Kapruvia, Injektionsvätska, lösning 50 mikrog/ml

4.1Terapeutiska indikationer

Kapruvia är avsett för behandling av måttlig till svår klåda hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom som behandlas med hemodialys (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Användning av Kapruvia ska endast ske på klinik som genomför hemodialys.

Kapruvia är avsett att användas av sjukvårdspersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av tillstånd för vilka difelikefalin är indicerat. Andra orsaker till klådan än kronisk njursjukdom ska uteslutas innan behandling med difelikefalin påbörjas.

Dosering

Difelikefalin administreras tre gånger i veckan genom intravenös bolusinjektion i venslangen (returslangen) i samband med avslut av hemodialysbehandlingen, under eller efter återgivningen av blodet.

Den rekommenderade dosen difelikefalin är 0,5 mikrogram/kg torrvikt (d.v.s. den eftersträvade vikten efter dialys). Den totala dosvolymen (ml) som krävs för adekvat administrering från injektionsflaskan ska beräknas enligt följande: 0,01 × torrvikt (kg), avrundat till närmaste tiondel (0,1 ml). För patienter med en torrvikt som är lika med eller över 195 kg är den rekommenderade dosen 100 mikrogram (2 ml). Injektionsvolymer anges i tabellen nedan:

¹ Fler än 1 injektionsflaska kan behövas om det krävs en injektionsvolym på mer än 1 ml.

Uteblivna doser

Om en ordinarie schemalagd hemodialysbehandling uteblir ska Kapruvia administreras vid det nästföljande hemodialystillfället med samma dos.

Extra behandling

Om en fjärde hemodialysbehandling utförs inom en vecka ska Kapruvia administreras i slutet av hemodialysen med rekommenderad dos. Inte fler än fyra doser per vecka får administreras, även om antalet hemodialysbehandlingar under en vecka överskrider fyra. Det är osannolikt att en fjärde dos av Kapruvia skulle leda till ackumulering av difelikefalin som orsakar säkerhetsproblem eftersom den största delen av kvarvarande difelikefalin från den tidigare behandlingen kommer att elimineras genom hemodialys (se avsnitt 4.9 och 5.2). Säkerhet och effekt av en fjärde dos har dock inte fastställts fullständigt på grund av otillräckliga data.

Patienter med ofullständig hemodialysbehandling

Om hemodialysbehandlingen pågår i mindre än 1 timme ska difelikefalin inte administreras förrän vid nästa hemodialystillfälle.

Efter administrering av difelikefalin hos personer i hemodialys elimineras upp till 70 % från kroppen före nästa hemodialystillfälle (se avsnitt 4.9 och 5.2). Koncentrationen av difelikefalin i plasma som kvarstår vid tidpunkten för nästa hemodialys minskar med cirka 40–50 % inom en timme av hemodialys.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Difelikefalin har inte studerats hos personer med svårt nedsatt leverfunktion (National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group (ODWG)) och rekommenderas därför inte till denna patientpopulation.

Äldre population (i åldern ≥ 65 år)

Doseringsrekommendationerna för äldre patienter är desamma som för vuxna patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för difelikefalin för barn i åldern 12–17 år har ännu inte fastställts.

Data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 5.1.

Säkerhet och effekt av difelikefalin hos barn under 12 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga för patienter under 12 års ålder.

Administreringssätt

Kapruvia ska inte spädas och ska inte blandas med andra läkemedel.

Difelikefalin avlägsnas av dialysatorns membran och måste därför administreras efter att blodet inte längre cirkulerar genom dialysapparaten. Difelikefalin administreras tre gånger i veckan genom intravenös bolusinjektion i venslangen (returslangen) i samband med avslut av hemodialysbehandlingen, under eller efter återgivningen av blodet.

När dosen ges efter återgivningen ska minst 10 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion administreras som återgivningsvolym efter injektion av Kapruvia.

Om dosen ges under återgivningen behövs ingen ytterligare natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion för att skölja returslangen.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Hyperkalemi

Hyperkalemi förekommer ofta hos patienter med kronisk njursjukdom som behandlas med hemodialys. I de placebokontrollerade kliniska studierna rapporterades en numeriskt högre frekvens av biverkningar med hyperkalemi hos patienter som behandlades med difelikefalin (4,7 %, 20/424 patienter) jämfört med placebo (3,5 %, 15/424 patienter). Ett orsakssamband har inte fastställts. Frekvent övervakning av kaliumnivåer rekommenderas.

Hjärtsvikt och förmaksflimmer

Difelikefalin har inte studerats hos patienter med hjärtsvikt New York Heart Association klass IV. I de pivotala kliniska studierna observerades en liten numerisk obalans gällande hjärtsvikt och förmaksflimmer hos patienter som behandlades med difelikefalin jämfört med placebo, särskilt hos patienter med förmaksflimmer i anamnesen, som avbrutit eller missat sin förmaksflimmerbehandling. Ett orsakssamband har inte fastställts.

Patienter med nedsatt blodhjärnbarriär

Difelikefalin är en perifert verkande kappa-opioidreceptoragonist med begränsad övergång till det centrala nervsystemet (CNS). Blodhjärnbarriärens ogenomtränglighet är viktig för att minimera upptaget av difelikefalin i CNS (se avsnitt 5.1). Patienter med kliniskt relevanta störningar i blodhjärnbarriären (t.ex. primära hjärnmaligniteter, CNS-metastaser eller andra inflammatoriska tillstånd, aktiv multipel skleros, framskriden Alzheimers sjukdom) kan löpa risk för att difelikefalin passerar över till CNS. Kapruvia ska förskrivas med försiktighet till sådana patienter med hänsyn till deras individuella nytta-riskbalans med iakttagande av potentiella CNS-effekter.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts. Difelikefalin varken hämmar eller inducerar CYP450‑enzymer och är inte ett substrat för CYP450‑enzymer. Det är inte heller en hämmare av glukuroniderande enzymer. Difelikefalin är inte ett substrat eller hämmare av humana transportörer (se avsnitt 5.2). Interaktioner mellan difelikefalin och andra läkemedel är därför osannolika.

Samtidig administrering av läkemedel såsom sederande antihistaminer, opioidanalgetika eller andra CNS-depressiva medel (t.ex. klonidin, ondansetron, gabapentin, pregabalin, zolpidem, alprazolam, sertralin, trazodon) kan öka sannolikheten för yrsel och sömnighet (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av difelikefalin hos gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Kapruvia under graviditet.

Amning

Det är okänt om difelikefalin utsöndras i human bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandlingen med Kapruvia efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Djurstudier har visat utsöndring av difelikefalin i bröstmjölk.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kapruvia har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sömnighet och/eller yrsel har rapporterats hos patienter som fått difelikefalin (se avsnitt 4.8). Patienter bör avrådas från att köra eller använda maskiner tills difelikefalins effekt på patientens förmåga att köra eller använda maskiner är känd. Sömnighet inträffade inom de första 3 veckorna av behandlingen och tenderade att avta med fortsatt dosering. Yrsel förekom inom de första 9 veckorna av behandlingen och var vanligtvis övergående.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I placebokontrollerade och icke-kontrollerade fas-3 kliniska studier upplevde cirka 6,6 % av patienterna minst en biverkning under behandlingen med difelikefalin. De vanligaste biverkningarna var sömnighet (1,1 %), yrsel (0,9 %), parestesi (inklusive hypestesi, oral parestesi och oral hypestesi) (1,1 %), huvudvärk (0,6 %), illamående (0,7 %), kräkningar (0,7 %), diarré (0,2 %) och förändringar i mental status (inklusive förvirringstillstånd) (0,3 %). De flesta av dessa biverkningar var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad, ledde inte till skadliga följder och försvann med pågående behandling. Ingen biverkning var allvarlig och förekomsten av biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts var ≤ 0,5 % för alla de biverkningar som anges ovan.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna som observerades i de placebokontrollerade och icke-kontrollerade fas-3 kliniska studierna hos patienter som behandlades med difelikefalin (N = 1306) listas i tabell 1 enligt MedDRA‑klassificering av organsystem, rekommenderade termer och frekvens.

Frekvensen klassificeras som vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabell 1:     Biverkningar som kan tillskrivas behandlingen med difelikefalin hos hemodialyspatienter

4.9Överdosering

Enstaka doser på upp till 12 gånger samt upprepade doser på upp till 5 gånger den kliniska dosen av difelikefalin (0,5 mikrogram/kg) administrerades i kliniska studier till patienter som genomgick hemodialys. En dosberoende ökning av biverkningar, inklusive yrsel, sömnighet, förändringar i mental status, parestesi, utmattning, hypertension och kräkningar, observerades.

I händelse av överdosering ska lämplig medicinsk vård ges baserat på patientens kliniska status.

Hemodialys under 4 timmar med en högflödesdialysator eliminerade effektivt 70‑80 % av difelikefalin från plasma och difelikefalin kunde inte detekteras i plasma i slutet av den andra av två dialyscykler (se avsnitt 5.2).

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: alla övriga terapeutiska produkter, övriga terapeutiska produkter, ATC-kod: V03AX04

Verkningsmekanism

Difelikefalin är en selektiv kappa-opioidreceptoragonist med låg CNS-penetration.

Difelikefalins fysikalisk-kemiska egenskaper (hydrofil, syntetisk D‑aminosyrapeptid med hög polär ytarea och laddning vid fysiologiskt pH) minimerar dess passiva diffusion (permeabilitet) och aktiva transport genom membraner och begränsar därmed CNS-penetration.

Patofysiologin hos kronisk njursjukdomsassocierad klåda anses vara multifaktoriell, inklusive systemisk inflammation och en obalans i det endogena opioidsystemet (t.ex. överuttryck av my‑opioidreceptorer och samtidig nedreglering av kappa-opioidreceptorer). Opioidreceptorer är kända för att modulera klådsignaler och inflammation, med aktivering av kappa-opioidreceptorer som minskar klåda och framkallar immunmodulerande effekter.

Aktiveringen av kappa-opioidreceptorer på perifera sensoriska nervceller och immunceller med difelikefalin anses vara mekanistiskt ansvarig för de effekterna som motverkar klåda och inflammation.

Klinisk effekt och säkerhet

Placebokontrollerade studier

I två pivotala kliniska fas‑3 studier med liknande dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad utformning (KALM‑1 och KALM‑2), fick patienter med kronisk njursjukdom på hemodialys som hade måttlig till svår klåda, antingen placebo eller 0,5 mikrogram/kg difelikefalin intravenöst 3 gånger per vecka, under 12 veckor. Maximalt 4 doser per vecka var tillåtet till patienter som fick ytterligare dialys under en given vecka. Det primära effektmåttet i båda studierna var procentandelen patienter som uppnådde minst en 3‑poängs minskning från baslinjen på den numeriska värderingsskalan för värsta klåda (Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) vid 12 veckor. De huvudsakliga sekundära effektmåtten i båda studierna var procentandelarna patienter med en förbättring av WI-RNS på minst 4 poäng efter 12 veckor och förändringarna i klådans svårighetsgrad och livskvaliteten i relation till klådan (quality of life, QoL) mätt med totalt Skindex‑10 och 5‑D‑skalan för klåda. En svarsanalys baserat på frågeformuläret ”Patient Global Impression of Change" var också inkluderad.

Totalt deltog 851 patienter med måttlig till svår klåda (baslinje WI-NRS > 4) i de pivotala studierna. Den genomsnittliga åldern var 59 år, 33,1 % var 65 år och äldre, 11,1 % var 75 år och äldre; 60 % av patienterna var män. Genomsnittliga WI-NRS-poäng vid baslinjen var 7,18 i både difelikefalin- och placeboarmen; median-WI-NRS-poäng vid baslinjen var 7,13 (intervall 4,2–10) i difelikefalinarmen och 7,13 (intervall 4,1–10) i placeboarmen. Andra sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämförbara i difelikefalin- och placeboarmarna: tid från diagnos av kronisk njursjukdom (8,22 år jämfört med 8,54 år), klådans varaktighet (3,20 år jämfört med 3,31 år) och användning av läkemedel avsedda att lindra klåda, såsom antihistaminer, kortikosteroider, gabapentin eller pregabalin (37,5 % jämfört med 38 %). I studier minskade difelikefalin signifikant klådans intensitet och förbättrade klådarelaterad livskvalitet (QoL) under 12 veckor, som visas i tabell 2.

Tabell 2:     Sammanfattning av primära och sekundära effektmått i KALM‑1 och KALM‑2 vid vecka 12

¹ Testades inte baserat på den hierarkiska testningsordningen.

Figur 1 visar den genomsnittliga procentandelen från KALM–1 och KALM–2 med en förbättring på ≥ 3 poäng från baslinjen i WI-NRS-poäng per studievecka. Baserat på oddskvoter sågs statistiskt signifikanta förbättringar till fördel för difelikefalingruppen vid vecka 3 i KALM-1 och vid vecka 2 i KALM 2, och fortsatte vid varje efterföljande vecka till och med vecka 12 i båda studierna.

Figur 1:      Procentandel patienter med ≥ 3‑poängs förbättring gällande WI-NRS-poäng per vecka i KALM-1 och KALM-2 (ITT-populationen)

Öppna förlängningsstudier

Effekten av behandling med difelikefalin under upp till 52 veckor utvärderades med hjälp av 5‑D‑skalan för klåda i enarmade, öppna förlängningsstudier av KALM‑1 och KALM‑2 med 712 patienter.

Hos patienter som övergick från placebo till difelikefalin i slutet av den dubbelblinda fasen observerades en förbättring av poängen i 5‑D‑skalan för klåda efter 4 veckors behandling med ett LS‑genomsnitt (SE) av förändringen från baslinjen jämfört med patienter som fått difelikefalin från studiens början: −6,0 (0,22) jämfört med −5,7 (0,23). Förbättringen av poängen i 5‑D‑skalan för klåda kvarstod i båda behandlingsgrupperna under hela 52‑veckorsbehandlingen.

Pediatrisk population

Sammanlagt 8 ungdomar (12–17 år) på hemodialys deltog i en öppen, enarmad studie för att utvärdera farmakokinetiken efter en enkel intravenös dos med difelikefalin. Det har visats att administreringen av en enkel dos difelikefalin på 0,5 μg/kg baserat på torrvikt ger jämförbar utsättning mellan ungdomar och vuxna på hemodialys. Säkerhetsprofilen för difelikefalin 0,5 μg/kg torrvikt som administrerades till ungdomar som en enkel intravenös dos var i enlighet med difelikefalins kända säkerhetsprofil hos vuxna.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för difelikefalin för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av klåda associerad med kronisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion som genomgår hemodialys är helkroppsclearance av difelikefalin nedsatt jämfört med friska personer och plasmakoncentrationerna minskar långsamt tills de försvinner under dialys. På grund av att 70–80 % av difelikefalin avlägsnas under dialys administreras difelikefalin efter varje hemodialystillfälle hos dessa patienter. Tillgängliga data om interindividuell variabilitet hos personer på hemodialys som fick 0,5 mikrogram/kg difelikefalin tyder på att variabilitet av AUC kan överskrida 30 %.

Distribution

Difelikefalins proteinbindning i plasma är låg till måttlig (24–32 %) och förblir opåverkad av nedsatt njurfunktion. Genomsnittlig distributionsvolym vid steady-state var mellan 145 och 189 ml/kg hos friska personer och mellan 214 och 301 ml/kg hos hemodialyspatienter med måttlig till svår klåda. Penetrationen av difelikefalin till centrala nervsystemet är begränsad (under kvantifieringsgränsen) som visas av fysikalisk-kemiska in‑vitro- och djurdata.

Eliminering

Den primära vägen för eliminering av difelikefalin hos friska personer är via njurarna, där cirka 81 % av dosen utsöndras i urinen jämfört med 11 % via fekal utsöndring. Hos både friska frivilliga och patienter på hemodialys var största delen av dosen som utsöndrades i urin och faces oförändrat difelikefalin med obetydliga mängder förmodade metaboliter av vilka ingen överskred 2,5 %. Genomsnittlig clearance var från 54 till 71 ml/h/kg och genomsnittlig halveringstid från 2 till 3 timmar. Däremot skedde elimineringen hos hemolyspatienter huvudsakligen via faces, som i genomsnitt stod för cirka 59 % av dosen, cirka 19 % återfanns i dialysatet och cirka 11 % återfanns i urin. Jämfört med personer med normal njurfunktion minskade den genomsnittliga clearance och halveringstiden ökade cirka 10 gånger från 5,3 till 7,5 ml/h/kg respektive 23 till 31 timmar.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxicitet

Hos råttor påverkades inte fertiliteten hos hanar och honor, tidig embryonal och prenatal och postnatal utveckling vid upp till 2000 gånger den mänskliga AUC. Hos kanin försämrades inte heller den prenatala utvecklingen trots markant maternell toxicitet vid 30 gånger den mänskliga AUC.

Hos råttor passerar difelikefalin genom placentan.

Missbruks- och beroendepotential

Studierna på missbruks- och beroendepotential hos råtta tyder på att difelikefalin sannolikt inte medför en risk för fysiskt beroende eller missbruk.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra (för pH-justering)

Natriumacetattrihydrat (för pH-justering)

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Kapruvia levereras i en 2 ml injektionsflaska av glas (typ I) för engångsbruk, med en bromobutylgummipropp, en aluminiumförsegling och ett blått snäpplock av plast.

Förpackningsstorlekar om 3 och 12 injektionsflaskor innehållande 1 ml injektionsvätska, lösning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.