CAMZYOS, Kapsel, hård 15 mg

CAMZYOS är indicerat för behandling av symtomatisk (New York Heart Association, NYHA, funktionsklass II–III) obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati (oHCM) hos vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

• Samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare hos patienter med fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare och icke fastställd CYP2C19-fenotyp (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).

• Samtidig behandling med kombinationen av en stark CYP2C19-hämmare och en stark CYP3A4-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Behandling ska initieras under överinseende av en läkare som har erfarenhet av hypertrofisk kardiomyopati.

Före behandlingsstart ska vänsterkammarens ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction [LVEF]) bedömas genom ekokardiografi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling får inte sättas in om LVEF är < 55 %.

Innan behandlingen påbörjas måste fertila kvinnor göra ett graviditetstest med negativt utfall (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

För att fastställa lämplig mavakamtendos ska patienternas genotyp för cytokrom P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) bestämmas. Patienter med fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare kan ha ökad mavakamtenexponering (upp till 3 gånger), vilket kan leda till ökad risk för systolisk dysfunktion jämfört med normala metaboliserare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Om behandlingen påbörjas innan CYP2C19-fenotypen fastställts, ska patienterna följa doseringsanvisningarna för långsamma metaboliserare (se figur 1 och 3 samt tabell 1) tills CYP2C19-fenotypen har fastställts.

Dosering

Dosintervallet är 2,5–15 mg (antingen 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 15 mg).

Fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare

Den rekommenderade startdosen är 2,5 mg peroralt en gång dagligen. Den maximala dosen är 5 mg en gång dagligen. Patienten ska utvärderas avseende tidigt kliniskt svar genom vänsterkammarens utflödesgradient (left ventricular outflow tract [LVOT]) vid Valsalvamanövern 4 och 8 veckor efter behandlingsstart (se figur 1).

Fenotyperna intermediär, normal, snabb och ultrasnabb CYP2C19‑metaboliserare

Den rekommenderade startdosen är 5 mg peroralt en gång dagligen. Den maximala dosen är 15 mg en gång dagligen. Patienten ska utvärderas avseende tidigt kliniskt svar genom LVOT-gradienten vid Valsalvamanövern 4 och 8 veckor efter behandlingsstart (se figur 2).

När en individuell underhållsdos har uppnåtts och LVEF är ≥ 55 % ska patienterna bedömas 6:e månad. Patienter med LVEF 50 – < 55 %, oavsett Valsalva-LVOT-gradient, ska bedömas var 3:e månad (se figur 3). Om LVEF vid något besök är < 50 % ska behandlingen avbrytas i minst 4 veckor och återupptas först när LVEF återgått till ≥ 50 % (se figur 4).

Vid annan samtidig sjukdom som kan försämra LVEF, såsom allvarlig infektion eller hjärtrytmrubbning (inklusive förmaksflimmer eller annan okontrollerad takyarytmi), rekommenderas bedömning av LVEF. Dosökningar rekommenderas inte förrän den interkurrenta sjukdomen har klingat av (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överväg att avbryta behandlingen hos patienter som inte uppvisar något svar (t.ex. ingen förbättring av symtom, hälsorelaterad livskvalitet, fysisk arbetsförmåga eller LVOT-gradient) efter 4–6 månader på den högsta tolererbara dosen.

Figur 1:           Behandlingsstart för fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare

*Gör ett uppehåll i behandlingen om LVEF är < 50 % vid något klinikbesök. Återuppta behandlingen efter 4 veckor om LVEF är ≥ 50 % (se figur 4).

LVEF = vänsterkammarens ejektionsfraktion, LVOT = vänsterkammarens utflödesgradient

Figur 2:     Behandlingsstart för fenotyperna intermediär, normal, snabb och ultrasnabb CYP2C19-metaboliserare

*Gör ett uppehåll i behandlingen om LVEF är < 50 % vid något klinikbesök. Återuppta behandlingen efter 4 veckor om LVEF är ≥ 50 % (se figur 4).

LVEF = vänsterkammarens ejektionsfraktion, LVOT = vänsterkammarens utflödesgradient

Figur 3:           Underhållsfas

LVEF = vänsterkammarens ejektionsfraktion, LVOT = vänsterkammarens utflödesgradient

Figur 4:           Behandlingsavbrott om LVEF är < 50 % vid något klinikbesök

LVEF = vänsterkammarens ejektionsfraktion, LVOT = vänsterkammarens utflödesgradient

Dosjustering vid samtidig användning av andra läkemedel

Vid samtidig behandling med hämmare och inducerare av CYP2C19 eller CYP3A4, ska stegen som anges i tabell 1 följas (se även avsnitt Interaktioner).

Tabell 1:          Dosjustering av mavakamten vid samtidig behandling med andra läkemedel

* omfattar patienter för vilka CYP2C19-fenotypen ännu inte har fastställts.

Missad eller försenad dos

Om en dos glöms bort ska den tas så snart som möjligt, och nästa schemalagda dos ska tas vid den vanliga tiden följande dag. Två doser ska inte tas på samma dag.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av standarddos- eller titreringsschemat krävs för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av standarddos- eller titreringsschemat krävs för patienter med milt (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] 60–89 ml/min/1,73 m²) till måttligt (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation kan göras för patienter med kraftigt (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) nedsatt njurfunktion, eftersom mavakamten inte har studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Startdosen för mavakamten bör vara 2,5 mg till alla patienter med milt (Child-Pugh-klass A) och måttligt (Child-Pugh-klass B) nedsatt leverfunktion, eftersom mavakamtenexponeringen sannolikt ökar (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosrekommendation kan göras för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C), eftersom mavakamten inte har studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för mavakamten för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Mavakamten ska inte ges till barn yngre än 12 år av möjliga säkerhetsmässiga skäl.

Administreringssätt

För oral användning.

Läkemedlet ska tas en gång dagligen med eller utan mat vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Kapseln ska sväljas hel med vatten.

Systolisk dysfunktion definierad som symtomatisk LVEF < 50 %

Mavakamten minskar LVEF och kan orsaka hjärtsvikt på grund av systolisk dysfunktion definierad som symtomatisk LVEF < 50 %. Patienter med någon samtidig allvarlig sjukdom, såsom infektion eller hjärtrytmrubbning (inklusive förmaksflimmer eller okontrollerad taktyarytmi), eller patienter som genomgår större hjärtkirurgi kan löpa större risk för systolisk dysfunktion och att utveckla hjärtsvikt (se avsnitt Biverkningar). Nytillkommen eller försämrad dyspné, bröstsmärta, trötthet, hjärtklappning, benödem eller förhöjningar av N‑terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT‑proBNP) kan vara symtom och tecken på systolisk dysfunktion och ska föranleda en utvärdering av hjärtfunktionen. LVEF ska mätas innan behandlingen sätts in och övervakas noggrant därefter. Behandlingsavbrott kan vara nödvändigt för att säkerställa att LVEF förblir ≥ 50 % (se avsnitt Dosering).

Hjärtsviktsrisk eller uteblivet svar av mavakamten på grund av interaktioner

Mavakamten metaboliseras primärt av CYP2C19 och i mindre utsträckning av CYP3A4, och främst av CYP3A4 hos långsamma CYP2C19-metaboliserare, vilket kan leda till följande interaktioner (se avsnitt Interaktioner):

• Insättning eller ökad dos av en stark eller måttlig CYP3A4-hämmare eller en CYP2C19-hämmare kan öka risken för hjärtsvikt på grund av systolisk dysfunktion.

• Utsättning eller sänkt dos av en hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19 kan leda till ett uteblivet behandlingssvar av mavakamten.

• Insättning av en stark CYP3A4- eller stark CYP2C19-inducerare kan leda till ett uteblivet behandlingssvar av mavakamten.

• Utsättning av en stark CYP3A4- eller stark CYP2C19-inducerare kan öka risken för hjärtsvikt på grund av systolisk dysfunktion.

Före och under mavakamtenbehandlingen ska risken för interaktioner, inklusive receptfria läkemedel (såsom omeprazol eller esomeprazol), övervägas.

• Samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare hos patienter med fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare och icke fastställd CYP2C19-fenotyp är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

• Samtidig behandling med kombinationen av en stark CYP2C19-hämmare och en stark CYP3A4-hämmare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

• Dosjustering av mavakamten och/eller noggrann övervakning kan krävas hos patienter som påbörjar eller avbryter behandlingen med eller ändrar dosen av läkemedel som tas samtidigt och som är hämmare eller inducerare av CYP2C19 eller CYP3A4 (se avsnitt Dosering och Interaktioner). Intermittent behandling med dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av negativa inotroper

Säkerheten för samtidig användning av mavakamten och disopyramid, eller användning av mavakamten hos patienter som tar betablockerare i kombination med verapamil eller diltiazem, har inte fastställts. Patienterna ska därför övervakas noggrant när de tar dessa läkemedel samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Embryo- och fostertoxicitet

Baserat på djurstudier misstänks mavakamten orsaka embryo- och fostertoxicitet när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av risken för fostret är CAMZYOS kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod. Innan behandlingen påbörjas måste fertila kvinnor informeras om denna risk för fostret, göra ett graviditetstest med negativt utfall och använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 6 månader efter att behandlingen har satts ut (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).

Natriumhalt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Farmakodynamiska interaktioner

Om behandling med en ny negativ inotrop sätts in, eller om dosen av en negativ inotrop höjs, hos en patient som står på mavakamten, ska noggrann medicinsk översyn med övervakning av LVEF ske tills stabila doser och kliniskt svar har uppnåtts (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiska interaktioner

Andra läkemedels effekt på mavakamten

Hos intermediära, normala, snabba och ultrasnabba CYP2C19-metaboliserare metaboliseras mavakamten primärt av CYP2C19 och i mindre utsträckning av CYP3A4. För långsamma CYP2C19-metaboliserare sker metabolism främst av CYP3A4 (se avsnitt Farmakokinetik). CYP2C19-hämmare/inducerare och CYP3A4-hämmare/inducerare kan således påverka mavakamten-clearance och öka/minska plasmakoncentrationen av mavakamten, och detta är beroende av CYP2C19-fenotyp.

Alla kliniska läkemedelsinteraktionsstudier innefattade huvudsakligen normala CYP2C19-metaboliserare och inga långsamma CYP2C19-metaboliserare ingick i bedömningen av interaktioner mellan läkemedel. Därför är effekten av samtidig behandling med CYP2C19- och CYP3A4-hämmare och mavakamten hos långsamma CYP2C19-metaboliserare inte helt kartlagd.

Rekommendationer för dosändring och/eller ytterligare övervakning hos patienter som påbörjar eller avbryter behandlingen med, eller ändrar dosen av, samtidiga läkemedel som är hämmare eller inducerare av CYP2C19 eller CYP3A4 anges i tabell 2.

Starka CYP2C19- och starka CYP3A4-hämmare

Samtidig behandling med mavakamten och kombinationen en stark CYP2C19‑ och en stark CYP3A4‑hämmare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

CYP2C19-hämmare

Effekten av en måttlig och stark CYP2C19‑hämmare på mavakamtens farmakokinetik har inte undersökts i en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie. Effekten av en stark CYP2C19-hämmare (t.ex. tiklopidin) liknar effekten som erhålls hos långsamma CYP2C19-metaboliserare (se tabell 1).

Samtidig behandling med mavakamten och en svag CYP2C19-hämmare (omeprazol) resulterade i en ökning av mavakamtens AUC_inf med 48 %, utan effekt på C_max hos normala CYP2C19-metaboliserare.

Intermittent behandling med en CYP2C19-hämmare (t.ex. omeprazol eller esomeprazol) rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CYP3A4-hämmare

Effekten av starka CYP3A4-hämmare på mavakamtens farmakokinetik har inte undersökts i en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie. Samtidig behandling med mavakamten och en stark CYP3A4-hämmare (itrakonazol) hos normala CYP2C19-metaboliserare förväntas resultera i höjda plasmakoncentrationer av mavakamten med upp till 59 % respektive 40 % för AUC_0–24 respektive C_max.

Samtidig behandling med mavakamten och en måttlig CYP3A4-hämmare (verapamil) hos normala CYP2C19-metaboliserare resulterade i höjda plasmakoncentrationer av mavakamten; AUC_inf och C_max ökade med 16 % respektive 52 %. Förändringen ansågs inte vara kliniskt signifikant.

CYP2C19- och CYP3A4-inducerare

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts för att undersöka effekten av samtidig behandling med en stark CYP3A4- och CYP2C19-inducerare. Samtidig behandling med mavakamten och en stark inducerare av både CYP2C19 och CYP3A4 (t.ex. rifampicin) förväntas påverka mavakamtens farmakokinetik avsevärt och leder till sämre effektivitet. Därför rekommenderas inte samtidig behandling med starka inducerare av både CYP2C19 och CYP3A4. Om samtidig behandling med en stark inducerare av CYP2C19 eller CYP3A4 sätts ut, sänk mavakamtendosen och gör mer frekventa kliniska uppföljningar (se avsnitt Dosering).

Tabell 2:          Dosjustering/-uppföljning av mavakamten vid samtidig användning av andra läkemedel

* Omfattar patienter för vilka CYP2C19-fenotypen ännu inte har fastställts.

^a Omeprazol betraktas som en svag CYP2C19‑hämmare vid en dos på 20 mg en gång dagligen och som en måttlig CYP2C19‑hämmare vid en total daglig dos på 40 mg.

Mavakamtens effekt på andra läkemedel

In vitro-data för mavakamten tyder på en potentiell induktion av CYP3A4. Samtidig behandling med en 17‑dagarskur med mavakamten vid kliniskt relevant exponering hos normala, snabba och ultrasnabba CYP2C19‑metaboliserare minskade inte exponeringen för etinylestradiol och noretindron, vilka är komponenterna i typiska orala preventivmedel och substrat för CYP3A4. Samtidig behandling med en 16‑dagarskur med mavakamten hos normala CYP2C19-metaboliserare, vid kliniskt relevant exponering, resulterade i en minskning av plasmakoncentrationen av midazolam med 13 %. Förändringen ansågs inte vara kliniskt signifikant.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel till kvinnor

CAMZYOS är kontraindicerat till fertila kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod (se avsnitt Kontraindikationer). Därför måste ett graviditetstest med negativt utfall ha gjorts innan behandling av fertila kvinnor påbörjas, och kvinnan ska informeras om den allvarliga risken för fostret. Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under CAMZYOS-behandlingen och i 6 månader efter att behandlingen satts ut, eftersom det tar cirka 5 halveringstider (cirka 45 dagar för normala CYP2C19-metaboliserare och 115 dagar för långsamma CYP2C19-metaboliserare) för mavakamten att elimineras från kroppen efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Om mavakamtenbehandlingen sätts ut i syfte att planera en graviditet, ska ett möjligt återfall av LVOT-obstruktion och symtombörda beaktas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av mavakamten i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Mavakamten misstänks orsaka embryo- och fostertoxicitet om det administreras under graviditet. CAMZYOS är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). CAMZYOS ska sättas ut 6 månader innan en graviditet planeras (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandlingen med mavakamten måste avbrytas om patienten blir gravid. Medicinsk rådgivning ska ges beträffande risken för skadliga effekter på fostret i samband med behandlingen, och ultraljudsundersökningar ska utföras.

Det är okänt om mavakamten eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det finns ingen information om mavakamten eller dess metaboliter utsöndras i mjölk från djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av de okända biverkningarna av mavakamten hos nyfödda barn/spädbarn som ammas, ska inte kvinnor amma när de behandlas med mavakamten.

Inga data om human fertilitet för mavakamten finns tillgängliga. Djurstudier är otillräckliga vad gäller manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Mavakamten har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan uppstå när mavakamten används. Patienterna ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de har yrsel.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna av mavakamten är yrsel (17 %), dyspné (12 %), systolisk dysfunktion (5 %) och synkope (5 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Rapporterade biverkningar hos patienter som behandlades med mavakamten i två fas III-studier (EXPLORER‑HCM och VALOR‑HCM) anges nedan. Totalt fick 179 patienter en daglig dos på 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 15 mg mavakamten. Medianbehandlingslängden för patienter som fick mavakamten var 30,1 veckor (intervall: 1,6–40,3 veckor).

Biverkningarna i tabell 3 anges enligt klassificeringen av organsystem i MedDRA. Inom varje organsystem presenteras biverkningarna i ordning efter minskande frekvens och allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 3:          Biverkningar

^a Definierat som LVEF < 50 % med eller utan symtom.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Systolisk dysfunktion

I kliniska fas III-studier fick 5 % (9/179) av patienterna i mavakamtengruppen reversibel minskning av LVEF < 50 % (median 45 %: intervall: 35–49 %) under behandlingen. Hos 56 % (5/9) av dessa patienter observerades minskningen utan andra kliniska manifestationer. Hos alla patienter som behandlades med mavakamten återställdes LVEF efter behandlingsuppehåll, och de fullföljde studien med behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dyspné

I kliniska fas III-studier rapporterades dyspné hos 12,3 % av patienterna som behandlades med mavakamten jämfört med 8,7 % av patienterna som fick placebo. I EXPLORER-HCM-studien rapporterades de flesta (67 %) av dyspnéhändelserna efter att mavakamten hade satts ut, och mediantiden till debut var 2 veckor (intervall: 0,1–4,9) efter den sista dosen.

Erfarenheten av överdosering av mavakamten hos människa är begränsad. Mavakamten har getts som en engångsdos på upp till 144 mg till patienter med HCM. En allvarlig vasovagal reaktion, hypotoni och asystoli som varade i 38 sekunder, rapporterades vid den dosen. Hos friska försökspersoner har doser på upp till 25 mg administrerats i upp till 25 dagar. För 3 av 8 deltagare, som behandlades med dosnivån 25 mg, sågs en minskad LVEF med 20 % eller mer. Systolisk dysfunktion är det mest sannolika resultatet av överdosering av mavakamten. Om det är motiverat består behandlingen av överdosering av mavakamten av utsättning av mavakamten samt medicinska stödåtgärder för att upprätthålla den hemodynamiska statusen (t.ex. insättning av inotropt stöd med adrenerga medel), noggrann övervakning av de vitala funktioner och LVEF samt hantering av patientens kliniska tillstånd.

Administrering av aktivt kol 2 timmar (ungefär t_max) efter intag av en mavakamtendos på 15 mg till friska försökspersoner som fastat över natt minskade absorptionen uttryckt som AUC_0‑72 med 20 %. Administrering av aktivt kol 6 timmar efter mavakamtendosen hade ingen effekt på absorptionen. Tidig administrering (före eller så snart som möjligt efter t_max) av aktivt kol kan således övervägas för hantering av mavakamtenöverdos eller oavsiktligt intag. Aktivt kol kan fortfarande vara effektivt senare än 2 timmar efter mavakamtendos i icke-fastande tillstånd på grund av fördröjt t_max (se avnitt 5.2).

Verkningsmekanism

Mavakamten är en selektiv, allosterisk och reversibel hjärtmyosinhämmare. Mavakamten modulerar antalet myosinhuvuden som kan gå in i kraftgenererande tillstånd, vilket minskar (eller vid HCM normaliserar) sannolikheten för kraftproducerande systolisk och kvarvarande diastolisk bildning av korsbryggor. Mavakamten förflyttar också den totala myosinpopulationen mot ett energisparande, men rekryterbart, superrelaxerat tillstånd. Överdriven bildning av korsbryggor och dysreglering av myosinets superrelaxerade tillstånd är mekanistiska kännetecken på HCM, vilket kan resultera i hyperkontraktilitet, försämrad relaxation, överdriven energiförbrukning och myokardiell väggstress. Hos HCM-patienter normaliserar hjärtmyosinhämning med mavakamten kontraktiliteten, minskar den dynamiska LVOT-obstruktionen och förbättrar hjärtfyllnadstrycken.

Farmakodynamisk effekt

LVEF

I EXPLORER-HCM-studien var medelvärdet för vilo-LVEF 74 % (med standardavvikelsen 6) vid baslinjen i båda behandlingsgrupperna och minskningarna av absolut medelförändring från baslinjen av LVEF var –4 % (95 % KI: –5,3, –2,5) i mavakamtengruppen och 0 % (95 % KI: –1,2, 1,0) i placebogruppen under den 30 veckor långa behandlingsperioden. Vecka 38, efter 8 veckors mavakamtenuppehåll, var medel-LVEF liknande baslinjen för båda behandlingsgrupperna.

LVOT-obstruktion

I EXPLORER-HCM-studien uppnådde patienterna minskningar i genomsnittlig vilo- och provocerad (Valsalva) LVOT-gradient vecka 4, vilket höll i sig under studiens 30 veckor långa behandlingsperiod. Vecka 30 var medelförändringen från baslinjen av vilo- och Valsalva-LVOT-gradienterna ‑39 (95 % KI: ‑44,0, ‑33,2) mmHg respektive –49 (95 % KI: –55,4, –43,0) mmHg för mavakamtengruppen och –6 (95 % KI: –10,5, –0,5) mmHg respektive –12 (95 % KI: –17,6, –6,6) mmHg för placebogruppen. Vecka 38, efter 8 veckors mavakamten-washout, var medel-LVEF- och LVOT-gradienterna liknande baslinjen för båda behandlingsgrupperna.

Hjärtats elektrofysiologi

Vid HCM kan QT-intervallet förlängas på grund av den underliggande sjukdomen, i samband med kammarpacing eller i samband med läkemedel med potential till QT-förlängning som vanligtvis används till HCM-populationen. En exponering–responsanalys av alla kliniska studier på HCM-patienter har visat en koncentrationsberoende förkortning av QTcF-intervallet med mavakamten. Den placebokorrigerade medelförändringen från baslinjen hos oHCM-patienter var –8,7 ms (övre och nedre gräns för 90 % KI –6,7 ms respektive –10,8 ms) vid ett C_max för median-steady-state på 452 ng/ml. Patienter med längre QTcF-baslinjeintervall tenderade att uppvisa den största förkortningen.

I överensstämmelse med icke-kliniska fynd i normala hjärtan ledde långvarig exponering för mavakamten vid supraterapeutiska nivåer i en klinisk studie på friska försökspersoner till en markant depression av den systoliska funktionen, vilket förknippades med QTc-förlängning (< 20 ms). Inga akuta QTc-förändringar har observerats vid jämförbar (eller högre) exponering efter engångsdoser. Fynden i friska hjärtan tillskrivs ett adaptivt svar på de mekaniska/funktionella förändringarna (påtaglig mekanisk nedsättning av LV-kontraktilitet) som uppstår som svar på myosinhämningen i hjärtan med normal fysiologi och LV-kontraktilitet.

Klinisk effekt och säkerhet

EXPLORER-HCM

Effekten av mavakamten utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgrupps-, multicenter-, internationell fas III-studie med 251 vuxna patienter med oHCM av NYHA-funktionsklass II och III, LVEF ≥ 55 % och LVOT-toppgradient ≥ 50 mmHg i vila eller med provokation vid tidpunkten för oHCM-diagnosen samt Valsalva-LVOT-gradient ≥ 30 mmHg vid screeningen. Majoriteten av patienterna fick redan HCM-behandling, varav totalt 96 % i mavakamtengruppen (76 % fick betablockerare och 20 % fick kalciumantagonister) och 87 % i placebogruppen (74 % fick betablockerare och 13 % fick kalciumantagonister).

Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 att få en startdos på 5 mg mavakamten (123 patienter) eller matchande placebo (128 patienter) en gång dagligen i 30 veckor. Dosen justerades regelbundet för att optimera patienternas svar (minskning av LVOT-gradienten vid Valsalvamanöver) och upprätthålla LVEF ≥ 50 %, varvid plasmakoncentrationen av mavakamten gav ytterligare vägledning. Inom dosintervallet 2,5 mg till 15 mg fick totalt 60 patienter 5 mg och 40 patienter fick 10 mg. Under studien uppvisade 3 av 7 patienterna som fick mavakamten LVEF < 50 % före besöket vecka 30 och avbröt tillfälligt sin dosering, 2 patienter återupptog behandlingen med samma dos och 1 patient fick dosen sänkt från 10 mg till 5 mg.

Behandlingstilldelningen stratifierades efter NYHA-funktionsklass (II eller III), aktuell behandling med betablockerare (ja eller nej) och vilken typ av ergometer (löpband eller motionscykel) som användes för bedömningen av den maximala syrgasförbrukningen (pVO₂). Patienter som redan fick dubbelbehandling med betablockerare och kalciumantagonister eller disopyramid eller ranolazin exkluderades. Patienter med känd infiltrativ sjukdom eller inlagringssjukdom som orsakar hjärthypertrofi som efterliknar oHCM, såsom Fabrys sjukdom, amyloidos eller Noonans syndrom med LV-hypertrofi, exkluderades också.

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var utjämnade mellan mavakamten och placebo. Medelåldern var 59 år, 54 % (mavakamten) kontra 65 % (placebo) var män, medelkroppsmasseindex (BMI) var 30 kg/m², medelhjärtfrekvensen var 63 slag/min, medelblodtrycket var 128/76 mmHg och 90 % var vita. Vid baslinjen tillhörde cirka 73 % av de randomiserade försökspersonerna NYHA-funktionsklass II och 27 % tillhörde NYHA-funktionsklass III. Medel-LVEF var 74 % och medel-Valsalva-LVOT var 73 mmHg. Septumreducerande behandling hade 8 % fått, 75 % fick betablockerare, 17 % fick kalciumantagonister, 14 % hade en historik av förmaksflimmer och 23 % hade implanterbar defibrillator. I EXPLORER-HCM var 85 patienter 65 år eller äldre och 45 av dessa fick mavakamten.

De primära utfallsmåtten innefattade en förändring vid vecka 30 i fysisk arbetsförmåga mätt med pVO₂ och av symtom mätt med NYHA-funktionsklassificeringen, definierat som en förbättring av pVO₂ med ≥ 1,5 ml/kg/min och en förbättring av NYHA-funktionsklass med minst 1 eller en förbättring av pVO₂ med ≥ 3,0 ml/kg/min och ingen försämring av NYHA-funktionsklass.

En större andel av patienterna som behandlades med mavakamten uppfyllde de primära och sekundära effektmåtten vecka 30 jämfört med placebo (se tabell 4).

Tabell 4:          Analys av de primära sammansatta och sekundära effektmåtten i EXPLORER‑HCM-studien

*Medelvärdesskillnad enligt minstakvadratmetoden

† KCCQ-23-CSS = sammanfattande klinisk poäng i Kansas City-kardiomyopati frågeformulär‑23. KCCQ‑23-CSS härleds från den totala symtompoängen (TSS) och poängen för fysiska begränsningar (PL) i KCCQ‑23. CSS varierar mellan 0 och 100. Högre poäng representerar bättre hälsorelaterad livskvalitet. En signifikant behandlingseffekt på KCCQ‑23-CSS till fördel för mavakamten observerades först vecka 6 och förblev konsekvent till och med vecka 30.

‡ HCMSQ-SoB = frågeformulär om andnöd som symtom på hypertrofisk kardiomyopati. HCMSQ-SoB-domänpoängen mäter andnödens frekvens och svårighetsgrad. HCMSQ-SoB-domänpoängen varierar mellan 0 och 18. Lägre poäng representerar mindre andnöd. En signifikant behandlingseffekt på HCMSQ-SoB till fördel för mavakamten observerades först vecka 4 och förblev konsekvent till och med vecka 30.

En rad demografiska egenskaper, sjukdomskarakteristika vid baslinjen och samtidiga läkemedelsbehandlingar vid baslinjen undersöktes avseende deras påverkan på utfallen. Resultaten av den primära analysen var konsekvent gynnsamma för mavakamten i alla analyserade subgrupper.

VALOR-HCM

Effekten av mavakamten har utvärderats i en dubbelblindad, randomiserad, 16 veckor lång placebokontrollerad fas III‑studie av 112 patienter med symtomatisk oHCM som uppfyllde kriterierna för septumreduktion. Patienter med allvarlig symtomatisk läkemedelsrefraktär oHCM och NYHA-klass III/IV eller klass II med synkope under ansträngning eller presynkope ingick i studien. Patienterna skulle ha en LVOT-toppgradient ≥ 50 mmHg i vila eller med provokation, och LVEF ≥ 60 %. Patienterna skulle ha remitterats eller varit under aktivt övervägande för septumreduktion, och aktivt övervägt att genomgå proceduren inom de senaste 12 månaderna.

Patienterna randomiserades 1:1 till behandling med mavakamten eller placebo en gång dagligen. Dosen justerades periodiskt inom dosintervallet 2,5 mg till 15 mg för att optimera patientens svar.

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen var utjämnade mellan mavakamten och placebo. Medelåldern var 60,3 år, 51 % var män, medel-BMI var 31 kg/m², medelhjärtfrekvensen var 64 slag/min, medelblodtrycket var 131/74 mmHg och 89 % var kaukasier. Vid baslinjen tillhörde cirka 7 % av de randomiserade försökspersonerna NYHA-funktionsklass II och 92 % tillhörde NYHA-funktionsklass III. Fyrtiosex (46) % fick monoterapi med betablockerare, 15 % fick monoterapi med kalciumantagonist, 33 % fick en blandad kombination av betablockerare och kalciumantagonist och 20 % fick disopyramid ensamt eller i kombination med annan behandling. I VALOR-HCM var 45 patienter 65 år eller äldre och 24 patienter av dessa fick mavakamten.

Mavakamten visade sig vara bättre än placebo gällande att uppfylla det primära sammansatta effektmåttet vecka 16 (se tabell 5). Det primära effektmåttet var en sammansättning av

• patientbeslut att genomgå septumreduktion före eller under vecka 16 eller

• patienter som fortsatt uppfyllde kriterierna för septumreduktion (LVOT-gradient ≥ 50 mmHg och NYHA-klass III–IV eller klass II med synkope under ansträngning eller presynkope) vecka 16.

Behandlingseffekterna av mavakamten på LVOT‑obstruktion, funktionell kapacitet, hälsostatus och hjärtbiomarkörer utvärderades utifrån förändring från baslinjen till vecka 16 av LVOT‑gradienten efter träning, andelen patienter med förbättrad NYHA‑klass, KCCQ‑23‑CSS, NT‑proBNP och troponin I. I VALOR‑HCM-studien visade hierarkiska tester av sekundära effektmått på en signifikant förbättring i mavakamtengruppen jämfört med placebogruppen (se tabell 5).

Tabell 5:          Analys av de primära sammansatta och sekundära effektmåtten i VALOR-HCM-studien

^*Medelvärdesskillnad enligt minstakvadratmetoden.

^† KCCQ‑23-CSS = sammanfattande klinisk poäng i Kansas City-frågeformulär‑23 om kardiomyopati KCCQ‑23-CSS härleds från den totala symtompoängen (TSS) och poängen för fysiska begränsningar (PL) i KCCQ‑23. CSS varierar mellan 0 och 100. Högre poäng representerar bättre hälsostatus.

I VALOR‑HCM-studien visade det sekundära effektmåttet NT-proBNP vecka 16 (se tabell 5) på en bibehållen reduktion från baslinjen efter mavakamtenbehandling jämfört med placebo, vilken liknade den som sågs i EXPLORER‑HCM vecka 30.

En explorativ analys av vänster kammares massindex (LVMI) och vänster förmaks volymindex (LAVI) visade på reduktioner hos de mavakamtenbehandlade patienterna jämfört med de placebobehandlade i EXPLORER-HCM och VALOR‑HCM.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för CAMZYOS för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av HCM (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Mavakamten absorberas snabbt med en median-t_max på 1 timme (intervall: 0,5–3 timmar) efter oral administrering med en uppskattad oral biotillgänglighet på cirka 85 % inom det kliniska dosintervallet. Ökningen av mavakamtenexponeringen är i allmänhet dosproportionell efter mavakamtendoser en gång dagligen (2–48 mg).

Efter en enkeldos på 15 mg mavakamten är C_max och AUC_inf 47 % respektive 241 % högre hos långsamma CYP2C19-metaboliserare jämfört med normala metaboliserare. Medelhalveringstiden förlängs hos långsamma CYP2C19-metaboliserare jämfört med normala metaboliserare (23 dagar kontra 6–9 dagar).

Den interindividuella farmakokinetiska variabiliteten är måttlig, med en variationskoefficient för exponering på cirka 30–50 % för C_max och AUC.

En måltid med hög fetthalt och högt kaloriinnehåll fördröjde absorptionen, vilket resulterade i en median-t_max på 4 timmar (intervall: 0,5–8 timmar) i icke-fastande tillstånd jämfört med 1 timme i fastande tillstånd. Administrering i samband med måltid resulterade i en 12 % minskning av AUC_0–inf, men den minskningen ansågs inte vara kliniskt signifikant. Mavakamten kan administreras med eller utan mat.

Simulerad steady-state-exponering sammanfattas avseende individuell dosering efter fenotyp (se tabell 6) eftersom mavakamten titreras baserat på kliniskt svar (se avsnitt Dosering).

Tabell 6:          Simulerad genomsnittlig steady-state-koncentration efter dos och CYP2C19-fenotyp hos patienter som har titrerats till effekt baserat på Valsalva LVOT och LVEF

Distribution

Mavakamtens plasmaproteinbindning är 97–98 % i kliniska studier. Blod–plasmakoncentrationsförhållandet är 0,79. Den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) varierade mellan 114 l och 206 l. Specifika studier för att bedöma distributionen av mavakamten har inte utförts på människor, men data överensstämmer med en hög distributionsvolym.

Baserat på 10 manliga försökspersoner som fick mavakamten i upp till 28 dagar ansågs mängden mavakamten som distribuerades till sperman vara låg.

Metabolism

Mavakamten metaboliseras i stor utsträckning, främst genom CYP2C19 (74 %), CYP3A4 (18 %) och CYP2C9 (7,6 %), baserat på in vitro-bestämning av fenotyp. Metabolismen förväntas ske genom alla tre vägarna, och främst genom CYP2C19 hos intermediära, normala, snabba och ultrasnabba CYP2C19-metaboliserare. Tre metaboliter har påvisats i human plasma. Exponeringen för den mest förekommande metaboliten MYK‑1078 i human plasma var mindre än 4 % av exponeringen för mavakamten, och de andra två metaboliterna hade exponeringar på mindre än 3 % av exponeringen för mavakamten, vilket tyder på att dessa skulle ha minimal eller ingen inverkan på mavakamtens övergripande aktivitet. Mavakamten metaboliseras primärt av CYP3A4 hos långsamma CYP2C19-metaboliserare. Inga data finns tillgängliga avseende metabolitprofilen hos långsamma CYP2C19-metaboliserare.

Mavakamtens effekt på andra CYP-enzymer

Baserat på prekliniska data är inte mavakamten en hämmare av CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 eller 3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer för en dos på upp till 5 mg hos långsamma CYP2C19-metaboliserare och för en dos på upp till 15 mg hos intermediära till ultrasnabba CYP2C19-metaboliserare.

Mavakamtens effekt på transportörer

In vitro-data indikerar att mavakamten inte är en hämmare av stora effluxtransportörer (P‑gp, BCRP, BSEP, MATE1 eller MATE2‑K) eller stora upptagstransportörer (organiska anjontransporterande polypeptider [OATP], organiska katjontransportörer [OCT] eller organiska anjontransportörer [OAT]) vid terapeutiska koncentrationer för en dos på upp till 5 mg hos långsamma CYP2C19-metaboliserare och för en dos på upp till 15 mg hos intermediära till ultrasnabba CYP2C19‑metaboliserare.

Eliminering

Mavakamten elimineras från plasma främst genom metabolism via cytokrom P450-enzymer. Den terminala halveringstiden är 6 till 9 dagar hos normala CYP2C19-metaboliserare och 23 dagar för långsamma CYP2C19-metaboliserare.

Halveringstiden uppskattas vara 6 dagar för ultrasnabba CYP2C19-metaboliserare, 8 dagar för snabba CYP2C19-metaboliserare och 10 dagar för intermediära CYP2C19-metaboliserare.

Läkemedelsackumuleringen sker med ett ackumuleringsförhållande på cirka 2 gånger för C_max och cirka 7 gånger för AUC hos normala CYP2C19-metaboliserare. Ackumuleringen beror på CYP2C19-fenotypen. Den största ackumuleringen observeras hos långsamma CYP2C19-metaboliserare. Vid steady‑state är topp-till-dalplasmakoncentrationsförhållandet med dosering en gång dagligen cirka 1,5.

Efter en enkeldos på 25 mg ¹⁴C-märkt mavakamten hos normala CYP2C19-metaboliserare återfanns 7 % och 85 % av den totala radioaktiviteten i feces respektive urin hos normala CYP2C19-metaboliserare. Oförändrad aktiv substans stod för cirka 1 % och 3 % av den administrerade dosen i feces respektive urin.

CYP2C19-fenotyp

Polymorft CYP2C19 är det huvudsakliga enzymet som är involverat i metabolismen av mavakamten. En person som har två normala funktionella alleler är en normal CYP2C19-metaboliserare (t.ex. *1/*1). En person som har två icke‑funktionella alleler är en långsam CYP2C19-metaboliserare (t.ex. *2/*2, *2/*3, *3/*3).

Incidensen av fenotypen långsam CYP2C19-metaboliserare varierar mellan cirka 2 % hos kaukasier och 18 % hos asiatiska populationer.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för mavakamten ökade ungefär dosproportionellt mellan 2 mg och 48 mg och förväntas resultera i en dosproportionell exponeringsökning inom det terapeutiska området 2,5 mg till 5 mg hos långsamma CYP2C19-metaboliserare och inom 2,5 mg till 15 mg hos intermediära till ultrasnabba CYP2C19-metaboliserare.

Särskilda populationer

Inga kliniskt signifikanta skillnader i mavakamtens farmakokinetik observerades med farmakokinetiska populationsmodeller baserat på ålder, kön, ras eller etnicitet.

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk engångsdosstudie genomfördes på patienter med milt (Child-Pugh-klass A) eller måttligt (Child-Pugh-klass B) nedsatt leverfunktion och en kontrollgrupp med normal leverfunktion. Mavakamtenexponeringen (AUC) ökade 3,2 gånger och 1,8 gånger hos patienter med milt respektive måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med hos patienter med normal leverfunktion. Leverfunktionen hade ingen effekt på C_max, vilket överensstämmer med avsaknaden av förändring av absorptionshastigheten och/eller distributionsvolymen. Mängden mavakamten som utsöndrades i urinen i alla de 3 studerade grupperna var 3 %. Ingen dedikerad farmakokinetisk studie har genomförts på patienter med kraftigt (Child-Pugh-klass C) nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ungefär 3 % av en mavakamtendos utsöndras i urinen som modersubstans. En farmakokinetisk populationsanalys, som omfattade eGFR ned till 29,5 ml/min/1,73 m², visade ingen korrelation mellan njurfunktion och exponering. Ingen dedikerad farmakokinetisk studie har genomförts på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Toxikologiska fynd var generellt relaterade till negativa minskningar av hjärtfunktionen i överensstämmelse med överdriven primär farmakologi hos friska djur. Dessa effekter inträffade vid kliniskt relevanta exponeringar.

Reproduktionstoxicitet och fertilitet

I reproduktionstoxikologiska studier fanns inga tecken på effekter av mavakamten på parning och fertilitet hos han- eller honråttor eller på livsduglighet och fertilitet hos avkommor till moderdjur vid någon testad dos. Mavakamtens plasmaexponering (AUC) vid de högsta testade doserna var emellertid lägre än hos människor vid den maximala rekommenderade humana dosen (maximum recommended human dose [MRHD]).

Embryo- och fosterutveckling samt postnatal utveckling

Mavakamten påverkade embryo- och fosterutvecklingen negativt hos råttor och kaniner. När mavakamten administrerades oralt till dräktiga råttor under organbildningsperioden observerades minskad genomsnittlig fosterkroppsvikt, ökat antal missfall efter implantationen och fostermissbildningar (viscerala och skelettrelaterade) vid kliniskt relevanta exponeringar. Viscerala missbildningar innefattade hjärtmissbildning hos foster, inklusive en total situs inversus. Skelettmissbildningarna manifesterade sig mest som en högre förekomst av sammansmälta bröstben.

När mavakamten administrerades oralt till dräktiga kaniner under organbildningsperioden noterades viscerala missbildningar och skelettmissbildningar bestående av missbildningar av de stora kärlen (dilatation av lungartären och/eller aortabågen), gomspalt och en högre förekomst av sammansmälta bröstben. De maternella plasmaexponeringsnivåerna (AUC) vid dosnivån utan effekt för embryo- och fosterutvecklingen hos båda arterna var lägre än hos människor vid den maximala rekommenderade humana dosen.

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie resulterade inte administrering av mavakamten till dräktiga råttor från dräktighetsdag 6 till laktations-/postpartumdag 20 i negativa effekter för mödrarna eller avkommorna som exponerades dagligen från före födseln (in utero) till laktationsslut. Den maternella exponeringen var mindre än den maximala rekommenderade humana dosen. Ingen information finns tillgänglig om utsöndringen av mavakamten i djurmjölk.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel (kapsel)

CAMZYOS 2,5 mg hårda kapslar

Ljuslila ogenomskinlig överdel präglad med ”2.5 mg” i svart, och vit ogenomskinlig underdel präglad med ”Mava” i svart, båda i radiell riktning. Kapselstorlek: cirka 18,0 mm lång.

CAMZYOS 5 mg hårda kapslar

Gul ogenomskinlig överdel präglad med ”5 mg” i svart, och vit ogenomskinlig underdel präglad med ”Mava” i svart, båda i radiell riktning. Kapselstorlek: cirka 18,0 mm lång.

CAMZYOS 10 mg hårda kapslar

Rosa ogenomskinlig överdel präglad med ”10 mg” i svart, och vit ogenomskinlig underdel präglad med ”Mava” i svart, båda i radiell riktning. Kapselstorlek: cirka 18,0 mm lång.

CAMZYOS 15 mg hårda kapslar

Grå ogenomskinlig överdel präglad med ”15 mg” i svart, och vit ogenomskinlig underdel präglad med ”Mava” i svart, båda i radiell riktning. Kapselstorlek: cirka 18,0 mm lång.