samtycket, utebliven uppföljning osv.
Tabell 6: Virologiska resultat (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) avseende kovariater vid baslinjen vecka 26a, 52b och 156c med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)
ARV = antiretroviral, DRV = darunavir, DTG = dolutegravir, INSTI = integrassträngöverföringshämmare, OBB = optimerad bakgrundsbehandling
Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).
Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).
Vecka 156-fönstret var mellan dag 1 052 och 1 142 (inräknad).
I kohort 1, vid vecka 26, 52 och 156, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler 81 celler/mm3 (intervall: ‑101 till 522), 82 celler/mm3 (intervall: ‑194 till 467) respektive 157 celler/mm3 (intervall: -93 till 659).
I kohort 2, vid vecka 26, 52 och 156, uppnådde 81 % (29/36), 72 % (26/36) och 58 % (21/36) av studiedeltagarna hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antal CD4+-celler var 98 celler/mm3 (intervall: ‑103 till 459), 113 celler/mm3 (intervall: -124 till 405) respektive 173 celler/mm3 (intervall: -168 till 455).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sunlenca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; övriga virushämmande medel, ATC-kod: J05AX31
Verkningsmekanism
Lenakapavir är en flerstegs-, selektiv hämmare av hiv-1-kapsidfunktionen, som direkt binder till gränssnittet mellan kapsidproteinets (CA) subenheter. Lenakapavir hämmar hiv-1-replikering genom att interferera med flera, grundläggande steg i virusets livscykel, inklusive kapsidmedierat nukleärt upptag av proviralt hiv-1-DNA (genom att blockera bindning av nukleära importproteiner till kapsiden), sammansättning och frisättning av viruset (genom störning av Gag/Gag-Pol-funktionen, minskning av produktionen av CA-subenheter), och bildning av kapsidkärna (genom störning av graden av kapsidsubenhetsassociering, som resulterar i missbildade kapsider).
Antiviral aktivitet och selektivitet in vitro
Lenakapavirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv-1, undersöktes i lymfoblastoida cellinjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC), primära monocyt-/makrofagceller och CD4+ T-lymfocyter. Värdena för EC50 och selektivitet (CC50/EC50) varierade mellan 30 och 190 pM respektive 140 000 och > 1 670 000 för vildtyps hiv-1-virus. Det proteinjusterade EC95 för lenakapavir var 4 nM (3,87 ng/ml) i MT-4 T-cellinjen för vildtyps hiv-1-virus.
I en studie med lenakapavir i en kombination med representanter från huvudklasserna av antiretrovirala substanser (nukleosida omvända transkriptashämmare [NRTI], icke-nukleosida omvända transkriptashämmare [NNRTI], intergrassträngöverföringshämmare (INSTI] och proteashämmare [PI]) observerades synergistiska antivirala effekter. Ingen antagonism observerades för dessa kombinationer.
Lenakapavir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N, O), inklusive subtyperna A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapavir var 15 till 25 gånger mindre aktivt mot hiv-2-isolat i förhållande till hiv-1.
Resistens
I cellodling
Hiv-1-varianter med minskad känslighet för lenakapavir selekterades i cellodling. I resistensselektion med lenakapavir in vitro identifierades 7 mutationer i CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S och T107N ensamma eller i kombination av två. Fenotypisk känslighet för lenakapavir minskade 4 till > 3226-faldigt i förhållande till vildtypsvirus. Hiv-1-varianter med > 10-faldig minskning av känslighet för lenakapavir jämfört med vildtypsvirus uppvisade minskad replikeringskapacitet i primära humana CD4+ T-lymfocyter och makrofager (0,03 – 28 % respektive 1,9 – 72 % av vildtypsvirus).
I GS-US-200-4625 (”CAPELLA”) uppfyllde 39 % (28/72) av uttalat behandlingserfarna studiedeltagare kriterierna för resistensanalyser till och med vecka 156 (hiv-1-RNA ≥ 50 kopior/ml vid bekräftad virologisk svikt [suboptimalt virologiskt svar vecka 4, virologisk rebound eller viremi vid sista besöket]) och analyserades för lenakapavir-associerad uppkomst av mutation. Lenakapavir-associerade kapsidmutationer påträffades hos 19,0 % (n = 14) av studiedeltagarna. CA-mutationen M66I observerades hos 8,3 % (n = 6) av studiedeltagarna, ensam eller i kombination med andra Sunlenca-associerade kapsidmutationer, inklusive Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H och T107T/A/C. Hos fyra studiedeltagare uppstod Q67H + K70R i CA med eller utan A105T och/eller T107N. Hos en studiedeltagare uppstod K70N + N74K + T107T/N, hos en studiedeltagare uppstod N74D ensamt, hos en deltagare uppstod Q67Q/H ensamt och hos en deltagare uppstod Q67K + K70H. Hos åtta deltagare med virologisk svikt uppstod resistenssubstitutioner mot komponenter i OBB.
Fenotypanalyser visade att M66I- och Q67K + K70H-mutationsmönstren var associerade med en 234-faldig (median) respektive 167-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir i jämförelse med vildtyp. Q67H + K70R + A105T- eller T107N-resistensmönstret var associerat med en genomsnittlig 195-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp, och Q67H + K70R ensamt var associerat med en 15-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp. Förekomst av mutationerna K70N + N74K var associerad med en 289-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp, och Q67Q/H-mutationen var associerad med en 5,9-faldig minskning av känsligheten för lenakapavir jämfört med vildtyp.
Korsresistens
Lenakapavirs antivirala aktivitet in vitro bestämdes mot ett brett spektrum av lägesspecifika hiv-1-mutanter och hiv-1-isolat från patienter med resistens mot de 4 huvudklasserna av antiretrovirala substanser (NRTI, NNRTI, INSTI och PI; n = 58), samt mot virus resistenta för mognadshämmare (n = 24) och mot virus resistenta för inträdeshämmare (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok och enfuvirtid, n = 42). Dessa data tydde på att lenakapavir förblev helt aktivt mot alla testade varianter och visade därmed en icke-överlappande resistensprofil. Dessutom påverkades inte lenakapavirs antivirala aktivitet i patientisolat av närvaron av naturligt förekommande Gag-polymorfismer.
Effekter på elektrokardiogram
I en grundlig QT/QTc-studie med parallelldesign hade lenakapavir ingen kliniskt relevant effekt på QTcF-intervallet. Vid supraterapeutisk exponering av lenakapavir (9-faldigt högre än den terapeutiska exponeringen av Sunlenca) var den förväntade genomsnittliga (övre 90 % konfidensintervall) ökningen i QTcF-intervallet 2,6 (4,8) msek och det fanns inget samband (p = 0,36) mellan observerade plasmakoncentrationer av lenakapavir och förändringar i QTcF.
Kliniska data
Sunlencas effekt och säkerhet hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv-1 med resistens mot flera läkemedel baseras på 156 veckors data från en delvis randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie, GS-US-200-4625 (”CAPELLA”).
CAPELLA genomfördes på 72 uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med multiklassresistent hiv-1. Studiedeltagarna var tvungna att ha en virusmängd på ≥ 400 kopior/ml, dokumenterad resistens mot minst två antiretrovirala läkemedel från var och en av minst 3 av de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel (NRTI, NNRTI, PI and INSTI) och inte mer än 2 helt aktiva antiretrovirala läkemedel från de 4 klasserna antiretrovirala läkemedel som kvarstod vid baslinjen på grund av resistens, intolerans, tillgång till läkemedel, kontraindikation eller andra säkerhetsproblem.
Studien bestod av två kohorter. Studiedeltagarna inkluderades i den randomiserade kohorten (kohort 1, n = 36)) om de hade en minskning med < 0,5 log10 av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket. Studiedeltagarna inkluderades i den icke-randomiserade kohorten (kohort 2, n = 36) om de hade en minskning med ≥ 0,5 log10 av hiv-1-RNA jämfört med screeningbesöket eller efter att den planerade storleken för kohort 1 hade uppnåtts. Studiedeltagarna gavs 600 mg, 600 mg och 300 mg lenakapavir peroralt dag 1, 2 respektive 8, följt av 927 mg subkutant dag 15 och 927 mg subkutant var sjätte månad därefter (se avsnitt 5.2).
Under 14-dagarsperioden med funktionell monoterapi randomiserades studiedeltagarna i kohort 1 blindat i förhållandet 2:1 till att få antingen Sunlenca eller placebo medan de fortsatte med sin sviktande behandlingsregim. Efter perioden med funktionell monoterapi fortsatte studiedeltagarna som hade fått Sunlenca med Sunlenca tillsammans med optimal bakgrundsbehandling (OBB). Studiedeltagarna som hade fått placebo under denna period inledde behandling med Sunlenca tillsammans med OBB.
Majoriteten av studiedeltagarna i kohort 1 var män (72 %), vita (46 %) eller svarta (46 %) och mellan 24 och 71 år (medelvärde [SD]: 52 [11,2] år). Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log10 kopior/ml (intervall 2,33 till 5,40) respektive 127 celler/mm3 (intervall 6 till 827). Majoriteten (53 %) av studiedeltagarna hade inga helt aktiva substanser i sin initiala sviktande regim.
Studiedeltagarna i kohort 2 inledde med Sunlenca och en OBB dag 1.
Majoriteten av studiedeltagarna i kohort 2 var män (78 %), vita (36 %), svarta (31 %) eller asiater (33 %), och mellan 23 och 78 år (medelvärde [SD]: 48 [13,7] år). Vid baslinjen, median virusmängd och antal CD4+-celler var 4,5 log10 kopior/ml (intervall 1,28 till 5,70) respektive 195 celler/mm3 (intervall 3 till 1 296). I kohort 2 hade 31 % av studiedeltagarna inga helt aktiva substanser, 42 % hade 1 fullt aktiv substans och 28 % hade 2 eller fler helt aktiva substanser inom sin initiala, sviktande regim.
Det primära effektmåttet var andelen studiedeltagarna i kohort 1 som vid slutet av perioden med funktionell monoterapi uppnådde en minskning med ≥ 0,5 log10 kopior/ml i hiv-1-RNA från baslinjen. Resultaten av analysen av det primära effektmåttet visade att Sunlenca var överlägset placebo, såsom visas i tabell 4.
Tabell 4: Andelen studiedeltagare som uppnådde en ≥ 0,5 log10-minskning i virusmängd (kohort 1)
Resultaten vid vecka 26 och 156 redovisas i tabell 5 och tabell 6.
Tabell 5: Virologiska resultat (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och < 200 kopior/ml) vecka 26a, 52b och 156c med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)
Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).
Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).
Vecka 156-fönstret var mellan dag 1 052 och 1 142 (inräknad).
Två deltagare som avslutade CAPELLA-prövningen före vecka 156 uteslöts ur analysen.
Baserat på analys av saknade = utesluten analys för att imputera saknade värden,82 % (23/28) av studiedeltagarna hade hiv-1-RNA < 50 kopior/ml vecka 156.
Baserat på analys av saknade = utesluten analys för att imputera saknade värden,86 % (24/28) av studiedeltagarna hade hiv-1-RNA < 200 kopior/ml vecka 156.
Inkluderar studieldeltagare som hade ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml under vecka 26, 52 eller 156-fönstret, studiedeltagare som avbröt tidigt på grund av utebliven eller förlust av effekt, studiedeltagare som avbröt av andra orsaker än biverkning, död eller utebliven eller förlust av effekt och som vid tiden för avbrytandet hade ett virusvärde på ≥ 50 kopior/ml respektive ≥ 200 kopior/ml.
Inkluderar studieldeltagare som avbröt på grund av biverkningar eller död vid någon tidpunkt från dag 1 till och med tidsfönstret om detta resulterade i ”Inga virologiska data” på behandling under det specificerade fönstret.
Inkluderar studiedeltagare som avbröt av andra orsaker än biverkningar, död, utebliven eller förlorad effekt, t.ex. återkallade samtycket, utebliven uppföljning osv.
Tabell 6: Virologiska resultat (hiv-1-RNA < 50 kopior/ml) avseende kovariater vid baslinjen vecka 26a, 52b och 156c med Sunlenca plus OBB i CAPELLA-prövningen (kohort 1)
ARV = antiretroviral, DRV = darunavir, DTG = dolutegravir, INSTI = integrassträngöverföringshämmare, OBB = optimerad bakgrundsbehandling
Vecka 26-fönstret var mellan dag 184 och 232 (inräknad).
Vecka 52-fönstret var mellan dag 324 och 414 (inräknad).
Vecka 156-fönstret var mellan dag 1 052 och 1 142 (inräknad).
I kohort 1, vid vecka 26, 52 och 156, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antalet CD4+-celler 81 celler/mm3 (intervall: ‑101 till 522), 82 celler/mm3 (intervall: ‑194 till 467) respektive 157 celler/mm3 (intervall: -93 till 659).
I kohort 2, vid vecka 26, 52 och 156, uppnådde 81 % (29/36), 72 % (26/36) och 58 % (21/36) av studiedeltagarna hiv-1-RNA < 50 kopior/ml och den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antal CD4+-celler var 98 celler/mm3 (intervall: ‑103 till 459), 113 celler/mm3 (intervall: -124 till 405) respektive 173 celler/mm3 (intervall: -168 till 455).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sunlenca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-1-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Lenakapavirexponeringen (AUCtau, Cmax och Ctrough) var 29 %–84 % högre hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv-1-infektion jämfört med studiedeltagare utan hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Absorption
Subkutan administrering
Lenakapavir absorberas fullständigt efter subkutan administrering. På grund av långsam frisättning från stället för subkutan administrering är absorptionsprofilen för subkutant administrerat lenakapavir komplex, med maximala plasmakoncentrationer 84 dagar efter det att dosen har givits.
Peroral administrering
Lenakapavir absorberas efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer cirka 4 timmar efter administrering av Sunlenca. Absolut biotillgänglighet efter oral administrering av lenakapavir är låg (cirka 6–10 %). Lenakapavir är ett substrat för P-gp.
Lenakapavirs AUC, Cmax och Tmax var jämförbara efter administrering av en fettfattig måltid (~400 kcal, 25 % fett) eller en fettrik måltid (~1 000 kcal, 50 % fett) jämfört med fasta. Oralt lenakapavir kan administreras med eller utan mat.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Lenakapavir var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.
Lenakapavir var inte karcinogent i en 6 månaders rasH2 transgen musstudie vid doser upp till 300 mg/kg/dos en gång var 13:e vecka, vilket resulterade i exponeringar som var cirka 60 gånger exponeringen hos människor vid den rekommenderade humandosen
(RHD).
I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råttor förekom subkutana primära sarkom orsakade av lenakapavirbehandling som var associerade med fibros och inflammation vid injektionsställena hos djur som fick 927 mg/kg/dos en gång var 13:e vecka. 11/110 djur uppvisade sarkom vid den höga dosen där varje djur hade upp till 16 injektionsställen - vilket motsvarar en incidens på < 1 % av det totala antalet injektionsställen hos alla djur vid den höga dosen. Läkemedelskoncentrationerna i injektionsdepåerna är svåra att fastställa, men systemiskt motsvarar dosen på 927 mg/kg 44 gånger exponeringen hos människor vid RHD. På nivån ingen observerad biverkning (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) motsvarar 309 mg/kg/dosen 25 gånger exponeringen hos människor vid RHD. Råttor är benägna att bilda sarkom vid det subkutana injektionsstället, men en klinisk relevans kan inte uteslutas med tanke på den långa varaktigheten av läkemedelsdepån hos människor. Inga neoplasmer förknippades med systemisk exponering för lenakapavir vid någon dos.
I avkommor från rått- och kaninhonor, som behandlats med lenakapavir under dräktigheten, fanns inga toxikologiskt signifikanta effekter på utvecklingseffektmått.
2 injektionsflaskor (1,5 ml) av klart glas med injektionsvätska, lösning. Injektionsflaskorna är förseglade med en förslutning av elastomerbutylgummi och en aluminiumförsegling med snäpplock.
2 adaptrar för injektionsflaska, 2 engångssprutor och 2 säkerhetskanyler för subkutan injektion (22 gauge, 12,7 mm).
Makrogol (E1521)
Vatten för injektionsvätskor
Ej relevant.
3 år
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Ur mikrobiologisk synvinkel ska injektionerna ges omedelbart när lösningen har dragits upp i sprutorna. Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i 4 timmar vid 25 ºC utanför förpackningen.
Om lösningen inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstiderna och förvaringsförhållandena.
Sunlenca injektion tillhandahålls i en kombinationsförpackning som innehåller:
2 injektionsflaskor (1,5 ml) av klart glas med injektionsvätska, lösning. Injektionsflaskorna är förseglade med en förslutning av elastomerbutylgummi och en aluminiumförsegling med snäpplock.
2 adaptrar för injektionsflaska, 2 engångssprutor och 2 säkerhetskanyler för subkutan injektion (22 gauge, 12,7 mm).
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Använd aseptisk teknik. Inspektera visuellt lösningen i injektionsflaskorna för partiklar och missfärgning före administrering. Sunlenca injektion är en gul till brun lösning. Använd inte Sunlenca injektion om lösningen är missfärgad eller om den innehåller partiklar. Efter att lösningen sugits upp ur injektionsflaskorna ska de subkutana injektionerna administreras så snart som möjligt.
Injektionssetet komponenter är endast för engångsbruk. Adapter för injektionsflaska måste användas. Två 1,5 ml injektioner krävs för en fullständig dos.
Fullständiga anvisningar om användning och hantering av Sunlenca injektion finns i bipacksedeln (se Bruksanvisning).
Utvärderat som ett CYP3A-substrat.
Midazolams huvudsakliga aktiva metabolit.
Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare.
Denna studie genomfördes med användning av vorikonazol 400 mg laddningsdos två gånger dagligen under en dag, följt av en 200 mg underhållsdos två gånger dagligen.
Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling har satts in.
Reaktioner på injektionsstället
Reaktioner på injektionsstället vid felaktig administrering
Felaktig administrering (intradermal injektion) har förknippats med allvarliga reaktioner på injektionsstället, inklusive nekros och sår. Injektioner av Sunlenca ska endast administreras subkutant (se avsnitt 4.2).
Långdragna eller permanenta knutor och indurationer på injektionsstället Administrering av Sunlenca kan resultera i lokala reaktioner på injektionsstället, som knutor och indurationer. Hälso- och sjukvårdspersonal ska informera patienterna om att knutor och indurationer på injektionsstället kan ta längre tid att gå tillbaka än andra reaktioner på injektionsstället. De kan även bli permanenta. I CAPELLA (se avsnitt 5.1) hade knutor som förknippades med de första injektionerna av Sunlenca inte gått tillbaka hos 10 % av deltagarna efter en medianuppföljningstid på 554 dagar, medan alla indurationer hade gått tillbaka (se avsnitt 4.8). Mekanismen bakom kvarvarande knutor på injektionsstället hos vissa deltagare är inte helt klarlagd, men kan vara relaterad till den subkutana läkemedelsdepån och en associerad främmandekroppsreaktion på injektionsstället. Reaktioner på injektionsstället som inte går tillbaka ska övervakas kliniskt.
Opportunistiska infektioner
Patienterna ska informeras om att Sunlenca eller någon annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer från hiv-infektionen. Patienterna ska därför kvarstå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av att behandla av patienter med hiv-associerade sjukdomar.
Samtidigt administrering av andra läkemedel
Samtidig administrering av läkemedel som är måttliga inducerare av CYP3A och P-gp (t.ex. efavirenz) rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av läkemedel som är starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar), t.ex. atazanavir/kobicistat, rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
På fastande mage.
Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 300 mg enkeldos administrerat oralt.
Utvärderat som en stark inducerare av CYP3A och en inducerare av P-pg och UGT.
Postprandiellt.
Utvärderat som en starkt CYP3A-hämmare och en hämmare av UGT1A1 och P-pg.
Utvärderat som en måttlig inducerare av CYP3A och en inducerare av P-pg.
Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare och en hämmare av P-pg.
Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare och en hämmare och inducerare av P-pg.
Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 600 mg enkeldos efter en laddningsdos och regim på 600 mg två gånger dagligen under 2 dagar, enkeldoser på 600 mg lenakapavir administrerades samtidigt med varje administrerat läkemedel.
Utvärderat som ett P-gp-substrat.
Tenofoviralafenamid omvandlas till tenofovir in vivo.
Utvärderat som ett OATP-substrat.
Utvärderat som ett BCRP-substrat.
Utvärderat som ett CYP3A-substrat.
Midazolams huvudsakliga aktiva metabolit.
Utvärderat som en stark CYP3A-hämmare.
Denna studie genomfördes med användning av vorikonazol 400 mg laddningsdos två gånger dagligen under en dag, följt av en 200 mg underhållsdos två gånger dagligen.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos patienter med hiv med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, men den rapporterade tiden till debut varierar mer och dessa händelser kan uppkomma många månader efter att behandling har satts in (se avsnitt 4.4).
Lokala reaktioner vid injektionsstället
Fram till vecka 156 av behandlingen hade de flesta studiedeltagarna milda (grad 1, 54 %) eller måttliga (grad 2, 17 %) reaktioner vid injektionsstället. Sex procent (4/72) av studiedeltagarna fick en svår grad 3 reaktion vid injektionsstället med en mediantid till förbättring på 15 (intervall: 1 71) dagar. Inga studiedeltagare fick en grad-4-reaktion vid injektionsstället. Mediantiden till tillbakagång av alla reaktioner vid injektionsstället var, med undantag av knölar och indurationer, 5 dagar. Mediantiden till tillbakagång av knutor och indurationer i samband med de första injektionerna av Sunlenca var 191 (Q1, Q3: 71, 366) respektive 113 (Q1, Q3: 29, 224) dagar. Efter en medianuppfäljningstid på 554 dagar hade knutorna i samband med de första injektionerna av Sunlenca inte gått tillbaka hos 10 % (7/72) av studiedeltagarna. Alla indurationer i samband med de första injektionerna av Sunlenca hade gått tillbaka.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Farmakokinetiska parametrar
Simulerade lenakapavirexponeringar vid steady state efter rekommenderad doseringsregim hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv redovisas i tabell 7.
Tabell 7: Lenakapavirs farmakokinetiska parametrar efter oral och subkutan administrering
CV = Variationskoefficient, s.c. = subkutant
Simulerade exponeringar med hjälp av farmakokinetisk analys.
Distribution
Distributionsvolymen för lenakapavir vid steady state var 976 liter hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Lenakapavir binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 99,8 % baserat på in vivo-data).
Metabolism
Efter en enstaka intravenös dos av radiomärkt lenakapavir till friska studiedeltagare återfanns 76 % av den totala radioaktiviteten i feces och < 1 % i urin. Oförändrat lenakapavir var den dominerande substansen i plasma (69 %) och feces (33 %). Metabolism spelade en mindre roll för elimineringen av lenakapavir. Lenakapavir metaboliserades via oxidering, N-dealkylering, hydrogenering, amidhydrolys, glukuronidering, hexoskonjugation, pentoskonjugation och glutationkonjugation, primärt via CYP3A och UGT1A1. Ingen enskild cirkulerande metabolit stod för > 10 % av den läkemedelsrelaterade exponeringen i plasma.
Eliminering
Medianhalveringstiden efter oral och subkutan administrering varierade mellan 10 och 12 dagar respektive 8 och 12 veckor. Lenakapavirclearance var 3,62 l/h hos uttalat behandlingserfarna studiedeltagare med hiv-1-infektion baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter oral administrering är icke-linjär och mindre än dosproportionell över dosintervallet 50–1 800 mg.
Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter subkutan injektion (309 mg/ml) är dosproportionell över dosintervallet 309–927 mg.
Andra särskilda populationer
Ålder, kön och etnicitet
Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av data från prövningar på vuxna, inklusive ett begränsat antal äldre studiedeltagare (n = 5, ≥ 65–78 år) visar inte några kliniskt relevanta skillnader i exponeringen av lenakapavir på grund av ålder, kön, etnicitet eller vikt.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild fas 1-prövning på studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Den genomsnittliga exponeringen av lenakapavir (total och obunden) var 1,47–2,84-faldigt och 2,61–5,03-faldigt högre för AUCinf respektive Cmax hos studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) jämfört med studiedeltagare med normal leverfunktion. Denna ökning anses emellertid inte vara kliniskt relevant baserat på svaret på exponering för lenakapavir. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild studie på studiedeltagare med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance ≥ 15 och < 30 ml/minut). Exponeringen av lenakapavir ökade (84 % och 162 % för AUCinf respektive Cmax) hos studiedeltagare med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med studiedeltagare med normal njurfunktion. Ökningen ansågs emellertid inte vara kliniskt relevant. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom, inklusive dialyspatienter (se avsnitt 4.2). Då lenakapavir är till cirka 99,8 % proteinbundet förväntas inte dialys ändra exponeringarna av lenakapavir.
Han- och honfertiliteten hos råttor påverkades inte vid lenakapavirexponeringar som var upp till 8 gånger så höga som exponeringen hos människor viRHD. Den embryofetala utvecklingen hos råttor och kaniner påverkades inte vid exponeringar som var upp till 21 respektive 172 gånger så höga som exponeringen hos människa vid RHD. Den pre- och postnatala utvecklingen hos råttor påverkades inte vid exponeringar som var upp till 7 gånger så höga som exponeringen hos människor vid RHD.
Överföring av lenakapavir från modern till nyfödda råttor observerades i en prenatal och postnatal utvecklingsstudie men det är okänt om upptaget skedde via placenta eller mjölk. Därför är lenakapavirs potential att passera över i placentan eller utsöndras i mjölk i människor inte känd.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
