Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från SERB S.A. omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Amversio 1 g oralt pulver
1 g pulver innehåller 1 g betain vattenfritt.
Oralt pulver
Vitt kristalliskt fritt finfördelat pulver.
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bryssel
Belgien
EU/1/22/1640/001
Första godkännandet: 2022-05-05
2022-05-05
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt lever- eller njurfunktion
Erfarenhet av behandling med betain vattenfritt hos patienter med njurinsufficiens eller icke-alkoholbetingad leversteatos har visat att det inte är nödvändigt att anpassa dosregimen av Amversio.
Terapeutisk övervakning
Målet med behandlingen är att hålla plasmanivåerna av totalt homocystein under 15 μmol/l eller så lågt som möjligt. Steady-state uppnås vanligtvis inom en månad.
Administreringssätt
Oral användning
Burken bör skakas lätt innan den öppnas. Tre doseringsskedar medföljer, vilka mäter upp antingen 100 mg, 150 mg eller 1 g betain vattenfritt. Det rekommenderas att man ur burken tar en rågad doseringssked och sedan drar ett föremål med en plan yta (t.ex. en kniv) över doseringsskeden. Detta ger följande doser: grön doseringssked 100 mg, blå doseringssked 150 mg och lila doseringssked 1 g betain vattenfritt.
Pulvret ska blandas med vatten, juice, mjölk, modersmjölksersättning eller mat tills det är helt upplöst och ska intas direkt efter blandning.
Överkänslighet mot den aktiva substansen.
Mindre vanliga fall av svåra cerebrala ödem som associeras med hypermetioninemi rapporterades vid behandling med betain vattenfritt hos patienter med CBS-brist (se avsnitt 4.8). Fullständig återhämtning skedde efter avslutad behandling:
Koncentrationerna av plasmametionin bör hållas under 1 000 µmol/l. Det rekommenderas att mäta nivåerna av plasmametionin i början av behandlingen och sedan årligen eller vartannat år. Om metioninnivåerna ökar avsevärt över det första säkerhetströskelvärdet på 700 µmol/l ska patienten övervakas oftare och man ska kontrollera att patienten följer sin diet. För att minska metioninnivåerna ska man överväga att ändra dieten samt minska dosen av Amversio eller att tillfälligt avbryta behandlingen med Amversio.
Om det uppkommer några symtom på cerebralt ödem såsom morgonhuvudvärk med kräkningar och/eller synförändringar, bör nivåerna av plasmametionin samt kosthållningen kontrolleras och behandling med Amversio avbrytas.
Om symtom på cerebralt ödem återkommer efter att behandlingen har satts in på nytt bör behandlingen med betain vattenfritt avslutas för obegränsad tid.
För att minimera riskerna av potentiella läkemedelsinteraktioner bör man låta det gå 30 minuter mellan intag av betain vattenfritt och blandningar av aminosyror och/eller läkemedel som innehåller vigabatrin och GABA-analoger (se avsnitt 4.5).
Inga interaktionsstudier har utförts.
Baserat på in vitro-data så kan betain vattenfritt eventuellt interagera med aminosyreblandningar och/eller läkemedel som innehåller vigabatrin och GABA-analoger.
Graviditet
Data från ett begränsat antal graviditeter tyder inte på skadliga händelser av betain vattenfritt på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts. Under graviditeten skulle administrering av betain vattenfritt som tillägg till pyridoxin, folat, antikoagulantia och kosthållning under noggrann övervakning av plasmahomocystein vara kompatibelt med ett bra utfall för moder och foster.
Amversio ska dock användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Det är inte känt huruvida betain vattenfritt utsöndras i modersmjölk (dess prekursor-metabolit, kolin, förekommer dock i höga nivåer i modersmjölk). På grund av att data saknas ska förskrivning av Amversio till ammande kvinnor ske med försiktighet.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga.
Amversio har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Biverkningar som upträdde vid behandling med betain vattenfritt var i allmänhet inte allvarliga och är främst relaterade till magtarmsystemet. Störningar i magtarmkanalen som diarré, glossit, illamående, magbesvär, kräkningar och tandsjukdomar är mindre vanliga.
Den vanligast rapporterade biverkningen vid behandling är ökat metionin i blodet. Fullständig återhämtning uppvisades efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Lista över biverkningar i tabellform
Rapporterade biverkningar listas nedan, efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥ 1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
*Mindre vanliga fall av svåra cerebrala ödem och hypermetioninemi rapporterades inom 2 veckor upp till 6 månader efter påbörjad behandling med betain vattenfritt hos patienter med CBS-brist, med fullständig återhämtning efter avslutad behandling.
Symtom på cerebralt ödem omfattar morgonhuvudvärk med kräkningar och/eller synförändringar. Hos dessa patienter såg man kraftiga förhöjningar av plasmametioninnivåerna, från 1 000 till 3 000 µmol/l. Eftersom cerebralt ödem även har rapporterats hos patienter med hypermetioninemi, har man antagit att sekundär hypermetioninemi orsakad av behandling med betain vattenfritt kan vara en möjlig verkningsmekanism.
För särskilda rekommendationer, se avsnitt 4.4.
Inga fall av överdosering har rapporterats.
Amversio är indicerat som tilläggsbehandling av homocystinuri, som innefattar brister eller defekter i:
cystationinbetasyntas (CBS),
5,10-metylen-tetrahydrofolatreduktas (MTHFR),
kobalamin-cofaktor-metabolism (cbl).
Amversio ska användas som ett tillägg till andra terapier såsom vitamin B6 (pyridoxin), vitamin B12 (kobalamin), folat och specialkost.
Behandling med Amversio bör övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med homocystinuri.
Dosering
Barn och vuxna
Den rekommenderade totala dagliga dosen är 100 mg/kg/dag administrerad som 2 doser per dag. Dosen ska dock titreras individuellt i enlighet med plasmanivåerna för homocystein och metionin. För vissa patienter krävdes doser över 200 mg/kg/dag för att nå terapeutiska mål. Upptitrering av dosen ska ske med varsamhet för patienter med CBS-brist på grund av risken för hypermetioninemi. Dessa patienters metioninnivåer ska övervakas noga.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt lever- eller njurfunktion
Erfarenhet av behandling med betain vattenfritt hos patienter med njurinsufficiens eller icke-alkoholbetingad leversteatos har visat att det inte är nödvändigt att anpassa dosregimen av Amversio.
Terapeutisk övervakning
Målet med behandlingen är att hålla plasmanivåerna av totalt homocystein under 15 μmol/l eller så lågt som möjligt. Steady-state uppnås vanligtvis inom en månad.
Administreringssätt
Oral användning
Burken bör skakas lätt innan den öppnas. Tre doseringsskedar medföljer, vilka mäter upp antingen 100 mg, 150 mg eller 1 g betain vattenfritt. Det rekommenderas att man ur burken tar en rågad doseringssked och sedan drar ett föremål med en plan yta (t.ex. en kniv) över doseringsskeden. Detta ger följande doser: grön doseringssked 100 mg, blå doseringssked 150 mg och lila doseringssked 1 g betain vattenfritt.
Pulvret ska blandas med vatten, juice, mjölk, modersmjölksersättning eller mat tills det är helt upplöst och ska intas direkt efter blandning.
Överkänslighet mot den aktiva substansen.
Mindre vanliga fall av svåra cerebrala ödem som associeras med hypermetioninemi rapporterades vid behandling med betain vattenfritt hos patienter med CBS-brist (se avsnitt 4.8). Fullständig återhämtning skedde efter avslutad behandling:
Koncentrationerna av plasmametionin bör hållas under 1 000 µmol/l. Det rekommenderas att mäta nivåerna av plasmametionin i början av behandlingen och sedan årligen eller vartannat år. Om metioninnivåerna ökar avsevärt över det första säkerhetströskelvärdet på 700 µmol/l ska patienten övervakas oftare och man ska kontrollera att patienten följer sin diet. För att minska metioninnivåerna ska man överväga att ändra dieten samt minska dosen av Amversio eller att tillfälligt avbryta behandlingen med Amversio.
Om det uppkommer några symtom på cerebralt ödem såsom morgonhuvudvärk med kräkningar och/eller synförändringar, bör nivåerna av plasmametionin samt kosthållningen kontrolleras och behandling med Amversio avbrytas.
Om symtom på cerebralt ödem återkommer efter att behandlingen har satts in på nytt bör behandlingen med betain vattenfritt avslutas för obegränsad tid.
För att minimera riskerna av potentiella läkemedelsinteraktioner bör man låta det gå 30 minuter mellan intag av betain vattenfritt och blandningar av aminosyror och/eller läkemedel som innehåller vigabatrin och GABA-analoger (se avsnitt 4.5).
Inga interaktionsstudier har utförts.
Baserat på in vitro-data så kan betain vattenfritt eventuellt interagera med aminosyreblandningar och/eller läkemedel som innehåller vigabatrin och GABA-analoger.
Graviditet
Data från ett begränsat antal graviditeter tyder inte på skadliga händelser av betain vattenfritt på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts. Under graviditeten skulle administrering av betain vattenfritt som tillägg till pyridoxin, folat, antikoagulantia och kosthållning under noggrann övervakning av plasmahomocystein vara kompatibelt med ett bra utfall för moder och foster.
Amversio ska dock användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning
Det är inte känt huruvida betain vattenfritt utsöndras i modersmjölk (dess prekursor-metabolit, kolin, förekommer dock i höga nivåer i modersmjölk). På grund av att data saknas ska förskrivning av Amversio till ammande kvinnor ske med försiktighet.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga.
Amversio har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Biverkningar som upträdde vid behandling med betain vattenfritt var i allmänhet inte allvarliga och är främst relaterade till magtarmsystemet. Störningar i magtarmkanalen som diarré, glossit, illamående, magbesvär, kräkningar och tandsjukdomar är mindre vanliga.
Den vanligast rapporterade biverkningen vid behandling är ökat metionin i blodet. Fullständig återhämtning uppvisades efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Lista över biverkningar i tabellform
Rapporterade biverkningar listas nedan, efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥ 1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
*Mindre vanliga fall av svåra cerebrala ödem och hypermetioninemi rapporterades inom 2 veckor upp till 6 månader efter påbörjad behandling med betain vattenfritt hos patienter med CBS-brist, med fullständig återhämtning efter avslutad behandling.
Symtom på cerebralt ödem omfattar morgonhuvudvärk med kräkningar och/eller synförändringar. Hos dessa patienter såg man kraftiga förhöjningar av plasmametioninnivåerna, från 1 000 till 3 000 µmol/l. Eftersom cerebralt ödem även har rapporterats hos patienter med hypermetioninemi, har man antagit att sekundär hypermetioninemi orsakad av behandling med betain vattenfritt kan vara en möjlig verkningsmekanism.
För särskilda rekommendationer, se avsnitt 4.4.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Inga fall av överdosering har rapporterats.
Klinisk effekt och säkerhet
Förhöjda plasmanivåer av homocystein associeras med kardiovaskulära händelser såsom trombos, osteoporos, onormala förändringar i skelettet och förskjutning av ögats lins. I observationsstudier har den behandlande läkaren rapporterat klinisk förbättring (kardiovaskulär och utvecklingsneurologisk) hos ca 75 % av de patienter som tog betain vattenfritt. De flesta av dessa patienter fick även andra behandlingar såsom vitamin B6 (pyroxidin),vitamin B12 (kobalamin) och folat med varierande biokemiska svar. I de flesta fall reducerades plasmanivåerna av homocystein ytterligare vid tillägg av betain vattenfritt. På grund av att det finns flera typer av terapier (kosthållnings-,läkemedels-, tilläggs-) för dessa patienter är det troligt att det kan vara en överskattning av de kliniska effekterna av behandling med betain vattenfritt. Sen upptäckt av symtomatisk homocystinuri är orsak till kvarvarande morbiditet pga irreversibla bindvävsskador (ögon, skelett) som inte kan korrigeras med ytterligare behandling. Tillgängliga kliniska data är inte tillräckliga för att korrelera dos och klinisk effekt. Det finns inga belägg för toleransutveckling.
I ett fåtal fall såg man ett samband mellan ökade nivåer av plasmametionin och cerebralt ödem (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Övervakning av nivåer av plasmahomocystein har visat att betain vattenfritt börjar verka inom några dagar och att steady state nåddes inom en månad.
Pediatrisk population
Hos barn under 10 år är den vanligtvis effektiva dosregimen 100 mg/kg/dag uppdelat på 2 doser dagligen; att öka frekvensen till mer än två gånger dagligen och/eller dosen till mer än 150 mg/kg/dag förbättrar inte den homocysteinsänkande effekten.
Man kan inte definiera behandlingseffekten genom att övervaka plasmakoncentrationerna av betain, eftersom dessa koncentrationer inte direkt motsvarar flödet genom betain-homocystein-metyl- transferasbanan i cytosolen.
Farmakokinetiska data för patienter med homocystinuri med tilläggsbehandling med betain vattenfritt under en lång tid är väldigt lika de för friska frivilliga. Detta visar att skillnader i kinetik hos betain vattenfritt med största sannolikhet beror på förbrukning av betain vattenfritt vid obehandlad homocystinuri och är bara relevant för initial behandling.
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten för betain vattenfritt har inte fastställts. Hos vuxna friska frivilliga (ålder mellan 21 och 49 år) var absorptionen snabb (tmax = 0,9 ± 0,3 timmar och Cmax = 0,9 ± 0,2 mM) efter en peroral engångsdos av betain vattenfritt (50 mg/kg).
Efter en upprepad dosregim på 100 mg/kg/dag i 5 dagar förändrades inte absorptionskinetiken.
Distribution
Betain vattenfritt distribuerades snabbt ut till en relativt stor volym (V/F = 1,3 l/kg).
Efter en upprepad dosregim på 100 mg/kg/dag i 5 dagar förlängdes halveringstiden för distributionen signifikant (upp till 36 h), vilket indikerar mättad transport och redistributionsprocesser.
Metabolism
Betain vattenfritt är en metylgruppsdonator.
Eliminering
Med en långsam eliminationshastighet (medelhalveringstid = 14 h, medel av totala clearance, CL/F, = 84 ml/h/kg), är renalt clearance försumbart (5 % av totala clearance), om man antar 100 % biotillgänglighet.
Vid höga doser har man hos råtta sett en depressiv effekt av CNS samt en irritation i magtarmkanalen. Man har inte utfört långtidsstudier för carcinogenicitet och reproduktionstoxicitet med betain vattenfritt. En standarduppsättning av genotoxicitetstester påvisar inga specifika risker hos människa.
Farmakoterapeutisk grupp: Andra medel för matsmältningsorgan och ämnesomsättning, aminosyror och derivat, ATC-kod: A16AA06.
Verkningsmekanism
Betain vattenfritt visade sig sänka nivåerna av plasmahomocystein i de tre typerna av homocystinuri, dvs CBS-brist; MTHFR-brist och cbl-defekt. Effektens omfattning var beroende av den absoluta graden av hyperhomocysteinemi, vilken är högre vid svår hyperhomocysteinemi.
Farmakodynamisk effekt
Betain vattenfritt agerar som en metylgruppsdonator i remetyleringen av homocystein till metionin hos patienter med homocystinuri. Som ett resultat av detta bör plasmanivåerna av homocystein hos dessa patienter sjunka till 20-30 % av de nivåer som var före behandling.
Betain vattenfritt har även visat sig öka nivåerna av plasmametionin och S‑adenosylmetionin (SAM) hos patienter med MTHFR-brist och cbl-defekter. Hos patienter med CBS-brist utan några kosthållningsrestriktioner av metionin har man observerat en kraftig ackumulering av metionin.
Komplettering med betain vattenfritt visade sig förbättra de metabola avvikelserna i cerebrospinalvätskan hos patienter med homocystinuri.
Klinisk effekt och säkerhet
Förhöjda plasmanivåer av homocystein associeras med kardiovaskulära händelser såsom trombos, osteoporos, onormala förändringar i skelettet och förskjutning av ögats lins. I observationsstudier har den behandlande läkaren rapporterat klinisk förbättring (kardiovaskulär och utvecklingsneurologisk) hos ca 75 % av de patienter som tog betain vattenfritt. De flesta av dessa patienter fick även andra behandlingar såsom vitamin B6 (pyroxidin),vitamin B12 (kobalamin) och folat med varierande biokemiska svar. I de flesta fall reducerades plasmanivåerna av homocystein ytterligare vid tillägg av betain vattenfritt. På grund av att det finns flera typer av terapier (kosthållnings-,läkemedels-, tilläggs-) för dessa patienter är det troligt att det kan vara en överskattning av de kliniska effekterna av behandling med betain vattenfritt. Sen upptäckt av symtomatisk homocystinuri är orsak till kvarvarande morbiditet pga irreversibla bindvävsskador (ögon, skelett) som inte kan korrigeras med ytterligare behandling. Tillgängliga kliniska data är inte tillräckliga för att korrelera dos och klinisk effekt. Det finns inga belägg för toleransutveckling.
I ett fåtal fall såg man ett samband mellan ökade nivåer av plasmametionin och cerebralt ödem (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Övervakning av nivåer av plasmahomocystein har visat att betain vattenfritt börjar verka inom några dagar och att steady state nåddes inom en månad.
Pediatrisk population
Hos barn under 10 år är den vanligtvis effektiva dosregimen 100 mg/kg/dag uppdelat på 2 doser dagligen; att öka frekvensen till mer än två gånger dagligen och/eller dosen till mer än 150 mg/kg/dag förbättrar inte den homocysteinsänkande effekten.
Man kan inte definiera behandlingseffekten genom att övervaka plasmakoncentrationerna av betain, eftersom dessa koncentrationer inte direkt motsvarar flödet genom betain-homocystein-metyl- transferasbanan i cytosolen.
Farmakokinetiska data för patienter med homocystinuri med tilläggsbehandling med betain vattenfritt under en lång tid är väldigt lika de för friska frivilliga. Detta visar att skillnader i kinetik hos betain vattenfritt med största sannolikhet beror på förbrukning av betain vattenfritt vid obehandlad homocystinuri och är bara relevant för initial behandling.
Absorption
Den absoluta biotillgängligheten för betain vattenfritt har inte fastställts. Hos vuxna friska frivilliga (ålder mellan 21 och 49 år) var absorptionen snabb (tmax = 0,9 ± 0,3 timmar och Cmax = 0,9 ± 0,2 mM) efter en peroral engångsdos av betain vattenfritt (50 mg/kg).
Efter en upprepad dosregim på 100 mg/kg/dag i 5 dagar förändrades inte absorptionskinetiken.
Distribution
Betain vattenfritt distribuerades snabbt ut till en relativt stor volym (V/F = 1,3 l/kg).
Efter en upprepad dosregim på 100 mg/kg/dag i 5 dagar förlängdes halveringstiden för distributionen signifikant (upp till 36 h), vilket indikerar mättad transport och redistributionsprocesser.
Metabolism
Betain vattenfritt är en metylgruppsdonator.
Eliminering
Med en långsam eliminationshastighet (medelhalveringstid = 14 h, medel av totala clearance, CL/F, = 84 ml/h/kg), är renalt clearance försumbart (5 % av totala clearance), om man antar 100 % biotillgänglighet.
Vid höga doser har man hos råtta sett en depressiv effekt av CNS samt en irritation i magtarmkanalen. Man har inte utfört långtidsstudier för carcinogenicitet och reproduktionstoxicitet med betain vattenfritt. En standarduppsättning av genotoxicitetstester påvisar inga specifika risker hos människa.
Den gröna doseringsskeden mäter upp 100 mg.
Den blåa doseringsskeden mäter upp 150 mg.
Den lila doseringsskeden mäter upp 1 g.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Inga.
Ej relevant.
Oöppnad burk: 3 år.
Öppnad burk: 3 månader.
Förvaras i originalförpackningen.
Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Vit ogenomskinliga HDPE-burk med ett barnskyddande polypropenlock och induktionsförsegling.
Varje förpackning innehåller 1 burk med 180 g pulver och tre doseringsskedar.
Den gröna doseringsskeden mäter upp 100 mg.
Den blåa doseringsskeden mäter upp 150 mg.
Den lila doseringsskeden mäter upp 1 g.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.