Voraxaze, Pulver till injektionsvätska, lösning 1000 E

4.1Terapeutiska indikationer

Voraxaze är indicerat för att sänka toxisk plasmakoncentration av metotrexat hos vuxna och barn (28 dagar och äldre) med fördröjd elimination av metotrexat eller risk för metotrexattoxicitet.

4.2Dosering och administreringssätt

Glukarpidas ska användas under medicinsk övervakning.

För att beakta alla MTX-doser och infusionstider som kan administreras till en patient, hänvisas till lokala behandlingsprotokoll eller riktlinjer, om sådana finns tillgängliga, för att bestämma när glukarpidas bör ges.

Insättande av intervenering med glukarpidas bör övervägas när MTX-koncentrationerna i plasma är högre än 2 standardavvikelser från den genomsnittliga förväntade utsöndringskurvan för MTX. Glukarpidas bör helst administreras inom 60 timmar efter inledandet av HDMTX-infusionen inletts, eftersom livshotande biverkningar kanske inte kan förhindras efter denna tidpunkt. Kliniska data visar dock att glukarpidas fortsatt är effektivt efter detta tidsfönster.

Nedan följer rekommendationer för hur intervenering med glukarpidas bör ges:

*Inled stödjande vård när ≥ 120 µM.

Som en ytterligare riktlinje för patienter som får korta MTX-infusionsregimer, kan glukarpidas ges enligt nedan:

Dosering

Den rekommenderade dosen är en singeldos på 50 enheter per kilogram (kg) givet som intravenös bolusinjektion (IV) under 5 minuter.

När fördröjd eliminering av metotrexat (MTX) eller risk för MTX-toxicitet har fastställts, bör glukarpidas ges utan dröjsmål; för patienter med fördröjd MTX-eliminering är det optimala tidsfönstret för att ge glukarpidasinom 48–60 timmar från början av högdos-MTX-infusionen. Folinsyra (leukovorin) är ett konkurrerande substrat för glukarpidas som kan konkurrera om MTX- bindningsställena (se även avsnitt 4.5). Folinsyra bör därför inte administreras inom två timmar före eller efter att glukarpidas ges, för att minimera eventuell interaktion.

Intracellulärt MTX fortsätter att hämma reduktionen av folat till sin aktiva form efter glukarpidasadministrering. Därför behöver folinsyra fortsatt ges, dock tidigast två timmar efter glukarpidasadministrering för att upprätthålla intracellulärt biologiskt aktivt folat (se även avsnitt 4.4)

Specifika populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för glukarpidas i frånvaro av MTX studerades hos 4 försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min). Ingen betydelsefull skillnad sågs jämfört med friska försökspersoner.

På grund av detta rekommenderas ingen dosjustering av glukarpidas för patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Ingen dosjustering krävs för pediatriska patienter se avsnitt 4.4.

Administreringssätt

Späd varje injektionsflaska med Voraxaze 1 000 enheter med 1 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning före användning. Beredning bör ske omedelbart före användning (späd inte ut ytterligare).

Beredningen ska administreras intravenöst med en bolusinjektion under 5 minuter. Efter spädning med 1 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning innehåller varje milliliter 1 000 enheter glukarpidas.

En spruta som lämpar sig för små volymer bör användas för att dra upp lösningen från injektionsflaskorna. Det är inte alltid möjligt att dra upp hela 1 ml från injektionsflaskan, men om man drar upp minst 0,90 ml får man tillräcklig mängd glukarpidas för dosering.

Spola droppslangen före och efter administrering.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Pediatrisk population

Ingen formell utvärdering av ålderseffekten på farmakokinetiken för glukarpidas har utförts.

Inga data finns tillgänglig för barn under 28 dagar.

Det är viktigt att mäta MTX-koncentrationer vid baslinjen och njurfunktionen och fortsätta att övervaka dessa under behandlingen med högdos-MTX, såsom det beskrivs nedan.

En HPLC-metod (high performance liquid chromatography) rekommenderas för mätning av MTX-koncentrationer efter glukarpidasadministrering. Nuvarande immunanalyser är inte tillförlitliga för prover som samlats in efter glukarpidasadministrering på grund av 4-deoxi-4-amino-N10-metylpteroesyra (DAMPA), en inaktiv MTX-metabolit bildad efter glukarpidasadministrering, vilket stör mätningen av MTX-koncentrationen. Detta leder till en överskattning av MTX- koncentrationen. Effekten av DAMPA-störningar kommer att minska allteftersom DAMPA elimineras.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Glukarpidas kan minska folinsyrakoncentrationen, vilket kan minska effekten av folinsyraräddning såvida doseringen inte sker enligt rekommendationerna (se avsnitt 4.2).

Glukarpidas kan också minska koncentrationerna av andra folatanaloger eller folatanaloga metabola hämmare.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av glukarpidas hos gravida kvinnor. Glukarpidas administreras i kombination med MTX, vilket är kontraindicerat under graviditet. Eftersom användning av MTX, ett genotoxiskt och teratogent medel, är en förutsättning för användning av glukarpidas, anses läkemedlet inte utgöra en ytterligare risk för patienter som redan får MTX. Reproduktionsstudier av glukarpidas hos djur har inte utförts. Det är okänt om glukarpidas orsakar skadliga effekter under graviditeten och/eller på fostret/det nyfödda barnet eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Glukarpidas bör endast ges till en gravid kvinna om det är absolut nödvändigt.

Amning

Det är okänt om glukarpidas/metaboliter utsöndras i bröstmjölken. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från glukarpidasbehandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns ingen eller begränsad mängd data om effekterna av glukarpidas på fertiliteten hos människor. Fertilitetsstudier på djur har inte utförts. Det är okänt om glukarpidas påverkar fertiliteten.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Glukarpidas har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste relaterade biverkningarna var brännande känsla (< 1 %), huvudvärk (< 1 %), parestesi (2 %), rodnad (2 %), värmekänsla (< 1 %).

Tabellöversikt av biverkningar

Tabell 1 visar de biverkningar som observerats från kombinationen av sammanslagna kliniska studier (489 patienter) och rapporterade biverkningar under perioden efter marknadsföring. Biverkningarna presenteras enligt klassificering av organsystem och frekvenskategorier definierade enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), Sällsynta (< 1/10 000, < 1/1 000), Mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvenskategori presenteras oönskade effekter efter minskande allvarlighetsgrad.

*Kristalluri är den föredragna termen; biverkningen avser DAMPA-kristalluri.

Beskrivning av utvalda biverkningar

I likhet med alla intravenösa proteinprodukter är det möjligt att infusionsrelaterade reaktioner eller överkänslighetsreaktioner uppträder.

4.9Överdosering

Säkerhetsprofilen hos de nio patienter som har fått de högsta doserna av Voraxaze i kliniska studier (singeldos intervall 90,0–188,7 U/kg och/eller kumulativt dosintervall på 150,0–201,8 U/kg) liknade säkerhetsprofilen hos alla patienter.

Vid överdosering ska behandlingen med glukarpidas avbrytas, patienten övervakas och lämplig stödjande vård sättas in.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Avgiftningsmedel för antineoplastisk behandling, ATC kod: V03AF09.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Glukarpidas är ett rekombinant bakterieenzym som hydrolyserar den karboxylterminala glutamatresten från folsyra och strukturellt relaterade molekyler såsom MTX. Glukarpidas omvandlar MTX till dess inaktiva metaboliter DAMPA och glutamat. Eftersom både DAMPA och glutamat metaboliseras i levern ger glukarpidas en alternativ väg för MTX-eliminering hos patienter med nedsatt njurfunktion under högdosbehandling med MTX. På grund av sin stora molekylära storlek passerar inte glukarpidas cellmembranet och motverkar därför inte de intracellulära antineoplastiska effekterna av högdos MTX.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av glukarpidas har utvärderats i fyra enarmade, öppna multicenterstudier för användning av humanitära skäl hos patienter med fördröjd MTX-eliminering till följd av nedsatt njurfunktion. Det primära effektmåttet i de kliniska studierna kallades för en kliniskt viktig minskning (CIR) i MTX- koncentrationen och baserades på centrala MTX HPLC-data. En patient ansågs ha uppnått en CIR om alla centrala MTX HPLC-plasmakoncentrationer efter den första dosen glukarpidas var < 1 µmol/l.

I studie 001 var 44 manliga och kvinnliga patienter i säkerhetspopulationen (medianålder 53,0; intervall 10–78 år) och fick en mediandos på 50 U/kg (intervall 9,80 till 58,14 U/kg). Av de 28 patienterna med centrala HPLC-data uppnådde 85,7 % (95 % KI: 68,5 % till 94,3 %) en CIR.

I studie 002 var 214 manliga och kvinnliga patienter i säkerhetspopulationen (medianålder 17,0; intervall 0–82 år) och fick en mediandos på 49,23 U/kg (intervall 10,87 till 63,73 U/kg). Av de 84 patienterna med centrala HPLC-data uppnådde 54,8 % (95 % KI: 44,2 % till 65,0 %) en CIR.

I studie 003 var 69 manliga och kvinnliga patienter i säkerhetspopulationen (medianålder 15,0: intervall 0–71 år) och fick en mediandos på 50 U/kg (intervall 16,64 till 100 U/kg). Av de 30 patienterna med centrala HPLC-data uppnådde 66,7 % (95 % KI: 48,8 % till 80,8 %) en CIR.

I studie 006 var 149 manliga och kvinnliga patienter i säkerhetspopulationen (medianålder 18,0; intervall 10–78 år) och fick en mediandos på 48,73 U/kg (intervall 17,86 till 98,04 U/kg). Av de 27 patienterna med centrala HPLC-data uppnådde 51,9 % (95 % KI: 34,0 % till 69,3 %) en CIR.

Totalt 169 patienter inkluderades i den sammanslagna centrala MTX HPLC-populationen och fick en median initialdos på 50 enheter/kg (intervall 11 till 60 enheter/kg). En CIR uppnåddes av 61,5 %

(95 % KI: 54,0 % till 68,5 %) av patienterna i den centrala MTX HPLC-populationen som upprätthölls i upp till 8 dagar. En medianreduktion på > 98 % i MTX-koncentrationen inträffade inom 15 minuter efter administrering av glukarpidas.

Rebound (definierat som en ökning av MTX-koncentrationen på minst 1 µmol/l och minst två gånger nadirvärdet efter glukarpidas) inträffade hos 19,4 % av patienterna i den centrala MTX HPLC- populationen. Totalt sett hade hälften av patienterna med rebound en maximal absolut ökning av MTX-koncentrationen mellan 1 och 2 µmol/l, och endast 1 patient hade en ökning med > 10 µmol/l (denna patient hade tidigare en MTX-koncentration före glukarpidas på 165,86 µmol/l och fick en glukarpidasdos på 10,53 U/kg). Av de 4 patienter som fick återfall efter sin första glukarpidasdos och fick en andra glukarpidasdos var det en medianreduktion på MTX-koncentrationen på 84 % och 2 uppnådde en CIR.

Av de 410 patienter i den sammanslagna population vars njurfunktion bedömdes (patienter som haft minst en njurfunktionsbedömning efter glukarpidas) och som utvecklade serumkreatinin (sCr) enligt vanliga toxicitetskriterier av grad ≥2 vid baslinjen före glukarpidas återhämtade sig 262 (63,9 %) till grad 0 eller 1. I den population vars njurfunktion bedömdes skedde en 3,5-faldig ökning av den genomsnittliga sCr-koncentrationen från baslinjen före MTX till baslinjen före glukarpidas (0,79 mg/dl till 2,79 mg/dl). Efter administrering av glukarpidas fortsatte sCr att stiga (genomsnittlig ökning på 0,24 mg/dl under tre dagar) och började sedan minska. Det genomsnittliga sCr-värdet vid dag 22 var 1,27 mg/dl. För de 258 patienter för vilka dagar till återhämning kunde beräknas var mediantiden till återhämtning 12,5 dagar (intervall 1–213 dagar).

Pediatrisk population

Den sammanslagna kliniska säkerhetsdatabasen för glukarpidas innehåller data för 232 patienter upp till 17 års ålder. Inom den centrala MTX-HPLC-populationen uppnådde 0 % (0/1) av patienter i åldrarna ≥ 28 dagar till < 2 år (undergrupp för spädbarn), 31,3 % (5/16) av patienter i åldrarna ≥  2 till <12 år (undergrupp för barn) och 49,1 % (27/55) av patienter i åldrarna ≥ 12 till < 18 år en CIR. En medianreduktion på ≥ 95 % av MTX-koncentrationen inträffade inom 15 minuter efter administrering av glukarpidas i alla pediatriska undergrupper.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt och av etiska skäl. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för glukarpidas i frånvaro av MTX studerades hos 8 friska individer efter administrering av 50 U/kg glukarpidas som en intravenös injektion under 5 minuter.

Glukarpidasaktivitetsnivåerna i serum mättes med en enzymatisk analys och de totala glukarpidaskoncentrationerna i serum mättes med enzymkopplad immunabsorberande analys (ELISA). Den genomsnittliga maximala serumkoncentrationen (C_max) var 3,3 µg/ml och medelarean under kurvan (AUC_0-INF) var 23,3 μg h/ml. De farmakokinetiska parametrarna härledda från serumets totala glukarpidaskoncentrationer liknade de som genererades av glukarpidasaktivitetsnivåerna i serum förutom eliminationshalveringstid som beskrivs nedan.

En kliniskt relevant ansamling av glukarpidas efter en upprepad injektion inom en MTX-cykel har inte observerats.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (V_d) var 3,55 l.

Metabolism

Produkten är ett enzym och därför ett protein. Metabolismen av sådana produkter medför nedbrytning till små peptider och enskilda aminosyror och därför är de metaboliska vägarna allmänt kända.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Den karcinogena, genotoxiska och reproduktionstoxiska potentialen för glukarpidas har inte studerats. Minskade blodplättar rapporterades i en 14 dagars hundstudie och intravenösa humana ekvivalenta doser på 278 och 1389 U/kg förknippades med ökande allvarlig dosrelaterad toxicitet som resulterade i dödsfall eller för tidig eutanasi.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Laktos

Trometamol

Zinkacetatdihydrat

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel (se avsnitt 6.6).

6.3Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 5 år

Kemisk och fysisk stabilitet vid användning efter beredning har visats i 24 timmar vid 2-8 ºC. Ur mikrobiologisk synpunkt bör Voraxaze användas omedelbart efter beredning. Om det inte används omedelbart är det den som administrerar som är ansvarig för förvaringstider och förhållanden före användning och det är normalt inte längre än 24 timmar vid 2 till 8 ºC, såvida inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

3 ml injektionsflaskor av typ 1 (Ph Eur) med propp av brombutylgummi och en blå flip off standardförsegling.

Förpackningsstorlek om 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Varje injektionsflaska ska spädas med 1 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning. Beredning bör ske omedelbart före användning (späd inte ut ytterligare). Beredningen ska administreras med en bolusinjektion under 5 minuter.

Efter spädning med 1 ml steril 0,9 % natriumkloridlösning innehåller varje milliliter 1 000 enheter glukarpidas. En spruta som är lämplig för små volymer bör användas för att dra upp lösningen från injektionsflaskorna. Det är inte alltid möjligt att dra upp hela 1 ml från injektionsflaskan, men om man drar upp minst 0,90 ml får man tillräcklig mängd glukarpidas för doseringsändamål.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.