Clindamycin Abcur, Injektions-/infusionsvätska, lösning 150 mg/ml

4.1Terapeutiska indikationer

Clindamycin Abcur är avsett för behandling av följande svåra infektioner orsakade av känsliga mikroorganismer (se avsnitt 5.1) hos vuxna och barn äldre än 12 år

• Skelett- och ledinfektioner såsom osteomyelit och septisk artrit orsakade av stafylokocker.

• Kronisk sinuit orsakad av anaeroba bakterier.

• Infektioner i nedre luftvägarna såsom:

  • aspirationspneumoni, lungabscess, nekrotiserande pneumoni och empyem

    Vid misstänkta polymikrobiella lunginfektioner ska läkemedel med tillräcklig effekt mot gramnegativa bakterier ges i kombination för att den ska täcka eventuella gramnegativa bakterier.

• Komplicerade intraabdominella infektioner så som peritonit och bukabscess där behandlingen med klindamycin ska kombineras med ett antibiotikum med god effekt mot aeroba gramnegativa bakterier.

• Bäckeninfektioner och genitala infektioner hos kvinnor såsom bäckeninflammation, endometrit, perivaginala infektioner, tuboovariala abscesser, salpingit och cellulit i bäckenet i kombination med ett annat antibiotikum med god effekt mot aeroba gramnegativa bakterier.

• Hud och mjukdelsinfektioner.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna och ungdomar äldre än 12 år:

• för behandling av svåra infektioner (såsom intraabdominella infektioner, bäckeninfektioner hos kvinnor eller andra svåra infektioner):

  1 800–2 700 mg/dag klindamycin uppdelat på 2–3 lika stora doser, i allmänhet i kombination med ett antibiotikum med god effekt mot aeroba gramnegativa bakterier

• för behandling av mindre komplicerade infektioner:

  1 200–1 800 mg/dag klindamycin uppdelat på 2–4 lika stora doser.

Den maximala dagliga dosen till vuxna och ungdomar äldre än 12 år är vanligtvis 2 700 mg klindamycin uppdelat på 2–3 lika stora doser. Doser upp till 4 800 mg/dag har getts vid livshotande infektioner.

Barn äldre än 1 månad upp till 12 år

För användning till barn rekommenderas andra läkemedel.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, linkomycin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Clindamycin Abcur ska endast användas för behandling av allvarliga eller livshotande infektioner. När användning av läkemedlet övervägs bör läkaren beakta typen av infektion och vilken risk en eventuell diarré kan innebära, eftersom fall av kolit har rapporterats under behandling eller upp till två eller tre veckor efter användning av klindamycin. Denna sjukdom förekommer mer sannolikt hos äldre patienter eller försvagade patienter som har genomgått en ansträngande behandling.

Svåra överkänslighetsreaktioner, inklusive svåra hudreaktioner såsom läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), Stevens‑Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) har rapporterats hos patienter som får behandling med klindamycin. Om en överkänslighetsreaktion eller en svår hudreaktion uppkommer ska klindamycin sättas ut och lämplig behandling initieras (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Försiktighet ska iakttas hos patienter:

• med nedsatt lever- och njurfunktion (se avsnitt 4.2)

• med störningar i neuromuskulär överföring (myasthenia gravis, Parkinsons sjukdom osv.) eller som tidigare har haft gastrointestinala störningar (t.ex. tidigare tjocktarmsinflammation)

• med atopiska sjukdomar.

Svåra allergiska reaktioner kan förekomma även efter den första användningen. I detta fall måste behandling med Clindamycin Abcur avbrytas omedelbart och de normala nödåtgärderna bör genomföras.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vitamin K‑antagonister

Förhöjda mätresultat på koagulationstester (PT/INR) och/eller blödningar har rapporterats hos patienter som behandlats med klindamycin i kombination med en vitamin K‑antagonist (t.ex. warfarin, acenokumarol och fluindion). Därför ska mätresultat från koagulationstester följas noga hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister.

Det finns korsresistens hos patogener mot klindamycin och lincomycin.

Klindamycin har visat sig ha neuromuskulärt blockerande egenskaper som kan förstärka effekten av andra neuromuskulära blockerare. Det ska således användas med försiktighet hos patienter som får sådana medel.

Klindamycin metaboliseras främst av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5 till den huvudsakliga metaboliten klindamycinsulfoxid och den mindre metaboliten N-desmetylklindamycin. CYP3A4- och CYP3A5-hämmare kan därför öka koncentrationen av klindamycin i plasma. Exempel på starka CYP3A4-hämmare är itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir och kobicistat. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av klindamycin och starka CYP3A4‑hämmare. Inducerare av dessa enzymer kan öka clearance av klindamycin, vilket resulterar i en lägre plasmakoncentration. I en prospektiv studie med oralt administrerat klindamycin minskade den lägsta koncentrationen av klindamycin med 80 % vid samtidig användning av rifampicin som är en stark CYP3A4-inducerare. Vid samtidig användning av klindamycin och starka CYP3A4-inducerare som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital ska patienten övervakas avseende försämrad behandlingseffekt.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Orala och sukbutana reproduktionstoxikologiska studier på råtta och kanin visade inga tecken på nedsatt fertilitet eller fosterskada efter administrering av klindamycin, förutom vid doser som orsakade maternell toxicitet. Reproduktionstoxikologiska studier på djur är inte alltid prediktiva för humant svar.

I en stor studie på gravida kvinnor där man undersökte cirka 650 nyfödda som exponerats under graviditetens första trimester sågs ingen ökad missbildningsfrekvens. Det finns dock otillräckliga data om säkerheten av klindamycin under graviditeten.

Klindamycin passerar över placentan hos människa. Det antas att koncentrationer med terapeutisk effekt kan nå fostret. Vid användning under graviditet ska fördelarna och riskerna noggrant övervägas.

Amning

Oralt och parenteralt administrerad klindamycin har återfunnits i bröstmjölk i en koncentration som varierar från 0,7 till 3,8 mikrogram/ml. På grund av risken för sensibilisering eller biverkningar på tarmflora hos barn som ammas ska ammande mödrar inte behandlas med Clindamycin Abcur.

Om behandling av en ammande kvinna med Clindamycin Abcur är nödvändig, ska amningen avslutas.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Clindamycin Abcur har mindre till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomsten av vissa biverkningar (såsom yrsel, sömnighet och huvudvärk) kan dock försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner samt försämra reaktionsförmågan.

4.8Biverkningar

I tabellen nedan anges biverkningar som identifierats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning per organsystem och frekvens. Frekvensen av de biverkningar som anges nedan har definierats enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvens presenteras biverkningar efter fallande allvarlighetsgrad.

*Biverkningar identifierade efter godkännandet för försäljning

# Se avsnitt 4.4.

§ Sällsynta uppkomster har rapporterats efter för snabb intravenös administrering (se avsnitt 4.2).

4.9Överdosering

Inga symtom på överdosering har ännu observerats. Hemodialys och peritonealdialys är inte effektiva metoder för att avlägsna klindamycin ur serum. Det finns ingen känd specifik antidot. Eftersom Clindamycin Abcur administreras intravenöst eller intramuskulärt är magsköljning inte till någon nytta.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk; makrolider, linkosamider och streptograminer; linkosamider, ATC-kod: J01 FF01

Verkningsmekanism

Klindamycin binder vid den bakteriella ribosomens 50S-subenhet på ett liknande sätt som makrolider såsom erytromycin och hämmar de tidiga stadierna av proteinsyntesen. Klindamycins verkan är framför allt bakteriostatisk, även om höga koncentrationer kan ha långsam baktericid verkan på känsliga stammar.

Farmakodynamisk effekt

Effekten är i huvudsak beroende av den tid som den aktiva substansen överskrider den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den infekterande organismen.

Resistensmekanism

Resistens mot klindamycin kan bero på följande mekanismer:

Resistens hos stafylokocker och streptokocker baserar sig ofta på ökad bindning av metylgrupper till 23S rRNA (så kallad konstitutiv MLSB-resistens), vilket leder till en kraftig minskning av klindamycins bindningsaffinitet till ribosomen.

Majoriteten av meticillinresistant S. aureus (MRSA) uppvisar konstitutiv MLSB-resistens och är därför resistent mot klindamycin. Infektioner som orsakas av makrolidresistenta stafylokocker ska inte behandlas med klindamycin, inte ens vid påvisad känslighet in vitro, eftersom behandling kan leda till urval av mutanter med konstitutiv MLSB-resistens.

Stammar med konstitutiv MLSB-resistens uppvisar fullständig korsresistens mellan klindamycin och linkomycin, makrolider (t.ex. azitromycin, klaritromycin, erytromycin, roxitromycin, spiramycin) och streptogramin B.

Brytpunkter

Följande minsta inhiberande koncentrationer för känsliga och resistenta bakterier har fastställts:

EUCAST brytpunkter (version 8.1, gäller från 2018-05-15)

Brytpunkter

¹ Inducerbar klindamycinresistens kan påvisas genom antagonistisk verkan av makrolider på klindamycinaktivitet. Om ingen antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som känslig. Om antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som resistent och tillägg av följande kommentar övervägas: "Klindamycin kan fortfarande användas för kortvarig behandling av mindre allvarliga hud och mjukdelsinfektioner eftersom utveckling av konstitutiv resistens är osannolik under sådan behandling”.

² Den kliniska betydelsen av inducerbar klindamycinresistens vid kombinationsbehandling av svår infektion orsakad av S. pyogenes är inte känd.

³ Inducerbar klindamycinresistens kan påvisas genom antagonistisk verkan av makrolider på klindamycinaktivitet. Om ingen antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som känslig. Om antagonistisk verkan ses bör patogenen rapporteras som resistent.

Prevalensen av förvärvad resistens

Prevalensen av förvärvad resistens hos en art kan variera geografiskt och över tid. Lokal information om resistens är därför önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Specialisthjälp bör sökas vid behov när den lokala prevalensen är sådan att läkemedlets användbarhet är tveksam vid åtminstone vissa typer av infektioner. Särskilt då det gäller svåra infektioner eller då behandlingen misslyckats rekommenderas mikrobiologisk diagnos, vilket omfattar identifiering av den patogena organismen och dess känslighet för klindamycin.

Prevalensen av förvärvad resistens i Europa baserat på data för de senaste fem åren från nationella tyska resistensövervakningsprojekt och studier (Z.A.R.S. januari 2017).

Vanligen känsliga arter

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Actinomyces israelii °

Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokocker tillhörande viridansgruppen^ °

Anaeroba mikroorganismer

Bacteroides spp.° (förutom B. fragilis)

Clostridium perfringens °

Fusobacterium spp.°

Peptoniphilus spp.°

Peptostreptococcus spp.°

Prevotella spp.°

Propionibacterium spp. °

Veillonella spp.°

Andra mikroorganismer

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Gardnerella vaginalis°

Mycoplasma hominis°

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (meticillinresistanta)+

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Moraxella catarrhalis$

Anaeroba mikroorganismer

Bacteroides fragilis

Naturligt resistenta organismer

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaeroba mikroorganismer

Clostridium difficile

Andra mikroorganismer

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

° Inga uppdaterade data fanns tillgängliga när tabellerna offentliggjordes. Baserat på primär litteratur, vetenskaplig standardlitteratur och behandlingsrekommendationer antas arterna vara känsliga.

$ Hos de flesta isolat visar den naturliga känsligheten intermediär resistens.

+ Åtminstone ett område där förekomsten av resistens är högre än 50 %.

^ Samlingsnamn för en heterogen grupp av streptokockarter. Förekomsten av resistens kan variera beroende på streptokockarter.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Klindamycin distribueras i stor omfattning intracellulärt (i kroppsvätskor och vävnader, inklusive skelett). Den intracellulära koncentrationen är 10-50 gånger högre än den extracellulära. Inga signifikanta koncentrationer av klindamycin uppnås i cerebrospinalvätskan, även i närvaro av inflammerade hjärnhinnor. Klindamycin är till 92-94 % bundet till plasmaproteiner och har god penetration i de flesta vävnader. Substansen passerar placentan men inte en normal blod-hjärnbarriär.

Metabolism

Majoriteten av klindamycin metaboliseras. In vitro-studier visade att klindamycin primärt metaboliseras av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP3A5, då klindamycinsulfoxid och den mindre metaboliten N-desmetylklindamycin bildas.

Eliminering

Klindamycin utsöndras också i aktiv form huvudsakligen via galla (10 %) och avföringen (3,6 %) men till viss del även via urinen; den återstående mängden utsöndras som biologiskt inaktiva metaboliter. Efter oral administrering är halveringstiden cirka 2,4 timmar.

Särskilda populationer

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Symtom på förgiftning är minskad aktivitet hos djuren och kramper.

Efter upprepade (intramuskulära) doser av klindamycin till hundar rapporterades en ökning av ASAT och ALAT och även en lätt ökning av levervikten utan morfologiska förändringar. Långvarig administrering av klindamycin till hundar orsakade skador på magslemhinnan och gallblåsan.

Efter intramuskulär och subkutan administrering observerades lokala reaktioner vid injektionsstället (inflammationer, blödningar och vävnadsskada), men koncentrationen av den administrerade lösningen var avsevärt högre än den maximala terapeutiska koncentrationen.

Mutagenicitet och tumörframkallande potential

In vitro- och in vivo-studier för klindamycin tyder inte på mutagen potential. Inga långtidsstudier har utförts på djur för bedömning av tumörframkallande potential av klindamycin.

Reproduktionstoxicitet

Studier på råttor och möss som behandlats med klindamycin gav inga belägg för nedsatt fertilitet eller embryo-/fostertoxiska effekter.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Lösningar innehållande klindamycinsalter har ett lågt pH‑värde och inkompatibilitet kan rimligen förväntas med alkaliska beredningar eller med läkemedel som är instabila vid lågt pH. Inkompatibilitet har rapporerats med ampicillinnatrium, aminofyllin, barbiturater, kalciumglukonat, ceftriaxonnatrium, ciprofloxacin, fenytoin, idarubicinhydroklorid, magnesiumsulfat, fenytoinnatrium och ranitidinhydroklorid. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

Oöppnad förpackning: 2 år

Efter spädning: 24 timmar

Kemisk och fysikalisk stabilitet för spädd lösning har påvisats för 24 timmar vid 25 ºC. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8 °C, om inte beredning/spädning ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3 och 6.6.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Ampull av klar glas

Förpackningsstorlekar: 1 x 2 ml, 5 x 2 ml, 1 x 4 ml, 5 x 4 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

För användning via intravenös infusion måste detta läkemedel spädas med 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning. Koncentrationen av klindamycin får inte överstiga 18 mg/ml i infusionslösningen (se avsnitt 4.2).

Spädning ska ske under aseptiska förhållanden. Lösningen ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska bara användas om den är klar och fri från partiklar.

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.