Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Akynzeo 235 mg/0,25 mg l koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska med 20 ml innehåller 235 mg fosnetupitant (som kloridhydroklorid), vilket motsvarar 197,5 mg netupitant, samt 0,25 mg palonosetron (som hydroklorid).
1 ml koncentrat till lösning innehåller 11,75 mg fosnetupitant, motsvarande 9,87 mg netupitant och 0,0125 mg palonosetron.
Efter spädning innehåller 1 ml lösning 4,7 mg fosnetupitant, vilket motsvarar 3,95 mg netupitant och 0,005 mg palonosetron.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje injektionsflaska innehåller cirka 24,4 mg natrium.
Vid spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning, innehåller den slutliga lösningen cirka 202 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar, färglös till lätt gul lösning.
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irland
EU/1/15/1001/004
Första godkännandet: 27 maj 2015
Förnyat godkännande: 9 januari 2020
12/11/2021. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Särskilda populationer
Äldre personer
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel används hos patienter över 75 år på grund av de aktiva substansernas långa halveringstid och den begränsade erfarenheten i denna population.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering anses inte vara nödvändig hos patienter med lindrigt till kraftigt nedsatt njurfunktion. Den renala utsöndringen av netupitant är försumbar. Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Farmakokinetiken för palonosetron eller netupitant har inte studerats hos försökspersoner med terminal njursjukdom som kräver hemodialys och inga data på effekt eller säkerhet för fosnetupitant och palonosetronhydroklorid i kombination finns tillgänglig för dessa patienter. Därför ska användning undvikas hos dessa patienter.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5‑8). Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9). Eftersom användning hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion kan vara förknippad med ökad exponering för netupitant ska detta läkemedel användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning hos barn (1 månad till och med 17 år gamla) har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Detta läkemedel ska administreras intravenöst. Intravenös administrering ska företrädesvis ske via intravenös infusion under 30 minuter (se avsnitt 6.6).
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Graviditet (se avsnitt 4.6).
Förstoppning
Eftersom palonosetron kan förlänga passagetiden genom tjocktarmen ska patienter som tidigare har haft förstoppning eller visat tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering (se avsnitt 4.8).
Serotoninsyndrom
Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom vid användning av 5-HT3-antagonister, antingen när de använts som monoterapi eller i kombination med andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI] och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare [SNRI]). Lämplig observation av patienter med avseende på serotoninsyndromsliknande symtom rekommenderas (se avsnitt 4.8).
QT-förlängning
En EKG-studie genomfördes på vuxna manliga och kvinnliga friska frivilliga försökspersoner med oralt netupitant 200 mg eller 600 mg som gavs i kombination med oralt palonosetron 0,5 mg respektive 1,5 mg. Studien visade inga kliniskt viktiga effekter på EKG-parametrar: den största punktuppskattningen av det placebo- och baslinjekorrigerade QTc-intervallet var 7,0 ms (ensidig övre 95 % konfidensgräns 8,8 ms), som observerades 16 timmar efter de administrerade supraterapeutiska doserna (600 mg netupitant och 1,5 mg palonosetron). Den övre 95-procentiga konfidensgränsen för punktuppskattningarna av placebo- och baslinjekorrigerat QTcI låg konstant inom 10 ms vid alla tidpunkter över två dagar efter administrering av studieläkemedlet.
Eftersom netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination innehåller en 5-HT3-receptorantagonist ska försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av läkemedel som ökar QT-intervallet eller hos patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Dessa villkor innefattar patienter med personlig eller familjär anamnes med QT-förlängning, elektrolytavvikelser, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmi, retledningsrubbningar och patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytavvikelser. Hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före administrering.
Detta läkemedel ska inte användas för att förebygga illamående och kräkningar dagarna efter kemoterapi förutom i samband med en ny kemoterapiadministrering.
Det ska inte användas för att behandla illamående och kräkningar efter kemoterapi.
Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom begränsade data finns tillgängliga för dessa patienter.
Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt 4.5).
Kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4
Netupitant är en måttlig hämmare av CYP3A4 och kan öka exponeringen av kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, t.ex. docetaxel (se avsnitt 4.5). Därför ska patienter övervakas med avseende på ökad toxicitet hos kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, inklusive irinotekan. Dessutom kan netupitant även påverka effekten av kemoterapeutiska medel som behöver aktivering genom CYP3A4-metabolism.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller cirka 24,4 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 1,22 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.
Vid spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning, innehåller den slutliga lösningen cirka 202 mg natrium per dos, vilket motsvarar 10,1 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.
Farmakokinetisk interaktion
När det administreras intravenöst omvandlas fosnetupitant snabbt till netupitant.
Interaktioner med andra läkemedel efter administrering av intravenöst fosnetupitant uppträder sannolikt tillsammans med aktiva substanser som interagerar med oralt netupitant. Nedanstående information har framkommit i studier som utförts på oralt netupitant och studier utförda på intravenöst fosnetupitant.
Hos människa elimineras netupitant huvudsakligen genom levermetabolism medierad av CYP3A4 med marginell renal utsöndring. Vid en dos på 300 mg hos människa är netupitant substrat till och måttlig hämmare av CYP3A4. Palonosetron elimineras från kroppen genom både renal utsöndring och metabolism, den senare medierad via flera CYP-enzymer. Palonosetron metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6 med mindre bidrag från CYP3A4- och CYP1A2-isoenzymer. Baserat på in vitro-studier hämmar eller inducerar palonosetron inte cytokrom P450-isoenzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Interaktion mellan oralt netupitant och oralt palonosetron
Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan oralt netupitant och oralt palonosetron.
Interaktion med CYP3A4-substrat
Dexametason
Samtidig administrering av en oral engångsdos på 300 mg netupitant eller en intravenös engångsdos på 235 mg fosnetupitant och en dexametasonregim (20 mg dag 1, följt av 8 mg två gånger dagligen från dag 2 till dag 4) ökade signifikant exponeringen för dexametason på ett tids- och dosberoende sätt. AUC84-∞ (dag 4) för dexametason ökade 2,4 gånger vid samtidig administrering av 300 mg netupitant eller 235 mg fosnetupitant. Den farmakokinetiska profilen för netupitant var oförändrad när det administrerades i kombination med dexametason.
Den orala dexametasondosen ska i sig reduceras med cirka 50 % när det administreras samtidigt med fosnetupitant och palonosetronhydroklorid i kombination (se avsnitt 4.2).
Kemoterapeutiska läkemedel (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)
Exponeringen för docetaxel och etoposid ökade 37 % respektive 21 % när de administrerades samtidigt med netupitant/palonosetronkapslar. Ingen konsekvent effekt sågs med cyklofosfamid efter samtidig administrering med netupitant.
Orala preventivmedel
Netupitant/palonosetronkapslar tillsammans med en engångsdos på 60 μg etinylestradiol och 300 μg levonorgestrel hade ingen signifikant effekt på AUC för etinylestradiol och ökade AUC för levonorgestrel 1,4 gånger; kliniska effekter på effektiviteten av hormonella preventivmedel är osannolikt. Inga relevanta förändringar av farmakokinetiken för netupitant och palonosetron observerades.
Erytromycin och midazolam
Exponeringen för erytromycin och midazolam ökade cirka 1,3 respektive 2,4 gånger när vart och ett administrerades samtidigt med oralt administrerat netupitant. Dessa effekter ansågs inte vara kliniskt viktiga. Den farmakokinetiska profilen för netupitant påverkades inte av samtidig administrering av varken midazolam eller erytromycin. De potentiella effekterna av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) ska beaktas vid samtidig administrering av dessa aktiva substanser med netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination.
Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och SNRI)
Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom efter samtidig användning av 5-HT3-antagonister och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI såsom fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram eller escitalopram och SNRI såsom venlafaxin eller duloxetin) (se avsnitt 4.4).
Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för Akynzeo
Netupitant metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4; därför kan samtidig administrering med läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4-aktivitet påverka plasmakoncentrationerna av netupitant. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas. Detta läkemedel ska dessutom användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster, t.ex. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin.
Effekt av ketokonazol och rifampicin
Administrering av CYP3A4-hämmaren ketokonazol tillsammans med oralt administrerade netupitant/palonosetronkapslar ökade AUC för netupitant 1,8 gånger och Cmax 1,3 gånger jämfört med administrering av enbart Akynzeo. Samtidig administrering av ketokonazol påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron.
Administrering av CYP3A4-induceraren rifampicin tillsammans med enbart oralt administrerat Akynzeo minskade AUC för netupitant 5,2 gånger och Cmax 2,6 gånger. Samtidig administrering av rifampicin påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas.
Övriga interaktioner
Netupitant/palonosetron koncentrat till infusionsvätska, lösning interagerar sannolikt inte med läkemedel som är P-gp-substrat. Netupitant är inte substrat för P-gp. När netupitant administrerades dag 8 i en 12‑dagarsregim med digoxin observerades inga förändringar av farmakokinetiken för digoxin.
Det är osannolikt att fosnetupitant, netupitant och dess metaboliter hämmar effluxtransportören BCRP och om det sker har det ringa klinisk relevans.
In vitro-data visar att fosnetupitant hämmar UGT2B7/UGT2B15 och netupitant hämmar UGT2B7, men storleken av en sådan effekt vid klinisk användning är inte fastställd. Försiktighet rekommenderas därför när netupitant och fosnetupitant kombineras med ett oralt substrat för detta enzym (t.ex. zidovudin, valproinsyra, morfin).
In vitro-data tyder på att netupitant hämmar utflödet av transportören BCRP. Den kliniska relevansen av denna effekt är inte fastställd.
In vitro-data visar att netupitant är en P-gp-hämmare. I en studie som genomförts på friska frivilliga försökspersoner påverkar inte netupitant exponeringen av digoxin, ett P-gp-substrat, medan det ökar dess Cmax 1,09 gånger [90 % KI 0,9‑1,31]. Det är inte uteslutet att denna effekt kan vara mer uttalad, och då kliniskt relevant, hos cancerpatienter, särskilt hos dem som har onormal njurfunktion. Därför rekommenderas försiktighet när netupitant kombineras med digoxin eller med andra Pg-gp-substrat såsom dabigatran eller kolchicin.
Farmakodynamisk interaktion
Akynzeo innehåller en 5-HT3-receptorantagonist, palonosetron, som kan öka QT-intervallet. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig användning av läkemedel som ökar QT-intervallet, inklusive men inte begränsat till: levofloxacin, amytriptylin, alfuzosin, azytromicin, arseniktrioxid (se avsnitt 4.4).
Försiktighet rekommenderas också om fosnetupitant/palonosetron ges samtidigt med läkemedel som man vet inducerar hypokalemi, såsom ampicillin, albuterol, terbutalin, furosemid, tiazider, eller läkemedel som är kända för att framkalla bradykardi, såsom betablockerare, verapamil, diltiazem, digitalis och antiarytmika.
Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor
Fertila kvinnor ska inte vara gravida eller bli gravida under behandling med fosnetupitant/palonosetron koncentrat till infusionsvätska, lösning. Ett graviditetstest bör utföras på alla premenopausala kvinnor före behandling. Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under och upp till en månad efter avslutad behandling.
Graviditet
Fosnetupitant
Det finns inga data från användningen av fosnetupitant eller netupitant hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive teratogen effekt hos kanin utan säkerhetsmarginal (se avsnitt 5.3).
Palonosetron
Det finns inga data från användningen av palonosetron hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av palonosetron (se avsnitt 5.3).
Akynzeo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Amning
Det är okänt om palonosetron eller netupitant utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Akynzeo ska inte användas under amning. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel och i 1 månad efter sista dosen.
Fertilitet
Fosnetupitant
Ingen effekt på fertilitet har observerats i djurstudier.
Palonosetron
Degeneration av sädesproducerande epitel har observerats i studie på råtta (se avsnitt 5.3).
Akynzeo har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom läkemedlet kan orsaka yrsel, dåsighet eller trötthet ska patienterna inte framföra fordon eller använda maskiner om sådana symtom förekommer.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Vanliga biverkningar som rapporterades med Akynzeo var huvudvärk (3,6 %), förstoppning (3,0 %) och trötthet (1,2 %). Ingen av dessa biverkningar var allvarlig.
Tabell över biverkningar
Biverkningar anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens.
Följande konvention har använts för klassificering av frekvens:
Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Tabell 1: Biverkningar
Data efter marknadsintroduktion indikerar att biverkningsprofilen generellt sett liknar den som setts i kliniska studier.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Netupitant:
Inga vanliga biverkningar kan tillskrivas netupitant, den nya komponenten i den fasta kombinationen.
Palonosetron:
Fall av förstoppning med fekal impaktion som krävde sjukhusvård har rapporterats i samband med behandling med palonosetron 0,75 mg.
Dessutom har svullna ögon, dyspné och myalgi rapporterats som biverkningar med oralt palonosetron, men inte observerats under utvecklingen av netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination. Alla dessa biverkningar var mindre vanliga.
Mycket sällsynta fall av anafylaxi, anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner och chock har rapporterats vid användning av intravenöst palonosetron efter marknadsintroduktion. Tecknen kan innefatta nässelfeber, klåda, angioödem, lågt blodtryck, svullnad i svalget, tryck över bröstet, dyspné, medvetslöshet.
Fall av serotoninsyndrom har rapporterats vid användning av enbart palonosetron. Tecknen kan innefatta tremor, agitation, svettning, myokloniska rörelser, hypertoni och feber.
Säkerhetsprofilen för Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning var densamma som för Akynzeo 300 mg/0,5 mg hårda kapslar.
Baserat på erfarenheterna från friska försökspersoner som exponerats för oralt netupitant 600 mg i kombination med palonosetron 1,50 mg är de potentiella akuta symtomen på överdos huvudvärk, yrsel, förstoppning, oro, palpitationer, eufori och smärta i benen. Vid överdosering ska läkemedlet sättas ut och allmänt stödjande behandling och övervakning ges. På grund av den antiemetiska effekten av netupitant och palonosetron kanske emes som induceras av läkemedel inte är effektiv. Inga dialysstudier har utförts. På grund av att palonosetron och netupitant har stor distributionsvolym är det dock osannolikt att dialys är en effektiv behandling vid överdosering.
Akynzeo är avsett för vuxna för:
profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer.
profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer.
Dosering
Rekommenderad dos är 235 mg/0,25 mg (innehållet i en utspädd injektionsflaska) administrerat som infusion under 30 minuter med början cirka 30 minuter före start av varje kemoterapicykel (se avsnitt 6.6).
I slutet av infusionen ska infusionsslangen spolas igenom med samma bärarlösning för att säkerställa att allt läkemedel administreras.
Den rekommenderade orala dosen av dexametason ska reduceras med cirka 50 % när det administreras tillsammans med fosnetupitant och palonosetronhydroklorid i kombination (se avsnitt 4.5 och administreringsschema i kliniska studier i avsnitt 5.1).
Särskilda populationer
Äldre personer
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel används hos patienter över 75 år på grund av de aktiva substansernas långa halveringstid och den begränsade erfarenheten i denna population.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering anses inte vara nödvändig hos patienter med lindrigt till kraftigt nedsatt njurfunktion. Den renala utsöndringen av netupitant är försumbar. Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Farmakokinetiken för palonosetron eller netupitant har inte studerats hos försökspersoner med terminal njursjukdom som kräver hemodialys och inga data på effekt eller säkerhet för fosnetupitant och palonosetronhydroklorid i kombination finns tillgänglig för dessa patienter. Därför ska användning undvikas hos dessa patienter.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5‑8). Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9). Eftersom användning hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion kan vara förknippad med ökad exponering för netupitant ska detta läkemedel användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning hos barn (1 månad till och med 17 år gamla) har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Detta läkemedel ska administreras intravenöst. Intravenös administrering ska företrädesvis ske via intravenös infusion under 30 minuter (se avsnitt 6.6).
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Graviditet (se avsnitt 4.6).
Förstoppning
Eftersom palonosetron kan förlänga passagetiden genom tjocktarmen ska patienter som tidigare har haft förstoppning eller visat tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering (se avsnitt 4.8).
Serotoninsyndrom
Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom vid användning av 5-HT3-antagonister, antingen när de använts som monoterapi eller i kombination med andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI] och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare [SNRI]). Lämplig observation av patienter med avseende på serotoninsyndromsliknande symtom rekommenderas (se avsnitt 4.8).
QT-förlängning
En EKG-studie genomfördes på vuxna manliga och kvinnliga friska frivilliga försökspersoner med oralt netupitant 200 mg eller 600 mg som gavs i kombination med oralt palonosetron 0,5 mg respektive 1,5 mg. Studien visade inga kliniskt viktiga effekter på EKG-parametrar: den största punktuppskattningen av det placebo- och baslinjekorrigerade QTc-intervallet var 7,0 ms (ensidig övre 95 % konfidensgräns 8,8 ms), som observerades 16 timmar efter de administrerade supraterapeutiska doserna (600 mg netupitant och 1,5 mg palonosetron). Den övre 95-procentiga konfidensgränsen för punktuppskattningarna av placebo- och baslinjekorrigerat QTcI låg konstant inom 10 ms vid alla tidpunkter över två dagar efter administrering av studieläkemedlet.
Eftersom netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination innehåller en 5-HT3-receptorantagonist ska försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av läkemedel som ökar QT-intervallet eller hos patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Dessa villkor innefattar patienter med personlig eller familjär anamnes med QT-förlängning, elektrolytavvikelser, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmi, retledningsrubbningar och patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytavvikelser. Hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före administrering.
Detta läkemedel ska inte användas för att förebygga illamående och kräkningar dagarna efter kemoterapi förutom i samband med en ny kemoterapiadministrering.
Det ska inte användas för att behandla illamående och kräkningar efter kemoterapi.
Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom begränsade data finns tillgängliga för dessa patienter.
Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster (se avsnitt 4.5).
Kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4
Netupitant är en måttlig hämmare av CYP3A4 och kan öka exponeringen av kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, t.ex. docetaxel (se avsnitt 4.5). Därför ska patienter övervakas med avseende på ökad toxicitet hos kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, inklusive irinotekan. Dessutom kan netupitant även påverka effekten av kemoterapeutiska medel som behöver aktivering genom CYP3A4-metabolism.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller cirka 24,4 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 1,22 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.
Vid spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning, innehåller den slutliga lösningen cirka 202 mg natrium per dos, vilket motsvarar 10,1 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.
Farmakokinetisk interaktion
När det administreras intravenöst omvandlas fosnetupitant snabbt till netupitant.
Interaktioner med andra läkemedel efter administrering av intravenöst fosnetupitant uppträder sannolikt tillsammans med aktiva substanser som interagerar med oralt netupitant. Nedanstående information har framkommit i studier som utförts på oralt netupitant och studier utförda på intravenöst fosnetupitant.
Hos människa elimineras netupitant huvudsakligen genom levermetabolism medierad av CYP3A4 med marginell renal utsöndring. Vid en dos på 300 mg hos människa är netupitant substrat till och måttlig hämmare av CYP3A4. Palonosetron elimineras från kroppen genom både renal utsöndring och metabolism, den senare medierad via flera CYP-enzymer. Palonosetron metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6 med mindre bidrag från CYP3A4- och CYP1A2-isoenzymer. Baserat på in vitro-studier hämmar eller inducerar palonosetron inte cytokrom P450-isoenzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Interaktion mellan oralt netupitant och oralt palonosetron
Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan oralt netupitant och oralt palonosetron.
Interaktion med CYP3A4-substrat
Dexametason
Samtidig administrering av en oral engångsdos på 300 mg netupitant eller en intravenös engångsdos på 235 mg fosnetupitant och en dexametasonregim (20 mg dag 1, följt av 8 mg två gånger dagligen från dag 2 till dag 4) ökade signifikant exponeringen för dexametason på ett tids- och dosberoende sätt. AUC84-∞ (dag 4) för dexametason ökade 2,4 gånger vid samtidig administrering av 300 mg netupitant eller 235 mg fosnetupitant. Den farmakokinetiska profilen för netupitant var oförändrad när det administrerades i kombination med dexametason.
Den orala dexametasondosen ska i sig reduceras med cirka 50 % när det administreras samtidigt med fosnetupitant och palonosetronhydroklorid i kombination (se avsnitt 4.2).
Kemoterapeutiska läkemedel (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)
Exponeringen för docetaxel och etoposid ökade 37 % respektive 21 % när de administrerades samtidigt med netupitant/palonosetronkapslar. Ingen konsekvent effekt sågs med cyklofosfamid efter samtidig administrering med netupitant.
Orala preventivmedel
Netupitant/palonosetronkapslar tillsammans med en engångsdos på 60 μg etinylestradiol och 300 μg levonorgestrel hade ingen signifikant effekt på AUC för etinylestradiol och ökade AUC för levonorgestrel 1,4 gånger; kliniska effekter på effektiviteten av hormonella preventivmedel är osannolikt. Inga relevanta förändringar av farmakokinetiken för netupitant och palonosetron observerades.
Erytromycin och midazolam
Exponeringen för erytromycin och midazolam ökade cirka 1,3 respektive 2,4 gånger när vart och ett administrerades samtidigt med oralt administrerat netupitant. Dessa effekter ansågs inte vara kliniskt viktiga. Den farmakokinetiska profilen för netupitant påverkades inte av samtidig administrering av varken midazolam eller erytromycin. De potentiella effekterna av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) ska beaktas vid samtidig administrering av dessa aktiva substanser med netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination.
Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och SNRI)
Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom efter samtidig användning av 5-HT3-antagonister och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI såsom fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram eller escitalopram och SNRI såsom venlafaxin eller duloxetin) (se avsnitt 4.4).
Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för Akynzeo
Netupitant metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4; därför kan samtidig administrering med läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4-aktivitet påverka plasmakoncentrationerna av netupitant. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas. Detta läkemedel ska dessutom användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster, t.ex. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin.
Effekt av ketokonazol och rifampicin
Administrering av CYP3A4-hämmaren ketokonazol tillsammans med oralt administrerade netupitant/palonosetronkapslar ökade AUC för netupitant 1,8 gånger och Cmax 1,3 gånger jämfört med administrering av enbart Akynzeo. Samtidig administrering av ketokonazol påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron.
Administrering av CYP3A4-induceraren rifampicin tillsammans med enbart oralt administrerat Akynzeo minskade AUC för netupitant 5,2 gånger och Cmax 2,6 gånger. Samtidig administrering av rifampicin påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas.
Övriga interaktioner
Netupitant/palonosetron koncentrat till infusionsvätska, lösning interagerar sannolikt inte med läkemedel som är P-gp-substrat. Netupitant är inte substrat för P-gp. När netupitant administrerades dag 8 i en 12‑dagarsregim med digoxin observerades inga förändringar av farmakokinetiken för digoxin.
Det är osannolikt att fosnetupitant, netupitant och dess metaboliter hämmar effluxtransportören BCRP och om det sker har det ringa klinisk relevans.
In vitro-data visar att fosnetupitant hämmar UGT2B7/UGT2B15 och netupitant hämmar UGT2B7, men storleken av en sådan effekt vid klinisk användning är inte fastställd. Försiktighet rekommenderas därför när netupitant och fosnetupitant kombineras med ett oralt substrat för detta enzym (t.ex. zidovudin, valproinsyra, morfin).
In vitro-data tyder på att netupitant hämmar utflödet av transportören BCRP. Den kliniska relevansen av denna effekt är inte fastställd.
In vitro-data visar att netupitant är en P-gp-hämmare. I en studie som genomförts på friska frivilliga försökspersoner påverkar inte netupitant exponeringen av digoxin, ett P-gp-substrat, medan det ökar dess Cmax 1,09 gånger [90 % KI 0,9‑1,31]. Det är inte uteslutet att denna effekt kan vara mer uttalad, och då kliniskt relevant, hos cancerpatienter, särskilt hos dem som har onormal njurfunktion. Därför rekommenderas försiktighet när netupitant kombineras med digoxin eller med andra Pg-gp-substrat såsom dabigatran eller kolchicin.
Farmakodynamisk interaktion
Akynzeo innehåller en 5-HT3-receptorantagonist, palonosetron, som kan öka QT-intervallet. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig användning av läkemedel som ökar QT-intervallet, inklusive men inte begränsat till: levofloxacin, amytriptylin, alfuzosin, azytromicin, arseniktrioxid (se avsnitt 4.4).
Försiktighet rekommenderas också om fosnetupitant/palonosetron ges samtidigt med läkemedel som man vet inducerar hypokalemi, såsom ampicillin, albuterol, terbutalin, furosemid, tiazider, eller läkemedel som är kända för att framkalla bradykardi, såsom betablockerare, verapamil, diltiazem, digitalis och antiarytmika.
Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor
Fertila kvinnor ska inte vara gravida eller bli gravida under behandling med fosnetupitant/palonosetron koncentrat till infusionsvätska, lösning. Ett graviditetstest bör utföras på alla premenopausala kvinnor före behandling. Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under och upp till en månad efter avslutad behandling.
Graviditet
Fosnetupitant
Det finns inga data från användningen av fosnetupitant eller netupitant hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive teratogen effekt hos kanin utan säkerhetsmarginal (se avsnitt 5.3).
Palonosetron
Det finns inga data från användningen av palonosetron hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av palonosetron (se avsnitt 5.3).
Akynzeo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Amning
Det är okänt om palonosetron eller netupitant utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Akynzeo ska inte användas under amning. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel och i 1 månad efter sista dosen.
Fertilitet
Fosnetupitant
Ingen effekt på fertilitet har observerats i djurstudier.
Palonosetron
Degeneration av sädesproducerande epitel har observerats i studie på råtta (se avsnitt 5.3).
Akynzeo har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom läkemedlet kan orsaka yrsel, dåsighet eller trötthet ska patienterna inte framföra fordon eller använda maskiner om sådana symtom förekommer.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Vanliga biverkningar som rapporterades med Akynzeo var huvudvärk (3,6 %), förstoppning (3,0 %) och trötthet (1,2 %). Ingen av dessa biverkningar var allvarlig.
Tabell över biverkningar
Biverkningar anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens.
Följande konvention har använts för klassificering av frekvens:
Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Tabell 1: Biverkningar
Data efter marknadsintroduktion indikerar att biverkningsprofilen generellt sett liknar den som setts i kliniska studier.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Netupitant:
Inga vanliga biverkningar kan tillskrivas netupitant, den nya komponenten i den fasta kombinationen.
Palonosetron:
Fall av förstoppning med fekal impaktion som krävde sjukhusvård har rapporterats i samband med behandling med palonosetron 0,75 mg.
Dessutom har svullna ögon, dyspné och myalgi rapporterats som biverkningar med oralt palonosetron, men inte observerats under utvecklingen av netupitant och palonosetronhydroklorid i kombination. Alla dessa biverkningar var mindre vanliga.
Mycket sällsynta fall av anafylaxi, anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner och chock har rapporterats vid användning av intravenöst palonosetron efter marknadsintroduktion. Tecknen kan innefatta nässelfeber, klåda, angioödem, lågt blodtryck, svullnad i svalget, tryck över bröstet, dyspné, medvetslöshet.
Fall av serotoninsyndrom har rapporterats vid användning av enbart palonosetron. Tecknen kan innefatta tremor, agitation, svettning, myokloniska rörelser, hypertoni och feber.
Säkerhetsprofilen för Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning var densamma som för Akynzeo 300 mg/0,5 mg hårda kapslar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Baserat på erfarenheterna från friska försökspersoner som exponerats för oralt netupitant 600 mg i kombination med palonosetron 1,50 mg är de potentiella akuta symtomen på överdos huvudvärk, yrsel, förstoppning, oro, palpitationer, eufori och smärta i benen. Vid överdosering ska läkemedlet sättas ut och allmänt stödjande behandling och övervakning ges. På grund av den antiemetiska effekten av netupitant och palonosetron kanske emes som induceras av läkemedel inte är effektiv. Inga dialysstudier har utförts. På grund av att palonosetron och netupitant har stor distributionsvolym är det dock osannolikt att dialys är en effektiv behandling vid överdosering.
Netupitant visades passera blod‑hjärnbarriären och hade en NK1-receptorbindningsgrad på 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % och 76,0 % i striatum vid 6, 24, 48, 72 respektive 96 timmar efter administrering av 300 mg netupitant.
Klinisk effekt och säkerhet
Oral administrering av Akynzeo i kombination med dexametason har visats förebygga akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen och måttligt emetogen kemoterapi vid cancer i två separata pivotala studier.
Studie av högemetogen kemoterapi (HEC)
I en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie med parallella grupper av 694 patienter jämfördes effekt och säkerhet för engångsdoser av oralt netupitant i kombination med oralt palonosetron med en oral engångsdos av palonosetron hos cancerpatienter som fick en kemoterapiregim som inkluderade cisplatin (mediandos = 75 mg/m2). Effekten av Akynzeo utvärderades hos 135 patienter som fick en oral engångsdos (netupitant 300 mg och palonosetron 0,5 mg) och 136 patienter som fick enbart 0,5 mg oralt palonosetron.
Behandlingsregimer för armarna med Akynzeo och palonosetron 0,5 mg visas i tabell 2 nedan.
Tabell 2: Oral antiemetisk behandlingsregim – HEC-studie
Det primära effektmåttet var frekvens av fullständig respons (CR) (definierat som inga emetiska episoder, ingen akut insatt medicinering) inom 120 timmar (total fas) efter påbörjad administrering av högemetogen kemoterapi.
En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabell 3 nedan.
Tabell 3: Andel patienter som fick cisplatinbaserad kemoterapi och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas
‡Akut fas: 0 till 24 timmar efter cisplatinbehandling.
†Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.
§Totalt: 0 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.
Studie av måttligt emetogen kemoterapi (MEC)
I en randomiserad, parallell, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie av överlägsenhet (superiority) jämfördes säkerhet och effekt av en oral engångsdos av Akynzeo med en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron hos cancerpatienter som planerats få den första cykeln av en antracyklin- och cyklofosfamidregim för behandling av en solid, malign tumör. Vid tidpunkten för studien ansågs antracyklin- och cyklofosfamidinnehållande kemoterapiregimer vara måttligt emetogena. Ny vägledning har uppdaterat dessa regimer till högemetogena.
Alla patienter fick en oral engångsdos av dexametason.
Tabell 4: Oral antiemetisk behandlingsregim – MEC-studie
Efter att cykel 1 avslutats kunde patienterna välja att delta i en förlängning med flera cykler och få samma behandling som de tilldelats i cykel 1. Det fanns ingen förspecificerad gräns för antalet upprepade, på varandra följande cykler för någon patient. Totalt 1 450 patienter (Akynzeo n=725; palonosetron n=725) fick studieläkemedel. Av dessa fullföljde 1 438 patienter (98,8 %) cykel 1 och 1 286 patienter (88,4 %) fortsatte behandling i förlängningen med flera cykler. Totalt 907 patienter (62,3 %) fullföljde förlängningen med flera cykler upp till maximalt åtta behandlingscykler.
Totalt 724 patienter (99,9 %) behandlades med cyklofosfamid. Alla patienter behandlades dessutom med antingen doxorubicin (68,0 %) eller epirubicin (32,0 %).
Det primära effektmåttet var CR-frekvensen i den fördröjda fasen 25‑120 timmar efter påbörjad administrering av kemoterapi.
En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabell 5 nedan.
Tabell 5: Andel patienter som fick kemoterapi med antracyklin och cyklofosfamid och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas – cykel 1
*p‑värde från Cochran‑Mantel‑Haenszel-test, stratifierat efter åldersklass och region.
‡Akut fas: 0 till 24 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
†Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
§Totalt: 0 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
Patienterna fortsatte i förlängningen med flera cykler i upp till sju ytterligare cykler av kemoterapi. Antiemetisk effekt av Akynzeo kvarstod under upprepade cykler för de patienter som fortsatte i var och en av de multipla cyklerna.
Effekten av illamående och kräkningar på patienternas dagliga liv utvärderades med hjälp av FLIE (Functional Living Index–Emesis). Andelen patienter med totalt ingen effekt på dagligt liv var 6,3 % högre (p-värde=0,005) i Akynzeo-gruppen (78,5 %) än i palonosetron-gruppen (72,1 %).
Säkerhetsstudie med flera cykler hos patienter som fick antingen högemetogen kemoterapi eller måttligt emetogen kemoterapi
I en separat studie randomiserades totalt 413 patienter som genomgick initiala och upprepade kemoterapicykler (omfattande regimer med karboplatin, cisplatin, oxaliplatin och doxorubicin) till att få antingen Akynzeo (n=309) eller aprepitant och palonosetron (n=104). Säkerhet och effekt kvarstod under alla cykler.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Akynzeo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för profylax av kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar, enligt PIP-beslut för godkänd indikation. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
Absorption
Netupitant
Det finns inga data avseende absolut biotillgänglighet hos människa för netupitant; baserat på data från två studier med intravenöst netupitant uppskattades biotillgängligheten hos människa vara större än 60 %.
I studier med orala engångsdoser var netupitant mätbart i plasma mellan 15 minuter och 3 timmar efter dosering. Plasmakoncentrationerna följde första ordningens absorption och uppnådde Cmax på cirka 5 timmar. Det skedde en mer än dosproportionell ökning av Cmax- och AUC-parametrarna vid doser från 10 mg till 300 mg.
Hos 82 friska försökspersoner som fick en oral engångsdos på 300 mg netupitant var den maximala plasmakoncentrationen av netupitant (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (medelvärde ± SD), mediantiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,25 timmar och AUC var 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. I en poolad analys hade kvinnor högre netupitant-exponering jämfört med män; Cmax ökade 1,31 gånger, AUC ökade 1,02 gånger och halveringstiden ökade 1,36 gånger.
AUC0-∞ och Cmax för netupitant ökade 1,1 gånger respektive 1,2 gånger efter en fettrik måltid.
Fosnetupitant
Efter en engångsdos Akynzeo, administrerad som en 30-minuters infusion till friska försökspersoner och till cancerpatienter, uppnådde fosnetupitant Cmax i slutet av infusionen med en skenbar terminal halveringstid på mindre än 1 timme. 30 minuter efter avslutad infusion minskade fosnetupitantkoncentrationen till mindre än 1 % av Cmax-värdet. Farmakokinetiska parametrar för netupitant och palonosetron var desamma som dem som observerats efter Akynzeo 300 mg/0,5 mg hårda kapslar.
Tabell 6: PK-parametrar (medel och CV%) efter en engångsdos Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning till friska frivilliga och till cancerpatienter
1 median (min-max); 2 intravenös bolus till friska frivilliga
Cmax och AUC för fosnetupitant var lägre hos patienter än hos friska frivilliga, trots att den systemiska exponeringen för netupitant var jämförbar.
Hos friska frivilliga sågs en dosproportionell ökning av den systemiska exponeringen för fosnetupitant vid dosökning av fosnetupitant från 17,6 till 353 mg.
Palonosetron
Efter oral administrering absorberas palonosetron väl och dess absoluta biotillgänglighet uppnår 97 %. Efter orala engångsdoser med buffrad lösning var de genomsnittliga maximala koncentrationerna av palonosetron (Cmax) och ytan under koncentration-tidskurvan (AUC0-∞) dosproportionella i dosområdet 3,0 till 80 mikrogram/kg hos friska försökspersoner.
Hos 36 friska manliga och kvinnliga försökspersoner som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron var den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (medelvärde ± SD) och tiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,1 ± 1,7 timmar. Hos kvinnliga försökspersoner (n=18) var genomsnittlig AUC 35 % högre och genomsnittlig Cmax 26 % högre än hos manliga försökspersoner (n=18). Hos 12 cancerpatienter som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron en timme före kemoterapi var Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml och Tmax var 5,1 ± 5,9 timmar. AUC var 30 % högre hos cancerpatienter än hos friska försökspersoner. En fettrik måltid påverkade inte Cmax och AUC för oralt palonosetron.
Distribution
Netupitant
Efter administrering av en engångsdos på 300 mg hos cancerpatienter karakteriserades fördelningen av netupitant av en två-kompartmentmodell med en uppskattad mediantid för systemisk clearance på 20,5 liter/timme och en stor distributionsvolym i centralt kompartment (486 liter). Plasmaproteinbindningen av netupitant och dess två huvudmetaboliter M1 och M3 hos människa är >99 % vid koncentrationer från 10 till 1 500 ng/ml. När det gäller den tredje huvudmetaboliten, M2, är >97 % bundet till plasmaproteiner.
Fosnetupitant
Distributionsvolymen (Vz) för fosnetupitant, genomsnittsvärde ± SD, hos friska frivilliga och hos patienter var 124 ± 76 l respektive 296 ± 535 l. Plasmaproteinbindningen i human plasma var för fosnetupitant 92 % vid 1 mikromolar och 95 % vid 10 mikromolar. Den fria fraktionen låg i området 5 till 8 %.
Palonosetron
Palonosetron har en distributionsvolym på cirka 8,3 ± 2,5 liter/kg. Cirka 62 % av palonosetron är bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
Netupitant
Tre metaboliter har detekterats i human plasma vid orala doser av netupitant på 30 mg och högre (desmetylderivatet, M1; N-oxidderivatet, M2; OH-metylderivatet, M3). Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP3A4 och, i mindre utsträckning, CYP2D6 och CYP2C9 är involverade i metabolismen av netupitant. Efter administrering av en oral engångsdos av netupitant på 300 mg varierade genomsnittliga kvoter för netupitant/radioaktivitet i plasma från 0,13 till 0,49 under 96 timmar efter dosering. Kvoterna var tidsberoende med värden som gradvis minskade efter 24 timmar efter dosering, vilket indikerar att netupitant metaboliseras snabbt. Genomsnittlig Cmax var cirka 11 %, 47 % och 16 % av modersubstansen för M1, M2 respektive M3; M2 hade lägst AUC i förhållande till modersubstansen (14 %) medan AUC för M1 och M3 var cirka 29 % respektive 33 % av modersubstansen. Metaboliterna M1, M2 och M3 visades alla vara farmakologiskt aktiva i en farmakokinetisk djurmodell, medan M3 var mest potent och M2 minst aktiv.
Fosnetupitant
Fosnetupitant omvandlas snabbt till netupitant in vivo genom metabol hydrolys. Hos patienter som fick Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning intravenöst, var netupitantexponeringen 17 gånger exponeringen för fosnetupitant, bestämt som AUC-kvot. Netupitants metaboliter M1, M2 och M3 skapades snabbt från frisatt netupitant. Hos patienterna var exponeringen för metabolit M1, M2 och M3 32 %, 21 % respektive 28 % av exponeringen för netupitant, bestämt som AUC-kvot. Median tmax för M1, M2 och M3 var 12, 2 respektive 12 timmar.
Palonosetron
Palonosetron elimineras via flera vägar och cirka 50 % metaboliseras till två primära metaboliter: N-oxid-palonosetron och 6-S-hydroxi-palonosetron. Dessa metaboliter har vardera mindre än 1 % av 5-HT3-receptorantagonistaktiviteten hos palonosetron. Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP2D6 och, i mindre utsträckning, CYP3A4 och CYP1A2 är involverade i metabolismen av palonosetron. Kliniska farmakokinetiska parametrar är dock inte signifikant olika hos långsamma jämfört med snabba metaboliserare av CYP2D6-substrat.
Eliminering
Netupitant
Efter administrering av en engångsdos av Akynzeo elimineras netupitant från kroppen på ett multiexponentiellt sätt med en genomsnittlig skenbar elimineringshalveringstid på 88 timmar hos cancerpatienter.
Njurclearance är inte en viktig elimineringsväg för netupitantrelaterade enheter. Den genomsnittliga fraktionen av en oral dos av netupitant som utsöndras oförändrad i urinen är mindre än 1 %; totalt 3,95 % och 70,7 % av den radioaktiva dosen återfanns i urin respektive feces.
Cirka hälften av den radioaktivitet som administrerades oralt som [14C]-netupitant återfanns i urin och feces inom 120 timmar efter dosering. Elimineringen via båda vägarna uppskattades vara fullständig vid dag 29‑30 efter dosering.
Fosnetupitant
Efter administrering av intravenöst Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, minskade plasmakoncentrationen av fosnetupitant biexponentiellt. Trettio minuter efter infusionens slut var den genomsnittliga plasmakoncentrationen av fosnetupitant mindre än 1 % av Cmax.
Palonosetron
Efter administrering av en oral engångsdos på 0,75 mg av [14C]-palonosetron till sex friska försökspersoner utsöndrades 85 % till 93 % av den totala radioaktiviteten i urin och 5 % till 8 % eliminerades i feces. Den mängd oförändrat palonosetron som utsöndrades i urinen utgjorde cirka 40 % av den administrerade dosen. Hos friska försökspersoner som fick kapslar med 0,5 mg palonosetron var den terminala elimineringshalveringstiden (t½) för palonosetron 37 ± 12 timmar (medelvärde ± SD) och hos cancerpatienter var t½ 48 ± 19 timmar. Efter en engångsdos på cirka 0,75 mg intravenöst palonosetron var total kroppsclearance för palonosetron hos friska försökspersoner 160 ± 35 ml/h/kg (medelvärde ± SD) och njurclearance var 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Netupitant
Maximala koncentrationer och total exponering av netupitant ökade hos försökspersoner med lindrigt (n=8), måttligt (n=8), och kraftigt (n=2) nedsatt leverfunktion jämfört med matchande friska försökspersoner, även om det förekom en uttalad individuell variation hos både försökspersoner med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Exponeringen för netupitant (Cmax, AUC0-t och AUC0-∞) jämfört med matchande friska försökspersoner var 11 %, 28 % respektive 19 % högre hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion och 70 %, 88 % respektive 143 % högre hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Dosjustering är i sig inte nödvändig för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9).
Palonosetron
Nedsatt leverfunktion påverkar inte signifikant total kroppsclearance av palonosetron jämfört med friska försökspersoner. Även om den terminala elimineringshalveringstiden och den genomsnittliga systemiska exponeringen av palonosetron är ökad hos försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion, motiverar det inte dosreduktion.
Nedsatt njurfunktion
Netupitant
Det utfördes inga specifika studier för att utvärdera netupitant hos patienter med nedsatt njurfunktion. I ADME-studien utsöndrades mindre än 5 % av allt netupitantrelaterat material i urin och mindre än 1 % av netupitantdosen eliminerades oförändrad i urinen. Därför torde eventuell ackumulering av netupitant eller metaboliter efter en engångsdos vara försumbar. Dessutom visade den populationsfarmakokinetiska studien ingen korrelation mellan netupitants farmakokinetiska parametrar och markörer för nedsatt njurfunktion.
Palonosetron
Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. I en populationsfarmakokinetisk studie hade patienter med reducerad kreatininclearance (CLCR) även reducerad palonosetronclearance, men denna reduktion torde inte resultera i en signifikant förändring av palonosetronexponering.
Därför kan Akynzeo administreras utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Varken netupitant eller palonosetron har utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom.
Palonosetron
I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Icke-kliniska studier indikerar att palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Palonosetron var förknippat med degeneration av sädesproducerande epitel hos råtta i en toxicitetsstudie efter upprepade orala doser i en månad. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Det finns endast begränsade data från djurstudier avseende placentapassage (se avsnitt 4.6). Palonosetron är inte mutagent. Höga doser av palonosetron (där varje dos gav upphov till minst 15 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa) som gavs dagligen i två år orsakade ökad frekvens av levertumörer, endokrina neoplasmer (i tyreoidea, hypofys, pankreas och binjuremärg) och hudtumörer hos råtta men inte hos mus. De bakomliggande mekanismerna är inte till fullo kända, men på grund av de höga doser som använts och eftersom läkemedlet är avsett för användning vid enstaka tillfällen hos människa, anses dess fynd sakna klinisk relevans.
Netupitant och kombination med palonosetron
I toxikologiska studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Fosfolipidos (skummiga makrofager) har observerats vid administrering av netupitant efter upprepad administrering hos råtta och hund. Effekterna var reversibla eller delvis reversibla efter återhämtningsperioden. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd.
Icke-kliniska studier indikerar att netupitant och dess metaboliter och i kombination med palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Reproduktionsstudier på djur med netupitant tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet, förlossning eller postnatal utveckling. En ökad incidens av positionella fostermissbildningar av extremiteter och tassar, sammanväxta bröstben och agenesi av accessorisk lunglob observerades efter daglig administrering av netupitant hos kanin vid 10 mg/kg/dag och högre under perioden för organogenes. I en dosfinnande pilotstudie på kanin observerades gomspalt, mikroftalmi och afaki hos fyra foster från en kull i den grupp som fick 30 mg/kg/dag. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd. Det finns inga data från djurstudier med netupitant avseende placentapassage och laktation. Netupitant är inte mutagent.
Fosnetupitant
Daglig intravenös administrering av fosnetupitant till råtta (3 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen ledde till fördröjd ossifiering av pubis. Inga effekter på embryofetal utveckling sågs vid daglig administrering av fosnetupitant till råtta i doser upp till 13 mg/kg (2 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel). På grund av den begränsade systemiska exponeringen för fosnetupitant hos dräktiga råttor är det inte möjligt att göra en AUC-baserad jämförelse av fosnetupitantexponeringen hos råtta och människa. Ökade resorptioner observerades vid daglig intravenös administrering av fosnetupitant i dosen 6 mg/kg/dag och mer hos kanin (9 gånger human AUC för fosnetupitant och 0,4 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen. Inga effekter observerades på kanin vid 3 mg/kg/dag (5,4 gånger human AUC för fosnetupitant och 0,4 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel). Daglig intravenös administrering av 39 mg/kg fosnetupitant till råtta (3 gånger AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen och laktationen ledde till lägre kroppsvikt hos avkomman vid födelse och mognad, och försenad fysisk utveckling (utveckling av öronmussla, ögonens öppnande, och preputialseparation). Dessa effekter hade samband med toxicitet hos moderdjuret (minskad kroppsvikt och födointag). Inga effekter sågs på avkomma eller hondjur vid 13 mg/kg/dag (2 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel).
Fosnetupitant–palonosetron i kombination
Intravenös och intraarteriell administrering till kanin: Vad gäller kliniska tecken sågs endast mycket lindrigt till lindrigt erytem. Inga förändringar noterades vid mikroskopisk undersökning.
Paravenös administrering (ej avsiktlig administreringsväg/felaktig administrering) till kanin: Vad gäller kliniska tecken sågs endast mycket lindrigt till lindrigt erytem och mycket lindrigt ödem. Mikroskopisk undersökning visade kronisk inflammation (från lätt till måttlig) och epidermal hyperplasi (från minimal till lätt).
Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5HT3)-receptorantagonister; ATC-kod: A04AA55
Verkningsmekanism
Netupitant är en selektiv antagonist till humana substans P/neurokinin 1 (NK1)-receptorer.
Fosnetupitant är en prodrug till netupitant och när det ges intravenöst omvandlas det snabbt till netupitant (se avsnitt 5.2).
Palonosetron är en 5-HT3-receptorantagonist med hög bindningsaffinitet för denna receptor och liten eller ingen affinitet för andra receptorer. Kemoterapeutiska substanser orsakar illamående och kräkningar genom att stimulera frisättning av serotonin från enterokromaffinceller i tunntarmen. Serotonin aktiverar därefter 5-HT3-receptorer som finns på afferenta vagusfibrer så att kräkningsreflexen utlöses.
Fördröjd emes har varit förknippad med aktivering av takykininfamiljens neurokinin 1 (NK1)-receptorer (vitt spridda i centrala och perifera nervsystemet) av substans P. Netupitant hämmar substans P-medierade svar, vilket visats i in vitro- och in vivo-studier.
Netupitant visades passera blod‑hjärnbarriären och hade en NK1-receptorbindningsgrad på 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % och 76,0 % i striatum vid 6, 24, 48, 72 respektive 96 timmar efter administrering av 300 mg netupitant.
Klinisk effekt och säkerhet
Oral administrering av Akynzeo i kombination med dexametason har visats förebygga akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen och måttligt emetogen kemoterapi vid cancer i två separata pivotala studier.
Studie av högemetogen kemoterapi (HEC)
I en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie med parallella grupper av 694 patienter jämfördes effekt och säkerhet för engångsdoser av oralt netupitant i kombination med oralt palonosetron med en oral engångsdos av palonosetron hos cancerpatienter som fick en kemoterapiregim som inkluderade cisplatin (mediandos = 75 mg/m2). Effekten av Akynzeo utvärderades hos 135 patienter som fick en oral engångsdos (netupitant 300 mg och palonosetron 0,5 mg) och 136 patienter som fick enbart 0,5 mg oralt palonosetron.
Behandlingsregimer för armarna med Akynzeo och palonosetron 0,5 mg visas i tabell 2 nedan.
Tabell 2: Oral antiemetisk behandlingsregim – HEC-studie
Det primära effektmåttet var frekvens av fullständig respons (CR) (definierat som inga emetiska episoder, ingen akut insatt medicinering) inom 120 timmar (total fas) efter påbörjad administrering av högemetogen kemoterapi.
En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabell 3 nedan.
Tabell 3: Andel patienter som fick cisplatinbaserad kemoterapi och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas
‡Akut fas: 0 till 24 timmar efter cisplatinbehandling.
†Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.
§Totalt: 0 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.
Studie av måttligt emetogen kemoterapi (MEC)
I en randomiserad, parallell, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie av överlägsenhet (superiority) jämfördes säkerhet och effekt av en oral engångsdos av Akynzeo med en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron hos cancerpatienter som planerats få den första cykeln av en antracyklin- och cyklofosfamidregim för behandling av en solid, malign tumör. Vid tidpunkten för studien ansågs antracyklin- och cyklofosfamidinnehållande kemoterapiregimer vara måttligt emetogena. Ny vägledning har uppdaterat dessa regimer till högemetogena.
Alla patienter fick en oral engångsdos av dexametason.
Tabell 4: Oral antiemetisk behandlingsregim – MEC-studie
Efter att cykel 1 avslutats kunde patienterna välja att delta i en förlängning med flera cykler och få samma behandling som de tilldelats i cykel 1. Det fanns ingen förspecificerad gräns för antalet upprepade, på varandra följande cykler för någon patient. Totalt 1 450 patienter (Akynzeo n=725; palonosetron n=725) fick studieläkemedel. Av dessa fullföljde 1 438 patienter (98,8 %) cykel 1 och 1 286 patienter (88,4 %) fortsatte behandling i förlängningen med flera cykler. Totalt 907 patienter (62,3 %) fullföljde förlängningen med flera cykler upp till maximalt åtta behandlingscykler.
Totalt 724 patienter (99,9 %) behandlades med cyklofosfamid. Alla patienter behandlades dessutom med antingen doxorubicin (68,0 %) eller epirubicin (32,0 %).
Det primära effektmåttet var CR-frekvensen i den fördröjda fasen 25‑120 timmar efter påbörjad administrering av kemoterapi.
En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabell 5 nedan.
Tabell 5: Andel patienter som fick kemoterapi med antracyklin och cyklofosfamid och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas – cykel 1
*p‑värde från Cochran‑Mantel‑Haenszel-test, stratifierat efter åldersklass och region.
‡Akut fas: 0 till 24 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
†Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
§Totalt: 0 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim
Patienterna fortsatte i förlängningen med flera cykler i upp till sju ytterligare cykler av kemoterapi. Antiemetisk effekt av Akynzeo kvarstod under upprepade cykler för de patienter som fortsatte i var och en av de multipla cyklerna.
Effekten av illamående och kräkningar på patienternas dagliga liv utvärderades med hjälp av FLIE (Functional Living Index–Emesis). Andelen patienter med totalt ingen effekt på dagligt liv var 6,3 % högre (p-värde=0,005) i Akynzeo-gruppen (78,5 %) än i palonosetron-gruppen (72,1 %).
Säkerhetsstudie med flera cykler hos patienter som fick antingen högemetogen kemoterapi eller måttligt emetogen kemoterapi
I en separat studie randomiserades totalt 413 patienter som genomgick initiala och upprepade kemoterapicykler (omfattande regimer med karboplatin, cisplatin, oxaliplatin och doxorubicin) till att få antingen Akynzeo (n=309) eller aprepitant och palonosetron (n=104). Säkerhet och effekt kvarstod under alla cykler.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Akynzeo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för profylax av kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar, enligt PIP-beslut för godkänd indikation. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
Absorption
Netupitant
Det finns inga data avseende absolut biotillgänglighet hos människa för netupitant; baserat på data från två studier med intravenöst netupitant uppskattades biotillgängligheten hos människa vara större än 60 %.
I studier med orala engångsdoser var netupitant mätbart i plasma mellan 15 minuter och 3 timmar efter dosering. Plasmakoncentrationerna följde första ordningens absorption och uppnådde Cmax på cirka 5 timmar. Det skedde en mer än dosproportionell ökning av Cmax- och AUC-parametrarna vid doser från 10 mg till 300 mg.
Hos 82 friska försökspersoner som fick en oral engångsdos på 300 mg netupitant var den maximala plasmakoncentrationen av netupitant (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (medelvärde ± SD), mediantiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,25 timmar och AUC var 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. I en poolad analys hade kvinnor högre netupitant-exponering jämfört med män; Cmax ökade 1,31 gånger, AUC ökade 1,02 gånger och halveringstiden ökade 1,36 gånger.
AUC0-∞ och Cmax för netupitant ökade 1,1 gånger respektive 1,2 gånger efter en fettrik måltid.
Fosnetupitant
Efter en engångsdos Akynzeo, administrerad som en 30-minuters infusion till friska försökspersoner och till cancerpatienter, uppnådde fosnetupitant Cmax i slutet av infusionen med en skenbar terminal halveringstid på mindre än 1 timme. 30 minuter efter avslutad infusion minskade fosnetupitantkoncentrationen till mindre än 1 % av Cmax-värdet. Farmakokinetiska parametrar för netupitant och palonosetron var desamma som dem som observerats efter Akynzeo 300 mg/0,5 mg hårda kapslar.
Tabell 6: PK-parametrar (medel och CV%) efter en engångsdos Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning till friska frivilliga och till cancerpatienter
1 median (min-max); 2 intravenös bolus till friska frivilliga
Cmax och AUC för fosnetupitant var lägre hos patienter än hos friska frivilliga, trots att den systemiska exponeringen för netupitant var jämförbar.
Hos friska frivilliga sågs en dosproportionell ökning av den systemiska exponeringen för fosnetupitant vid dosökning av fosnetupitant från 17,6 till 353 mg.
Palonosetron
Efter oral administrering absorberas palonosetron väl och dess absoluta biotillgänglighet uppnår 97 %. Efter orala engångsdoser med buffrad lösning var de genomsnittliga maximala koncentrationerna av palonosetron (Cmax) och ytan under koncentration-tidskurvan (AUC0-∞) dosproportionella i dosområdet 3,0 till 80 mikrogram/kg hos friska försökspersoner.
Hos 36 friska manliga och kvinnliga försökspersoner som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron var den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (medelvärde ± SD) och tiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,1 ± 1,7 timmar. Hos kvinnliga försökspersoner (n=18) var genomsnittlig AUC 35 % högre och genomsnittlig Cmax 26 % högre än hos manliga försökspersoner (n=18). Hos 12 cancerpatienter som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron en timme före kemoterapi var Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml och Tmax var 5,1 ± 5,9 timmar. AUC var 30 % högre hos cancerpatienter än hos friska försökspersoner. En fettrik måltid påverkade inte Cmax och AUC för oralt palonosetron.
Distribution
Netupitant
Efter administrering av en engångsdos på 300 mg hos cancerpatienter karakteriserades fördelningen av netupitant av en två-kompartmentmodell med en uppskattad mediantid för systemisk clearance på 20,5 liter/timme och en stor distributionsvolym i centralt kompartment (486 liter). Plasmaproteinbindningen av netupitant och dess två huvudmetaboliter M1 och M3 hos människa är >99 % vid koncentrationer från 10 till 1 500 ng/ml. När det gäller den tredje huvudmetaboliten, M2, är >97 % bundet till plasmaproteiner.
Fosnetupitant
Distributionsvolymen (Vz) för fosnetupitant, genomsnittsvärde ± SD, hos friska frivilliga och hos patienter var 124 ± 76 l respektive 296 ± 535 l. Plasmaproteinbindningen i human plasma var för fosnetupitant 92 % vid 1 mikromolar och 95 % vid 10 mikromolar. Den fria fraktionen låg i området 5 till 8 %.
Palonosetron
Palonosetron har en distributionsvolym på cirka 8,3 ± 2,5 liter/kg. Cirka 62 % av palonosetron är bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
Netupitant
Tre metaboliter har detekterats i human plasma vid orala doser av netupitant på 30 mg och högre (desmetylderivatet, M1; N-oxidderivatet, M2; OH-metylderivatet, M3). Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP3A4 och, i mindre utsträckning, CYP2D6 och CYP2C9 är involverade i metabolismen av netupitant. Efter administrering av en oral engångsdos av netupitant på 300 mg varierade genomsnittliga kvoter för netupitant/radioaktivitet i plasma från 0,13 till 0,49 under 96 timmar efter dosering. Kvoterna var tidsberoende med värden som gradvis minskade efter 24 timmar efter dosering, vilket indikerar att netupitant metaboliseras snabbt. Genomsnittlig Cmax var cirka 11 %, 47 % och 16 % av modersubstansen för M1, M2 respektive M3; M2 hade lägst AUC i förhållande till modersubstansen (14 %) medan AUC för M1 och M3 var cirka 29 % respektive 33 % av modersubstansen. Metaboliterna M1, M2 och M3 visades alla vara farmakologiskt aktiva i en farmakokinetisk djurmodell, medan M3 var mest potent och M2 minst aktiv.
Fosnetupitant
Fosnetupitant omvandlas snabbt till netupitant in vivo genom metabol hydrolys. Hos patienter som fick Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning intravenöst, var netupitantexponeringen 17 gånger exponeringen för fosnetupitant, bestämt som AUC-kvot. Netupitants metaboliter M1, M2 och M3 skapades snabbt från frisatt netupitant. Hos patienterna var exponeringen för metabolit M1, M2 och M3 32 %, 21 % respektive 28 % av exponeringen för netupitant, bestämt som AUC-kvot. Median tmax för M1, M2 och M3 var 12, 2 respektive 12 timmar.
Palonosetron
Palonosetron elimineras via flera vägar och cirka 50 % metaboliseras till två primära metaboliter: N-oxid-palonosetron och 6-S-hydroxi-palonosetron. Dessa metaboliter har vardera mindre än 1 % av 5-HT3-receptorantagonistaktiviteten hos palonosetron. Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP2D6 och, i mindre utsträckning, CYP3A4 och CYP1A2 är involverade i metabolismen av palonosetron. Kliniska farmakokinetiska parametrar är dock inte signifikant olika hos långsamma jämfört med snabba metaboliserare av CYP2D6-substrat.
Eliminering
Netupitant
Efter administrering av en engångsdos av Akynzeo elimineras netupitant från kroppen på ett multiexponentiellt sätt med en genomsnittlig skenbar elimineringshalveringstid på 88 timmar hos cancerpatienter.
Njurclearance är inte en viktig elimineringsväg för netupitantrelaterade enheter. Den genomsnittliga fraktionen av en oral dos av netupitant som utsöndras oförändrad i urinen är mindre än 1 %; totalt 3,95 % och 70,7 % av den radioaktiva dosen återfanns i urin respektive feces.
Cirka hälften av den radioaktivitet som administrerades oralt som [14C]-netupitant återfanns i urin och feces inom 120 timmar efter dosering. Elimineringen via båda vägarna uppskattades vara fullständig vid dag 29‑30 efter dosering.
Fosnetupitant
Efter administrering av intravenöst Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, minskade plasmakoncentrationen av fosnetupitant biexponentiellt. Trettio minuter efter infusionens slut var den genomsnittliga plasmakoncentrationen av fosnetupitant mindre än 1 % av Cmax.
Palonosetron
Efter administrering av en oral engångsdos på 0,75 mg av [14C]-palonosetron till sex friska försökspersoner utsöndrades 85 % till 93 % av den totala radioaktiviteten i urin och 5 % till 8 % eliminerades i feces. Den mängd oförändrat palonosetron som utsöndrades i urinen utgjorde cirka 40 % av den administrerade dosen. Hos friska försökspersoner som fick kapslar med 0,5 mg palonosetron var den terminala elimineringshalveringstiden (t½) för palonosetron 37 ± 12 timmar (medelvärde ± SD) och hos cancerpatienter var t½ 48 ± 19 timmar. Efter en engångsdos på cirka 0,75 mg intravenöst palonosetron var total kroppsclearance för palonosetron hos friska försökspersoner 160 ± 35 ml/h/kg (medelvärde ± SD) och njurclearance var 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Netupitant
Maximala koncentrationer och total exponering av netupitant ökade hos försökspersoner med lindrigt (n=8), måttligt (n=8), och kraftigt (n=2) nedsatt leverfunktion jämfört med matchande friska försökspersoner, även om det förekom en uttalad individuell variation hos både försökspersoner med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Exponeringen för netupitant (Cmax, AUC0-t och AUC0-∞) jämfört med matchande friska försökspersoner var 11 %, 28 % respektive 19 % högre hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion och 70 %, 88 % respektive 143 % högre hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Dosjustering är i sig inte nödvändig för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9).
Palonosetron
Nedsatt leverfunktion påverkar inte signifikant total kroppsclearance av palonosetron jämfört med friska försökspersoner. Även om den terminala elimineringshalveringstiden och den genomsnittliga systemiska exponeringen av palonosetron är ökad hos försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion, motiverar det inte dosreduktion.
Nedsatt njurfunktion
Netupitant
Det utfördes inga specifika studier för att utvärdera netupitant hos patienter med nedsatt njurfunktion. I ADME-studien utsöndrades mindre än 5 % av allt netupitantrelaterat material i urin och mindre än 1 % av netupitantdosen eliminerades oförändrad i urinen. Därför torde eventuell ackumulering av netupitant eller metaboliter efter en engångsdos vara försumbar. Dessutom visade den populationsfarmakokinetiska studien ingen korrelation mellan netupitants farmakokinetiska parametrar och markörer för nedsatt njurfunktion.
Palonosetron
Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. I en populationsfarmakokinetisk studie hade patienter med reducerad kreatininclearance (CLCR) även reducerad palonosetronclearance, men denna reduktion torde inte resultera i en signifikant förändring av palonosetronexponering.
Därför kan Akynzeo administreras utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Varken netupitant eller palonosetron har utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom.
Palonosetron
I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Icke-kliniska studier indikerar att palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Palonosetron var förknippat med degeneration av sädesproducerande epitel hos råtta i en toxicitetsstudie efter upprepade orala doser i en månad. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Det finns endast begränsade data från djurstudier avseende placentapassage (se avsnitt 4.6). Palonosetron är inte mutagent. Höga doser av palonosetron (där varje dos gav upphov till minst 15 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa) som gavs dagligen i två år orsakade ökad frekvens av levertumörer, endokrina neoplasmer (i tyreoidea, hypofys, pankreas och binjuremärg) och hudtumörer hos råtta men inte hos mus. De bakomliggande mekanismerna är inte till fullo kända, men på grund av de höga doser som använts och eftersom läkemedlet är avsett för användning vid enstaka tillfällen hos människa, anses dess fynd sakna klinisk relevans.
Netupitant och kombination med palonosetron
I toxikologiska studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Fosfolipidos (skummiga makrofager) har observerats vid administrering av netupitant efter upprepad administrering hos råtta och hund. Effekterna var reversibla eller delvis reversibla efter återhämtningsperioden. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd.
Icke-kliniska studier indikerar att netupitant och dess metaboliter och i kombination med palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Reproduktionsstudier på djur med netupitant tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet, förlossning eller postnatal utveckling. En ökad incidens av positionella fostermissbildningar av extremiteter och tassar, sammanväxta bröstben och agenesi av accessorisk lunglob observerades efter daglig administrering av netupitant hos kanin vid 10 mg/kg/dag och högre under perioden för organogenes. I en dosfinnande pilotstudie på kanin observerades gomspalt, mikroftalmi och afaki hos fyra foster från en kull i den grupp som fick 30 mg/kg/dag. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd. Det finns inga data från djurstudier med netupitant avseende placentapassage och laktation. Netupitant är inte mutagent.
Fosnetupitant
Daglig intravenös administrering av fosnetupitant till råtta (3 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen ledde till fördröjd ossifiering av pubis. Inga effekter på embryofetal utveckling sågs vid daglig administrering av fosnetupitant till råtta i doser upp till 13 mg/kg (2 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel). På grund av den begränsade systemiska exponeringen för fosnetupitant hos dräktiga råttor är det inte möjligt att göra en AUC-baserad jämförelse av fosnetupitantexponeringen hos råtta och människa. Ökade resorptioner observerades vid daglig intravenös administrering av fosnetupitant i dosen 6 mg/kg/dag och mer hos kanin (9 gånger human AUC för fosnetupitant och 0,4 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen. Inga effekter observerades på kanin vid 3 mg/kg/dag (5,4 gånger human AUC för fosnetupitant och 0,4 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel). Daglig intravenös administrering av 39 mg/kg fosnetupitant till råtta (3 gånger AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel) under organogenesen och laktationen ledde till lägre kroppsvikt hos avkomman vid födelse och mognad, och försenad fysisk utveckling (utveckling av öronmussla, ögonens öppnande, och preputialseparation). Dessa effekter hade samband med toxicitet hos moderdjuret (minskad kroppsvikt och födointag). Inga effekter sågs på avkomma eller hondjur vid 13 mg/kg/dag (2 gånger human AUC för netupitant vid den rekommenderade engångsdos som ska ges inför varje kemoterapicykel).
Fosnetupitant–palonosetron i kombination
Intravenös och intraarteriell administrering till kanin: Vad gäller kliniska tecken sågs endast mycket lindrigt till lindrigt erytem. Inga förändringar noterades vid mikroskopisk undersökning.
Paravenös administrering (ej avsiktlig administreringsväg/felaktig administrering) till kanin: Vad gäller kliniska tecken sågs endast mycket lindrigt till lindrigt erytem och mycket lindrigt ödem. Mikroskopisk undersökning visade kronisk inflammation (från lätt till måttlig) och epidermal hyperplasi (från minimal till lätt).
Efter spädning ska den färdiga lösningen ska förvaras vid högst 25 °C.
Kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet efter spädning har påvisats i 24 timmar vid 25 °C.
Förvaras under 25 °C.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaskor av glas innehållande en engångsdos med 20 ml, med 20 mm gummipropp och 20 mm aluminiumförsegling.
Förpackning om 1 injektionsflaska.
Akynzeo måste spädas före administreringen.
Beredning av Akynzeo
Akynzeo får inte spädas eller blandas med lösningar vars fysikaliska och kemiska kompatibilitet inte har fastställts (se avsnitt 6.2).
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Mannitol
Dinatriumedetat (E386)
Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)
Saltsyra (E507) (1M för pH-justering)
Vatten
Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning är inkompatibelt med alla lösningar som innehåller divalenta katjoner (t.ex. Ca2+, Mg2+), även Hartmans lösning/Ringers laktatlösning.
Akynzeo koncentrat till infusionsvätska, lösning ska inte infunderas samtidigt med eller blandat med andra intravenösa substanser, additiv eller läkemedel såvida inte kompatibilitet har demonstrerats. Om samma intravenösa slang används för flera infusioner i rad eller för flera olika läkemedel ska slangen spolas igenom före och efter infusionen av Akynzeo med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning.
3 år.
Efter spädning ska den färdiga lösningen ska förvaras vid högst 25 °C.
Kemisk, fysikalisk och mikrobiologisk stabilitet efter spädning har påvisats i 24 timmar vid 25 °C.
Förvaras under 25 °C.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaskor av glas innehållande en engångsdos med 20 ml, med 20 mm gummipropp och 20 mm aluminiumförsegling.
Förpackning om 1 injektionsflaska.
Akynzeo måste spädas före administreringen.
Beredning av Akynzeo
Akynzeo får inte spädas eller blandas med lösningar vars fysikaliska och kemiska kompatibilitet inte har fastställts (se avsnitt 6.2).
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.