Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Teva Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Cabazitaxel Teva B.V. 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.
En ml av koncentratet till infusionsvätska, lösning innehåller kabazitaxel-2-propanolsolvat motsvarande 10 mg kabazitaxel.
En injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller kabazitaxel-2-propanolsolvat motsvarande 60 mg kabazitaxel.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje ml av koncentratet till infusionsvätska, lösning innehåller 182 mg etanol.
En injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 092 mg etanol (23 vol%).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).
Koncentratet är en klar, oljig, ljusgul lösning.
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederländerna
62178
Första godkännandet: 2022-09-12
2024-04-24
Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.
Under hela behandlingen ska adekvat hydrering av patienten säkerställas för att förebygga komplikationer som njursvikt.
Dosering
Den rekommenderade dosen av Cabazitaxel Teva B.V. är 25 mg/m2 administrerat som en 1‑timmes intravenös infusion var tredje vecka i kombination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.
Dosjustering
Dosjustering bör göras om patienten erfar följande biverkningar (gradering enligt ”Common Terminology Criteria” för biverkningar [CTCAE 4.0]):
Om någon av dessa biverkningar kvarstår hos patient vid dosen 20 mg/m2, kan ytterligare dosreduktion till 15 mg/ m2 eller avslutande av behandling med Cabazitaxel Teva B.V. övervägas. Det finns begränsad mängd data avseende patienter som fått lägre dos än 20 mg/m2.
Särskilda patientgrupper
Patienter med leverfunktionsnedsättning
Kabazitaxel metaboliseras främst via levern. Dosen av kabazitaxel ska minskas till 20 mg/m2 hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤ 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN) eller ASAT > 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN)). Administrering av kabazitaxel ska ske med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion och övervakas noggrant med avseende på säkerhet.
Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (totalt bilirubin >1,5 till ≤ 3,0 gånger ULN), var den högsta tolererbara dosen (MTD) 15 mg/ m2. Om behandling planeras för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska dosen av kabazitaxel inte överskrida 15 mg/ m2. Det finns dock endast begränsade effektdata för denna dos.
Kabazitaxel ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 gånger ULN) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Patienter med njurfunktionsnedsättning
Kabazitaxel utsöndras minimalt via njurarna. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med njurfunktionsnedsättning som inte kräver dialys. Patienter med mycket avancerad njursvikt (kreatininclearance (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m2) ska på grund av deras tillstånd och med den begränsade mängd data som finns tillgänglig behandlas med försiktighet och övervakas noggrant under behandling (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas vid användning av kabazitaxel hos äldre patienter (se också avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Samtidig användning av andra läkemedel
Samtidig användning av andra läkemedel som är potenta inducerare eller potenta hämmare av CYP3A ska undvikas. Om patienten behöver samtidig administrering av en potent CYP3A-hämmare bör en minskning med 25 % av kabazitaxeldosen övervägas (se avsnitt 4.4. och 4.5).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Cabazitaxel Teva B.V. för en pediatrisk population.
Säkerhet och effekt av kabazitaxel för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt 5.1).
Administreringssätt
Cabazitaxel Teva B.V. är för intravenös användning.
För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering se avsnitt 6.6.
Infusionsbehållare av PVC och infusionsset av polyuretan ska inte användas.
Cabazitaxel Teva B.V. får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot kabazitaxel, mot andra taxaner, polysorbat 80 eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Neutrofilantal lägre än 1500/mm3.
Gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 x ULN).
Samtidig vaccination med vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5).
Överkänslighetsreaktioner
Alla patienter ska premedicineras innan initiering av kabazitaxel-infusion (se avsnitt 4.2).
Patienter ska observeras noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan uppträda inom några minuter efter att infusionen med kabazitaxel påbörjats, därför ska hjälpmedel och utrustning för behandling av hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Allvarliga reaktioner som kan inträffa omfattar generella hudutslag/erytem, hypotension och bronkospasm. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kräver att man omedelbart avbryter behandlingen med kabazitaxel och sätter in lämplig behandling. Patienter som har utvecklat en överkänslighetsreaktion ska avsluta behandlingen med Cabazitaxel Teva B.V. (se avsnitt 4.3).
Benmärgssuppression
Benmärgssuppression som manifesterar sig som neutropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan inträffa. (se ”Risk för neutropeni” och ”Anemi” i avsnitt 4.4 nedan).
Risk för neutropeni
Patienter som behandlas med kabazitaxel kan erhålla profylaktisk G-CSF-behandling i enlighet med ”American Society of Clinical Oncology” (ASCO)-riktlinjer och/eller i enlighet med rådande riktlinjer på behandlande klinik, för att minska risken för, och hantera neutropena komplikationer (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Primärprofylax med G-CSF ska övervägas hos patienter med en hög riskprofil (ålder > 65 år, nedsatt allmäntillstånd, tidigare episoder av febril neutropeni, tidigare strålbehandling, dålig nutritionsstatus eller andra allvarliga sjukdomstillstånd) som ökar risken för komplikationer efter en långvarig neutropeni. Användning av G-CSF har visat sig begränsa förekomsten och svårighetsgraden av neutropeni.
Neutropeni är den vanligaste biverkningen av kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Veckovis monitorering av komplett blodstatus är väsentlig under cykel 1 och därefter innan varje behandlingscykel så att dosen kan justeras om det behövs.
Dosen ska minskas vid febril neutropeni eller förlängd neutropeni trots korrekt behandling (se avsnitt 4.2).
Patienten kan återgå till behandling endast när neutrofilerna återgått till en nivå av ≥1500/mm3 (se avsnitt 4.3).
Gastrointestinal påverkan
Symtom som buksmärta och ‑ömhet, feber, ihållande förstoppning, diarré med eller utan neutropeni, kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och ska bedömas och behandlas snabbt. Senareläggning av kabazitaxelbehandling eller avslutande av behandlingen kan vara nödvändig.
Risk för illamående, kräkning, diarré och uttorkning
Om patienter får diarré efter administrering av kabazitaxel kan de behandlas med vanliga läkemedel mot diarré. Åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienten. Diarré kan förekomma mer frekvent hos patienter som tidigare fått buk- och bäckenbestrålning. Uttorkning är mer vanligt hos patienter från 65 år och uppåt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienterna samt övervaka och korrigera serumelektrolytnivåerna, särskilt kalium. Framflyttande av behandling eller dosreduktion kan vara nödvändigt vid diarré grad ≥ 3 (se avsnitt 4.2). Om patienter blir illamående eller kräks, kan de behandlas med vanliga antiemetika.
Risk för allvarliga gastrointestinala reaktioner
Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, ileus, kolit, också med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter som har en förhöjd risk att utveckla gastrointestinala komplikationer: patienter med neutropeni, äldre, samtidig behandling med NSAID, trombocytaggregationshämmande behandling eller antikoagulationsbehandling och patienter med en anamnes på strålbehandling av bäckenet eller gastrointestinal sjukdom, t.ex. sår och GI-blödning.
Perifer neuropati
Fall av perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (t ex parestesi, dysestesi) och perifer motorisk neuropati har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel. Patienter som behandlas med kabazitaxel ska rådas att informera sin läkare innan den fortsatta behandlingen om symtom på neuropati såsom smärta, brännande känsla, stickningar, domningar eller svaghet utvecklas. Läkaren ska utvärdera om neuropati föreligger eller om förekommande neuropati försvårats innan varje behandling. Avvakta med behandlingen tills symtomen förbättrats. Dosen av kabazitaxel bör sänkas från 25 mg/m2 till 20 mg/m2 vid kvarvarande perifer neuropati grad ≥2 (se avsnitt 4.2).
Anemi
Anemi har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Hemoglobin och hematokrit bör kontrolleras innan behandlingen med kabazitaxel samt om patienter uppvisar tecken eller symtom på anemi eller blodförlust. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hemoglobin <10 g/dl och nödvändiga åtgärder bör vidtas om detta är kliniskt indicerat.
Risk för njursvikt
Njurpåverkan har rapporterats i samband med sepsis, allvarlig uttorkning p g a diarré, kräkning och obstruktiv uropati. Njursvikt med fall av dödlig utgång har observerats. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att identifiera orsaken och ge patienten intensivvård om det inträffar.
Tillräcklig vätsketillförsel måste säkerställas under hela behandlingen med kabazitaxel. Patienten ska uppmärksammas på att omedelbart rapportera signifikanta ändringar av mängden daglig urin.
Serumkreatinin ska mätas innan behandlingen påbörjas, vid varje kontroll av blodbilden och närhelst patienten rapporterar om en förändring i urinmängden. Behandling med kabazitaxel ska avslutas i händelse av försämring av njurfunktionen till njursvikt ≥CTCAE 4,0 grad 3.
Respiratorisk påverkan
Interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång (se avsnitt 4.8)
I fall av nya eller försvårade lungsymtom ska patienterna övervakas noga, undersökas utan dröjsmål och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av kabazitaxelbehandlingen rekommenderas tills diagnos fastställts. Tidig användning av understödjande åtgärder kan hjälpa till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta kabazitaxelbehandlingen måste noga övervägas.
Risk för hjärtarytmier
Hjärtarytmier har rapporterats, oftast takykardi och förmaksflimmer (se avsnitt 4.8).
Äldre
Det är mer sannolikt att äldre människor (≥65 år) upplever vissa biverkningar inklusive neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt 4.8).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Behandling med Cabazitaxel Teva B.V. är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Dosen ska reduceras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN) (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Interaktioner
Samtidig behandling med potenta CYP3A-hämmare bör undvikas, eftersom de kan öka plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt 4.2 och 4.5). Om samtidig administrering med en potent CYP3A-hämmare inte kan undvikas, ska en noggrann övervakning vad gäller toxicitet samt en dosreduktion av kabazitaxel övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Samtidig behandling med potenta CYP3A-inducerare ska undvikas eftersom det kan minska plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Hjälpämnen
Etanol
Cabazitaxel Teva B.V. innehåller 182 mg etanol per ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Detta läkemedel innehåller 1 092 mg etanol (alkohol) i varje injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, vilket motsvarar 23 vol%. Mängden etanol i 6 ml av detta läkemedel motsvarar 27,6 ml öl eller 11,04 ml vin.
En dos på 25 mg/m2, d.v.s. 45 mg (4,5 ml) av detta läkemedel, administrerat till en vuxen patient som väger 70 kg skulle resultera i en exponering på 11,7 mg/kg etanol, vilket kan orsaka en ökning av blodets alkoholhalt på cirka 1,95 mg/100 ml.
Preventivmetod
Män ska använda preventivmetoder under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel (se avsnitt 4.6).
In vitro-studier har visat att kabazitaxel främst metaboliseras via CYP3A (80–90 %) (se avsnitt 5.2).
CYP3A-hämmare
Upprepad dosering av ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en potent CYP3A-hämmare, resulterade i en minskning med 20 % av kabazitaxels clearance motsvarande en ökning med 25 % i AUC. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, vorikonazol) undvikas, eftersom en ökning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Samtidig administrering av aprepitant, en måttlig CYP3A-hämmare, hade ingen effekt på kabazitaxels clearance.
CYP3A-inducerare
Upprepad administrering av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en potent CYP3A-inducerare, resulterade i en ökning av kabazitaxels clearance med 21 % motsvarande en minskning av AUC med 17 %. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) undvikas, eftersom en minskning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Vidare ska patienterna avstå från att ta Johannesört.
OATP1B1
Kabazitaxel har in vitro visat sig hämma transportproteinet OATP1B1, Organic anion transporting peptide. Det finns en möjlig risk för interaktion med OATP1B1-substrat (t.ex. statiner, valsartan, repaglinid), särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionens avslut. Ett tidsintervall på 12 timmar före infusion och minst tre timmar efter avslutad infusion rekommenderas innan OATP1B1-substrat administreras.
Vaccinationer
Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter immunsupprimerade genom kemoterapi, kan resultera i allvarliga infektioner eller infektioner med dödlig utgång. Vaccination med levande försvagade vacciner ska undvikas hos patienter som får kabazitaxel. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan ges men svaret på en sådan vaccinering kan vara försvagat.
Preventivmetod
På grund av den genotoxiska risken med kabazitaxel (se avsnitt 5.3) ska män använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel.
Graviditet
Det finns ingen information beträffande användningen av kabazitaxel hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3) och att kabazitaxel passerar placentabarriären (se avsnitt 5.3). Som med andra cytotoxiska läkemedel, kan kabazitaxel orsaka fosterskador hos gravida kvinnor som exponerats.
Cabazitaxel är inte avsett för användning till kvinnor.
Amning
Tillgängliga farmakokinetiska data från djurstudier har visat att kabazitaxel och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk (se avsnitt 5.3).
Fertilitet
Djurstudier har visat att kabazitaxel påverkar reproduktionssystemet hos hanråttor och hos hundar utan att detta skulle ha någon funktionell påverkan på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Med tanke på de farmakologiska effekterna av taxaner, deras genotoxiska potential genom en aneugen mekanism och klasseffekt på fertilitet i djurstudier, kan påverkan på fertiliteten hos män inte uteslutas hos människa.
Män som behandlas med kabazitaxel bör söka rådgivning om att spara sperma innan behandling.
Kabazitaxel har en måttlig påverkan på körförmågan och användning av maskiner, eftersom det kan orsaka trötthet och yrsel. Patienter ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner av dessa biverkningar under behandlingen.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten vid användning av kabazitaxel tillsammans med prednison eller prednisolon har utvärderats i tre randomiserade, öppna, kontrollerade studier (TROPIC, PROSELICA och CARD) med totalt 1092 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som behandlats med 25 mg/m2 kabazitaxel en gång var tredje vecka. Patienterna fick i medeltal 6 till 7 cykler kabazitaxel.
Incidensen från den poolade analysen av dessa tre studier presenteras nedan och i tabellen.
De vanligaste biverkningarna vad gäller alla grader var anemi (99,0%), leukopeni (93,0 %), neutropeni (87,9 %), trombocytopeni (41,1 %), diarré (42,1 %), trötthet (25,0 %) och asteni (15,4 %). De vanligaste grad ≥3 biverkningarna förekommande hos minst 5 % av patienterna var neutropeni (73,1 %), leukopeni (59,5 %), anemi (12,0 %), febril neutropeni (8,0 %) och diarré (4,7 %).
Utsättning av läkemedel pga. biverkningar skedde i liknande utsträckning i de tre studierna (18,3 % i TROPIC, 19,5 % i PROSELICA och 19,8 % i CARD) hos patienter som fick kabazitaxel. Den vanligaste biverkningen (>1,0 %) som ledde till att man slutade med kabazitaxel var hematuri, trötthet och neutropeni.
Lista med biverkningar i tabellformat
Biverkningar är listade i tabell 2 enligt MedDRA-kategorier för organklass och frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.
Allvarlighetsgraden hos biverkningarna är graderade enligt CTCAE 4.0 (grad ≥3 = G≥3).
Frekvenserna baseras på alla grader och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Neutropeni och associerade kliniska händelser
Användningen av G-CSF har visat sig minska incidensen och allvarlighetsgraden av neutropeni (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Incidensen av grad ≥3 neutropeni baserad på laboratoriedata varierade mellan 44,7 % till 76,7 % beroende på användning av G-CSF, där användning av G-CSF-profylax gav den lägsta rapporterade incidensen. På samma sätt varierade incidensen av grad ≥3 febril neutropeni från 3,2 % till 8,6 %.
Neutropena komplikationer (inklusive febril neutropeni, neutropena infektioner/sepsis och neutropen kolit) vilka i några fall resulterade i dödsfall, rapporterades hos 4,0 % av patienterna när primär G-CSF-profylax användes och hos 12,8 % av övriga patienterna.
Hjärtpåverkan och arytmier
I den poolade analysen rapporterade 5,5% av patienterna hjärt-kärlhändelser av vilka 1,1 % hade grad ≥3 hjärtarytmier. Incidensen för takykardi vid cabazitaxelbehandling var 1,0 %, färre än 0,1 % av dessa händelser var grad ≥3. Incidensen för förmaksflimmer var 1,3 %. Hjärtsvikt rapporterades för 2 patienter (0,2 %), ett av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Fatalt kammarflimmer rapporterades hos 1 patient (0,3 %), och hjärtstillestånd hos 3 patienter (0,5 %). Ingen av dessa händelser ansågs vara relaterad till cabazitaxel enligt prövaren.
Hematuri
Hematuri (alla grader) observerades hos 18,8% vid dosen 25 mg/m2 i den poolade analysen (se avsnitt 5.1). Dokumenterade förväxlingsfaktorer (confounding causes) såsom sjukdomsprogression, instrumentering, infektion eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalicylsyra identifierades i nästan hälften av fallen.
Andra laboratorieavvikelser
I den poolade analysen var incidensen av grad ≥3 anemi samt ökade nivåer ASAT, ALAT och bilirubin baserat på laboratorieavvikelser 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.
Gastrointestinal påverkan
Kolit (inklusive enterokolit och neutropen enterokolit) och gastrit har observerats. Gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation och ileus (intestinal obstruktion) har också rapporterats (se avsnitt 4.4).
Andningspåverkan
Fall av interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom, ibland med dödlig utgång, har rapporterats med okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) (se avsnitt 4.4).
Påverkan på njurar och urinvägar
Strålningsinducerad cystit (”radiation recall phenomenon”) inklusive hemorragisk cystit, rapporterades som mindre vanliga biverkningar.
Pediatrisk population
(Se avsnitt 4.2)
Speciella patientgrupper
Äldre
Av de 1092 patienter som behandlades med cabazitaxel 25 mg/m2 i prostatacancerstudierna var 755 patienter 65 år eller äldre inklusive 238 patienter som var äldre än 75 år. Följande icke-hematologiska biverkningar rapporterades med en frekvens ≥5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (33,5 % jämfört med 23,7 %), asteni (23,7 % jämfört med 14,2 %), förstoppning (20,4 % jämfört med 14,2 %) och dyspné (10,3 % jämfört med 5,6 %). Neutropeni (90,9 % jämfört med 81,2 %) och trombocytopeni (48,8 % jämfört med 36,1 %) var också 5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Grad ≥3 neutropeni och febril neutropeni rapporterades med de största skillnaderna mellan båda åldersgrupperna (14 % respektive 4 % högre frekvens hos patienter ≥ 65 år jämfört med patienter <65 år) (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Det finns ingen känd antidot till kabazitaxel. Förväntade komplikationer vid överdos torde vara exacerbation av biverkningarna såsom benmärgssuppression och gastrointestinal påverkan.
I fall av överdos ska patienten behandlas på en specialiserad enhet och övervakas noggrant. Patienterna bör erhålla terapeutiskt G-CSF så snart som möjligt efter att överdoseringen upptäckts. Övriga adekvata symtomatiska åtgärder bör vidtas.
Cabazitaxel Teva B.V. i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling (se avsnitt 5.1).
Användningen av Cabazitaxel Teva B.V. bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter. Hjälpmedel och utrustning för behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner som hypotension och bronkospasm måste finnas tillgängliga (se avsnitt 4.4).
Premedicinering
Rekommenderad premedicinering ska ges senast 30 minuter före varje administration av Cabazitaxel Teva B.V. med följande intravenösa läkemedel för att minska risken och allvarlighetsgraden av överkänslighet:
antihistamin (dexklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller liknande)
kortikosteroid (dexametason 8 mg eller liknande), och
H2-antagonist (ranitidin eller liknande) (se avsnitt 4.4).
Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.
Under hela behandlingen ska adekvat hydrering av patienten säkerställas för att förebygga komplikationer som njursvikt.
Dosering
Den rekommenderade dosen av Cabazitaxel Teva B.V. är 25 mg/m2 administrerat som en 1‑timmes intravenös infusion var tredje vecka i kombination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.
Dosjustering
Dosjustering bör göras om patienten erfar följande biverkningar (gradering enligt ”Common Terminology Criteria” för biverkningar [CTCAE 4.0]):
Om någon av dessa biverkningar kvarstår hos patient vid dosen 20 mg/m2, kan ytterligare dosreduktion till 15 mg/ m2 eller avslutande av behandling med Cabazitaxel Teva B.V. övervägas. Det finns begränsad mängd data avseende patienter som fått lägre dos än 20 mg/m2.
Särskilda patientgrupper
Patienter med leverfunktionsnedsättning
Kabazitaxel metaboliseras främst via levern. Dosen av kabazitaxel ska minskas till 20 mg/m2 hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤ 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN) eller ASAT > 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN)). Administrering av kabazitaxel ska ske med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion och övervakas noggrant med avseende på säkerhet.
Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (totalt bilirubin >1,5 till ≤ 3,0 gånger ULN), var den högsta tolererbara dosen (MTD) 15 mg/ m2. Om behandling planeras för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska dosen av kabazitaxel inte överskrida 15 mg/ m2. Det finns dock endast begränsade effektdata för denna dos.
Kabazitaxel ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 gånger ULN) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Patienter med njurfunktionsnedsättning
Kabazitaxel utsöndras minimalt via njurarna. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med njurfunktionsnedsättning som inte kräver dialys. Patienter med mycket avancerad njursvikt (kreatininclearance (CLCR) < 15 ml/min/1,73 m2) ska på grund av deras tillstånd och med den begränsade mängd data som finns tillgänglig behandlas med försiktighet och övervakas noggrant under behandling (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas vid användning av kabazitaxel hos äldre patienter (se också avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Samtidig användning av andra läkemedel
Samtidig användning av andra läkemedel som är potenta inducerare eller potenta hämmare av CYP3A ska undvikas. Om patienten behöver samtidig administrering av en potent CYP3A-hämmare bör en minskning med 25 % av kabazitaxeldosen övervägas (se avsnitt 4.4. och 4.5).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Cabazitaxel Teva B.V. för en pediatrisk population.
Säkerhet och effekt av kabazitaxel för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt 5.1).
Administreringssätt
Cabazitaxel Teva B.V. är för intravenös användning.
För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering se avsnitt 6.6.
Infusionsbehållare av PVC och infusionsset av polyuretan ska inte användas.
Cabazitaxel Teva B.V. får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot kabazitaxel, mot andra taxaner, polysorbat 80 eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Neutrofilantal lägre än 1500/mm3.
Gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 x ULN).
Samtidig vaccination med vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5).
Överkänslighetsreaktioner
Alla patienter ska premedicineras innan initiering av kabazitaxel-infusion (se avsnitt 4.2).
Patienter ska observeras noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan uppträda inom några minuter efter att infusionen med kabazitaxel påbörjats, därför ska hjälpmedel och utrustning för behandling av hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Allvarliga reaktioner som kan inträffa omfattar generella hudutslag/erytem, hypotension och bronkospasm. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kräver att man omedelbart avbryter behandlingen med kabazitaxel och sätter in lämplig behandling. Patienter som har utvecklat en överkänslighetsreaktion ska avsluta behandlingen med Cabazitaxel Teva B.V. (se avsnitt 4.3).
Benmärgssuppression
Benmärgssuppression som manifesterar sig som neutropeni, anemi, trombocytopeni eller pancytopeni kan inträffa. (se ”Risk för neutropeni” och ”Anemi” i avsnitt 4.4 nedan).
Risk för neutropeni
Patienter som behandlas med kabazitaxel kan erhålla profylaktisk G-CSF-behandling i enlighet med ”American Society of Clinical Oncology” (ASCO)-riktlinjer och/eller i enlighet med rådande riktlinjer på behandlande klinik, för att minska risken för, och hantera neutropena komplikationer (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Primärprofylax med G-CSF ska övervägas hos patienter med en hög riskprofil (ålder > 65 år, nedsatt allmäntillstånd, tidigare episoder av febril neutropeni, tidigare strålbehandling, dålig nutritionsstatus eller andra allvarliga sjukdomstillstånd) som ökar risken för komplikationer efter en långvarig neutropeni. Användning av G-CSF har visat sig begränsa förekomsten och svårighetsgraden av neutropeni.
Neutropeni är den vanligaste biverkningen av kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Veckovis monitorering av komplett blodstatus är väsentlig under cykel 1 och därefter innan varje behandlingscykel så att dosen kan justeras om det behövs.
Dosen ska minskas vid febril neutropeni eller förlängd neutropeni trots korrekt behandling (se avsnitt 4.2).
Patienten kan återgå till behandling endast när neutrofilerna återgått till en nivå av ≥1500/mm3 (se avsnitt 4.3).
Gastrointestinal påverkan
Symtom som buksmärta och ‑ömhet, feber, ihållande förstoppning, diarré med eller utan neutropeni, kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och ska bedömas och behandlas snabbt. Senareläggning av kabazitaxelbehandling eller avslutande av behandlingen kan vara nödvändig.
Risk för illamående, kräkning, diarré och uttorkning
Om patienter får diarré efter administrering av kabazitaxel kan de behandlas med vanliga läkemedel mot diarré. Åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienten. Diarré kan förekomma mer frekvent hos patienter som tidigare fått buk- och bäckenbestrålning. Uttorkning är mer vanligt hos patienter från 65 år och uppåt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienterna samt övervaka och korrigera serumelektrolytnivåerna, särskilt kalium. Framflyttande av behandling eller dosreduktion kan vara nödvändigt vid diarré grad ≥ 3 (se avsnitt 4.2). Om patienter blir illamående eller kräks, kan de behandlas med vanliga antiemetika.
Risk för allvarliga gastrointestinala reaktioner
Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, ileus, kolit, också med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter som har en förhöjd risk att utveckla gastrointestinala komplikationer: patienter med neutropeni, äldre, samtidig behandling med NSAID, trombocytaggregationshämmande behandling eller antikoagulationsbehandling och patienter med en anamnes på strålbehandling av bäckenet eller gastrointestinal sjukdom, t.ex. sår och GI-blödning.
Perifer neuropati
Fall av perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (t ex parestesi, dysestesi) och perifer motorisk neuropati har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel. Patienter som behandlas med kabazitaxel ska rådas att informera sin läkare innan den fortsatta behandlingen om symtom på neuropati såsom smärta, brännande känsla, stickningar, domningar eller svaghet utvecklas. Läkaren ska utvärdera om neuropati föreligger eller om förekommande neuropati försvårats innan varje behandling. Avvakta med behandlingen tills symtomen förbättrats. Dosen av kabazitaxel bör sänkas från 25 mg/m2 till 20 mg/m2 vid kvarvarande perifer neuropati grad ≥2 (se avsnitt 4.2).
Anemi
Anemi har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel (se avsnitt 4.8). Hemoglobin och hematokrit bör kontrolleras innan behandlingen med kabazitaxel samt om patienter uppvisar tecken eller symtom på anemi eller blodförlust. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hemoglobin <10 g/dl och nödvändiga åtgärder bör vidtas om detta är kliniskt indicerat.
Risk för njursvikt
Njurpåverkan har rapporterats i samband med sepsis, allvarlig uttorkning p g a diarré, kräkning och obstruktiv uropati. Njursvikt med fall av dödlig utgång har observerats. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att identifiera orsaken och ge patienten intensivvård om det inträffar.
Tillräcklig vätsketillförsel måste säkerställas under hela behandlingen med kabazitaxel. Patienten ska uppmärksammas på att omedelbart rapportera signifikanta ändringar av mängden daglig urin.
Serumkreatinin ska mätas innan behandlingen påbörjas, vid varje kontroll av blodbilden och närhelst patienten rapporterar om en förändring i urinmängden. Behandling med kabazitaxel ska avslutas i händelse av försämring av njurfunktionen till njursvikt ≥CTCAE 4,0 grad 3.
Respiratorisk påverkan
Interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång (se avsnitt 4.8)
I fall av nya eller försvårade lungsymtom ska patienterna övervakas noga, undersökas utan dröjsmål och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av kabazitaxelbehandlingen rekommenderas tills diagnos fastställts. Tidig användning av understödjande åtgärder kan hjälpa till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta kabazitaxelbehandlingen måste noga övervägas.
Risk för hjärtarytmier
Hjärtarytmier har rapporterats, oftast takykardi och förmaksflimmer (se avsnitt 4.8).
Äldre
Det är mer sannolikt att äldre människor (≥65 år) upplever vissa biverkningar inklusive neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt 4.8).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Behandling med Cabazitaxel Teva B.V. är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Dosen ska reduceras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN) (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Interaktioner
Samtidig behandling med potenta CYP3A-hämmare bör undvikas, eftersom de kan öka plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt 4.2 och 4.5). Om samtidig administrering med en potent CYP3A-hämmare inte kan undvikas, ska en noggrann övervakning vad gäller toxicitet samt en dosreduktion av kabazitaxel övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Samtidig behandling med potenta CYP3A-inducerare ska undvikas eftersom det kan minska plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Hjälpämnen
Etanol
Cabazitaxel Teva B.V. innehåller 182 mg etanol per ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Detta läkemedel innehåller 1 092 mg etanol (alkohol) i varje injektionsflaska med 6 ml koncentrat till infusionsvätska, vilket motsvarar 23 vol%. Mängden etanol i 6 ml av detta läkemedel motsvarar 27,6 ml öl eller 11,04 ml vin.
En dos på 25 mg/m2, d.v.s. 45 mg (4,5 ml) av detta läkemedel, administrerat till en vuxen patient som väger 70 kg skulle resultera i en exponering på 11,7 mg/kg etanol, vilket kan orsaka en ökning av blodets alkoholhalt på cirka 1,95 mg/100 ml.
Preventivmetod
Män ska använda preventivmetoder under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel (se avsnitt 4.6).
In vitro-studier har visat att kabazitaxel främst metaboliseras via CYP3A (80–90 %) (se avsnitt 5.2).
CYP3A-hämmare
Upprepad dosering av ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en potent CYP3A-hämmare, resulterade i en minskning med 20 % av kabazitaxels clearance motsvarande en ökning med 25 % i AUC. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, vorikonazol) undvikas, eftersom en ökning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Samtidig administrering av aprepitant, en måttlig CYP3A-hämmare, hade ingen effekt på kabazitaxels clearance.
CYP3A-inducerare
Upprepad administrering av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en potent CYP3A-inducerare, resulterade i en ökning av kabazitaxels clearance med 21 % motsvarande en minskning av AUC med 17 %. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) undvikas, eftersom en minskning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Vidare ska patienterna avstå från att ta Johannesört.
OATP1B1
Kabazitaxel har in vitro visat sig hämma transportproteinet OATP1B1, Organic anion transporting peptide. Det finns en möjlig risk för interaktion med OATP1B1-substrat (t.ex. statiner, valsartan, repaglinid), särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionens avslut. Ett tidsintervall på 12 timmar före infusion och minst tre timmar efter avslutad infusion rekommenderas innan OATP1B1-substrat administreras.
Vaccinationer
Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter immunsupprimerade genom kemoterapi, kan resultera i allvarliga infektioner eller infektioner med dödlig utgång. Vaccination med levande försvagade vacciner ska undvikas hos patienter som får kabazitaxel. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan ges men svaret på en sådan vaccinering kan vara försvagat.
Preventivmetod
På grund av den genotoxiska risken med kabazitaxel (se avsnitt 5.3) ska män använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i 4 månader efter avslutad behandling med kabazitaxel.
Graviditet
Det finns ingen information beträffande användningen av kabazitaxel hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid doser som är toxiska för modern (se avsnitt 5.3) och att kabazitaxel passerar placentabarriären (se avsnitt 5.3). Som med andra cytotoxiska läkemedel, kan kabazitaxel orsaka fosterskador hos gravida kvinnor som exponerats.
Cabazitaxel är inte avsett för användning till kvinnor.
Amning
Tillgängliga farmakokinetiska data från djurstudier har visat att kabazitaxel och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk (se avsnitt 5.3).
Fertilitet
Djurstudier har visat att kabazitaxel påverkar reproduktionssystemet hos hanråttor och hos hundar utan att detta skulle ha någon funktionell påverkan på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Med tanke på de farmakologiska effekterna av taxaner, deras genotoxiska potential genom en aneugen mekanism och klasseffekt på fertilitet i djurstudier, kan påverkan på fertiliteten hos män inte uteslutas hos människa.
Män som behandlas med kabazitaxel bör söka rådgivning om att spara sperma innan behandling.
Kabazitaxel har en måttlig påverkan på körförmågan och användning av maskiner, eftersom det kan orsaka trötthet och yrsel. Patienter ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner av dessa biverkningar under behandlingen.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten vid användning av kabazitaxel tillsammans med prednison eller prednisolon har utvärderats i tre randomiserade, öppna, kontrollerade studier (TROPIC, PROSELICA och CARD) med totalt 1092 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som behandlats med 25 mg/m2 kabazitaxel en gång var tredje vecka. Patienterna fick i medeltal 6 till 7 cykler kabazitaxel.
Incidensen från den poolade analysen av dessa tre studier presenteras nedan och i tabellen.
De vanligaste biverkningarna vad gäller alla grader var anemi (99,0%), leukopeni (93,0 %), neutropeni (87,9 %), trombocytopeni (41,1 %), diarré (42,1 %), trötthet (25,0 %) och asteni (15,4 %). De vanligaste grad ≥3 biverkningarna förekommande hos minst 5 % av patienterna var neutropeni (73,1 %), leukopeni (59,5 %), anemi (12,0 %), febril neutropeni (8,0 %) och diarré (4,7 %).
Utsättning av läkemedel pga. biverkningar skedde i liknande utsträckning i de tre studierna (18,3 % i TROPIC, 19,5 % i PROSELICA och 19,8 % i CARD) hos patienter som fick kabazitaxel. Den vanligaste biverkningen (>1,0 %) som ledde till att man slutade med kabazitaxel var hematuri, trötthet och neutropeni.
Lista med biverkningar i tabellformat
Biverkningar är listade i tabell 2 enligt MedDRA-kategorier för organklass och frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.
Allvarlighetsgraden hos biverkningarna är graderade enligt CTCAE 4.0 (grad ≥3 = G≥3).
Frekvenserna baseras på alla grader och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Neutropeni och associerade kliniska händelser
Användningen av G-CSF har visat sig minska incidensen och allvarlighetsgraden av neutropeni (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Incidensen av grad ≥3 neutropeni baserad på laboratoriedata varierade mellan 44,7 % till 76,7 % beroende på användning av G-CSF, där användning av G-CSF-profylax gav den lägsta rapporterade incidensen. På samma sätt varierade incidensen av grad ≥3 febril neutropeni från 3,2 % till 8,6 %.
Neutropena komplikationer (inklusive febril neutropeni, neutropena infektioner/sepsis och neutropen kolit) vilka i några fall resulterade i dödsfall, rapporterades hos 4,0 % av patienterna när primär G-CSF-profylax användes och hos 12,8 % av övriga patienterna.
Hjärtpåverkan och arytmier
I den poolade analysen rapporterade 5,5% av patienterna hjärt-kärlhändelser av vilka 1,1 % hade grad ≥3 hjärtarytmier. Incidensen för takykardi vid cabazitaxelbehandling var 1,0 %, färre än 0,1 % av dessa händelser var grad ≥3. Incidensen för förmaksflimmer var 1,3 %. Hjärtsvikt rapporterades för 2 patienter (0,2 %), ett av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Fatalt kammarflimmer rapporterades hos 1 patient (0,3 %), och hjärtstillestånd hos 3 patienter (0,5 %). Ingen av dessa händelser ansågs vara relaterad till cabazitaxel enligt prövaren.
Hematuri
Hematuri (alla grader) observerades hos 18,8% vid dosen 25 mg/m2 i den poolade analysen (se avsnitt 5.1). Dokumenterade förväxlingsfaktorer (confounding causes) såsom sjukdomsprogression, instrumentering, infektion eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalicylsyra identifierades i nästan hälften av fallen.
Andra laboratorieavvikelser
I den poolade analysen var incidensen av grad ≥3 anemi samt ökade nivåer ASAT, ALAT och bilirubin baserat på laboratorieavvikelser 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.
Gastrointestinal påverkan
Kolit (inklusive enterokolit och neutropen enterokolit) och gastrit har observerats. Gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation och ileus (intestinal obstruktion) har också rapporterats (se avsnitt 4.4).
Andningspåverkan
Fall av interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom, ibland med dödlig utgång, har rapporterats med okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) (se avsnitt 4.4).
Påverkan på njurar och urinvägar
Strålningsinducerad cystit (”radiation recall phenomenon”) inklusive hemorragisk cystit, rapporterades som mindre vanliga biverkningar.
Pediatrisk population
(Se avsnitt 4.2)
Speciella patientgrupper
Äldre
Av de 1092 patienter som behandlades med cabazitaxel 25 mg/m2 i prostatacancerstudierna var 755 patienter 65 år eller äldre inklusive 238 patienter som var äldre än 75 år. Följande icke-hematologiska biverkningar rapporterades med en frekvens ≥5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (33,5 % jämfört med 23,7 %), asteni (23,7 % jämfört med 14,2 %), förstoppning (20,4 % jämfört med 14,2 %) och dyspné (10,3 % jämfört med 5,6 %). Neutropeni (90,9 % jämfört med 81,2 %) och trombocytopeni (48,8 % jämfört med 36,1 %) var också 5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Grad ≥3 neutropeni och febril neutropeni rapporterades med de största skillnaderna mellan båda åldersgrupperna (14 % respektive 4 % högre frekvens hos patienter ≥ 65 år jämfört med patienter <65 år) (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns ingen känd antidot till kabazitaxel. Förväntade komplikationer vid överdos torde vara exacerbation av biverkningarna såsom benmärgssuppression och gastrointestinal påverkan.
I fall av överdos ska patienten behandlas på en specialiserad enhet och övervakas noggrant. Patienterna bör erhålla terapeutiskt G-CSF så snart som möjligt efter att överdoseringen upptäckts. Övriga adekvata symtomatiska åtgärder bör vidtas.
Total överlevnad (overall survival, OS), var det primära effektmåttet i studien.
Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) [definierad som tid från randomisering till tumörprogression, progression av prostata specifikt antigen (PSA), smärtprogression eller till död oavsett anledning, beroende på vad som inträffar först], tumörsvarsfrekvens (tumour response rate) baserat på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST), PSA-progression (definierad som ≥25 % ökning hos PSA-non-responders respektive >50 % hos PSA-responders), PSA-svar (minskning av PSA-nivåer i serum med åtminstone 50 %), smärtprogression [bedömd enligt PPI-skalan (Present Pain Intensity) i McGill-Melzacks frågeformulär och en bedömningsskala för användning av analgetika (Analgesic Score, AS)] och smärtrespons (definierad som en minskning på mer än 2 poäng från PPI-skalans basnivå (medianvärde) utan samtidig ökning i AS, eller som en minskning på ≥50 % av användningen av analgetika från basnivån (medelvärde) utan samtidig ökning av smärtan).
Totalt 755 patienter randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m2 intravenöst var tredje vecka i maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=378) eller att erhålla mitoxantron 12 mg/m2 intravenöst var tredje vecka under maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=377).
Denna studie inkluderade patienter över 18 år med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer antingen mätbar via RECIST-kriterierna, eller icke-mätbar sjukdom med stigande PSA-nivåer eller med framträdande av nya lesioner, och med utförandestatus 0 till 2 enligt ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG). Patienterna skulle ha neutrofiler >1 500/mm3, blodplättar >100 000/mm3, hemoglobin >10g/dl, kreatinin <1,5 x ULN, totalbilirubin <1 x ULN samt ASAT och ALAT <1,5 x ULN.
Patienter med en anamnes på hjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller patienter med okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris och/eller hypertension, var inte inkluderade i studien.
Demografin, inklusive ålder, ras och ECOG utförandestatus (0 till 2) var balanserad mellan behandlingsarmarna. I kabazitaxelgruppen var medelvärdet för ålder 68 år, variationsvidd (46–92) och rasfördelningen var 83,9 % kaukasier, 6,9 % asiater/orientaler, 5,3 % svarta och 4 % övriga.
Medianantalet cykler var 6 i kabazitaxelgruppen och 4 i mitoxantrongruppen. Antalet patienter som fullföljde studiebehandlingen (10 cykler) var 29,4 % kabazitaxelgruppen och 13,5 % i jämförelsegruppen.
Total överlevnad var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med mitoxantron (15,1 månader jämfört med 12,7) med en reduktion i mortalitetsrisk på 30 % jämfört med mitoxantron (se tabell 3 och figur 1).
En subgrupp med 59 patienter hade fått en kumulativ dos av docetaxel på <225 mg/m2 innan (29 patienter i kabazitaxelarmen, 30 patienter i mitoxantronarmen). Ingen signifikant skillnad i total överlevnad i denna grupp av patienter konstaterades (HR (95 % CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Figur 1: Kaplan Meier kurvor över total överlevnad (EFC6193)
Det fanns en förbättring i PFS i kabazitaxelarmen jämfört med mitoxantronarmen, 2,8 (2,4‑3,0) månader jämfört med 1,4 (1,4‑1,7), HR (95 % CI) 0,74 (0,64‑0,86), p<0,0001.
Det fanns en signifikant högre tumörsvarsfrekvens på 14,4 % (95 % CI: 9,6‑19,3) hos patienter i kabazitaxelarmen jämfört med 4,4 % (95 % CI:1,6‑7,2) för patienterna i mitoxantronarmen, p=0,0005.
Det sekundära effektmåttet med avseende på PSA var positivt i kabazitaxelarmen. Det fanns en mediantid till progression för PSA på 6,4 månader (95 % CI:5,1‑7,3) för patienter i kabazitaxelarmen jämfört med 3,1 månader (95 %CI:2,2‑4,4) i mitoxantronarmen, HR 0,75 månader (95 %CI: 0,63‑0,90), p=0,0010. PSA-svar sågs hos 39,2 % av patienterna i kabazitaxelarmen (95 % CI: 33,9‑44,5) jämfört med 17,8 % av patienterna som fick mitoxantron (95 % CI: 13,7‑22,0), p=0,0002.
Det fanns ingen statistisk skillnad mellan behandlingsarmarna vad gäller smärtprogression och smärtsvar.
I en likvärdig (non-inferiority) multicenter, multinationell, randomiserad öppen fas III studie (EFC11785) behandlades 1 200 patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling. De randomiserades till att få antingen 25 mg/m2 (n=602) eller 20 mg/m2 (n=598) kabazitaxel. Total överlevnad (OS) var det primära effektmåttet.
Studien uppnådde sitt primära mål att visa på likvärdighet (non-inferiority) med kabazitaxel 20 mg/m2 i jämförelse med 25 mg/m2 (se tabell 4). En statistiskt signifikant högre procentandel (p<0,001) av patienterna fick ett PSA-svar i gruppen med 25 mg/m2 (42,9 %) jämfört med gruppen med 20 mg/m2 kabazitaxel (29,5 %). En statistisk signifikant högre risk för PSA-progression hos patienter med dosen 20 mg/m2 jämfört med 25 mg/m2 observerades (HR 1,195; 95 % CI: 1,025‑1,393). Det var ingen statistisk skillnad avseende de andra sekundära effektmåtten (progressionsfri överlevnad (PFS), tumör- och smärtrespons, tumör- och smärtprogression och fyra underkategorier av FACT-P).
Säkerhetsprofilen för kabazitaxel med dosen 25 mg/m2 i studie EFC11785 var kvalitativt och kvantitativt liknande den som sågs i studie EFC6193. Studie EFC11785 visade en bättre säkerhetsprofil för kabazitaxel med dosen 20 mg/m2.
I en prospektiv, multinationell, randomiserad, aktivt kontrollerad och öppen fas IV-studie (LPS14201/CARD-studie) randomiserades 255 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som tidigare behandlats i valfri ordning med en docetaxelbehandling och med ett AR-riktat läkemedel (abirateron eller enzalutamid, med sjukdomsprogression inom 12 månader efter behandlingsstart) till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m2 var tredje vecka plus prednison/prednisolon 10 mg dagligen (n = 129) eller AR-riktade läkemedel (abirateron 1000 mg en gång dagligen plus prednison/prednisolon 5 mg två gånger dagligen eller enzalutamid 160 mg en gång dagligen) (n = 126). Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPFS) som definierats av Prostatacancer Working Group-2 (PCWG2) var den primära slutpunkten. Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad, progressionsfri överlevnad, PSA-respons och tumörrespons.
Demografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Vid baslinjen var den totala medianåldern 70 år, 95 % av patienterna hade en ECOG PS på 0 till 1 och medianvärdet av Gleasonsumman var 8. Sextio procent (61 %) av patienterna behandlades tidigare med ett AR-riktat medel efter att tidigare behandlats med docetaxel.
Studien nådde sin primära slutpunkt: rPFS var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med AR-riktat läkemedel (8,0 månader respektive 3,7 månader), med en 46 % reduktion av risken för radiografisk progression jämfört med AR-riktat läkemedel (se tabell 6 och figur 2).
Figur 2 - Primär slutpunkt: Kaplan-Meier-diagram över radiologiskt verifierad PFS (ITT-population)
Planerade undergruppsanalyser för rPFS baserat på stratifieringsfaktorer vid randomisering gav ett riskförhållande på 0,61 (95 % KI: 0,39 till 0,96) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel före docetaxel och ett riskförhållande på 0,48 (95 % KI: 0,32 till 0,70) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel efter docetaxel.
Kabazitaxel var statistiskt överlägsen de AR-riktade komparatorerna för var och en av de alfa-skyddade viktiga sekundära slutpunkterna inklusive total överlevnad (13,6 månader för kabazitaxel-armen jämfört med 11,0 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,64, 95 % KI: 0,46 till 0,89; p = 0,008), progressionsfri överlevnad (4,4 månader för kabazitaxel-armen kontra 2,7 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,52; 95 % KI: 0,40 till 0,68), bekräftat PSA-svar (36,3 % för kabazitaxel-armen kontra 14,3 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,0003) och bästa tumörsvar (36,5% för kabazitaxel-armen kontra 11,5 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,004).
Säkerhetsprofilen för kabazitaxel 25 mg/m2 observerad i CARD-studien var likvärdig med den som observerades i TROPIC- och PROSELICA-studier (se avsnitt 4.8). Förekomsten av grad ≥ 3 biverkningar var 53,2 % i kabazitaxel-armen jämfört med 46,0 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.
Förekomsten av grad ≥ 3 allvarliga biverkningar var 31,7 % i kabazitaxel-armen jämfört med 37,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som permanent avbröt studiebehandlingen på grund av biverkningar var 19,8 % i kabazitaxel-armen jämfört med 8,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som hade en biverkning som ledde till dödlig utgång var 5,6 % i kabazitaxel-armen jämfört med 10,5 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller kabazitaxel för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationen prostatacancer (se avsnitt 4.2 för information angående pediatrisk användning).
Kabazitaxel utvärderades i en öppen multicenter fas 1/2 studie med totalt 39 pediatriska patienter (i åldrarna 4 till 18 år i fas 1 delen och mellan 3 till 16 år i fas 2 delen av studien). I fas 2 visade inte kabazitaxel någon effekt som monoterapi i dosen 30 mg/m2 hos den pediatriska populationen med recidiverande eller refraktärt diffust infiltrerade pontingliom” (DIPG) och höggradigt gliom (HGG).
En populationskinetisk analys utfördes hos 170 patienter inkluderande patienter med avancerade solida tumörer (n=69), metastatisk bröstcancer (n=34) och metastatisk prostatacancer (n=67). Dessa patienter erhöll kabazitaxel i doser mellan 10 och 30 mg/m2 veckovis eller var tredje vecka.
Absorption
Efter 1 timmes intravenös infusion med 25 mg/m2 kabazitaxel hos patienter med metastatisk prostatacancer (n=67), var Cmax 226 ng/ml (variationskoefficient (CV): 107 %) och nåddes i slutet av 1‑timmes infusionen (Tmax). Medelvärdet för AUC var 991 ng·h/ml (CV: 34 %).
Ingen större avvikelse i dosproportionaliteten observerades från 10 till 30 mg/m2 hos patienter med avancerade solida tumörer (n=126).
Distribution
Distributionsvolymen (Vss) var 4870 l (2640 l/m2 för en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) vid steady state.
In vitro var bindningen av kabazitaxel till humana serumproteiner 89‑92 % och var inte mättnadsbar upp till 50 000 ng/ml, vilket täcker den maximala koncentrationen man sett i kliniska studier. Kabazitaxel binds främst till humant serumalbumin (82 %) och lipoproteiner (87,9 % för HDL, 69,8 % för LDL och 55,8 % för VLDL). Blod-till-plasma koncentrationsförhållandet i humant blod in vitro sträckte sig från 0,90 till 0,99 vilket indikerar att kabazitaxel var likvärdigt distribuerat mellan blod och plasma.
Biotransformation
Kabazitaxel metaboliseras framför allt i levern (>95 %), främst via CYP3A isoenzymer (80 %‑90 %). Kabazitaxel är det ämne som främst cirkulerar i humanplasma. Sju metaboliter har detekterats i plasma (varav 3 aktiva metaboliter som härrör från O-demetylering), varav den främsta svarar för 5 % av exponeringen. Omkring 20 metaboliter av kabazitaxel utsöndras med urin och avföring.
Grundat på in vitro-studier är den potentiella risken för inhibering genom kabazitaxel vid kliniskt relevanta koncentrationer möjlig för läkemedel som främst är substrat för CYP3A. En klinisk studie har dock visat att kabazitaxel (25 mg/m2 administrerat som en 1‑timmes infusion) inte påverkade plasmanivåerna av midazolam, ett testsubstrat för CYP3A. Vid terapeutiska doser förväntas inte att samtidig administrering med CYP3A-substrat och kabazitaxel har någon klinisk påverkan.
Det föreligger ingen potentiell risk för inhibering av läkemedel som är substrat för andra CYP enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 och 2D6) och ingen potentiell risk för att kabazitaxel skulle inducera läkemedel som är substrat av CYP1A, CYP2C9 och CYP3A. Kabazitaxel inhiberade inte den huvudsakliga biotransformationsvägen av warfarin till 7‑hydroxiwarfarin in vitro, vilken medieras via CYP2C9. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan kabazitaxel och warfarin förväntas in vivo. In vitro hämmade kabazitaxel inte multidrug-resistant proteiner (MRP): MRP1 och MRP2 eller organisk katjontransportör (OCT1). Kabazitaxel hämmade transporten av P-glykoprotein (PgP) (digoxin, vinblastin), bröstcancer-resistenta proteiner (BCRP) (metotrexat) och transportproteinet organic anion transporting peptide 1B3 (OATP1B3) (CCK8) vid koncentrationer på minst 15 gånger mer än vad som förekommer kliniskt. Kabazitaxel hämmade transporten av OATP1B1 (östradiol-17β-glukuronid) vid koncentrationer som var endast 5 gånger mer än vad som förekommer kliniskt. Risken för interaktion med substrat till MRP, OCT1, PgP, BCRP och OATP1B3 är därför osannolik in vivo med dosen 25 mg/m2. Risken för interaktion med OATP1B1 transportören är möjlig, särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionen (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Efter en 1 timmes intravenös infusion med [14C]-märkt kabazitaxel med dosen 25 mg/m2 till patienter var ungefär 80 % av den administrerade dosen eliminerad inom 2 veckor. Kabazitaxel utsöndras främst i avföringen som flertalet metaboliter (76 % av dosen), medan den renala utsöndringen av kabazitaxel och metaboliter står för mindre än 4 % av dosen (2,3 % som oförändrat läkemedel i urinen).
Kabazitaxel hade hög plasmaclearance på 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 hos en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) och en lång terminal halveringstid på 95 timmar.
Speciella patientgrupper
Äldre patienter
I populationsfarmakokinetiska analyser hos 70 patienter som var 65 år eller äldre (57 patienter från 65 till 75 år och 13 patienter över 75 år) observerades ingen ålderseffekt på kabazitaxels farmakokinetik.
Barn
Säkerhet och effekt för kabazitaxel har inte utvärderats hos barn och ungdomar under 18 års ålder.
Leverfunktionsnedsättning
Kabazitaxel elimineras främst genom levermetabolism.
I en studie med 43 cancerpatienter med nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan av lätt (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN) eller måttligt (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 gånger ULN) nedsatt leverfunktion vad gäller kabazitaxels farmakokinetik. Den högsta tolererade dosen (MTD) var 20 respektive 15 mg/m2.
Hos 3 patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 ULN), observerades en minskning av clearance på 39 % jämfört med patienter med lätt nedsatt leverfunktion, vilket tyder på en påverkan på kabazitaxels farmakokinetik på grund av nedsatt leverfunktion. Den högsta tolererade dosen (MTD) hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte fastställts.
På basis av data om säkerhet och tolerabilitet ska kabazitaxeldosen reduceras hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Cabazitaxel Teva B.V. är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Njurfunktionsnedsättning
Kabazitaxel elimineras minimalt via njurarna (2,3 % av dosen). En populationsfarmakokinetisk analys hos 170 patienter, som inkluderade 14 patienter med måttlig renal funktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 till 50 ml/min) och 59 patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 50 till 80 ml/min) visade att lindrig till måttlig njurfunktionsnedsättning inte hade någon betydelsefull påverkan på kabazitaxels farmakokinetik.
Detta bekräftades av en dedikerad jämförande farmakokinetisk studie med patienter med solid cancer och normal njurfunktion (8 patienter), måttlig njurfunktionsnedsättning (8 patienter) och allvarlig njurfunktionsnedsättning (9 patienter) som fått flera cykler med kabazitaxel som enskild intravenös infusion i en dos på upp till 25 mg/m2.
Biverkningar som inte observerats i kliniska studier men som sågs hos hundar efter singeldoser, administrering av dos var 5:e dag samt veckovis administrering på lägre dosnivåer än vid klinisk användning och med möjlig relevans till klinisk användning utgjordes av arteriolär/periarteriolär nekros i levern, gallvägshyperplasi och/eller hepatocellulär nekros (se avsnitt 4.2).
Biverkningar som inte observerades i kliniska studier men som sågs hos råttor under toxcitetsstudier vid exponering med upprepade doser vid högre nivåer än den kliniska exponeringen och med möjlig relevans till klinisk användning utgjordes av ögonpåverkan karaktäriserad av subkapsulär linsfibersvullnad/degeneration. Dessa effekter var partiellt reversibla efter 8 veckor.
Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med kabazitaxel.
Kabazitaxel inducerar inte mutationer i Ames test (bacterial reverse mutation). I ett in vitro-test med humana lymfocyter (ingen inducering av strukturella kromosomala aberrationer men ökat antal polyploida celler) sågs ingen klastogen aktivitet och kabazitaxel inducerade en ökning av mikronuklein i ett in vivo-test hos råttor. Dessa genotoxiska fynd (genom en aneugen mekanism) grundar sig på den farmakologiska aktiviteten av ämnet (inhibering av tubulindepolymerisation).
Kabazitaxel påverkade inte parningsförmågan eller fertiliteten hos behandlade hanråttor. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades degenerering av sädesblåsor och atrofi av tubuli seminiferi i testiklarna hos råttor och hos hundar observerades testikulär degeneration (minimal epitelial cellnekros i bitestikeln). Exponeringen hos djur var lika eller lägre än hos människa som fick kliniskt signifikanta doser av kabazitaxel.
Kabazitaxel inducerade embryofetal toxicitet hos honråttor som behandlats intravenöst en gång dagligen från graviditetsdag 6 till 17. Detta var förenat med maternell toxicitet och bestod av fosterdöd, och minskad fostervikt förknippad med en fördröjning av skelettossifikationen. Exponeringen hos djur var lägre än den som ses hos människa vid kliniskt relevanta doser av kabazitaxel. Kabazitaxel passerade placentabarriären hos råtta.
Hos råttor utsöndras upp till 1,5 % av den administrerade dosen kabazitaxel med dess metaboliter över 24 timmar, via modersmjölk.
Miljöriskbedömning
Resultat av riskbedömningsstudier med avseende på miljön indikerar att kabazitaxel inte orsakar någon signifikant risk på vattenmiljön (se avsnitt 6.6 angående avfall av oanvänt läkemedel).
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska ämnen, taxaner ATC-kod: L01CD04
Verkningsmekanism
Kabazitaxel är ett antineoplastiskt ämne som verkar genom att lösa upp det mikrotubulära nätverket i cellerna. Kabazitaxel binder sig till tubulin och gynnar hopsättande av tubulin i mikrotubuli medan det samtidigt hämmar deras demontering. Detta leder till stabilisering av mikrotubuli, vilket resulterar i en hämning av cellfunktionerna under mitosen och interfasen.
Farmakodynamisk effekt
Kabazitaxel har demonstrerat ett brett spektrum av antitumorala effekter mot spridda humantumörer transplanterade i möss. Kabazitaxel är aktivt mot docetaxelkänsliga tumörer. Dessutom har kabazitaxel visat aktivitet i tumörmodeller som är okänsliga för kemoterapi, inklusive docetaxel.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten med kabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon har utvärderats i en randomiserad öppen, internationell multicenter fas III‑studie (EFC6193) hos patienter med kastrationsresistent metastatisk prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxel.
Total överlevnad (overall survival, OS), var det primära effektmåttet i studien.
Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) [definierad som tid från randomisering till tumörprogression, progression av prostata specifikt antigen (PSA), smärtprogression eller till död oavsett anledning, beroende på vad som inträffar först], tumörsvarsfrekvens (tumour response rate) baserat på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST), PSA-progression (definierad som ≥25 % ökning hos PSA-non-responders respektive >50 % hos PSA-responders), PSA-svar (minskning av PSA-nivåer i serum med åtminstone 50 %), smärtprogression [bedömd enligt PPI-skalan (Present Pain Intensity) i McGill-Melzacks frågeformulär och en bedömningsskala för användning av analgetika (Analgesic Score, AS)] och smärtrespons (definierad som en minskning på mer än 2 poäng från PPI-skalans basnivå (medianvärde) utan samtidig ökning i AS, eller som en minskning på ≥50 % av användningen av analgetika från basnivån (medelvärde) utan samtidig ökning av smärtan).
Totalt 755 patienter randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m2 intravenöst var tredje vecka i maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=378) eller att erhålla mitoxantron 12 mg/m2 intravenöst var tredje vecka under maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=377).
Denna studie inkluderade patienter över 18 år med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer antingen mätbar via RECIST-kriterierna, eller icke-mätbar sjukdom med stigande PSA-nivåer eller med framträdande av nya lesioner, och med utförandestatus 0 till 2 enligt ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG). Patienterna skulle ha neutrofiler >1 500/mm3, blodplättar >100 000/mm3, hemoglobin >10g/dl, kreatinin <1,5 x ULN, totalbilirubin <1 x ULN samt ASAT och ALAT <1,5 x ULN.
Patienter med en anamnes på hjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller patienter med okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris och/eller hypertension, var inte inkluderade i studien.
Demografin, inklusive ålder, ras och ECOG utförandestatus (0 till 2) var balanserad mellan behandlingsarmarna. I kabazitaxelgruppen var medelvärdet för ålder 68 år, variationsvidd (46–92) och rasfördelningen var 83,9 % kaukasier, 6,9 % asiater/orientaler, 5,3 % svarta och 4 % övriga.
Medianantalet cykler var 6 i kabazitaxelgruppen och 4 i mitoxantrongruppen. Antalet patienter som fullföljde studiebehandlingen (10 cykler) var 29,4 % kabazitaxelgruppen och 13,5 % i jämförelsegruppen.
Total överlevnad var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med mitoxantron (15,1 månader jämfört med 12,7) med en reduktion i mortalitetsrisk på 30 % jämfört med mitoxantron (se tabell 3 och figur 1).
En subgrupp med 59 patienter hade fått en kumulativ dos av docetaxel på <225 mg/m2 innan (29 patienter i kabazitaxelarmen, 30 patienter i mitoxantronarmen). Ingen signifikant skillnad i total överlevnad i denna grupp av patienter konstaterades (HR (95 % CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Figur 1: Kaplan Meier kurvor över total överlevnad (EFC6193)
Det fanns en förbättring i PFS i kabazitaxelarmen jämfört med mitoxantronarmen, 2,8 (2,4‑3,0) månader jämfört med 1,4 (1,4‑1,7), HR (95 % CI) 0,74 (0,64‑0,86), p<0,0001.
Det fanns en signifikant högre tumörsvarsfrekvens på 14,4 % (95 % CI: 9,6‑19,3) hos patienter i kabazitaxelarmen jämfört med 4,4 % (95 % CI:1,6‑7,2) för patienterna i mitoxantronarmen, p=0,0005.
Det sekundära effektmåttet med avseende på PSA var positivt i kabazitaxelarmen. Det fanns en mediantid till progression för PSA på 6,4 månader (95 % CI:5,1‑7,3) för patienter i kabazitaxelarmen jämfört med 3,1 månader (95 %CI:2,2‑4,4) i mitoxantronarmen, HR 0,75 månader (95 %CI: 0,63‑0,90), p=0,0010. PSA-svar sågs hos 39,2 % av patienterna i kabazitaxelarmen (95 % CI: 33,9‑44,5) jämfört med 17,8 % av patienterna som fick mitoxantron (95 % CI: 13,7‑22,0), p=0,0002.
Det fanns ingen statistisk skillnad mellan behandlingsarmarna vad gäller smärtprogression och smärtsvar.
I en likvärdig (non-inferiority) multicenter, multinationell, randomiserad öppen fas III studie (EFC11785) behandlades 1 200 patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling. De randomiserades till att få antingen 25 mg/m2 (n=602) eller 20 mg/m2 (n=598) kabazitaxel. Total överlevnad (OS) var det primära effektmåttet.
Studien uppnådde sitt primära mål att visa på likvärdighet (non-inferiority) med kabazitaxel 20 mg/m2 i jämförelse med 25 mg/m2 (se tabell 4). En statistiskt signifikant högre procentandel (p<0,001) av patienterna fick ett PSA-svar i gruppen med 25 mg/m2 (42,9 %) jämfört med gruppen med 20 mg/m2 kabazitaxel (29,5 %). En statistisk signifikant högre risk för PSA-progression hos patienter med dosen 20 mg/m2 jämfört med 25 mg/m2 observerades (HR 1,195; 95 % CI: 1,025‑1,393). Det var ingen statistisk skillnad avseende de andra sekundära effektmåtten (progressionsfri överlevnad (PFS), tumör- och smärtrespons, tumör- och smärtprogression och fyra underkategorier av FACT-P).
Säkerhetsprofilen för kabazitaxel med dosen 25 mg/m2 i studie EFC11785 var kvalitativt och kvantitativt liknande den som sågs i studie EFC6193. Studie EFC11785 visade en bättre säkerhetsprofil för kabazitaxel med dosen 20 mg/m2.
I en prospektiv, multinationell, randomiserad, aktivt kontrollerad och öppen fas IV-studie (LPS14201/CARD-studie) randomiserades 255 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som tidigare behandlats i valfri ordning med en docetaxelbehandling och med ett AR-riktat läkemedel (abirateron eller enzalutamid, med sjukdomsprogression inom 12 månader efter behandlingsstart) till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m2 var tredje vecka plus prednison/prednisolon 10 mg dagligen (n = 129) eller AR-riktade läkemedel (abirateron 1000 mg en gång dagligen plus prednison/prednisolon 5 mg två gånger dagligen eller enzalutamid 160 mg en gång dagligen) (n = 126). Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPFS) som definierats av Prostatacancer Working Group-2 (PCWG2) var den primära slutpunkten. Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad, progressionsfri överlevnad, PSA-respons och tumörrespons.
Demografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Vid baslinjen var den totala medianåldern 70 år, 95 % av patienterna hade en ECOG PS på 0 till 1 och medianvärdet av Gleasonsumman var 8. Sextio procent (61 %) av patienterna behandlades tidigare med ett AR-riktat medel efter att tidigare behandlats med docetaxel.
Studien nådde sin primära slutpunkt: rPFS var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med AR-riktat läkemedel (8,0 månader respektive 3,7 månader), med en 46 % reduktion av risken för radiografisk progression jämfört med AR-riktat läkemedel (se tabell 6 och figur 2).
Figur 2 - Primär slutpunkt: Kaplan-Meier-diagram över radiologiskt verifierad PFS (ITT-population)
Planerade undergruppsanalyser för rPFS baserat på stratifieringsfaktorer vid randomisering gav ett riskförhållande på 0,61 (95 % KI: 0,39 till 0,96) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel före docetaxel och ett riskförhållande på 0,48 (95 % KI: 0,32 till 0,70) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel efter docetaxel.
Kabazitaxel var statistiskt överlägsen de AR-riktade komparatorerna för var och en av de alfa-skyddade viktiga sekundära slutpunkterna inklusive total överlevnad (13,6 månader för kabazitaxel-armen jämfört med 11,0 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,64, 95 % KI: 0,46 till 0,89; p = 0,008), progressionsfri överlevnad (4,4 månader för kabazitaxel-armen kontra 2,7 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,52; 95 % KI: 0,40 till 0,68), bekräftat PSA-svar (36,3 % för kabazitaxel-armen kontra 14,3 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,0003) och bästa tumörsvar (36,5% för kabazitaxel-armen kontra 11,5 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,004).
Säkerhetsprofilen för kabazitaxel 25 mg/m2 observerad i CARD-studien var likvärdig med den som observerades i TROPIC- och PROSELICA-studier (se avsnitt 4.8). Förekomsten av grad ≥ 3 biverkningar var 53,2 % i kabazitaxel-armen jämfört med 46,0 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.
Förekomsten av grad ≥ 3 allvarliga biverkningar var 31,7 % i kabazitaxel-armen jämfört med 37,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som permanent avbröt studiebehandlingen på grund av biverkningar var 19,8 % i kabazitaxel-armen jämfört med 8,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som hade en biverkning som ledde till dödlig utgång var 5,6 % i kabazitaxel-armen jämfört med 10,5 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller kabazitaxel för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationen prostatacancer (se avsnitt 4.2 för information angående pediatrisk användning).
Kabazitaxel utvärderades i en öppen multicenter fas 1/2 studie med totalt 39 pediatriska patienter (i åldrarna 4 till 18 år i fas 1 delen och mellan 3 till 16 år i fas 2 delen av studien). I fas 2 visade inte kabazitaxel någon effekt som monoterapi i dosen 30 mg/m2 hos den pediatriska populationen med recidiverande eller refraktärt diffust infiltrerade pontingliom” (DIPG) och höggradigt gliom (HGG).
En populationskinetisk analys utfördes hos 170 patienter inkluderande patienter med avancerade solida tumörer (n=69), metastatisk bröstcancer (n=34) och metastatisk prostatacancer (n=67). Dessa patienter erhöll kabazitaxel i doser mellan 10 och 30 mg/m2 veckovis eller var tredje vecka.
Absorption
Efter 1 timmes intravenös infusion med 25 mg/m2 kabazitaxel hos patienter med metastatisk prostatacancer (n=67), var Cmax 226 ng/ml (variationskoefficient (CV): 107 %) och nåddes i slutet av 1‑timmes infusionen (Tmax). Medelvärdet för AUC var 991 ng·h/ml (CV: 34 %).
Ingen större avvikelse i dosproportionaliteten observerades från 10 till 30 mg/m2 hos patienter med avancerade solida tumörer (n=126).
Distribution
Distributionsvolymen (Vss) var 4870 l (2640 l/m2 för en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) vid steady state.
In vitro var bindningen av kabazitaxel till humana serumproteiner 89‑92 % och var inte mättnadsbar upp till 50 000 ng/ml, vilket täcker den maximala koncentrationen man sett i kliniska studier. Kabazitaxel binds främst till humant serumalbumin (82 %) och lipoproteiner (87,9 % för HDL, 69,8 % för LDL och 55,8 % för VLDL). Blod-till-plasma koncentrationsförhållandet i humant blod in vitro sträckte sig från 0,90 till 0,99 vilket indikerar att kabazitaxel var likvärdigt distribuerat mellan blod och plasma.
Biotransformation
Kabazitaxel metaboliseras framför allt i levern (>95 %), främst via CYP3A isoenzymer (80 %‑90 %). Kabazitaxel är det ämne som främst cirkulerar i humanplasma. Sju metaboliter har detekterats i plasma (varav 3 aktiva metaboliter som härrör från O-demetylering), varav den främsta svarar för 5 % av exponeringen. Omkring 20 metaboliter av kabazitaxel utsöndras med urin och avföring.
Grundat på in vitro-studier är den potentiella risken för inhibering genom kabazitaxel vid kliniskt relevanta koncentrationer möjlig för läkemedel som främst är substrat för CYP3A. En klinisk studie har dock visat att kabazitaxel (25 mg/m2 administrerat som en 1‑timmes infusion) inte påverkade plasmanivåerna av midazolam, ett testsubstrat för CYP3A. Vid terapeutiska doser förväntas inte att samtidig administrering med CYP3A-substrat och kabazitaxel har någon klinisk påverkan.
Det föreligger ingen potentiell risk för inhibering av läkemedel som är substrat för andra CYP enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 och 2D6) och ingen potentiell risk för att kabazitaxel skulle inducera läkemedel som är substrat av CYP1A, CYP2C9 och CYP3A. Kabazitaxel inhiberade inte den huvudsakliga biotransformationsvägen av warfarin till 7‑hydroxiwarfarin in vitro, vilken medieras via CYP2C9. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan kabazitaxel och warfarin förväntas in vivo. In vitro hämmade kabazitaxel inte multidrug-resistant proteiner (MRP): MRP1 och MRP2 eller organisk katjontransportör (OCT1). Kabazitaxel hämmade transporten av P-glykoprotein (PgP) (digoxin, vinblastin), bröstcancer-resistenta proteiner (BCRP) (metotrexat) och transportproteinet organic anion transporting peptide 1B3 (OATP1B3) (CCK8) vid koncentrationer på minst 15 gånger mer än vad som förekommer kliniskt. Kabazitaxel hämmade transporten av OATP1B1 (östradiol-17β-glukuronid) vid koncentrationer som var endast 5 gånger mer än vad som förekommer kliniskt. Risken för interaktion med substrat till MRP, OCT1, PgP, BCRP och OATP1B3 är därför osannolik in vivo med dosen 25 mg/m2. Risken för interaktion med OATP1B1 transportören är möjlig, särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionen (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Efter en 1 timmes intravenös infusion med [14C]-märkt kabazitaxel med dosen 25 mg/m2 till patienter var ungefär 80 % av den administrerade dosen eliminerad inom 2 veckor. Kabazitaxel utsöndras främst i avföringen som flertalet metaboliter (76 % av dosen), medan den renala utsöndringen av kabazitaxel och metaboliter står för mindre än 4 % av dosen (2,3 % som oförändrat läkemedel i urinen).
Kabazitaxel hade hög plasmaclearance på 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 hos en patient med en median kroppsyta på 1,84 m2) och en lång terminal halveringstid på 95 timmar.
Speciella patientgrupper
Äldre patienter
I populationsfarmakokinetiska analyser hos 70 patienter som var 65 år eller äldre (57 patienter från 65 till 75 år och 13 patienter över 75 år) observerades ingen ålderseffekt på kabazitaxels farmakokinetik.
Barn
Säkerhet och effekt för kabazitaxel har inte utvärderats hos barn och ungdomar under 18 års ålder.
Leverfunktionsnedsättning
Kabazitaxel elimineras främst genom levermetabolism.
I en studie med 43 cancerpatienter med nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan av lätt (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 gånger ULN eller ASAT >1,5 gånger ULN) eller måttligt (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 gånger ULN) nedsatt leverfunktion vad gäller kabazitaxels farmakokinetik. Den högsta tolererade dosen (MTD) var 20 respektive 15 mg/m2.
Hos 3 patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 ULN), observerades en minskning av clearance på 39 % jämfört med patienter med lätt nedsatt leverfunktion, vilket tyder på en påverkan på kabazitaxels farmakokinetik på grund av nedsatt leverfunktion. Den högsta tolererade dosen (MTD) hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte fastställts.
På basis av data om säkerhet och tolerabilitet ska kabazitaxeldosen reduceras hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Cabazitaxel Teva B.V. är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Njurfunktionsnedsättning
Kabazitaxel elimineras minimalt via njurarna (2,3 % av dosen). En populationsfarmakokinetisk analys hos 170 patienter, som inkluderade 14 patienter med måttlig renal funktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 till 50 ml/min) och 59 patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 50 till 80 ml/min) visade att lindrig till måttlig njurfunktionsnedsättning inte hade någon betydelsefull påverkan på kabazitaxels farmakokinetik.
Detta bekräftades av en dedikerad jämförande farmakokinetisk studie med patienter med solid cancer och normal njurfunktion (8 patienter), måttlig njurfunktionsnedsättning (8 patienter) och allvarlig njurfunktionsnedsättning (9 patienter) som fått flera cykler med kabazitaxel som enskild intravenös infusion i en dos på upp till 25 mg/m2.
Biverkningar som inte observerats i kliniska studier men som sågs hos hundar efter singeldoser, administrering av dos var 5:e dag samt veckovis administrering på lägre dosnivåer än vid klinisk användning och med möjlig relevans till klinisk användning utgjordes av arteriolär/periarteriolär nekros i levern, gallvägshyperplasi och/eller hepatocellulär nekros (se avsnitt 4.2).
Biverkningar som inte observerades i kliniska studier men som sågs hos råttor under toxcitetsstudier vid exponering med upprepade doser vid högre nivåer än den kliniska exponeringen och med möjlig relevans till klinisk användning utgjordes av ögonpåverkan karaktäriserad av subkapsulär linsfibersvullnad/degeneration. Dessa effekter var partiellt reversibla efter 8 veckor.
Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med kabazitaxel.
Kabazitaxel inducerar inte mutationer i Ames test (bacterial reverse mutation). I ett in vitro-test med humana lymfocyter (ingen inducering av strukturella kromosomala aberrationer men ökat antal polyploida celler) sågs ingen klastogen aktivitet och kabazitaxel inducerade en ökning av mikronuklein i ett in vivo-test hos råttor. Dessa genotoxiska fynd (genom en aneugen mekanism) grundar sig på den farmakologiska aktiviteten av ämnet (inhibering av tubulindepolymerisation).
Kabazitaxel påverkade inte parningsförmågan eller fertiliteten hos behandlade hanråttor. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades degenerering av sädesblåsor och atrofi av tubuli seminiferi i testiklarna hos råttor och hos hundar observerades testikulär degeneration (minimal epitelial cellnekros i bitestikeln). Exponeringen hos djur var lika eller lägre än hos människa som fick kliniskt signifikanta doser av kabazitaxel.
Kabazitaxel inducerade embryofetal toxicitet hos honråttor som behandlats intravenöst en gång dagligen från graviditetsdag 6 till 17. Detta var förenat med maternell toxicitet och bestod av fosterdöd, och minskad fostervikt förknippad med en fördröjning av skelettossifikationen. Exponeringen hos djur var lägre än den som ses hos människa vid kliniskt relevanta doser av kabazitaxel. Kabazitaxel passerade placentabarriären hos råtta.
Hos råttor utsöndras upp till 1,5 % av den administrerade dosen kabazitaxel med dess metaboliter över 24 timmar, via modersmjölk.
Miljöriskbedömning
Resultat av riskbedömningsstudier med avseende på miljön indikerar att kabazitaxel inte orsakar någon signifikant risk på vattenmiljön (se avsnitt 6.6 angående avfall av oanvänt läkemedel).
Efter spädning i infusionspåse/-flaska
Kemisk och fysikalisk stabilitet för infusionsvätskan har påvisats för 48 timmar vid 25 °C (inklusive 1 timmes infusionstid) och för 72 timmar vid 2 °C till 8 °C (inklusive 1 timmes infusionstid).
Ur en mikrobiologisk synvinkel ska infusionsvätskan användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringsförhållanden och förvaringstid före användning användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av glas med en bromobutylgummipropp förseglad med ett aluminiumlock med ett polypropeninlägg, innehållande 6 ml koncentrat. Injektionsflaskor kan eventuellt vara omslutna av en skyddshylsa (en klar, färglös, skyddsfilm runt injektionsflaskan som en extra säkerhetsåtgärd).
En förpackning innehåller 1 injektionsflaska.
Cabazitaxel Teva B.V. ska endast beredas och administreras av personal tränad på att hantera cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera läkemedlet. Som för alla antineoplastiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av Cabazitaxel Teva B.V. lösningar. Man ska tänka på användningen av säkerhetsutrustning, skyddsåtgärder för personal (t.ex. handskar) och beredningsanvisningar. Om Cabazitaxel Teva B.V. under något steg av hanteringen skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om det kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med rikliga mängder vatten.
Läs HELA detta avsnitt noga innan spädning. Cabazitaxel Teva B.V. behöver EN spädning innan administrering. Följ beredningsanvisningarna bifogade nedan.
Följande spädningsprocess måste utföras aseptiskt för att bereda infusionslösningen.
Mer än en injektionsflaska med koncentrat kan behövas för att ge den förskrivna dosen.
Spädning till infusionsvätska
Infusionslösningen bör användas omedelbart. Förvaringstiden kan under vissa förhållanden vara längre, se avsnitt 6.3.
Ett in-line filter med 0,22 mikrometer nominell porstorlek (kan också refereras till 0,2 mikrometer) rekommenderas under administrering.
Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av Cabazitaxel Teva B.V.
Cabazitaxel Teva B.V. får inte blandas med några andra läkemedel än de nämnda.
Injektionsflaskan är endast avsedd för engångsbruk
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar
Citronsyra
Vattenfri etanol
Polysorbat 80
Makrogol
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av infusionslösningen.
Oöppnade injektionsflaskor
3 år
Efter första öppnandet
Koncentratet till infusionsvätska, lösning ska användas omedelbart. Om det inte används på en gång är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.
Efter spädning i infusionspåse/-flaska
Kemisk och fysikalisk stabilitet för infusionsvätskan har påvisats för 48 timmar vid 25 °C (inklusive 1 timmes infusionstid) och för 72 timmar vid 2 °C till 8 °C (inklusive 1 timmes infusionstid).
Ur en mikrobiologisk synvinkel ska infusionsvätskan användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringsförhållanden och förvaringstid före användning användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av glas med en bromobutylgummipropp förseglad med ett aluminiumlock med ett polypropeninlägg, innehållande 6 ml koncentrat. Injektionsflaskor kan eventuellt vara omslutna av en skyddshylsa (en klar, färglös, skyddsfilm runt injektionsflaskan som en extra säkerhetsåtgärd).
En förpackning innehåller 1 injektionsflaska.
Cabazitaxel Teva B.V. ska endast beredas och administreras av personal tränad på att hantera cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera läkemedlet. Som för alla antineoplastiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av Cabazitaxel Teva B.V. lösningar. Man ska tänka på användningen av säkerhetsutrustning, skyddsåtgärder för personal (t.ex. handskar) och beredningsanvisningar. Om Cabazitaxel Teva B.V. under något steg av hanteringen skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om det kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med rikliga mängder vatten.
Läs HELA detta avsnitt noga innan spädning. Cabazitaxel Teva B.V. behöver EN spädning innan administrering. Följ beredningsanvisningarna bifogade nedan.
Följande spädningsprocess måste utföras aseptiskt för att bereda infusionslösningen.
Mer än en injektionsflaska med koncentrat kan behövas för att ge den förskrivna dosen.
Spädning till infusionsvätska
Infusionslösningen bör användas omedelbart. Förvaringstiden kan under vissa förhållanden vara längre, se avsnitt 6.3.
Ett in-line filter med 0,22 mikrometer nominell porstorlek (kan också refereras till 0,2 mikrometer) rekommenderas under administrering.
Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av Cabazitaxel Teva B.V.
Cabazitaxel Teva B.V. får inte blandas med några andra läkemedel än de nämnda.
Injektionsflaskan är endast avsedd för engångsbruk
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.