Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Aforbe 100 mikrogram/6 mikrogram per dos inhalationsspray, lösning
Varje uppmätt dos (den dos som lämnar ventilen) innehåller:
100 mikrogram beklometasondipropionat och 6 mikrogram formoterolfumaratdihydrat. Detta motsvarar en avgiven dos (den dos som lämnar inhalatorn) om 84,6 mikrogram beklometasondipropionat och 5,0 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.
Hjälpämne med känd effekt:
Detta läkemedel innehåller 6,9 mg alkohol (vattenfri etanol) per spraydos (som lämnar ventilen).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Inhalationsspray, lösning.
Färglös till gulaktig lösning.
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irland
61342
Första godkännandet: 2023-01-12
2023-07-03
ASTMA
Aforbe är inte avsedd för initial astmabehandling. Doseringen av de i Aforbe ingående komponenterna är individuell och ska anpassas efter sjukdomens svårighetsgrad. Detta ska beaktas både vid insättande av kombinationspreparat och när dosen justeras. Om enskilda patienter skulle behöva en doskombination utöver vad som finns tillgängligt i kombinationsinhalatorn, bör lämplig dos av beta2-agonist och/eller kortikosteroid i separata inhalatorer ordineras.
Beklometasondipropionat i Aforbe karakteriseras av en extrafin fördelning av partikelstorleken, vilket resulterar i en kraftigare effekt än med formuleringar av beklometasondipropionat där fördelningen av partikelstorleken inte är extrafin (100 mikrogram extrafin beklometasondipropionat i Aforbe motsvaras av 250 mikrogram beklometasondipropionat i en icke extrafin formulering). Därför ska den totala dygnsdosen beklometasondipropionat administrerat som Aforbe vara lägre än den totala dygnsdosen beklometasondipropionat administrerat i en icke extrafin formulering.
Detta ska tas i beaktande när en patient överförs från en icke extrafin formulering av beklometasondipropionat till Aforbe; dosen av beklometasondipropionat ska vara lägre och anpassas individuellt för patienten.
Det finns två behandlingssätt med Aforbe:
A. Underhållsbehandling: Aforbe används som regelbunden underhållsbehandling med en separat snabbverkande bronkdilaterare vid behov.
B. Underhålls- och vidbehovsbehandling: Aforbe används som regelbunden underhållsbehandling men även som vidbehovsbehandling för symtomlindring.
A. Underhållsbehandling:
Patienter bör instrueras att alltid ha en separat snabbverkande bronkdilaterare tillgänglig för symtomlindring.
Rekommenderad dosering för vuxna från 18 år:
1–2 inhalationer 2 gånger dagligen.
Den maximala dygnsdosen är 4 inhalationer.
B. Underhålls- och vidbehovsbehandling:
Patienten tar en daglig underhållsdos av Aforbe och som tillägg tas Aforbe vid behov för symtomlindring. Patienter bör instrueras att alltid ha sin Aforbe tillgänglig för symtomlindring.
Aforbe underhålls- och vidbehovsbehandling bör särskilt övervägas för patienter med:
otillfredsställande astmakontroll och som ofta är i behov av symtomlindring
tidigare episoder av exacerbationer som krävt medicinsk intervention
Patienter som ofta inhalerar ett stort antal vidbehovsdoser Aforbe bör följas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar.
Rekommenderad dosering för vuxna från 18 år:
Rekommenderad underhållsdos är 1 inhalation två gånger dagligen (morgon och kväll).
Patienter bör ta 1 extra inhalation vid behov för symtomlindring. Ytterligare 1 inhalation bör tas om symtomen kvarstår efter några minuter.
Den maximala dygnsdosen är 8 inhalationer.
De patienter som behöver symtomlindring flera gånger per dag bör rekommenderas att söka vård. Astman bör utvärderas på nytt och underhållsbehandlingen omvärderas.
Rekommenderad dosering för barn och ungdomar under 18 år:
Säkerhet och effekt för beklometasondipropionat/formoterolfumarat för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information om Aforbe för barn mellan 5 och 11 år och ungdomar mellan 12 och 17 år finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Patienten ska regelbundet kontrolleras av läkare så att doseringen av Aforbe förblir optimal och endast ändras enligt läkares föreskrift. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehålls med lägsta rekommenderade dos kan nästa steg vara ett försök med enbart inhalerad kortikosteroid.
Patienten ska instrueras att använda Aforbe dagligen, även vid symtomfrihet.
KOL
Rekommenderad dosering för vuxna 18 år och äldre:
2 inhalationer 2 gånger dagligen.
Särskilda patientgrupper:
Dosjustering för äldre är inte nödvändig. Det finns inga tillgängliga data för behandling med Aforbe hos patienter med nedsatt lever- eller njur-funktion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
För inhalation.
För korrekt användning av läkemedlet ska patienten instrueras av läkare eller annan sjukvårdspersonal om hur inhalatorn ska användas. Korrekt användning av den trycksatta inhalatorn med uppmätta doser är nödvändig för en framgångsrik behandling. Patienten ska uppmanas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen i denna.
På framsidan av Aforbe inhalator finns en dosräknare som visar hur många doser som finns kvar i inhalatorn. För inhalator med 120 doser: Varje gång patienten pressar ner behållaren sprayas en dos medicin ut och dosräknaren räknar ner en dos, men i dosräknarfönstret visas antalet kvarvarande doser i enheter om 20 (t ex 120, 100, 80 osv.). Patienter ska rådas att inte tappa inhalatorn då detta kan medföra att dosräknaren räknar ner.
Testning av inhalatorn
Innan inhalatorn används för första gången ska patienten spraya tre doser i luften, och om inhalatorn inte har använts på 14 dagar eller mer ska patienten spraya en gång i luften för att försäkra att inhalatorn fungerar korrekt. Efter att inhalatorn har testats en första gång ska dosräknaren stå på 120.
Patienten bör alltid stå eller sitta upprätt vid inhalering.
Användning av inhalatorn:
Patienten ska avlägsna skyddshylsan från munstycket och kontrollera att munstycket är rent och fritt från damm och smuts och andra främmande ämnen.
Patienten ska andas ut så långsamt och djupt som möjligt.
Patienten ska hålla inhalatorn lodrätt med behållaren uppåt och sluta läpparna kring munstycket utan att bita i munstycket.
Samtidigt ska patienten andas in långsamt och djupt genom munnen. Efter att inandning påbörjats, ska patienten pressa ner inhalatorns överdel för att spraya en dos.
Patienten ska hålla andan så länge som möjligt och, slutligen, avlägsna inhalatorn från munnen och andas ut långsamt. Patienten ska inte andas ut genom inhalatorn.
För att inhalera ytterligare en dos ska patienten hålla kvar inhalatorn upprätt i ungefär en halv minut och sedan upprepa steg 2–5.
VIKTIGT: Patienten ska inte utföra steg 2–5 för snabbt.
Efter användning ska patienten stänga igen inhalatorn med skyddshylsan och kontrollera dosräknaren.
Patienter ska rådas att skaffa en ny inhalator när dosräknaren eller indikatorn visar att det finns 20 doser kvar. De ska sluta använda inhalatorn när dosräknaren visar att det är 0 doser kvar. Eventuella kvarvarande sprayningar i behållaren kan vara för små för att ge en fullständig dos.
Om spraydimma uppträder vid inhalation, antingen från inhalatorn eller via mungiporna, ska proceduren upprepas från steg 2.
För patienter med svaga händer kan det vara lättare att hålla inhalatorn med båda händer. Båda pekfingrarna ska då placeras på toppen av inhalatorn och båda tummarna under inhalatorn.
Patienten bör rådas att skölja ur munnen, gurgla sig med vatten eller borsta tänderna efter inhalation (se avsnitt 4.4).
Rengöring
Patienten ska uppmanas att läsa rengöringsinstruktionerna i bipacksedeln noggrant. För regelbunden rengöring av inhalatorn ska munstyckets skyddshylsa avlägsnas och munstyckets ut- och insida torkas av med en torr trasa. Patienten ska inte avlägsna behållaren från inhalatorn och ska inte använda vatten eller annan vätska för rengöring av munstycket.
Patienter som tycker det är svårt att synkronisera sprayning med inandning kan använda andningsbehållaren AeroChamber Plus. Läkare, apotekspersonal eller sköterska bör instruera patienten i korrekt användning och skötsel av inhalatorn och andningsbehållaren samt kontrollera att rätt teknik används för att säkerställa optimal administrering av inhalerat läkemedel till lungorna. Detta uppnås genom att patienten som använder AeroChamber Plus gör en långsam, djup inandning genom andningsbehållaren utan uppehåll mellan sprayning och inandning.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aforbe ska användas med försiktighet (vilket kan innebära övervakning) hos patienter med hjärtarytmier, särskilt AV-block III och takyarytmier (ökande och/eller oregelbundna hjärtslag), idiopatisk subvalvulär aortastenos, hypertrof obstruktiv kardiomyopati, allvarlig hjärtsjukdom, särskilt akut myokardinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, ocklusiv kärlsjukdom, speciellt arterioskleros, arteriell hypertension och aneurysm.
Försiktighet ska även iakttas vid behandling av patienter med känt eller misstänkt förlängt QTc-intervall, antingen medfött eller läkemedelsinducerat (QTc > 0,44 sekunder). Formoterol kan i sig själv orsaka förlängning av QTc-intervallet.
Försiktighet krävs också när Aforbe används av patienter med tyreotoxikos, diabetes mellitus, feokromocytom och obehandlad hypokalemi.
Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid beta2-agonistterapi. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas vid hypoxi. Hypokalemi kan också förstärkas av samtidig behandling med andra läkemedel som kan inducera hypokalemi, t.ex. xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt 4.5). Försiktighet rekommenderas också vid instabil astma när ett antal snabbverkande bronkdilaterare kanske används. Serumkaliumnivån bör hållas under uppsikt under dessa omständigheter.
Inhalation av formoterol kan orsaka en ökning av blodglukosnivåer. Därför bör blodglukos följas noggrant hos patienter med diabetes.
Om anestesi med halogenerade anestetika planeras, ska Aforbe inte administreras senare än 12 timmar före anestesi på grund av risken för hjärtarytmier.
Aforbe ska administreras med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos, svamp- eller virusinfektion i luftvägarna.
Det rekommenderas att behandling med Aforbe inte avslutas abrupt.
Om patienten upplever att behandlingen inte ger önskad effekt ska patienten kontakta läkare. Ökad vid behovs-användning av bronkdilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och en utvärdering av astmabehandlingen är befogad. Plötsligt och progressivt försämrad kontroll av astma eller KOL är potentiellt livshotande, varför patienten behöver akut medicinsk bedömning. Ökad dosering av kortikosteroid bör övervägas, antingen som inhalation eller peroralt, och vid misstanke om infektion också tilläggsbehandling med antibiotika.
Behandling med Aforbe ska inte påbörjas under en exacerbation eller vid en akut eller markant försämring av astman. Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Aforbe. Patienter ska uppmanas att fortsätta behandlingen men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Aforbe.
Paradoxal bronkospasm kan inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Detta ska omedelbart behandlas med en snabbverkande bronkdilaterare för inhalation. Aforbe ska sättas ut omedelbart, patienten bedömas och alternativ terapi ges om det är nödvändigt.
Aforbe ska inte användas som initial astmabehandling.
Patienten ska instrueras att alltid ha sin snabbverkande bronkdilaterare tillgänglig för behandling av akuta astmaanfall, antingen Aforbe (för patienter som använder Aforbe som underhålls- och vidbehovsbehandling) eller en separat snabbverkande bronkdilaterare (för patienter som använder Aforbe enbart som underhållsbehandling).
Patienten bör påminnas om att dagligen ta sin underhållsdos av Aforbe enligt läkarens ordination, även vid symtomfrihet. Vidbehovsdoser med Aforbe ska tas till följd av astmasymtom, inte som regelbunden förebyggande behandling, t.ex. före ansträngning. För sådan användning bör en separat snabbverkande bronkdilaterare övervägas.
När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen av Aforbe.
Regelbunden uppföljning av patienterna under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen av Aforbe ska användas (se avsnitt 4.2).
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mycket mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges peroralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, cushingliknande karakteristika, binjuresuppression, minskad bentäthet, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn).
Det är därför viktigt att patienten följs upp regelbundet och att dosen av inhalerade kortikosteroider trappas ned till lägsta möjliga dos som håller astman under kontroll.
Farmakokinetiska data efter en enstaka dos (se avsnitt 5.2) har visat att användning av beklometasondipropionat/formoterolfumarat med AeroChamber Plus andningsbehållare, jämfört med användning av standardinhalator, inte ökar den totala systemiska exponeringen för formoterol samt minskar den systemiska exponeringen för beklometason-17- monopropionat, medan det sker en ökning av oförändrat beklometasondipropionat som når den systemiska cirkulationen från lungan. Eftersom den totala systemiska exponeringen för beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit inte ändras, finns det emellertid ingen ökad risk för systemiska effekter vid användning av beklometasondipropionat/formoterolfumarat med nämnda andningsbehållare.
Långtidsbehandling med höga doser inhalerade kortikosteroider kan resultera i binjuresuppression och akut binjurekris hos patienten. Barn under 16 år som använder högre doser än rekommenderat av inhalerat beklametasondipropionat löper särskild risk. Situationer som möjligen kan utlösa akut binjurekris inkluderar trauma, kirurgi, infektion eller hastig minskning av dosen. Symtomen är oftast vaga och kan innefatta anorexi, buksmärta, viktminskning, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotoni, minskad medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av systemisk kortikosteroid bör övervägas vid perioder av stress eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.
Försiktighet måste iakttas vid överföring av patienter till behandling med Aforbe, särskilt vid misstanke om störd binjurebarkfunktion på grund av tidigare systemisk steroidbehandling.
Hos patienter som överförs från orala till inhalerade kortikosteroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer eller fått långvarig behandling med höga doser av inhalerad kortikosteroid kan också vara i riskzonen. Denna risk för kvardröjande nedsättning bör alltid hållas i minnet vid akuta och elektiva situationer som kan framkalla stress, och lämplig kortikosteroidbehandling måste övervägas. Omfattningen av nedsatt binjurefunktion kan kräva specialistråd före elektiva procedurer.
Pneumoni hos patienter med KOL
En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier. Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning. Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer. Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.
För att minimera risken för candidainfektion i munhåla och svalg bör patienten instrueras att skölja ur munnen, gurgla sig med vatten eller borsta tänderna efter varje inhalationstillfälle.
Aforbe innehåller 7 mg alkohol (etanol) i varje spraydos (58,14 mg). Mängden i dosen 58,14 mg av läkemedlet motsvarar mindre än 174 mg (0,22 ml) öl eller 58 mg (0,07 ml) vin. Den lilla mängden alkohol i läkemedlet har inga påtagliga effekter.
Synrubbning
Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.
Farmakokinetiska interaktioner
Beklametasondipropionat genomgår en mycket snabb metabolism via esterasenzym.
Beklometason är mindre beroende av CYP3A-metabolism än vissa andra kortikosteroider och interaktioner är i allmänhet osannolika. Risken för systemiska effekter vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare (t.ex. ritonavir, kobicistat) kan dock inte uteslutas, och därför rekommenderas försiktighet och lämplig övervakning vid användning med sådana läkemedel.
Farmakodynamiska interaktioner
Betablockerare (inklusive ögondroppar) ska undvikas till astmapatienter. Om betablockare används i tvingande fall kommer effekten av formoterol att försvagas eller upphävas.
Tvärtemot kan samtidig behandling med andra beta-adrenerga medel ha potentiellt additiva effekter, varför försiktighet krävs när teofyllin eller andra beta-adrenerga medel förskrivs samtidigt med formoterol.
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, fentiaziner, antihistaminer, MAO-hämmare och tricykliska antidepressiva kan förlänga QTc-intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier.
Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol försämra den kardiella toleransen för beta2- sympatomimetika.
Samtidig behandling med MAO-hämmare inklusive substanser med liknande effekter såsom furazolidon och prokarbazin kan leda till blodtrycksstegring.
Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som ges samtidig anestesi med halogenerade kolväten.
Samtidig behandling med xantin-derivat, steroider eller diuretika kan öka risken för en hypokalemisk effekt av beta2-agonister (se avsnitt 4.4). Hypokalemi kan öka benägenheten för hjärtarytmi hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.
Aforbe innehåller en liten mängd etanol. Det finns en teoretisk risk för interaktion hos särskilt känsliga patienter som använder disulfiram eller metronidazol.
Det finns ingen erfarenhet av eller bevis på säkerhet för drivgasen HFA-134a hos gravida eller ammande kvinnor. Studier av effekten av HFA-134a på reproduktion och embryonal/fosterutveckling hos djur har emellertid inte visat några kliniskt relevanta biverkningar.
Fertilitet
Det finns inga data om människor. I djurstudier på råttor var förekomst av beklometasondipropionat i höga doser i kombinationen förknippad med försämrad kvinnlig fertilitet och embryotoxicitet (se avsnitt 5.3).
Graviditet
Det finns inga kliniskt relevanta data från behandling med Aforbe hos gravida kvinnor. Djurstudier med beklametasondipropionat och formoterol i kombination har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter hög systemisk exponering (se avsnitt 5.3, Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av de tokolytiska effekterna av beta2- sympatomimetika ska särskild omsorg visas inför förlossning. Formoterol rekommenderas inte för användning under graviditet, särskilt inte i slutet av graviditeten eller under förlossningsarbetet, om det finns ett annat mer etablerat (säkrare) alternativ.
Aforbe ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan överväger tänkbara risker.
Amning
Det finns inga kliniskt relevanta data från behandling med Aforbe hos ammande kvinnor.
Även om djurdata saknas är det rimligt att förmoda att beklametasondipropionat, liksom andra kortikosteroider, passerar över i bröstmjölk.
Det är okänt om formoterol passerar över i bröstmjölk hos människa, men det har påvisats i mjölk hos digivande djur.
Aforbe ska endast användas under amning om den förväntade nyttan överväger tänkbara risker.
Aforbe har sannolikt ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Eftersom Aforbe innehåller beklametasondipropionat och formoterolfumaratdihydrat förväntas samma biverkningsmönster som finns rapporterat för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ökad förekomst av biverkningar.
Biverkningar relaterade till beklametasondipropionat och formoterol, administrerade som en fast kombination och som separata substanser, redovisas nedan enligt organklass.
Frekvenserna definieras enligt: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (≤ 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Vanliga och mindre vanliga biverkningar härrör från kliniska prövningar på patienter med astma och KOL.
*I en pivotal klinisk prövning på KOL-patienter rapporterades ett icke-allvarligt fall av behandlingsrelaterad pneumoni hos en patient som fått behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat. Andra biverkningar som observerades under behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat i kliniska prövningar på KOL-patienter var minskning av kortisolnivån i blodet och förmaksflimmer.
Som med annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm uppträda (se avsnitt 4.4).
Bland observerade biverkningar typiska för formoterol kan nämnas hypokalemi, huvudvärk, tremor, palpitationer, hosta, muskelspasmer och förlängt QTc-intervall.
Biverkningar typiska för beklometasondipropionat är svampinfektioner i munnen inklusive candida, dysfoni, halsirritation.
Dysfoni och candidainfektion kan lindras genom munsköljning/gurgling med vatten eller tandborstning efter användning av produkten. Symtomatisk candidainfektion kan behandlas med lokalt svampmedel under fortsatt behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat.
Systemiska effekter av inhalerade kortikosteroider (t.ex. beklometasondipropionat) kan framförallt uppkomma vid höga doser förskrivna under längre perioder; dessa kan omfatta binjuresuppression, minskad bentäthet, tillväxthämning hos barn och ungdomar, katarakt och glaukom (se även avsnitt 4.4).
Överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, urtikaria, pruritus, erytem och ödem i ögon, ansikte, läppar och hals kan också uppträda.
I en 12-veckors studie på ungdomar med astma skilde sig inte säkerhetsprofilen för beklometasondipropionat och formoterolfumarat från den för monoterapi med beklometasondipropionat.
En experimentell pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat till barn mellan 5 och 11 år med astma under en 12-veckors behandlingsperiod, uppvisade en säkerhetsprofil som liknar den för de godkända och marknadsförda substanserna formoterol och beklometasondipropionat var för sig.
Samma pediatriska formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram, administrerat till barn mellan 5 och 11 år med astma under 2 veckor, uppvisade dock inte icke-underlägsenhet i förhållande till den fria kombinationen av de marknadsförda substanserna formoterol och beklometasondipropionat var för sig, med avseende på tillväxthastigheten hos underbenen.
Inhalerade doser av beklometasondipropionat/formoterolfumarat upp till tolv på varandra följande spraydoser (totalt 1 200 mikrogram beklometasondipropionat och 72 mikrogram formoterol) har studerats hos astmatiska patienter.
Behandlingen orsakade inte några onormala effekter på vitala tecken och varken allvarliga eller svåra biverkningar observerades.
Överdos av formoterol kan leda till effekter typiska för beta2-agonister: illamående, kräkningar, huvudvärk, tremor, somnolens, hjärtklappning, takykardi, ventrikulära arytmier, förlängt QTc-intervall, metabol acidos, hypokalemi, hyperglykemi.
Vid överdosering av formoterol rekommenderas stödjande och symtomatisk behandling. Allvarliga fall ska läggas in på sjukhus. Användning av hjärtselektiva betablockare kan övervägas, men endast med yttersta försiktighet eftersom användning av betablockare kan utlösa bronkospasm. Serumkalium ska övervakas.
Akut inhalation av beklometasondipropionat i doser som överskrider de rekommenderade kan leda till tillfällig binjuresuppression. Detta kräver inga akuta åtgärder eftersom binjurefunktionen normaliseras inom några dagar, vilket ska verifieras genom plasmakortisolmätningar. Behandlingen ska fortsätta i doser som kontrollerar astman hos dessa patienter.
Kronisk överdosering av inhalerat beklometasondipropionat: risk för binjuresuppression (se avsnitt 4.4). Övervakning av binjurereserven kan vara nödvändig. Behandlingen ska fortsätta i doser tillräckliga för att kontrollera astman.
Astma
Aforbe är indicerad för regelbunden behandling av astma när kombinationsbehandling (inhalerad kortikosteroid och långverkande beta2-agonist) är lämplig för:
Patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med inhalerade kortikosteroider och behovsmedicinering med inhalerad snabbverkande beta2-agonist eller
Patienter som redan har adekvat symtomkontroll med både inhalerade kortikosteroider och långverkande beta2- agonister.
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
Symtomatisk behandling av patienter med svår KOL (FEV1 < 50 % av förväntat normal) och tidigare upprepade exacerbationer och som har signifikanta symtom trots regelbunden behandling med långverkande bronkdilaterare.
Dosering
ASTMA
Aforbe är inte avsedd för initial astmabehandling. Doseringen av de i Aforbe ingående komponenterna är individuell och ska anpassas efter sjukdomens svårighetsgrad. Detta ska beaktas både vid insättande av kombinationspreparat och när dosen justeras. Om enskilda patienter skulle behöva en doskombination utöver vad som finns tillgängligt i kombinationsinhalatorn, bör lämplig dos av beta2-agonist och/eller kortikosteroid i separata inhalatorer ordineras.
Beklometasondipropionat i Aforbe karakteriseras av en extrafin fördelning av partikelstorleken, vilket resulterar i en kraftigare effekt än med formuleringar av beklometasondipropionat där fördelningen av partikelstorleken inte är extrafin (100 mikrogram extrafin beklometasondipropionat i Aforbe motsvaras av 250 mikrogram beklometasondipropionat i en icke extrafin formulering). Därför ska den totala dygnsdosen beklometasondipropionat administrerat som Aforbe vara lägre än den totala dygnsdosen beklometasondipropionat administrerat i en icke extrafin formulering.
Detta ska tas i beaktande när en patient överförs från en icke extrafin formulering av beklometasondipropionat till Aforbe; dosen av beklometasondipropionat ska vara lägre och anpassas individuellt för patienten.
Det finns två behandlingssätt med Aforbe:
A. Underhållsbehandling: Aforbe används som regelbunden underhållsbehandling med en separat snabbverkande bronkdilaterare vid behov.
B. Underhålls- och vidbehovsbehandling: Aforbe används som regelbunden underhållsbehandling men även som vidbehovsbehandling för symtomlindring.
A. Underhållsbehandling:
Patienter bör instrueras att alltid ha en separat snabbverkande bronkdilaterare tillgänglig för symtomlindring.
Rekommenderad dosering för vuxna från 18 år:
1–2 inhalationer 2 gånger dagligen.
Den maximala dygnsdosen är 4 inhalationer.
B. Underhålls- och vidbehovsbehandling:
Patienten tar en daglig underhållsdos av Aforbe och som tillägg tas Aforbe vid behov för symtomlindring. Patienter bör instrueras att alltid ha sin Aforbe tillgänglig för symtomlindring.
Aforbe underhålls- och vidbehovsbehandling bör särskilt övervägas för patienter med:
otillfredsställande astmakontroll och som ofta är i behov av symtomlindring
tidigare episoder av exacerbationer som krävt medicinsk intervention
Patienter som ofta inhalerar ett stort antal vidbehovsdoser Aforbe bör följas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar.
Rekommenderad dosering för vuxna från 18 år:
Rekommenderad underhållsdos är 1 inhalation två gånger dagligen (morgon och kväll).
Patienter bör ta 1 extra inhalation vid behov för symtomlindring. Ytterligare 1 inhalation bör tas om symtomen kvarstår efter några minuter.
Den maximala dygnsdosen är 8 inhalationer.
De patienter som behöver symtomlindring flera gånger per dag bör rekommenderas att söka vård. Astman bör utvärderas på nytt och underhållsbehandlingen omvärderas.
Rekommenderad dosering för barn och ungdomar under 18 år:
Säkerhet och effekt för beklometasondipropionat/formoterolfumarat för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information om Aforbe för barn mellan 5 och 11 år och ungdomar mellan 12 och 17 år finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Patienten ska regelbundet kontrolleras av läkare så att doseringen av Aforbe förblir optimal och endast ändras enligt läkares föreskrift. Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehålls med lägsta rekommenderade dos kan nästa steg vara ett försök med enbart inhalerad kortikosteroid.
Patienten ska instrueras att använda Aforbe dagligen, även vid symtomfrihet.
KOL
Rekommenderad dosering för vuxna 18 år och äldre:
2 inhalationer 2 gånger dagligen.
Särskilda patientgrupper:
Dosjustering för äldre är inte nödvändig. Det finns inga tillgängliga data för behandling med Aforbe hos patienter med nedsatt lever- eller njur-funktion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
För inhalation.
För korrekt användning av läkemedlet ska patienten instrueras av läkare eller annan sjukvårdspersonal om hur inhalatorn ska användas. Korrekt användning av den trycksatta inhalatorn med uppmätta doser är nödvändig för en framgångsrik behandling. Patienten ska uppmanas att läsa bipacksedeln noggrant och följa bruksanvisningen i denna.
På framsidan av Aforbe inhalator finns en dosräknare som visar hur många doser som finns kvar i inhalatorn. För inhalator med 120 doser: Varje gång patienten pressar ner behållaren sprayas en dos medicin ut och dosräknaren räknar ner en dos, men i dosräknarfönstret visas antalet kvarvarande doser i enheter om 20 (t ex 120, 100, 80 osv.). Patienter ska rådas att inte tappa inhalatorn då detta kan medföra att dosräknaren räknar ner.
Testning av inhalatorn
Innan inhalatorn används för första gången ska patienten spraya tre doser i luften, och om inhalatorn inte har använts på 14 dagar eller mer ska patienten spraya en gång i luften för att försäkra att inhalatorn fungerar korrekt. Efter att inhalatorn har testats en första gång ska dosräknaren stå på 120.
Patienten bör alltid stå eller sitta upprätt vid inhalering.
Användning av inhalatorn:
Patienten ska avlägsna skyddshylsan från munstycket och kontrollera att munstycket är rent och fritt från damm och smuts och andra främmande ämnen.
Patienten ska andas ut så långsamt och djupt som möjligt.
Patienten ska hålla inhalatorn lodrätt med behållaren uppåt och sluta läpparna kring munstycket utan att bita i munstycket.
Samtidigt ska patienten andas in långsamt och djupt genom munnen. Efter att inandning påbörjats, ska patienten pressa ner inhalatorns överdel för att spraya en dos.
Patienten ska hålla andan så länge som möjligt och, slutligen, avlägsna inhalatorn från munnen och andas ut långsamt. Patienten ska inte andas ut genom inhalatorn.
För att inhalera ytterligare en dos ska patienten hålla kvar inhalatorn upprätt i ungefär en halv minut och sedan upprepa steg 2–5.
VIKTIGT: Patienten ska inte utföra steg 2–5 för snabbt.
Efter användning ska patienten stänga igen inhalatorn med skyddshylsan och kontrollera dosräknaren.
Patienter ska rådas att skaffa en ny inhalator när dosräknaren eller indikatorn visar att det finns 20 doser kvar. De ska sluta använda inhalatorn när dosräknaren visar att det är 0 doser kvar. Eventuella kvarvarande sprayningar i behållaren kan vara för små för att ge en fullständig dos.
Om spraydimma uppträder vid inhalation, antingen från inhalatorn eller via mungiporna, ska proceduren upprepas från steg 2.
För patienter med svaga händer kan det vara lättare att hålla inhalatorn med båda händer. Båda pekfingrarna ska då placeras på toppen av inhalatorn och båda tummarna under inhalatorn.
Patienten bör rådas att skölja ur munnen, gurgla sig med vatten eller borsta tänderna efter inhalation (se avsnitt 4.4).
Rengöring
Patienten ska uppmanas att läsa rengöringsinstruktionerna i bipacksedeln noggrant. För regelbunden rengöring av inhalatorn ska munstyckets skyddshylsa avlägsnas och munstyckets ut- och insida torkas av med en torr trasa. Patienten ska inte avlägsna behållaren från inhalatorn och ska inte använda vatten eller annan vätska för rengöring av munstycket.
Patienter som tycker det är svårt att synkronisera sprayning med inandning kan använda andningsbehållaren AeroChamber Plus. Läkare, apotekspersonal eller sköterska bör instruera patienten i korrekt användning och skötsel av inhalatorn och andningsbehållaren samt kontrollera att rätt teknik används för att säkerställa optimal administrering av inhalerat läkemedel till lungorna. Detta uppnås genom att patienten som använder AeroChamber Plus gör en långsam, djup inandning genom andningsbehållaren utan uppehåll mellan sprayning och inandning.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aforbe ska användas med försiktighet (vilket kan innebära övervakning) hos patienter med hjärtarytmier, särskilt AV-block III och takyarytmier (ökande och/eller oregelbundna hjärtslag), idiopatisk subvalvulär aortastenos, hypertrof obstruktiv kardiomyopati, allvarlig hjärtsjukdom, särskilt akut myokardinfarkt, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, ocklusiv kärlsjukdom, speciellt arterioskleros, arteriell hypertension och aneurysm.
Försiktighet ska även iakttas vid behandling av patienter med känt eller misstänkt förlängt QTc-intervall, antingen medfött eller läkemedelsinducerat (QTc > 0,44 sekunder). Formoterol kan i sig själv orsaka förlängning av QTc-intervallet.
Försiktighet krävs också när Aforbe används av patienter med tyreotoxikos, diabetes mellitus, feokromocytom och obehandlad hypokalemi.
Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid beta2-agonistterapi. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas vid hypoxi. Hypokalemi kan också förstärkas av samtidig behandling med andra läkemedel som kan inducera hypokalemi, t.ex. xantinderivat, steroider och diuretika (se avsnitt 4.5). Försiktighet rekommenderas också vid instabil astma när ett antal snabbverkande bronkdilaterare kanske används. Serumkaliumnivån bör hållas under uppsikt under dessa omständigheter.
Inhalation av formoterol kan orsaka en ökning av blodglukosnivåer. Därför bör blodglukos följas noggrant hos patienter med diabetes.
Om anestesi med halogenerade anestetika planeras, ska Aforbe inte administreras senare än 12 timmar före anestesi på grund av risken för hjärtarytmier.
Aforbe ska administreras med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos, svamp- eller virusinfektion i luftvägarna.
Det rekommenderas att behandling med Aforbe inte avslutas abrupt.
Om patienten upplever att behandlingen inte ger önskad effekt ska patienten kontakta läkare. Ökad vid behovs-användning av bronkdilaterare indikerar en försämring av den underliggande sjukdomen och en utvärdering av astmabehandlingen är befogad. Plötsligt och progressivt försämrad kontroll av astma eller KOL är potentiellt livshotande, varför patienten behöver akut medicinsk bedömning. Ökad dosering av kortikosteroid bör övervägas, antingen som inhalation eller peroralt, och vid misstanke om infektion också tilläggsbehandling med antibiotika.
Behandling med Aforbe ska inte påbörjas under en exacerbation eller vid en akut eller markant försämring av astman. Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Aforbe. Patienter ska uppmanas att fortsätta behandlingen men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Aforbe.
Paradoxal bronkospasm kan inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Detta ska omedelbart behandlas med en snabbverkande bronkdilaterare för inhalation. Aforbe ska sättas ut omedelbart, patienten bedömas och alternativ terapi ges om det är nödvändigt.
Aforbe ska inte användas som initial astmabehandling.
Patienten ska instrueras att alltid ha sin snabbverkande bronkdilaterare tillgänglig för behandling av akuta astmaanfall, antingen Aforbe (för patienter som använder Aforbe som underhålls- och vidbehovsbehandling) eller en separat snabbverkande bronkdilaterare (för patienter som använder Aforbe enbart som underhållsbehandling).
Patienten bör påminnas om att dagligen ta sin underhållsdos av Aforbe enligt läkarens ordination, även vid symtomfrihet. Vidbehovsdoser med Aforbe ska tas till följd av astmasymtom, inte som regelbunden förebyggande behandling, t.ex. före ansträngning. För sådan användning bör en separat snabbverkande bronkdilaterare övervägas.
När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen av Aforbe.
Regelbunden uppföljning av patienterna under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen av Aforbe ska användas (se avsnitt 4.2).
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mycket mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges peroralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, cushingliknande karakteristika, binjuresuppression, minskad bentäthet, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn).
Det är därför viktigt att patienten följs upp regelbundet och att dosen av inhalerade kortikosteroider trappas ned till lägsta möjliga dos som håller astman under kontroll.
Farmakokinetiska data efter en enstaka dos (se avsnitt 5.2) har visat att användning av beklometasondipropionat/formoterolfumarat med AeroChamber Plus andningsbehållare, jämfört med användning av standardinhalator, inte ökar den totala systemiska exponeringen för formoterol samt minskar den systemiska exponeringen för beklometason-17- monopropionat, medan det sker en ökning av oförändrat beklometasondipropionat som når den systemiska cirkulationen från lungan. Eftersom den totala systemiska exponeringen för beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit inte ändras, finns det emellertid ingen ökad risk för systemiska effekter vid användning av beklometasondipropionat/formoterolfumarat med nämnda andningsbehållare.
Långtidsbehandling med höga doser inhalerade kortikosteroider kan resultera i binjuresuppression och akut binjurekris hos patienten. Barn under 16 år som använder högre doser än rekommenderat av inhalerat beklametasondipropionat löper särskild risk. Situationer som möjligen kan utlösa akut binjurekris inkluderar trauma, kirurgi, infektion eller hastig minskning av dosen. Symtomen är oftast vaga och kan innefatta anorexi, buksmärta, viktminskning, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotoni, minskad medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av systemisk kortikosteroid bör övervägas vid perioder av stress eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.
Försiktighet måste iakttas vid överföring av patienter till behandling med Aforbe, särskilt vid misstanke om störd binjurebarkfunktion på grund av tidigare systemisk steroidbehandling.
Hos patienter som överförs från orala till inhalerade kortikosteroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer eller fått långvarig behandling med höga doser av inhalerad kortikosteroid kan också vara i riskzonen. Denna risk för kvardröjande nedsättning bör alltid hållas i minnet vid akuta och elektiva situationer som kan framkalla stress, och lämplig kortikosteroidbehandling måste övervägas. Omfattningen av nedsatt binjurefunktion kan kräva specialistråd före elektiva procedurer.
Pneumoni hos patienter med KOL
En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier. Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning. Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer. Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.
För att minimera risken för candidainfektion i munhåla och svalg bör patienten instrueras att skölja ur munnen, gurgla sig med vatten eller borsta tänderna efter varje inhalationstillfälle.
Aforbe innehåller 7 mg alkohol (etanol) i varje spraydos (58,14 mg). Mängden i dosen 58,14 mg av läkemedlet motsvarar mindre än 174 mg (0,22 ml) öl eller 58 mg (0,07 ml) vin. Den lilla mängden alkohol i läkemedlet har inga påtagliga effekter.
Synrubbning
Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.
Farmakokinetiska interaktioner
Beklametasondipropionat genomgår en mycket snabb metabolism via esterasenzym.
Beklometason är mindre beroende av CYP3A-metabolism än vissa andra kortikosteroider och interaktioner är i allmänhet osannolika. Risken för systemiska effekter vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare (t.ex. ritonavir, kobicistat) kan dock inte uteslutas, och därför rekommenderas försiktighet och lämplig övervakning vid användning med sådana läkemedel.
Farmakodynamiska interaktioner
Betablockerare (inklusive ögondroppar) ska undvikas till astmapatienter. Om betablockare används i tvingande fall kommer effekten av formoterol att försvagas eller upphävas.
Tvärtemot kan samtidig behandling med andra beta-adrenerga medel ha potentiellt additiva effekter, varför försiktighet krävs när teofyllin eller andra beta-adrenerga medel förskrivs samtidigt med formoterol.
Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, fentiaziner, antihistaminer, MAO-hämmare och tricykliska antidepressiva kan förlänga QTc-intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier.
Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol försämra den kardiella toleransen för beta2- sympatomimetika.
Samtidig behandling med MAO-hämmare inklusive substanser med liknande effekter såsom furazolidon och prokarbazin kan leda till blodtrycksstegring.
Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som ges samtidig anestesi med halogenerade kolväten.
Samtidig behandling med xantin-derivat, steroider eller diuretika kan öka risken för en hypokalemisk effekt av beta2-agonister (se avsnitt 4.4). Hypokalemi kan öka benägenheten för hjärtarytmi hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.
Aforbe innehåller en liten mängd etanol. Det finns en teoretisk risk för interaktion hos särskilt känsliga patienter som använder disulfiram eller metronidazol.
Det finns ingen erfarenhet av eller bevis på säkerhet för drivgasen HFA-134a hos gravida eller ammande kvinnor. Studier av effekten av HFA-134a på reproduktion och embryonal/fosterutveckling hos djur har emellertid inte visat några kliniskt relevanta biverkningar.
Fertilitet
Det finns inga data om människor. I djurstudier på råttor var förekomst av beklometasondipropionat i höga doser i kombinationen förknippad med försämrad kvinnlig fertilitet och embryotoxicitet (se avsnitt 5.3).
Graviditet
Det finns inga kliniskt relevanta data från behandling med Aforbe hos gravida kvinnor. Djurstudier med beklametasondipropionat och formoterol i kombination har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter hög systemisk exponering (se avsnitt 5.3, Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av de tokolytiska effekterna av beta2- sympatomimetika ska särskild omsorg visas inför förlossning. Formoterol rekommenderas inte för användning under graviditet, särskilt inte i slutet av graviditeten eller under förlossningsarbetet, om det finns ett annat mer etablerat (säkrare) alternativ.
Aforbe ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan överväger tänkbara risker.
Amning
Det finns inga kliniskt relevanta data från behandling med Aforbe hos ammande kvinnor.
Även om djurdata saknas är det rimligt att förmoda att beklametasondipropionat, liksom andra kortikosteroider, passerar över i bröstmjölk.
Det är okänt om formoterol passerar över i bröstmjölk hos människa, men det har påvisats i mjölk hos digivande djur.
Aforbe ska endast användas under amning om den förväntade nyttan överväger tänkbara risker.
Aforbe har sannolikt ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Eftersom Aforbe innehåller beklametasondipropionat och formoterolfumaratdihydrat förväntas samma biverkningsmönster som finns rapporterat för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ökad förekomst av biverkningar.
Biverkningar relaterade till beklametasondipropionat och formoterol, administrerade som en fast kombination och som separata substanser, redovisas nedan enligt organklass.
Frekvenserna definieras enligt: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (≤ 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Vanliga och mindre vanliga biverkningar härrör från kliniska prövningar på patienter med astma och KOL.
*I en pivotal klinisk prövning på KOL-patienter rapporterades ett icke-allvarligt fall av behandlingsrelaterad pneumoni hos en patient som fått behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat. Andra biverkningar som observerades under behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat i kliniska prövningar på KOL-patienter var minskning av kortisolnivån i blodet och förmaksflimmer.
Som med annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm uppträda (se avsnitt 4.4).
Bland observerade biverkningar typiska för formoterol kan nämnas hypokalemi, huvudvärk, tremor, palpitationer, hosta, muskelspasmer och förlängt QTc-intervall.
Biverkningar typiska för beklometasondipropionat är svampinfektioner i munnen inklusive candida, dysfoni, halsirritation.
Dysfoni och candidainfektion kan lindras genom munsköljning/gurgling med vatten eller tandborstning efter användning av produkten. Symtomatisk candidainfektion kan behandlas med lokalt svampmedel under fortsatt behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat.
Systemiska effekter av inhalerade kortikosteroider (t.ex. beklometasondipropionat) kan framförallt uppkomma vid höga doser förskrivna under längre perioder; dessa kan omfatta binjuresuppression, minskad bentäthet, tillväxthämning hos barn och ungdomar, katarakt och glaukom (se även avsnitt 4.4).
Överkänslighetsreaktioner inklusive utslag, urtikaria, pruritus, erytem och ödem i ögon, ansikte, läppar och hals kan också uppträda.
I en 12-veckors studie på ungdomar med astma skilde sig inte säkerhetsprofilen för beklometasondipropionat och formoterolfumarat från den för monoterapi med beklometasondipropionat.
En experimentell pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat till barn mellan 5 och 11 år med astma under en 12-veckors behandlingsperiod, uppvisade en säkerhetsprofil som liknar den för de godkända och marknadsförda substanserna formoterol och beklometasondipropionat var för sig.
Samma pediatriska formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram, administrerat till barn mellan 5 och 11 år med astma under 2 veckor, uppvisade dock inte icke-underlägsenhet i förhållande till den fria kombinationen av de marknadsförda substanserna formoterol och beklometasondipropionat var för sig, med avseende på tillväxthastigheten hos underbenen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Inhalerade doser av beklometasondipropionat/formoterolfumarat upp till tolv på varandra följande spraydoser (totalt 1 200 mikrogram beklometasondipropionat och 72 mikrogram formoterol) har studerats hos astmatiska patienter.
Behandlingen orsakade inte några onormala effekter på vitala tecken och varken allvarliga eller svåra biverkningar observerades.
Överdos av formoterol kan leda till effekter typiska för beta2-agonister: illamående, kräkningar, huvudvärk, tremor, somnolens, hjärtklappning, takykardi, ventrikulära arytmier, förlängt QTc-intervall, metabol acidos, hypokalemi, hyperglykemi.
Vid överdosering av formoterol rekommenderas stödjande och symtomatisk behandling. Allvarliga fall ska läggas in på sjukhus. Användning av hjärtselektiva betablockare kan övervägas, men endast med yttersta försiktighet eftersom användning av betablockare kan utlösa bronkospasm. Serumkalium ska övervakas.
Akut inhalation av beklometasondipropionat i doser som överskrider de rekommenderade kan leda till tillfällig binjuresuppression. Detta kräver inga akuta åtgärder eftersom binjurefunktionen normaliseras inom några dagar, vilket ska verifieras genom plasmakortisolmätningar. Behandlingen ska fortsätta i doser som kontrollerar astman hos dessa patienter.
Kronisk överdosering av inhalerat beklometasondipropionat: risk för binjuresuppression (se avsnitt 4.4). Övervakning av binjurereserven kan vara nödvändig. Behandlingen ska fortsätta i doser tillräckliga för att kontrollera astman.
ASTMA
Klinisk effekt av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling
I kliniska studier på vuxna har tillägg av formoterol till beklometasondipropionat förbättrat astmasymtom och lungfunktion samt reducerat antalet exacerbationer.
I en 24-veckors studie av lungfunktion var beklometasondipropionat/formoterolfumarat minst likvärdig jämfört med den fria kombinationen av beklometasondipropionat och formoterol, och bättre än behandling med enbart beklometasondipropionat.
Klinisk effekt av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls- och vidbehovsbehandling
1 701 patienter med astma deltog i en 48-veckors studie med parallella grupper. I studien jämfördes effekten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling (1 inhalation två gånger dagligen) och vidbehovsbehandling (totalt upp till 8 sprayningar per dag) med beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling (1 inhalation två gånger dagligen) plus salbutamol vidbehovsbehandling hos vuxna patienter med okontrollerad moderat till svår astma. Beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls-och vidbehovsbehandling gav en signifikant längre tid till första svåra exacerbationen (*) jämfört med beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling plus salbutamol vidbehovsbehandling (p <0,001 för både ITT och PP populationen). Antalet svåra exacerbationer (patient/år) var signifikant lägre i gruppen som fick underhålls- och vidbehovsbehandling (0,1476) jämfört med salbutamolgruppen (0,2239) (statistiskt signifikant minskning: p <0,001). Patienter i gruppen som fick beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls- och vidbehovsbehandling uppnådde en kliniskt signifikant förbättring av astmakontroll. Både det genomsnittliga antalet vid behovs-inhalationer per dag och andel patienter som använder vidbehovsbehandling minskade på samma sätt i båda grupperna.
Obs*: Exacerbationen ansågs vara svår när astman blev så mycket värre att patienten behövde sjukhusinläggning eller besök på akuten, eller systemisk steroidbehandling i mer än 3 dagar.
I en annan klinisk studie gav en engångsdos av beklometasondipropionat/formoterolfumarat en snabb bronkodilaterande effekt och en snabb lindring av symtom på dyspné vilket liknar effekten av salbutamol 200 mikrogram/dos hos astmatiska patienter då metakolinprovokation används för att ge bronkokonstriktion.
Pediatrisk population
I en 12-veckors studie på ungdomar med astma var beklometasondipropionat och formoterolfumarat 100/6 mikrogram inte överlägsen beklometasondipropionat i monoterapi, varken gällande parametrar för lungfunktion (primär variabel: förändring från baslinjen i PEF på morgonen före dos), sekundära effektvariabler eller kliniska utfallsmått.
Den bronkdilaterande effekten av en engångsdos av experimentell pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat med AeroChamber Plus till barn mellan 5 och 11 år med astma, utvärderades i jämförelse med den fria kombinationen av de marknadsförda substanserna beklometasondipropionat och formoterolfumarat. Det uppvisades icke-underlägsenhet för beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 jämfört med den fria kombinationen med avseende på genomsnittligt FEV1 utvärderat 12 timmar efter morgondosen då den lägre konfidensgränsen för 95 % KI för justerad genomsnittlig skillnad var –0,047 l större än den förplanerade gränsen för icke-underlägsenhet på –0,1 l.
Pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat med Aerochamber Plus till barn mellan 5 och 11 år med astma under en 12-veckorsperiod, uppvisade inte överlägsenhet jämfört med beklometasondipropionat i monoterapi och uppvisade inte icke-underlägsenhet jämfört med den fria kombinationen av beklometasondipropionat och formoterolfumarat med avseende på parametrar för lungfunktion (primärvariabel: förändring i FEV1 på morgonen före dos).
KOL
Effekten på lungfunktion och förekomsten av exacerbationer (definierad som orala steroidkurer och/eller antibiotikakurer och/eller sjukhusinläggning) hos patienter med svår KOL (30 % <FEV1 % <50 %) utvärderades i två studier som varade 48 veckor.
Den ena pivotala studien visade en signifikant förbättring av lungfunktionen (primär ändpunkt var förändring i FEV1 före dos) jämfört med formoterol efter 12 veckors behandling (justerad genomsnittlig skillnad mellan beklometasondipropionat/formoterolfumarat och formoterol: 69 ml) samt vid varje sjukhusbesök under hela behandlingsperioden (48 veckor). Studien visade en statistiskt signifikant minskning av det genomsnittliga antalet exacerbationer per patient/år (antalet exacerbationer, koprimär ändpunkt) vid behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterolbehandling (justerad genomsnittlig frekvens 0,80 jämfört med 1,12 i formoterolgruppen, justerat förhållande 0,72, p <0,001) under behandlingsperioden på 48 veckor hos totalt 1 199 patienter med svår KOL.
Dessutom förlängde beklometasondipropionat/formoterolfumarat tiden till den första exacerbationen på ett statistiskt signifikant sätt jämfört med formoterol. Överlägsenheten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterol bekräftades även vad gäller exacerbationsfrekvensen hos undergrupper av patienter som fick (cirka 50 % i varje behandlingsarm) eller inte fick samtidig behandling med tiotropiumbromid.
Den andra pivotala studien, som var en trearmad, randomiserad studie med parallella grupper och 718 patienter, bekräftade överlägsenheten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterolbehandling vad gäller förändring i FEV1 före dos i slutet av behandlingen (48 veckor) och visade icke-underlägsenhet av Aforbe jämfört med den fasta doskombinationen av budesonid/formoterol på samma parameter.
Den systemiska exponeringen av de aktiva substanserna beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination har jämförts med substanserna var för sig.
I en farmakokinetisk studie på friska försökspersoner behandlade med en enstaka dos av beklometasondipropionat/formoterolfumarat fast kombination (4 doser à 100/6 mikrogram) eller en enstaka dos av beklometasondipropionat freon (4 doser à 250 mikrogram) och formoterol HFA (4 doser à 6 mikrogram), var AUC för huvudmetaboliten (beklometason-17-monopropionat) av beklometasondipropionat och dess maximala plasmakoncentration 35 % respektive 19 % lägre med den fasta kombinationen än med den icke extrafina formuleringen av beklometasondipropionat freon. Däremot var absorptionshastigheten högre (0,5 kontra 2 h) med den fasta kombinationen jämfört med den icke extrafina formuleringen av beklometasondipropionat freon enbart.
För formoterol var maximal plasmakoncentration likartad mellan den fasta kombinationen och extempore-kombinationen, och den systemiska exponeringen var något högre efter administrering av beklometasondipropionat/formoterolfumarat än med extempore-kombinationen.
Data har inte visat på några farmakokinetiska eller farmakodynamiska (systemiska) interaktioner mellan beklometasondipropionat och formoterol.
Användning av AeroChamber Plus andningsbehållare ökade mängden beklometason-17-monopropionat (aktiv metabolit till beklometasondipropionat) och formoterol som deponerades i lungan med 41 % respektive 45 %, jämfört med användning av standardinhalator, i en studie på friska försökspersoner. Den totala systemiska exponeringen var oförändrad för formoterol, minskade med 10 % % för beklometason-17-monopropionat och ökade för oförändrat beklometasondipropionat.
En lungdepositionsstudie som utfördes på stabila KOL-patienter, friska försökspersoner och astmapatienter visade att i genomsnitt 33 % av den nominella dosen depositerades i lungorna hos KOL-patienter jämfört med 34 % % hos friska försökspersoner och 31 % hos astmapatienter. Exponeringen av beklometason-17-monopropionat och formoterol i plasma var jämförbar i alla tre grupper under 24 timmar efter inhalationen. Den totala exponeringen av beklometasondipropionat var högre hos KOL-patienter jämfört med astmapatienter och friska försökspersoner.
Pediatrisk population
En farmakokinetisk singeldosstudie visade att beklometasondipropionat och formoterolfumarat (4 spraydoser på 100/6 mikrogram) inte var bioekvivalent med den fria kombinationen av extrafin formulering av beklometasondipropionat och formoterol vid administrering till ungdomar mellan 12 och 17 år med astma. Detta resultat var oberoende av om en andningsbehållare (AeroChamber Plus) användes eller inte.
När andningsbehållare inte användes tyder tillgängliga data på en lägre maximal plasmakoncentration av inhalerad kortikosteroidkomponent från beklometasondipropionat och formoterolfumarat jämfört med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden för Cmax av beklometason-17-monopropionat [B17MP] 84,38 %, 90 % KI 70,22; 101,38).
När beklometasondipropionat och formoterolfumarat användes med en andningsbehållare ökade maximal plasmakoncentration av formoterol med cirka 68 % jämfört med den fria kombinationen (punktestimatkvot av justerade geometriska medelvärden för Cmax 168,41, 90 % KI 138,2; 205,2). Den kliniska signifikansen av dessa skillnader vid kronisk användning är okänd.
Total systemisk exponering (AUC0-t) av formoterol var ekvivalent med den för den fria kombinationen, oavsett om andningsbehållare användes eller inte. För beklometason-17-monopropionat påvisades ekvivalens endast när andningsbehållare inte användes, medan 90 % KI för AUC0-t var något utanför ekvivalensintervallet när andningsbehållare användes (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden 89,63 %, KI 79,93; 100,50).
Användning av beklometasondipropionat och formoterolfumarat utan andningsbehållare hos ungdomar producerade en lägre total systemisk exponering (AUC0-t) av beklometason-17-monopropionat eller ekvivalent för formoterol jämfört med den som observerats hos vuxna. Dessutom var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (Cmax) för båda substanserna lägre hos ungdomar än hos vuxna.
En farmakokinetisk singeldosstudie visade att pediatrisk experimentell formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos administrerad med AeroChamber Plus inte var bioekvivalent med en fri kombination av beklometasondipropionat och formoterol administrerat till barn i åldern 5 till 11 år med astma. Resultaten från studien indikerar en lägre AUC0-t och maximal plasmakoncentration av inhalerad kortikosteroidkomponent från beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 i jämförelse med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden för beklometason-17-monopropionat AUC0-t: 81 %, 90 % KI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90 % KI 70,1; 94,7). Total systemisk exponering (AUC0-t) av formoterol var ekvivalent med den för den fria kombinationen, medan Cmax var något lägre för beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 i jämförelse med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden 92 %, 90 % KI 78; 108).
Beklometasondipropionat
Beklometasondipropionat är en pro-drug med svag glukokortikoidreceptorbindande affinitet som hydrolyseras via esterasenzym till en aktiv metabolit, beklometason-17-monopropionat, vilken har en kraftigare topikal antiinflammatorisk aktivitet jämfört med beklometasondipropionat såsom pro-drug.
Absorption, distribution och metabolism
Inhalerat beklometasondipropionat absorberas snabbt via lungorna; före absorption sker en omfattande omvandling till dess aktiva metabolit beklometason-17-monopropionat via esterasenzym som finns i de flesta vävnader. Det systemiska upptaget av den aktiva metaboliten sker från lungorna (36 %) och från gastrointestinal absorption av den svalda dosen. Biotillgängligheten av svalt beklometasondipropionat är emellertid försumbar, försystemisk omvandling till beklometason-17-monopropionat resulterar i att 41 % av dosen absorberas som aktiv metabolit.
Ökningen av systemisk exponering är ungefärligen linjär i förhållande till inhalerad dos.
Den absoluta biotillgängligheten efter inhalation är ca 2 % respektive 62 % av den nominella dosen för oförändrat beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat. Efter intravenös administrering karakteriseras dispositionen av beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit av hög plasmaclearance (150 respektive 120 l/h) med en liten distributionsvolym vid steady state för beklometasondipropionat (20 l) och högre vävnadsdistribution för den aktiva metaboliten (424 l).
Plasmaproteinbindningen är medelhög.
Eliminering
Beklometasondipropionat utsöndras huvudsakligen via faeces, till största delen som polära metaboliter. Den renala utsöndringen av beklometasondipropionat och dess metaboliter är försumbar. De terminala halveringstiderna är 0,5 h respektive 2,7 h för beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat.
Särskilda patientgrupper
Farmakokinetiken för beklometasondipropionat hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats; men eftersom beklometasondipropionat genomgår en mycket snabb metabolism via esterasenzym som finns i tarmvätska, serum, lungor och lever, varvid de mer polära produkterna beklometason-21-monopropionat, beklometason-17-monopropionat och beklometason bildas, förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken och säkerhetsprofilen för beklometasondipropionat.
Eftersom beklometasondipropionat eller dess metaboliter inte har detekterats i urin, förväntas ingen ökning av systemisk exponering hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Formoterol
Absorption och distribution
Efter inhalation absorberas formoterol från både lungor och magtarmkanal. Fraktionen inhalerad dos som sväljs efter administrering med inhalationsspray kan variera mellan 60 % och 90 %. Minst 65 % av den svalda fraktionen absorberas från magtarmkanalen. Maximal plasmakoncentration av oförändrad substans inträffar inom 0,5–1 timme efter oral administrering. Plasmaproteinbindningen av formoterol är 61–64 % med 34 % bundet till albumin. Bindningsmättnad uppnåddes inte i det koncentrationsintervall som nåddes med terapeutiska doser. Halveringstiden för eliminering efter oral administrering är 2–3 timmar. Absorption av formoterol är linjär efter inhalation av 12–96 µg formoterolfumarat.
Metabolism
Formoterol metaboliseras till stor del och den viktigaste metaboliseringsvägen medför direkt konjugering vid fenol-hydroxyl-gruppen. Glukuronidsyra-konjugatet är inaktivt. Den näst viktigaste metaboliseringsvägen medför O-demetylering följt av konjugering av fenol-2’-hydroxylgruppen.
Cytokrom P450-isoenzymen CYP2D6, CYP2C19 och CYP2C9 är involverade i O-demetyleringen av formoterol. Huvuddelen av metabolismen verkar ske i levern. Formoterol hämmar inte CYP450-enzym vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.
Eliminering
Kumulativ renal utsöndring av formoterol efter en enstaka inhalation från pulverinhalator ökade linjärt i doseringsintervallet 12–96 µg. I genomsnitt utsöndrades 8 % respektive 25 % av dosen som oförändrad substans respektive total formoterol. Baserat på uppmätta plasmakoncentrationer hos 12 friska försökspersoner efter inhalation av en enstaka dos på 120 µg, bestämdes den genomsnittliga halveringstiden till 10 timmar. R,R- respektive S,S-enantiomererna representerade ca 40 % respektive 60 % av oförändrad substans i urinen. Det relativa förhållandet av de två enantiomererna förblev konstant för det studerade doseringsintervallet och det visades ingen relativ ackumulering av den ena eller andra enantiomeren efter upprepad dosering.
Efter oral användning (40–80 µg) hos friska försökspersoner återfanns 6–10 % av dosen som oförändrad aktiv substans i urin; upp till 8 % av dosen återfanns som glukuronid.
Totalt 67 % av en oral dos formoterol utsöndras i urin (huvudsakligen som metaboliter) och resten i faeces. Renalt clearance av formoterol är 150 ml/min.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt lever-/njurfunktion: Formoterols farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Eftersom formoterol elimineras till största delen genom levermetabolism kan dock ökad exponering förväntas hos patienter med svår levercirros.
Toxicitet som observerats i djurstudier med beklometasondipropionat och formoterol, gett i kombination eller var för sig, var huvudsakligen effekter relaterade till förstärkt farmakologisk aktivitet. De är relaterade till den immunsuppressiva aktiviteten av beklometasondipropionat och till de kända kardiovaskulära effekterna av formoterol, huvudsakligen observerade hos hund. Varken ökning av toxicitet eller oväntade fynd observerades efter administrering av kombinationen.
Reproduktionsstudier i råttor har visat dosberoende effekter. Kombinationen associerades med minskad fertilitet hos honråttor och embryofetal toxicitet. Det är känt att höga doser kortikosteroider till dräktiga djur kan ge upphov till missbildningar av olika slag såsom gomspaltor och intrauterin tillväxthämning, och det är sannolikt att effekter som visats med beklometasondipropionat/formoterol-kombinationen orsakades av beklometasondipropionat. Dessa effekter noterades endast vid hög systemexponering för den aktiva metaboliten beklometason-17-monopropionat (200 gånger förväntad plasmanivå hos patienter). Dessutom har förlängd gestation och förlossning visats i djurstudier, detta är effekter som är knutna till den kända tokolytiska effekten av beta2-sympatomimetika. Dessa effekter noterades när formoterols plasmanivåer hos moderdjuret var lägre än de som förväntas hos patienter behandlade med beklometasondipropionat/formoterolfumarat.
Gentoxicitetsstudier utförda med beklometasondipropionat/formoterol-kombinationen indikerar inte mutagen potential. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med den föreslagna kombinationen. Emellertid har data för substanserna var för sig inte indikerat någon potentiell risk för karcinogenicitet hos människa.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa beträffande den freonfria drivgasen HFA-134a.
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika, inhalationsmedel, adrenergika i kombination med kortikosteroider eller andra läkemedel, exkl. antikolinergika ATC-kod: R03AK08
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt
Aforbe innehåller beklometasondipropionat och formoterol. Dessa två aktiva substanser har olika verkningsmekanism. I likhet med andra kombinationer av inhalationskortikosteroider och beta2-agonister har additiva effekter visats med avseende på reduktion av astmaexacerbationer.
Beklometasondipropionat
Beklometasondipropionat som inhalation i rekommenderade doser har en glukokortikoid antiinflammatorisk effekt i lungorna, vilket resulterar i minskade astmasymtom och exacerbationer med färre biverkningar än vid systemisk administrering av kortikosteroider.
Formoterol
Formoterol är en selektiv beta2-adrenoceptoragonist, som ger en avslappning av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med reversibel luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är snabb med ett effekttillslag inom 1–3 minuter efter inhalation och har en varaktighet om 12 timmar efter en engångsdos.
ASTMA
Klinisk effekt av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling
I kliniska studier på vuxna har tillägg av formoterol till beklometasondipropionat förbättrat astmasymtom och lungfunktion samt reducerat antalet exacerbationer.
I en 24-veckors studie av lungfunktion var beklometasondipropionat/formoterolfumarat minst likvärdig jämfört med den fria kombinationen av beklometasondipropionat och formoterol, och bättre än behandling med enbart beklometasondipropionat.
Klinisk effekt av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls- och vidbehovsbehandling
1 701 patienter med astma deltog i en 48-veckors studie med parallella grupper. I studien jämfördes effekten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling (1 inhalation två gånger dagligen) och vidbehovsbehandling (totalt upp till 8 sprayningar per dag) med beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling (1 inhalation två gånger dagligen) plus salbutamol vidbehovsbehandling hos vuxna patienter med okontrollerad moderat till svår astma. Beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls-och vidbehovsbehandling gav en signifikant längre tid till första svåra exacerbationen (*) jämfört med beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhållsbehandling plus salbutamol vidbehovsbehandling (p <0,001 för både ITT och PP populationen). Antalet svåra exacerbationer (patient/år) var signifikant lägre i gruppen som fick underhålls- och vidbehovsbehandling (0,1476) jämfört med salbutamolgruppen (0,2239) (statistiskt signifikant minskning: p <0,001). Patienter i gruppen som fick beklometasondipropionat/formoterolfumarat underhålls- och vidbehovsbehandling uppnådde en kliniskt signifikant förbättring av astmakontroll. Både det genomsnittliga antalet vid behovs-inhalationer per dag och andel patienter som använder vidbehovsbehandling minskade på samma sätt i båda grupperna.
Obs*: Exacerbationen ansågs vara svår när astman blev så mycket värre att patienten behövde sjukhusinläggning eller besök på akuten, eller systemisk steroidbehandling i mer än 3 dagar.
I en annan klinisk studie gav en engångsdos av beklometasondipropionat/formoterolfumarat en snabb bronkodilaterande effekt och en snabb lindring av symtom på dyspné vilket liknar effekten av salbutamol 200 mikrogram/dos hos astmatiska patienter då metakolinprovokation används för att ge bronkokonstriktion.
Pediatrisk population
I en 12-veckors studie på ungdomar med astma var beklometasondipropionat och formoterolfumarat 100/6 mikrogram inte överlägsen beklometasondipropionat i monoterapi, varken gällande parametrar för lungfunktion (primär variabel: förändring från baslinjen i PEF på morgonen före dos), sekundära effektvariabler eller kliniska utfallsmått.
Den bronkdilaterande effekten av en engångsdos av experimentell pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat med AeroChamber Plus till barn mellan 5 och 11 år med astma, utvärderades i jämförelse med den fria kombinationen av de marknadsförda substanserna beklometasondipropionat och formoterolfumarat. Det uppvisades icke-underlägsenhet för beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 jämfört med den fria kombinationen med avseende på genomsnittligt FEV1 utvärderat 12 timmar efter morgondosen då den lägre konfidensgränsen för 95 % KI för justerad genomsnittlig skillnad var –0,047 l större än den förplanerade gränsen för icke-underlägsenhet på –0,1 l.
Pediatrisk formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos, administrerat med Aerochamber Plus till barn mellan 5 och 11 år med astma under en 12-veckorsperiod, uppvisade inte överlägsenhet jämfört med beklometasondipropionat i monoterapi och uppvisade inte icke-underlägsenhet jämfört med den fria kombinationen av beklometasondipropionat och formoterolfumarat med avseende på parametrar för lungfunktion (primärvariabel: förändring i FEV1 på morgonen före dos).
KOL
Effekten på lungfunktion och förekomsten av exacerbationer (definierad som orala steroidkurer och/eller antibiotikakurer och/eller sjukhusinläggning) hos patienter med svår KOL (30 % <FEV1 % <50 %) utvärderades i två studier som varade 48 veckor.
Den ena pivotala studien visade en signifikant förbättring av lungfunktionen (primär ändpunkt var förändring i FEV1 före dos) jämfört med formoterol efter 12 veckors behandling (justerad genomsnittlig skillnad mellan beklometasondipropionat/formoterolfumarat och formoterol: 69 ml) samt vid varje sjukhusbesök under hela behandlingsperioden (48 veckor). Studien visade en statistiskt signifikant minskning av det genomsnittliga antalet exacerbationer per patient/år (antalet exacerbationer, koprimär ändpunkt) vid behandling med beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterolbehandling (justerad genomsnittlig frekvens 0,80 jämfört med 1,12 i formoterolgruppen, justerat förhållande 0,72, p <0,001) under behandlingsperioden på 48 veckor hos totalt 1 199 patienter med svår KOL.
Dessutom förlängde beklometasondipropionat/formoterolfumarat tiden till den första exacerbationen på ett statistiskt signifikant sätt jämfört med formoterol. Överlägsenheten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterol bekräftades även vad gäller exacerbationsfrekvensen hos undergrupper av patienter som fick (cirka 50 % i varje behandlingsarm) eller inte fick samtidig behandling med tiotropiumbromid.
Den andra pivotala studien, som var en trearmad, randomiserad studie med parallella grupper och 718 patienter, bekräftade överlägsenheten av beklometasondipropionat/formoterolfumarat jämfört med formoterolbehandling vad gäller förändring i FEV1 före dos i slutet av behandlingen (48 veckor) och visade icke-underlägsenhet av Aforbe jämfört med den fasta doskombinationen av budesonid/formoterol på samma parameter.
Den systemiska exponeringen av de aktiva substanserna beklometasondipropionat och formoterol i fast kombination har jämförts med substanserna var för sig.
I en farmakokinetisk studie på friska försökspersoner behandlade med en enstaka dos av beklometasondipropionat/formoterolfumarat fast kombination (4 doser à 100/6 mikrogram) eller en enstaka dos av beklometasondipropionat freon (4 doser à 250 mikrogram) och formoterol HFA (4 doser à 6 mikrogram), var AUC för huvudmetaboliten (beklometason-17-monopropionat) av beklometasondipropionat och dess maximala plasmakoncentration 35 % respektive 19 % lägre med den fasta kombinationen än med den icke extrafina formuleringen av beklometasondipropionat freon. Däremot var absorptionshastigheten högre (0,5 kontra 2 h) med den fasta kombinationen jämfört med den icke extrafina formuleringen av beklometasondipropionat freon enbart.
För formoterol var maximal plasmakoncentration likartad mellan den fasta kombinationen och extempore-kombinationen, och den systemiska exponeringen var något högre efter administrering av beklometasondipropionat/formoterolfumarat än med extempore-kombinationen.
Data har inte visat på några farmakokinetiska eller farmakodynamiska (systemiska) interaktioner mellan beklometasondipropionat och formoterol.
Användning av AeroChamber Plus andningsbehållare ökade mängden beklometason-17-monopropionat (aktiv metabolit till beklometasondipropionat) och formoterol som deponerades i lungan med 41 % respektive 45 %, jämfört med användning av standardinhalator, i en studie på friska försökspersoner. Den totala systemiska exponeringen var oförändrad för formoterol, minskade med 10 % % för beklometason-17-monopropionat och ökade för oförändrat beklometasondipropionat.
En lungdepositionsstudie som utfördes på stabila KOL-patienter, friska försökspersoner och astmapatienter visade att i genomsnitt 33 % av den nominella dosen depositerades i lungorna hos KOL-patienter jämfört med 34 % % hos friska försökspersoner och 31 % hos astmapatienter. Exponeringen av beklometason-17-monopropionat och formoterol i plasma var jämförbar i alla tre grupper under 24 timmar efter inhalationen. Den totala exponeringen av beklometasondipropionat var högre hos KOL-patienter jämfört med astmapatienter och friska försökspersoner.
Pediatrisk population
En farmakokinetisk singeldosstudie visade att beklometasondipropionat och formoterolfumarat (4 spraydoser på 100/6 mikrogram) inte var bioekvivalent med den fria kombinationen av extrafin formulering av beklometasondipropionat och formoterol vid administrering till ungdomar mellan 12 och 17 år med astma. Detta resultat var oberoende av om en andningsbehållare (AeroChamber Plus) användes eller inte.
När andningsbehållare inte användes tyder tillgängliga data på en lägre maximal plasmakoncentration av inhalerad kortikosteroidkomponent från beklometasondipropionat och formoterolfumarat jämfört med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden för Cmax av beklometason-17-monopropionat [B17MP] 84,38 %, 90 % KI 70,22; 101,38).
När beklometasondipropionat och formoterolfumarat användes med en andningsbehållare ökade maximal plasmakoncentration av formoterol med cirka 68 % jämfört med den fria kombinationen (punktestimatkvot av justerade geometriska medelvärden för Cmax 168,41, 90 % KI 138,2; 205,2). Den kliniska signifikansen av dessa skillnader vid kronisk användning är okänd.
Total systemisk exponering (AUC0-t) av formoterol var ekvivalent med den för den fria kombinationen, oavsett om andningsbehållare användes eller inte. För beklometason-17-monopropionat påvisades ekvivalens endast när andningsbehållare inte användes, medan 90 % KI för AUC0-t var något utanför ekvivalensintervallet när andningsbehållare användes (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden 89,63 %, KI 79,93; 100,50).
Användning av beklometasondipropionat och formoterolfumarat utan andningsbehållare hos ungdomar producerade en lägre total systemisk exponering (AUC0-t) av beklometason-17-monopropionat eller ekvivalent för formoterol jämfört med den som observerats hos vuxna. Dessutom var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (Cmax) för båda substanserna lägre hos ungdomar än hos vuxna.
En farmakokinetisk singeldosstudie visade att pediatrisk experimentell formulering av beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 mikrogram per spraydos administrerad med AeroChamber Plus inte var bioekvivalent med en fri kombination av beklometasondipropionat och formoterol administrerat till barn i åldern 5 till 11 år med astma. Resultaten från studien indikerar en lägre AUC0-t och maximal plasmakoncentration av inhalerad kortikosteroidkomponent från beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 i jämförelse med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden för beklometason-17-monopropionat AUC0-t: 81 %, 90 % KI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90 % KI 70,1; 94,7). Total systemisk exponering (AUC0-t) av formoterol var ekvivalent med den för den fria kombinationen, medan Cmax var något lägre för beklometasondipropionat och formoterolfumarat 50/6 i jämförelse med den fria kombinationen (punktestimatkvoter av justerade geometriska medelvärden 92 %, 90 % KI 78; 108).
Beklometasondipropionat
Beklometasondipropionat är en pro-drug med svag glukokortikoidreceptorbindande affinitet som hydrolyseras via esterasenzym till en aktiv metabolit, beklometason-17-monopropionat, vilken har en kraftigare topikal antiinflammatorisk aktivitet jämfört med beklometasondipropionat såsom pro-drug.
Absorption, distribution och metabolism
Inhalerat beklometasondipropionat absorberas snabbt via lungorna; före absorption sker en omfattande omvandling till dess aktiva metabolit beklometason-17-monopropionat via esterasenzym som finns i de flesta vävnader. Det systemiska upptaget av den aktiva metaboliten sker från lungorna (36 %) och från gastrointestinal absorption av den svalda dosen. Biotillgängligheten av svalt beklometasondipropionat är emellertid försumbar, försystemisk omvandling till beklometason-17-monopropionat resulterar i att 41 % av dosen absorberas som aktiv metabolit.
Ökningen av systemisk exponering är ungefärligen linjär i förhållande till inhalerad dos.
Den absoluta biotillgängligheten efter inhalation är ca 2 % respektive 62 % av den nominella dosen för oförändrat beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat. Efter intravenös administrering karakteriseras dispositionen av beklometasondipropionat och dess aktiva metabolit av hög plasmaclearance (150 respektive 120 l/h) med en liten distributionsvolym vid steady state för beklometasondipropionat (20 l) och högre vävnadsdistribution för den aktiva metaboliten (424 l).
Plasmaproteinbindningen är medelhög.
Eliminering
Beklometasondipropionat utsöndras huvudsakligen via faeces, till största delen som polära metaboliter. Den renala utsöndringen av beklometasondipropionat och dess metaboliter är försumbar. De terminala halveringstiderna är 0,5 h respektive 2,7 h för beklometasondipropionat respektive beklometason-17-monopropionat.
Särskilda patientgrupper
Farmakokinetiken för beklometasondipropionat hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats; men eftersom beklometasondipropionat genomgår en mycket snabb metabolism via esterasenzym som finns i tarmvätska, serum, lungor och lever, varvid de mer polära produkterna beklometason-21-monopropionat, beklometason-17-monopropionat och beklometason bildas, förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken och säkerhetsprofilen för beklometasondipropionat.
Eftersom beklometasondipropionat eller dess metaboliter inte har detekterats i urin, förväntas ingen ökning av systemisk exponering hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Formoterol
Absorption och distribution
Efter inhalation absorberas formoterol från både lungor och magtarmkanal. Fraktionen inhalerad dos som sväljs efter administrering med inhalationsspray kan variera mellan 60 % och 90 %. Minst 65 % av den svalda fraktionen absorberas från magtarmkanalen. Maximal plasmakoncentration av oförändrad substans inträffar inom 0,5–1 timme efter oral administrering. Plasmaproteinbindningen av formoterol är 61–64 % med 34 % bundet till albumin. Bindningsmättnad uppnåddes inte i det koncentrationsintervall som nåddes med terapeutiska doser. Halveringstiden för eliminering efter oral administrering är 2–3 timmar. Absorption av formoterol är linjär efter inhalation av 12–96 µg formoterolfumarat.
Metabolism
Formoterol metaboliseras till stor del och den viktigaste metaboliseringsvägen medför direkt konjugering vid fenol-hydroxyl-gruppen. Glukuronidsyra-konjugatet är inaktivt. Den näst viktigaste metaboliseringsvägen medför O-demetylering följt av konjugering av fenol-2’-hydroxylgruppen.
Cytokrom P450-isoenzymen CYP2D6, CYP2C19 och CYP2C9 är involverade i O-demetyleringen av formoterol. Huvuddelen av metabolismen verkar ske i levern. Formoterol hämmar inte CYP450-enzym vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.
Eliminering
Kumulativ renal utsöndring av formoterol efter en enstaka inhalation från pulverinhalator ökade linjärt i doseringsintervallet 12–96 µg. I genomsnitt utsöndrades 8 % respektive 25 % av dosen som oförändrad substans respektive total formoterol. Baserat på uppmätta plasmakoncentrationer hos 12 friska försökspersoner efter inhalation av en enstaka dos på 120 µg, bestämdes den genomsnittliga halveringstiden till 10 timmar. R,R- respektive S,S-enantiomererna representerade ca 40 % respektive 60 % av oförändrad substans i urinen. Det relativa förhållandet av de två enantiomererna förblev konstant för det studerade doseringsintervallet och det visades ingen relativ ackumulering av den ena eller andra enantiomeren efter upprepad dosering.
Efter oral användning (40–80 µg) hos friska försökspersoner återfanns 6–10 % av dosen som oförändrad aktiv substans i urin; upp till 8 % av dosen återfanns som glukuronid.
Totalt 67 % av en oral dos formoterol utsöndras i urin (huvudsakligen som metaboliter) och resten i faeces. Renalt clearance av formoterol är 150 ml/min.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt lever-/njurfunktion: Formoterols farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Eftersom formoterol elimineras till största delen genom levermetabolism kan dock ökad exponering förväntas hos patienter med svår levercirros.
Toxicitet som observerats i djurstudier med beklometasondipropionat och formoterol, gett i kombination eller var för sig, var huvudsakligen effekter relaterade till förstärkt farmakologisk aktivitet. De är relaterade till den immunsuppressiva aktiviteten av beklometasondipropionat och till de kända kardiovaskulära effekterna av formoterol, huvudsakligen observerade hos hund. Varken ökning av toxicitet eller oväntade fynd observerades efter administrering av kombinationen.
Reproduktionsstudier i råttor har visat dosberoende effekter. Kombinationen associerades med minskad fertilitet hos honråttor och embryofetal toxicitet. Det är känt att höga doser kortikosteroider till dräktiga djur kan ge upphov till missbildningar av olika slag såsom gomspaltor och intrauterin tillväxthämning, och det är sannolikt att effekter som visats med beklometasondipropionat/formoterol-kombinationen orsakades av beklometasondipropionat. Dessa effekter noterades endast vid hög systemexponering för den aktiva metaboliten beklometason-17-monopropionat (200 gånger förväntad plasmanivå hos patienter). Dessutom har förlängd gestation och förlossning visats i djurstudier, detta är effekter som är knutna till den kända tokolytiska effekten av beta2-sympatomimetika. Dessa effekter noterades när formoterols plasmanivåer hos moderdjuret var lägre än de som förväntas hos patienter behandlade med beklometasondipropionat/formoterolfumarat.
Gentoxicitetsstudier utförda med beklometasondipropionat/formoterol-kombinationen indikerar inte mutagen potential. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med den föreslagna kombinationen. Emellertid har data för substanserna var för sig inte indikerat någon potentiell risk för karcinogenicitet hos människa.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa beträffande den freonfria drivgasen HFA-134a.
Måste förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC) i högst 18 månader.
Efter utlämnande till patient
Förvaras vid högst 25 ºC i högst 3 månader.
Multipelförpackningen innehåller två inhalatorer med 120 doser.
Före utlämnande till patient:
Måste förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC).
Efter utlämnande till patient:
Patienten ska informeras att båda behållarna ska förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC) före användning.
När en behållare har tagits ut ur kylskåpet och öppnats för användning kan den förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) under användning. Ska användas i högst tre månader, men aldrig längre än utgångsdatumet som anges på kartongen eller etiketten.
Behållaren innehåller en trycksatt vätska. Utsätt den inte för temperaturer högre än 50 °C. Stick inte hål på behållaren.
Beredningen tillhandahålls i en fluorvätepolymeriserad aluminiumbehållare som är förseglad med en doseringsventil. Behållaren är i en vit plastinhalator med rosa skyddshylsa. Inhalatorn har en integrerad dosräknare som exakt räknar ner varje avgiven spraydos och visar var 20:e spraydos.
Förpackningsstorlek:
1 trycksatt behållare som ger 120 spraydoser motsvarande 9,3 g inhalationslösning.
eller
2 trycksatta behållare som ger 120 spraydoser motsvarande 9,3 g inhalationslösning
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
För apoteket
Ange datum för utlämnande till patienten på förpackningen.
Säkerställ att det är minst 3 månader mellan expeditionsdatum och utgångsdatum som är tryckt på förpackningen.
Vattenfri etanol
Vatten för injektionsvätskor
Maleinsyra
Norfluran (HFA-134a)
Ej relevant.
21 månader.
Hållbarhet före utlämnande: 18 månader
Hållbarhet efter utlämnande: 3 månader
Enkelförpackningen innehåller en inhalator med 120 doser.
Före utlämnande till patient
Måste förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC) i högst 18 månader.
Efter utlämnande till patient
Förvaras vid högst 25 ºC i högst 3 månader.
Multipelförpackningen innehåller två inhalatorer med 120 doser.
Före utlämnande till patient:
Måste förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC).
Efter utlämnande till patient:
Patienten ska informeras att båda behållarna ska förvaras upprätt i kylskåp (2–8 ºC) före användning.
När en behållare har tagits ut ur kylskåpet och öppnats för användning kan den förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) under användning. Ska användas i högst tre månader, men aldrig längre än utgångsdatumet som anges på kartongen eller etiketten.
Behållaren innehåller en trycksatt vätska. Utsätt den inte för temperaturer högre än 50 °C. Stick inte hål på behållaren.
Beredningen tillhandahålls i en fluorvätepolymeriserad aluminiumbehållare som är förseglad med en doseringsventil. Behållaren är i en vit plastinhalator med rosa skyddshylsa. Inhalatorn har en integrerad dosräknare som exakt räknar ner varje avgiven spraydos och visar var 20:e spraydos.
Förpackningsstorlek:
1 trycksatt behållare som ger 120 spraydoser motsvarande 9,3 g inhalationslösning.
eller
2 trycksatta behållare som ger 120 spraydoser motsvarande 9,3 g inhalationslösning
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
För apoteket
Ange datum för utlämnande till patienten på förpackningen.
Säkerställ att det är minst 3 månader mellan expeditionsdatum och utgångsdatum som är tryckt på förpackningen.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
