Scemblix, Filmdragerad tablett 20 mg

Scemblix är avsett för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi i kronisk fas (Ph+ KML-CP) (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska sättas in av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av patienter med leukemi.

Dosering

Den rekommenderade totala dagliga dosen av asciminib är 80 mg. Asciminib tas oralt antingen som 80 mg en gång dagligen vid ungefär samma tidpunkt varje dag eller som 40 mg två gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som byter från 40 mg två gånger dagligen till 80 mg en gång dagligen ska börja ta asciminib en gång dagligen cirka 12 timmar efter den sista dosen två gånger dagligen och sedan fortsätta med 80 mg en gång dagligen.

Patienter som byter från 80 mg en gång dagligen till 40 mg två gånger dagligen ska börja ta asciminib två gånger dagligen cirka 24 timmar efter den sista dosen en gång dagligen, och sedan fortsätta med 40 mg två gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall.

Beslut om lämpligt doseringsschema ska fattas efter förskrivarens bedömning i enlighet med vad som är bäst för patienten.

Missad dos

Dosering en gång dagligen:

Om en dos missas med mindre än 12 timmars mellanrum ska den tas och nästa dos tas som planerat.

Om en dos missas med mer än cirka 12 timmars mellanrum ska den hoppas över och nästa dos tas som planerat.

Dosering två gånger dagligen:

Om en dos missas med mindre än 6 timmar ska den tas och nästa dos tas som planerat.

Om en dos missas med mer än cirka 6 timmar ska dosen hoppas över och nästa dos tas som planerat.

Behandlingstid

Behandling med asciminib ska pågå så länge klinisk nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet utvecklas.

Dosjusteringar vid biverkningar

Startdosen är 80 mg en gång dagligen eller 40 mg två gånger dagligen medan den reducerade dosen är 40 mg en gång dagligen eller 20 mg två gånger dagligen. Dosen kan ändras baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet enligt beskrivningen i tabell 1. Asciminib ska sättas ut permanent hos patienter som inte tolererar en dos på 40 mg en gång dagligen eller 20 mg två gånger dagligen.

Tabell 1         Dosändringsschema för hantering av biverkningar av           asciminib

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Scemblix för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Scemblix är avsett för oral användning. De filmdragerade tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten och ska inte brytas, krossas eller tuggas.

Tabletterna ska tas oralt utan föda. Födointag ska undvikas i minst 2 timmar före och 1 timme efter intag av asciminib (se avsnitt Farmakokinetik).

Myelosuppression

Trombocytopeni, neutropeni och anemi förekom hos patienter som fick asciminib. Kraftig trombocytopeni och neutropeni (NCI CTCAE grad 3 eller 4) rapporterades under behandling med asciminib (se avsnitt Biverkningar). Myelosuppressionen var i allmänhet reversibel och hanterades genom tillfälligt behandlingsuppehåll. Fullständig blodstatus ska tas varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna och därefter en gång i månaden eller på klinisk indikation. Patienten ska övervakas med avseende på tecken och symtom på myelosuppression.

Baserat på svårighetsgraden av trombocytopeni och/eller neutropeni ska dosen tillfälligt sättas ut, minskas eller sättas ut permanent enligt beskrivningen i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Pankreastoxicitet

Pankreatit och asymtomatiska förhöjningar av serumlipas och -amylas, inklusive allvarliga reaktioner, förekom hos patienter som fick asciminib (se avsnitt Biverkningar).

Serumnivåerna av lipas och amylas ska kontrolleras varje månad under behandling med asciminib eller när det är kliniskt indicerat. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på pankreastoxicitet. Tätare kontroller ska göras hos patienter med pankreatit i anamnesen. Om förhöjda serumnivåer av lipas och amylas åtföljs av buksymtom ska behandlingen tillfälligt avbrytas och lämpliga diagnostiska tester övervägas för att utesluta pankreatit (se avsnitt Dosering).

Baserat på allvarlighetsgraden av förhöjningar av serumlipas och serumamylas ska dosen tillfälligt sättas ut, minskas eller sättas ut permanent enligt beskrivningen i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

QT-förlängning

QT-förlängning förekom hos patienter som fick asciminib (se avsnitt Biverkningar).

Det rekommenderas att ett elektrokardiogram tas innan behandling med asciminib påbörjas och för övervakning under behandlingen när det är kliniskt indicerat. Hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före administrering av asciminib och övervakas under behandlingen när det är kliniskt indicerat.

Försiktighet ska iakttas vid administrering av asciminib samtidigt med läkemedel med känd risk för torsade de pointes (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Hypertoni

Hypertoni, inklusive kraftig hypertoni, förekom hos patienter som fick asciminib (se avsnitt Biverkningar).

Hypertoni och andra kardiovaskulära riskfaktorer ska övervakas regelbundet och hanteras med standardbehandlingar under behandling med asciminib.

Reaktivering av hepatit B

Efter administrering av andra BCR::ABL1-tyrosinkinashämmare (TKI) har reaktivering av hepatit B-virus (HBV) förekommit hos patienter som är kroniska bärare av detta virus. Patienterna ska testas för HBV-infektion innan behandling med asciminib påbörjas. Bärare av HBV som behöver behandling med asciminib ska övervakas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter behandlingens slut.

Potentiellt lägre effekt med 80 mg en gång dagligen jämfört med 40 mg två gånger dagligen

Likvärdig effekt mellan de olika doseringsalternativen har inte formellt påvisats i kliniska studier. Kliniska data, farmakokinetiska data och modeller för exponering-respons hos patienter med Ph+ CML-CP, som tidigare behandlats med två eller fler TKI tyder på att doseringsschemat med 40 mg två gånger dagligen kan vara mer effektivt än 80 mg en gång dagligen (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Läkemedel med känd risk för torsade de pointes

Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av asciminib och läkemedel med känd risk för torsade de pointes, inklusive men inte begränsat till bepridil, klorokin, klaritromycin, halofantrin, haloperidol, metadon, moxifloxacin eller pimozid (se avsnitt Farmakodynamik).

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av asciminib

Starka CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av en stark CYP3A4-inducerare (rifampicin) minskade AUC_inf för asciminib med 15 % och ökade C_max med 9 % hos friska försökspersoner som fick en enstaka asciminibdos på 40 mg. Samtidig administrering av en stark CYP3A4-inducerare (fenytoin) minskade AUC_inf för asciminib med 34 % och ökade C_max med 22 % hos friska försökspersoner som fick en enstaka asciminibdos på 200 mg.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av asciminib och starka CYP3A4-inducerare, inklusive men inte begränsat till karbamazepin, fenobarbital, fenytoin eller johannesört (Hypericum perforatum) som kan resultera i lägre effekt av asciminib.

Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av asciminib

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index

Samtidig administrering av asciminib och ett CYP3A4-substrat (midazolam) ökade AUC_inf och C_max för midazolam med 28 % respektive 11 % hos friska försökspersoner som fick asciminib 40 mg två gånger dagligen.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av asciminib och CYP3A4-substrat med känt snävt terapeutiskt index, inklusive, men inte begränsat till, CYP3A4-substraten fentanyl, alfentanil, dihydroergotamin eller ergotamin (se avsnitt Farmakokinetik). Dosjustering av asciminib krävs inte.

CYP2C9-substrat

Samtidig administrering av asciminib och ett CYP2C9-substrat (warfarin) ökade AUC_inf och C_max för S-warfarin med 41 % respektive 8 % hos friska försökspersoner som fick asciminib 40 mg två gånger dagligen.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av asciminib och CYP2C9-substrat med känt snävt terapeutiskt index, inklusive, men inte begränsat till, fenytoin eller warfarin (se avsnitt Farmakokinetik). Dosjustering av asciminib krävs inte.

Substrat för OATP1B eller BCRP

Baserat på fysiologisk farmakokinetisk (PBPK) modellering, ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av asciminib tillsammans med BCRP-substrat inkluderande men ej begränsat till sulfasalazin, metotrexat och rosuvastatin. Ingen klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med BCRP genomfördes.

Samtidig administrering av asciminib 80 mg en gång om dagen med ett OATP1B, CYP3A4 och P-gp- substrat (atorvastatin) ökade AUC_inf och C_max för atorvastatin med 14 % respektive 24 % hos friska försökspersoner. Det är osannolikt att kliniskt relevanta interaktioner mellan Scemblix och OATP1B-substrat skulle inträffa.

P-gp substrat med smalt terapeutiskt index

Försiktighet ska iakttas under samtidig administrering av asciminib med P-gp substrat med snävt terapeutiskt index, inklusive men inte begränsat till digoxin, dabigatran och colchicin (se avsnitt Farmakokinetik). Dosjustering av asciminib krävs inte.

Fertila kvinnor/preventivmedel

Fertila kvinnor ska graviditetstestas innan behandling med asciminib påbörjas.

Fertila kvinnor som är sexuellt aktiva ska använda en effektiv preventivmetod (metod som leder till mindre än 1 % graviditet) under behandlingen med asciminib och i minst 3 dagar efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av asciminib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Asciminib rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Patienten ska informeras om risken för fostret om asciminib används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med asciminib.

Det är okänt om asciminib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga data om asciminibs effekter på nyfödda/spädbarn som ammas eller på mjölkproduktionen. Amning ska avbrytas under behandling samt under minst 3 dagar efter avslutad behandling med asciminib på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade nyfödda barn/spädbarn.

Det finns inga data om asciminibs effekt på fertiliteten hos människa. I fertilitetsstudier på råtta påverkade asciminib inte reproduktionsförmågan hos han- och honråttor. Negativa effekter på spermiers rörlighet och antal observerades dock hos råttor vid doser på 200 mg/kg/dag (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Betydelsen för människa är ej känd.

Asciminib har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det rekommenderas dock att patienter som upplever yrsel, trötthet eller andra biverkningar (se avsnitt Biverkningar), som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner på ett säkert sätt, avstår från dessa aktiviteter så länge biverkningarna kvarstår.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna av någon grad (incidens ≥20 %) hos patienter som fick asciminib var muskuloskeletal smärta (34,4 %), trombocytopeni (28,1 %), trötthet (25,4 %), övre luftvägsinfektioner (24,8 %), huvudvärk (22,8 %), neutropeni (21,8%), artralgi (20,7 %) och diarré (20,7 %).

De vanligaste biverkningarna av ≥ grad 3 (incidens ≥5 %) hos patienter som fick asciminib var trombocytopeni (16,5 %), neutropeni (13,8 %), förhöjda pankreasenzymer (9,4 %) och hypertoni (9,2 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 9,9 % av patienterna som fick asciminib. De vanligaste allvarliga biverkningarna (incidens ≥1 %) var pleurautgjutning (1,6 %), nedre luftvägsinfektioner(1,6 %), trombocytopeni (1,3 %), pankreatit (1,1 %) och pyrexi (1,1 %).

Tabell över biverkningar

Den totala säkerhetsprofilen för asciminib har utvärderats hos 556 patienter med Ph+ KML i kronisk fas (CP) och accelererad fas (AP) i den pivotala fas III-studien A2301 (ASCEMBL) och fas I-studien X2101, och med nydiagnostiserad Ph+ KML-CP i den pivotala fas III-studien J12301 (ASC4FIRST). I ASCEMBL fick patienterna asciminib som monoterapi i dosen 40 mg två gånger dagligen. I X2101 fick patienterna asciminib som monoterapi i doser från 10 till 200 mg två gånger dagligen och 80 till 200 mg en gång dagligen. I ASC4FIRST fick patienterna asciminib som monoterapi i en dos på 80 mg en gång dagligen. I det poolade datasetet var mediandurationen för exponering för asciminib 123,29 veckor (intervall: 0,1 till 439 veckor).

Biverkningar från kliniska studier (tabell 2) är listade enligt MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell2         Biverkningar observerade med asciminib i kliniska studier

Beskrivning av valda biverkningar

Myelosuppression

Trombocytopeni förekom hos 28,1 % av patienterna som fick asciminib och biverkningar av grad 3 och 4 rapporterades hos 7 % respektive 9,5 % av patienterna. Hos patienter med trombocytopeni ≥ grad 3 var mediantiden till första förekomst 6 veckor (intervall: 0,14‑64,14 veckor), med en medianduration om 1,57 veckor (95 % KI, intervall: 1,14‑2 veckor). 2 % av patienterna som fick asciminib avbröt behandlingen permanent på grund av trombocytopeni, medan 12,6 % av patienterna avbröt behandlingen med asciminib tillfälligt på grund av biverkningen.

Neutropeni förekom hos 21,8 % av patienterna som fick asciminib och biverkningar av grad 3 och 4 rapporterades hos 7,6 % respektive 6,3 % av patienterna. Hos patienter med neutropeni ≥ grad 3 var mediantiden till första förekomst 7,14 veckor (intervall: 0,14‑180,14 veckor), med en medianduration på 1,86 veckor (95 % KI, intervall: 1,29‑2 veckor). 1,3 % av patienterna som fick asciminib avbröt behandlingen permanent på grund av neutropeni, medan behandlingen med asciminib avbröts tillfälligt hos 9,4 % av patienterna på grund av biverkningen.

Anemi förekom hos 12,9 % av patienterna som fick asciminib och grad 3-reaktioner förekom hos 4,1 % av patienterna. Hos patienter med anemi ≥ grad 3 var mediantiden till första förekomst 24,14 veckor (intervall: 0,14‑207 veckor), med en medianduration på 0,86 veckor (95 % KI, intervall: 0,29‑1,71 veckor). Behandlingen med asciminib avbröts tillfälligt hos 0,5 % på grund av biverkningen.

Pankreastoxicitet

Pankreatit förekom hos 2 % av patienterna som fick asciminib, och grad 3-reaktioner förekom hos 1,1 % av patienterna. 0,5 % av patienterna som fick asciminib avbröt behandlingen permanent, medan behandlingen med asciminib avbröts tillfälligt hos 1,1 % av patienterna på grund av biverkningen. Asymtomatiska förhöjningar av serumlipas och serumamylas förekom hos 19,8 % av patienterna som fick asciminib. Reaktioner av grad 3 och 4 förekom hos 7,4 % respektive 2 % av patienterna. Av de patienter som hade förhöjda pankreasenzymer avbröts behandlingen med asciminib permanent hos 2,2 % på grund av biverkningen.

QT-förlängning

QT-förlängning på EKG förekom hos 0,9 % av patienterna som fick asciminib. I den kliniska studien ASCEMBL hade en patient ett förlängt QTcF med mer än 500 millisekunder (ms) tillsammans med en ökning av QTcF med mer än 60 ms från baslinjen och en patient hade förlängt QTcF med mer än 60 ms ökning från baslinjen.

Hypertoni

Hypertoni förekom hos 17,1 % av patienterna som fick asciminib, och biverkningar av grad 3 och 4 rapporterades hos 9 % respektive 0,2 % av patienterna. Hos patienter med hypertoni ≥ grad 3 var mediantiden till första förekomst 40,14 veckor (intervall: 0,14–365 veckor). Asciminib avbröts tillfälligt hos 0,9 % av patienterna på grund av biverkningen.

Laboratorieavvikelser

I ASCEMBL-studien förekom en minskning av fosfatnivåer som en laboratorieavvikelse hos 17,9 % (alla grader) och 7,1 % (grad 3/4) av 156 patienter som fick asciminib 40 mg två gånger dagligen. I ASC4FIRST-studien förekom en minskning av fosfatnivåerna baserat på normala intervall som en laboratorieavvikelse hos 20,5 % (alla grader) av 200 patienter som fick asciminib 80 mg en gång dagligen.

I kliniska studier har asciminib administrerats i doser upp till 280 mg två gånger dagligen utan tecken på ökad toxicitet.

Allmänna understödjande åtgärder och symtomatisk behandling ska sättas in vid misstänkt överdosering.

Verkningsmekanism

Asciminib är en potent hämmare av ABL/BCR::ABL1-tyrosinkinas. Asciminib hämmar ABL1-kinasaktiviteten hos fusionsproteinet BCR::ABL1 genom att specifikt rikta sig mot ABL-myristoylfickan.

Farmakodynamisk effekt

In vitro hämmar asciminib tyrosinkinasaktiviteten hos ABL1 vid IC5₅₀-värden under 3 nanomolar. I patientderiverade cancerceller hämmar asciminib specifikt proliferationen av celler med BCR::ABL1 med IC₅₀-värden mellan 1 och 25 nanomolar. I celler som är konstruerade för att uttrycka antingen vildtyp eller T315I-muterad BCR::ABL1 hämmar asciminib celltillväxten med IC₅₀-värden på 0,61 ± 0,21 respektive 7,64 ± 3,22 nanomolar.

I musxenograftmodeller av KML gav asciminib en dosberoende hämning av tillväxten av tumörer med antingen vildtyp eller T315I-muterad BCR::ABL1, med tumörregression vid doser över 7,5 mg/kg respektive 30 mg/kg två gånger dagligen.

Hjärtats elektrofysiologi

Asciminibbehandling är associerad med en exponeringsrelaterad förlängning av QT-intervallet.

Korrelationen mellan asciminibkoncentrationen och den uppskattade genomsnittliga förändringen från baslinjen av QT-intervallet med Fridericias korrigering (ΔQTcF) utvärderades hos 239 patienter med Ph+ KML eller Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) som fick asciminib i doser från 10 till 280 mg två gånger dagligen och 80 till 200 mg en gång dagligen. Det beräknade medelvärdet för ΔQTcF var 3,35 ms (övre gräns för 90 % KI: 4,43 ms) för asciminib 40 mg två gånger dagligen och 3,64 ms (övre gräns för 90 % KI: 4,68 ms) för dosen på 80 mg en gång dagligen. Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad Ph+ KML-CP

Den kliniska effekten och säkerheten för asciminib vid behandling av patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv myeloisk leukemi i kronisk fas (Ph+ KML-CP) utvärderades i den multicenter, randomiserade, aktivt kontrollerade och öppna fas III-studien ASC4FIRST.

I denna studie randomiserades totalt 405 patienter i förhållandet 1:1 till att få antingen asciminib eller prövarvalda tyrosinkinashämmare (IS TKI). Innan randomiseringen valde prövaren vilken TKI (imatinib eller andra generationens [2G] TKI) som skulle användas i jämförelsearmen, baserat på patientens egenskaper och komorbiditeter. Patienterna stratifierades enligt European Treatment and Outcome Study (EUTOS) riskgrupp för långsiktig överlevnad (ELTS) (låg, intermediär, hög) och val av TKI (imatinib eller 2G TKI-stratum) före randomisering. Patienterna fortsatte behandlingen tills oacceptabel toxicitet eller otillräckligt behandlingssvar uppstod.

Av patienterna var 36,8 % kvinnor och 63,2 % män, med en medianålder på 51 år (intervall: 18 till 86 år). Av de 405 patienterna var 23,5 % 65 år eller äldre, medan 6,2 % var 75 år eller äldre. Patienterna var kaukasiska (53,8 %), asiater (44,4 %), svarta (1 %) och 0,7 % var okända. De demografiska egenskaperna inom imatinib- (N=203) och 2G TKI-strata (N=202) var följande:

• Medianålder: 55 år respektive 43 år;

• ELTS-högriskgrupp: 8,4 % respektive 13,9 %;

• Framingham-grupp med hög risk för hjärt-kärlsjukdomar: 35,5 % respektive 17,8 %.

De demografiska egenskaperna var balanserade mellan asciminib- och IS TKI-hämmare, såväl som mellan de två armarna inom imatinib- och 2G TKI-strata.

Av de 405 patienterna fick 200 asciminib, medan 201 fick IS TKI-hämmare. Av de 201 patienter som fick IS TKI-hämmare behandlades 99 med imatinib, 49 med nilotinib, 42 med dasatinib och 11 med bosutinib. Fyra patienter fick ingen behandling.

Mediandurationen för den randomiserade behandlingen var 26,6 månader (intervall: 0,16 till 35,58 månader) för patienter som fick asciminib och 25 månader (intervall: 0,3 till 34,53 månader) för patienter som fick IS TKI-hämmare. Vid 96 veckor fick 81,6 % av patienterna som fick asciminib och 60,3 % av patienterna som fick IS TKI-hämmare fortfarande behandling.

Resultat

Studien hade flera primära mål att bedöma huvudsakligt molekylärt svar (MMR) vid 48 veckor. Ett primärt mål utvärderade asciminib jämfört med IS TKI. Det andra primära målet utvärderade asciminib jämfört med IS TKI inom imatinib-stratumet. Det huvudsakliga sekundära målet utvärderade MMR vid 96 veckor för asciminib jämfört med både IS TKI och IS TKI inom imatinib-stratumet. Sekundära mål utvärderade MMR vid 48 och 96 veckor för asciminib jämfört med IS TKI inom 2G TKI-stratumet.

De viktigaste effektutfallen från ASC4FIRST-studien sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3      Effektresultat hos nydiagnostiserade patienter med Ph+ KML-CP (ASC4FIRST)

Mediantiden till MMR hos patienter som fick asciminib, IS TKI, IS TKI inom imatinib-stratumet och IS TKI inom 2G TKI-stratumet var: 24,3 veckor (95 % KI: 24,1 till 24,6 veckor); 36,4 veckor (95 % KI: 36,1 till 48,6 veckor); 48,6 veckor (95 % KI: 36 till 60,0 veckor) respektive 36,1 veckor (95 % KI: 24,4 till 48,1 veckor).

MMR-frekvensen vid 96 veckor per ELTS-riskgrupp hos patienter som fick asciminib, IS TKI, IS TKI inom imatinib-stratumet och IS TKI inom 2G TKI-stratumet var: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % respektive 67,2 % för låg risk; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % respektive 48,2 % för medelrisk; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % respektive 28,6 % för högrisk.

Vid 96 veckor uppnåddes MR4,0 för patienter som fick asciminib, IS TKI, IS TKI inom imatinib-stratumet och IS TKI inom 2G TKI-stratumet: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % respektive 40,2 %. Vid 96 veckor uppnåddes MR4,5 för patienter som fick asciminib, IS TKI, IS TKI inom imatinib-stratumet och IS TKI inom 2G TKI-stratumet: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % respektive 27,5 %.

Riskkvoten för tid till utsättning av studiebehandling på grund av biverkningar (TTDAE) för patienter som fick asciminib jämfört med 2G TKI och asciminib jämfört med imatinib är 0,46 (95 % KI: 0,215; 0,997) respektive 0,38 (95 % KI: 0,178; 0,818). Sannolikheten för utsättning på grund av biverkningar under de första 24 månaderna av behandlingen var 5,5 % (95 % KI: 2,9; 9,3), 13,1 % (95 % KI: 7,4; 20,6) respektive 12,7 % (95 % KI: 7,1; 20) för patienter som fick asciminib, imatinib respektive 2G TKI.

Ph+ KML‑CP tidigare behandlad med två eller fler TKI

Den kliniska effekten och säkerheten för asciminib vid behandling av patienter med Ph+ KML-CP) med behandlingssvikt eller intolerans mot två eller fler tyrosinkinashämmare utvärderades i den randomiserade, aktivt kontrollerade och öppna fas III-multicenterstudien ASCEMBL. Resistens mot sista TKI definierades som något av följande: uteblivet hematologiskt eller cytogenetiskt svar vid 3 månader; BCR::ABL1 (på den internationella skalan, IS) >10 % vid 6 månader eller senare; >65 % Ph+-metafaser vid 6 månader eller >35 % vid 12 månader eller senare; förlust av fullständigt hematologiskt svar (complete haematological response, CHR), partiellt cytogenetiskt svar (partial cytogenetic response, PCyR), fullständigt cytogenetiskt svar (complete cytogenetic response, CCyR) eller betydande molekylärt svar (major molecular response, MMR) vid någon tidpunkt; nya BCR::ABL1-mutationer som potentiellt orsakar resistens mot studieläkemedlet eller klonal utveckling i Ph+-metafaser vid någon tidpunkt. Intolerans mot sista TKI definierades som icke-hematologiska toxiciteter som inte svarar på optimal behandling, eller som hematologiska toxiciteter som återkommer efter dosreduktion till lägsta rekommenderade dos.

I denna studie randomiserades totalt 233 patienter i förhållandet 2:1 och stratifierades efter betydande cytogenetiskt svar (major cytogenetic response, MCyR) vid baslinjen till att få antingen asciminib 40 mg två gånger dagligen (N=157) eller bosutinib 500 mg en gång dagligen (N=76). Patienter med känd förekomst av T315I- och/eller V299L-mutationer någon gång före studiestart inkluderades inte i ASCEMBL. Patienterna fortsatte behandlingen fram till oacceptabel toxicitet eller behandlingssvikt.

Hos patienter med Ph+ KML-CP tidigare behandlad med två eller fler TKI var 51,5 % kvinnor och 48,5 % män, och medianåldern var 52 år (intervall: 19‑83 år). Av de 233 patienterna var 18,9 % 65 år eller äldre och 2,6 % var 75 år eller äldre. Patienterna var kaukasier (74,7 %), asiater (14,2 %) och svarta (4,3 %). Av de 233 patienterna hade 80,7 % respektive 18 % ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 respektive 1. Patienter som tidigare hade fått 2, 3, 4, 5 eller fler TKI-linjer utgjorde 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % respektive 6 %.

Mediantiden för den randomiserade behandlingen var 156 veckor (intervall: 0,1–256,3 veckor) för patienter som fick asciminib och 30,5 veckor (intervall: 1–239,3 veckor) för patienter som fick bosutinib.

Resultat

Primärt effektmått för studien var frekvensen MMR vid 24 veckor och ett viktigt sekundärt effektmått var frekvensen MMR vid 96 veckor. MMR definieras som en BCR::ABL1 IS-kvot ≤ 0,1 %. Andra sekundära effektmått var frekvensen CCyR vid 24 och 96 veckor definierat som inga Philadelphiapositiva metafaser i benmärg med minst 20 undersökta metafaser.

De huvudsakliga effektresultaten från ASCEMBL-studien sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4      Effektresultat hos Ph+ KML-CP-patienter som tidigare behandlats med två eller fler tyrosinkinashämmare (ASCEMBL)

De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten var de enda som formellt testades för statistisk signifikans enligt protokollet.

Vid baslinjen i ASCEMBL detekterades en eller flera BCR::ABL1-mutationer hos 12,7 % av patienterna som behandlades med asciminib och hos 13,2 % av patienterna som fick bosutinib. MMR vid vecka 24 observerades hos 35,3 % respektive 24,8 % av patienterna som fick asciminib med eller utan BCR::ABL1-mutation vid baslinjen. MMR vid vecka 24 observerades hos 25 % respektive 11,1 % av patienterna som fick bosutinib med eller utan mutation vid baslinjen. MMR-frekvensen vecka 24 hos patienter för vilka den randomiserade behandlingen utgjorde tredje, fjärde eller femte linjens TKI var 29,3 %, 25 % respektive 16,1 % hos patienter som behandlades med asciminib och 20 %, 13,8 % respektive 0 % hos patienter som fick bosutinib.

Kaplan-Meier-uppskattad andel patienter som fick asciminib och bibehöll MMR i minst 120 veckor var 97 % (95 % KI: 88,6; 99,2).

Utvärdering av behandlingarna med 80 mg en gång dagligen och 40 mg två gånger dagligen vid Ph+ KML-CP som tidigare behandlats med två eller fler TKI i studie A2302 (ASC4OPT)

Den kliniska effekten och säkerheten för asciminib 40 mg två gånger dagligen och 80 mg en gång dagligen hos patienter med Ph+ KML-CP som tidigare behandlats med två eller fler TKI utvärderades i en multicenter, öppen fas III-behandlingsoptimeringsstudie A2302 (ASC4OPT). I denna studie randomiserades 169 patienter 1:1 till antingen 40 mg två gånger dagligen (n=85) eller 80 mg en gång dagligen (n=84). Det primära målet var att uppskatta den totala MMR för asciminib vid 48 veckor. Resultaten visas i tabell 5.

Tabell 5      Effektresultat hos patienter med Ph+ KML-CP som tidigare behandlats med två eller fler tyrosinkinashämmare (ASC4OPT)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Scemblix för en eller flera grupper i den pediatriska populationen för KML (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Asciminib absorberas snabbt, medianen för maximal plasmanivå (T_max) uppnås 2 till 3 timmar efter oral administrering, oberoende av dos. Det geometriska medelvärdet (geoCV %) för C_max, AUC_tau och C_min vid steady state är 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) respektive 63 ng/ml (68 %) efter administrering av asciminib i en dos på 40 mg två gånger dagligen. Det geometriska medelvärdet (geoCV%) av C_max, AUC_tau och C_min vid steady state är 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) respektive 193 ng/ml (40 %), efter administrering av asciminib i en dos på 80 mg en gång dagligen. Fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK)-modeller predikterar att asciminibabsorptionen är cirka 100 %, medan biotillgängligheten är cirka 73 %.

Asciminibs biotillgänglighet kan minskas av samtidig administrering av orala läkemedel som innehåller hydroxipropyl-β-cyklodextrin som hjälpämne. Samtidig administrering av flera doser av en itrakonazol oral lösning innehållande hydroxipropyl-β-cyklodextrin om totalt 8 g per dos med en dos på 40 mg asciminib minskade AUC_inf för asciminib med 40,2 % hos friska försökspersoner.

Effekten av föda

Födointag minskar biotillgängligheten för asciminib, och en fettrik måltid har större inverkan på farmakokinetiken för asciminib än en fettsnål måltid. AUC för asciminib minskar med 62,3 % med en fettrik måltid och med 30 % med en fettsnål måltid jämfört med vid fasta (se avsnitt Dosering).

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen för asciminib vid steady state är 111 liter baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Asciminib distribueras huvudsakligen till plasma, med en genomsnittlig blod‑plasmakvot på 0,58, oberoende av dosen, baserat på in vitro-data. Asciminib är till 97,3 % bundet till humana plasmaproteiner, oberoende av dosen.

Metabolism

Asciminib metaboliseras främst via CYP3A4-medierad oxidering (36 %) och UGT2B7‑ och UGT2B17‑medierad glukuronidering. Asciminib är den huvudsakliga cirkulerande komponenten i plasma (92,7 % av den administrerade dosen).

Eliminering

Asciminib elimineras huvudsakligen via feces, med en mindre mängd via njurarna. 80 % respektive 11 % av asciminibdosen återfanns i feces och i urinen hos friska försökspersoner, efter oral administrering av en engångsdos på 80 mg [¹⁴C]-märkt asciminib. Fekal eliminering av oförändrat asciminib står för 56,7 % av den administrerade dosen.

Asciminib elimineras genom gallutsöndring via bröstcancerresistensprotein (BCRP).

Peroral total clearance (CL/F) för asciminib är 7 l/timme efter en total daglig dos på 80 mg, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Elimineringshalvtiden för asciminib är mellan 7 och 15 timmar vid en total daglig dos på 80 mg.

Linjäritet/icke-linjäritet

Vid administrering en eller två gånger dagligen uppvisar asciminib en ökning av steady state-exponeringen (AUC och C_max) som är något högre än proportionell till dosen över hela dosintervallet 10‑200 mg.

Det geometriska medelvärdet för ackumuleringskvoten är ungefär två gånger så stort. Steady state uppnås inom 3 dagar vid dosen 40 mg två gånger dagligen.

Utvärdering av exponerings-responsförhållandet för behandlingar med 40 mg två gånger dagligen och 80 mg en gång dagligen

Baserat på exponerings-responsmodellering från studie A2302 (ASC4OPT) hos patienter med Ph+ KML-CP som tidigare behandlats med två eller fler TKI, förutsågs en 3 % numeriskt högre MMR-frekvens vid vecka 48 för 40 mg två gånger dagligen (42,6 % [95 % KI: 38,4; 46]) jämfört med 80 mg en gång dagligen (39,6 % [95 % KI: 35,4; 43]) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

In vitro-utvärdering av potentialen för läkemedelsinteraktion

Asciminib metaboliseras via flera vägar, däribland via enzymerna CYP3A4, UGT2B7 och UGT2B17, och utsöndras via gallan med hjälp av transportproteinet BCRP. Läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4-, UGT- och BCRP-vägarna kan förändra asciminibexponeringen.

CYP450- och UGT-enzymer

Asciminib hämmar CYP3A4/5, CYP2C9 och UGT1A1 reversibelt in vitro vid plasmakoncentrationer som uppnås vid en dos om 40 mg två gånger dagligen. Asciminib kan öka exponeringen av läkemedel som är substrat av CYP3A4/5 och CYP2C9 (se avsnitt Interaktioner)

Transportörer

Asciminib är ett substrat för BCRP och P-gp.

Asciminib hämmar BCRP, P-gp och OATP1B med Ki-värden på 24, 22 respektive 2 mikromolar. Baserat på PBPK modeller, kan asciminib öka exponeringen av läkemedel som är substrat av P-gp och BCRP transportörer.

Särskilda populationer

Kön, ras, kroppsvikt

Asciminibs systemiska exponering påverkas inte av kön, ras eller kroppsvikt i någon kliniskt relevant utsträckning.

Nedsatt njurfunktion

En dedikerad studie på nedsatt njurfunktion som inkluderade 6 försökspersoner med normal njurfunktion (absolut glomerulär filtrationshastighet [aGFR] ≥90 ml/min) och 8 försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion som inte behövde dialys (aGFR 15 till < 30 ml/min) har genomförts. AUC_inf och C_max för asciminib ökade med 56 % respektive 8 % hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion efter oral administrering av en engångsdos om 40 mg asciminib (se avsnitt Dosering). Populationsfarmakokinetiska modeller indikerar på en ökning av medianvärdet för asciminibs AUC_{0‑24 timmar} vid steady state med 11,5 % hos försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med hos försökspersoner med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

En dedikerad studie på nedsatt leverfunktion inkluderade 8 försökspersoner med normal leverfunktion, lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A-poäng 5‑6), måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B-poäng 7‑9) eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C-poäng 10‑15). AUC_inf för asciminib ökade med 22 %, 3 % respektive 66 % hos försökspersoner med lätt, måttlig respektive kraftigt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion efter oral administrering av en engångsdos om 40 mg asciminib (se avsnitt Dosering).

Säkerhetsfarmakologi

Måttliga kardiovaskulära effekter (ökad hjärtfrekvens, minskat systoliskt tryck, minskat genomsnittligt artärtryck och minskat arteriellt pulstryck) observerades i in vivo-studier-studier av hjärtsäkerhet hos hund, sannolikt vid 12 och 8 gånger högre AUC-exponeringar än de som uppnås hos patienter vid den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen.

Toxicitet vid upprepade doser

Effekter på bukspottskörteln (förhöjt amylas och lipas i serum, acinärcellförändringar) observerades hos hund vid AUC-exponeringar under de som uppnåddes hos patienter vid den rekommenderade dosen 40 mg två gånger dagligen eller 80 mg en gång dagligen. En trend mot återhämtning observerades.

Förhöjda leverenzym och/eller förhöjt bilirubin observerades hos råtta, hund och apa. Histopatologiska leverförändringar (centrilobulär hepatocythypertrofi, lätt gallgångshyperplasi, ökad individuell hepatocytnekros och diffus hepatocellulär hypertrofi) sågs hos råtta och apa. Dessa förändringar uppstod vid AUC-exponeringar som antingen motsvarade (råtta) eller var 8–18 gånger högre (hund och apa) än de som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen eller 80 mg en gång dagligen. Dessa förändringar var helt reversibla.

Effekter på det hematopoetiska systemet (minskning av röd blodkroppsmassa, ökat mjält- och benmärgspigment och ökning av retikulocyter) var förenliga med en mild och regenerativ, extravaskulär, hemolytisk anemi hos samtliga djurarter. Dessa förändringar inträffade vid AUC-exponeringar som antingen motsvarade (råtta) eller var 8-14 gånger högre (hund och apa) än de som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen eller 80 mg en gång dagligen. Dessa förändringar var helt reversibla.

Minimal slemhinnehypertrofi/hyperplasi (ökning av slemhinnans tjocklek med frekvent förlängning av villi) förekom i duodenum hos råtta vid AUC-exponeringar som var 30 eller 22 gånger högre än de nivåer som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen. Förändringen var helt reversibel.

Minimal eller lätt hypertrofi av binjurarna samt lätt till måttlig minskning av vakuolering i zona fasciculata observerades vid AUC-exponeringar som antingen motsvarade (apa) eller var 19 gånger högre (råtta) än de nivåer som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen eller vid AUC-exponeringar som antingen motsvarade (apa) eller var 13 gånger högre (råtta) än de nivåer som uppnåddes vid den rekommenderade dosen på 80 mg en gång dagligen. Dessa förändringar var helt reversibla.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Asciminib hade ingen mutagen, klastogen eller aneugen potential varken in vitro eller in vivo.

I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råtta observerades icke-neoplastiska proliferativa förändringar bestående av ovariell sertolicell hyperplasi hos hondjur vid doser motsvarande eller över 30 mg/kg/dag. Benigna sertolicellstumörer i äggstockarna sågs hos honråttor vid den högsta dosen om 66 mg/kg/dag. AUC-exponering för asciminib hos honråttor vid 66 mg/kg/dag var generellt 8 eller 5 gånger högre än den för patienter vid dosen 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen.

Den kliniska relevansen av dessa fynd är för närvarande okänd.

Reproduktionstoxicitet

Djurreproduktionsstudier på dräktiga råttor och kaniner visade att oral administrering av asciminib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet.

I studier av embryofetal utveckling observerades en liten ökning av fostermissbildningar (anasarka och hjärtmissbildningar) och ökade viscerala och skeletala varianter hos råtta. Hos kanin observerades ökad incidens av resorptioner som tyder på embryofetal mortalitet och låg incidens av hjärtmissbildningar som tyder på teratogenicitet. Hos råtta var AUC-exponeringen vid dosnivå utan observerad negativ effekt (no observed adverse effect level, NOAEL) hos fostret på 25 mg/kg/dag lika med eller lägre än den som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen. Hos kanin var AUC-exponeringen vid NOAEL hos fostret på 15 mg/kg/dag lika med eller lägre än den som uppnåddes hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen.

I fertilitetsstudien på råtta påverkade inte asciminib reproduktionsförmågan hos han- och honråttor. En liten effekt på spermierörlighet och spermieantal observerades vid doser på 200 mg/kg/dag, sannolikt vid AUC-exponeringar som var 19 eller 13 gånger högre än de som uppnås hos patienter vid den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen.

En toxicitetsstudie av pre- och postnatal utveckling utfördes inte.

Fototoxicitet

Hos mus visade asciminib på dosberoende fototoxiska effekter med start vid 200 mg/kg/dag. Vid NOAEL på 60 mg/kg/dag var exponeringen baserat på C_max i plasma 15 eller 6 gånger högre än exponeringen hos patienter som fick den rekommenderade dosen om 40 mg två gånger dagligen respektive 80 mg en gång dagligen.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Scemblix 20 mg filmdragerade tabletter

Blekgula, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med fasade kanter, cirka 6 mm i diameter, präglade med företagslogotypen på ena sidan och ”20” på andra sidan.

Scemblix 40 mg filmdragerade tabletter

Violett-vita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med fasade kanter, cirka 8 mm i diameter, präglade med företagslogotypen på ena sidan och ”40” på andra sidan.