Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från LEO Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Adtralza 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Adtralza 300 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Tralokinumab framställs i myelomceller från möss med rekombinant DNA-teknik.
Adtralza 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Varje förfylld spruta innehåller 150 mg tralokinumab i 1 ml lösning (150 mg/ml).
Adtralza 300 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 300 mg tralokinumab i 2 ml lösning (150 mg/ml).
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 0,1 mg polysorbat 80 (E 433) i varje förfylld spruta, vilket motsvarar 0,1 mg/ml.
Detta läkemedel innehåller 0,2 mg polysorbat 80 (E 433) i varje förfylld injektionspenna, vilket motsvarar 0,1 mg/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (inj.)
Klar till opaliserande, ofärgad till svagt gul lösning med ett pH-värde på 5,5 och osmolaritet på ca 280 mOsm/l.
LEO Pharma A/S
Industriparken 55
DK‑2750 Ballerup
Danmark
EU/1/21/1554/001EU/1/21/1554/002EU/1/21/1554/003EU/1/21/1554/004EU/1/21/1554/005
Första godkännandet:
17 juni 2021
Förnyat godkännande:
26 mars 2026
28/05/2026 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
en injektion på 300 mg som ges med en förfylld injektionspenna.
För patienter som uppnår återställd eller nästan helt återställd hud efter 16 veckors behandling kan läkaren överväga dosering var fjärde vecka. Sannolikheten för att bibehålla återställd eller nästan helt återställd hud kan vara lägre med dosering var fjärde vecka (se avsnitt 5.1).
Överväg att avsluta behandlingen för patienter som inte visat något behandlingssvar efter 16 veckors behandling. Patienter med initialt partiellt behandlingssvar kan uppleva ytterligare förbättringar med fortsatt behandling varannan vecka utöver 16 veckor.
Tralokinumab kan användas med eller utan topikala kortikosteroider. Användningen av topikala kortikosteroider, när så anses lämpligt, kan förstärka tralokinumabs övergripande effekt (se avsnitt 5.1). Topikala kalcineurinhämmare kan användas men de bör endast appliceras på problemområden, till exempel ansikte, hals, intertriginösa områden och genitalområdet.
Missad dos
Om en dos missas ska den ges så snart som möjligt. Därefter ska nästa dos tas på den vanliga tiden.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Begränsade data finns tillgängliga för patienter > 75 år.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Hög kroppsvikt
För patienter med hög kroppsvikt (> 100 kg) som uppnår återställd eller nästan helt återställd hud efter 16 veckors behandling kan det vara olämpligt att minska dosen till var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för tralokinumab för barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För subkutan användning.
Den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan ska inte skakas. Efter att de förfyllda sprutorna eller de förfyllda injektionspennorna har tagits ut ur kylskåpet ska du vänta
30 minuter innan du injicerar med förfyllda sprutor
45 minuter innan du injicerar med förfyllda injektionspennor
så att de hinner uppnå rumstemperatur.
Tralokinumab administreras genom subkutan injektion i låret eller buken, med undantag av 5 cm kring naveln. Om en annan person administrerar injektionen kan även överarmen användas.
För den initiala dosen på 600 mg ska fyra förfyllda 150 mg sprutor eller två förfyllda 300 mg pennor administreras direkt efter varandra på olika injektionsställen i samma kroppsområde.
Det rekommenderas att skifta injektionsställe för varje dos. Tralokinumab ska inte injiceras i hud som är öm, skadad eller har blåmärken eller ärr.
En patient kan själv injicera tralokinumab, eller så kan patientens vårdare administrera tralokinumab om läkaren bedömer att det är lämpligt. Patienter och/eller vårdare ska få lämplig undervisning i administrering av tralokinumab före användning. Detaljerade anvisningar för användning finns i slutet av bipacksedeln.
Adtralza är avsett för behandling av måttlig till svår atopisk dermatit hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre som behöver systemisk behandling.
Behandling ska inledas av vårdpersonal med erfarenhet av diagnos och behandling av atopisk dermatit.
Dosering
Den rekommenderade dosen tralokinumab för vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre är en initial dos om 600 mg vilket administreras antingen som
fyra injektioner på vardera 150 mg som ges med förfyllda sprutor
eller
två injektioner på vardera 300 mg som ges med förfyllda injektionspennor.
Denna initiala dos följs av en 300 mg injektion vilket administreras varannan vecka antingen som
två injektioner på vardera 150 mg som ges med förfyllda sprutor
eller
en injektion på 300 mg som ges med en förfylld injektionspenna.
För patienter som uppnår återställd eller nästan helt återställd hud efter 16 veckors behandling kan läkaren överväga dosering var fjärde vecka. Sannolikheten för att bibehålla återställd eller nästan helt återställd hud kan vara lägre med dosering var fjärde vecka (se avsnitt 5.1).
Överväg att avsluta behandlingen för patienter som inte visat något behandlingssvar efter 16 veckors behandling. Patienter med initialt partiellt behandlingssvar kan uppleva ytterligare förbättringar med fortsatt behandling varannan vecka utöver 16 veckor.
Tralokinumab kan användas med eller utan topikala kortikosteroider. Användningen av topikala kortikosteroider, när så anses lämpligt, kan förstärka tralokinumabs övergripande effekt (se avsnitt 5.1). Topikala kalcineurinhämmare kan användas men de bör endast appliceras på problemområden, till exempel ansikte, hals, intertriginösa områden och genitalområdet.
Missad dos
Om en dos missas ska den ges så snart som möjligt. Därefter ska nästa dos tas på den vanliga tiden.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Begränsade data finns tillgängliga för patienter > 75 år.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Hög kroppsvikt
För patienter med hög kroppsvikt (> 100 kg) som uppnår återställd eller nästan helt återställd hud efter 16 veckors behandling kan det vara olämpligt att minska dosen till var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för tralokinumab för barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För subkutan användning.
Den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan ska inte skakas. Efter att de förfyllda sprutorna eller de förfyllda injektionspennorna har tagits ut ur kylskåpet ska du vänta
30 minuter innan du injicerar med förfyllda sprutor
45 minuter innan du injicerar med förfyllda injektionspennor
så att de hinner uppnå rumstemperatur.
Tralokinumab administreras genom subkutan injektion i låret eller buken, med undantag av 5 cm kring naveln. Om en annan person administrerar injektionen kan även överarmen användas.
För den initiala dosen på 600 mg ska fyra förfyllda 150 mg sprutor eller två förfyllda 300 mg pennor administreras direkt efter varandra på olika injektionsställen i samma kroppsområde.
Det rekommenderas att skifta injektionsställe för varje dos. Tralokinumab ska inte injiceras i hud som är öm, skadad eller har blåmärken eller ärr.
En patient kan själv injicera tralokinumab, eller så kan patientens vårdare administrera tralokinumab om läkaren bedömer att det är lämpligt. Patienter och/eller vårdare ska få lämplig undervisning i administrering av tralokinumab före användning. Detaljerade anvisningar för användning finns i slutet av bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Överkänslighet
Om en systemisk överkänslighetsreaktion (omedelbar eller fördröjd) uppstår ska administrering av tralokinumab avbrytas och lämplig behandling sättas in.
Konjunktivit
Patienter som behandlas med tralokinumab och utvecklar konjunktivit som inte försvinner efter standardbehandling ska genomgå oftalmologisk undersökning (se avsnitt 4.8).
Helmintinfektion
Patienter med känd helmintinfektion uteslöts från deltagande i kliniska studier. Det är inte känt om tralokinumab påverkar immunsvaret mot helmintinfektioner genom att hämma IL‑13-signalering.
Patienter med befintlig helmintinfektion ska behandlas innan behandling med tralokinumab påbörjas. Om patienten blir infekterad under behandling med tralokinumab och inte svarar på helmintbehandlingen ska behandlingen med tralokinumab avbrytas tills infektionen gått över.
Säkerheten och effekten vid samtidig användning av tralokinumab med levande och levande försvagade vacciner har inte studerats.
Immunsvar på avdödade vacciner utvärderades i en studie där vuxna patienter med atopisk dermatit behandlades med en initial dos på 600 mg (fyra injektioner på vardera 150 mg) följt av 300 mg varannan vecka administrerat som subkutan injektion. Efter 12 veckor av tralokinumab-administrering vaccinerades patienterna med ett kombinerat tetanusvaccin, difterivaccin och acellulärt kikhostevaccin och ett meningokockvaccin och immunsvar utvärderades 4 veckor senare. Antikroppssvar på både tetanusvaccin och meningokockvaccin var likartade hos tralokinumab-behandlade och placebobehandlade patienter. Inga negativa interaktioner mellan någon av de avdödade vaccinerna eller tralokinumab observerades i studien. Därför kan patienter som får tralokinumab samtidigt få inaktiverade eller avdödade vacciner.
Mer information om levande och försvagade levande vacciner finns i avsnitt 4.4.
Interaktioner med cytokrom P450
Tralokinumab förväntas inte metaboliseras av leverenzymer eller genomgå njurutsöndring. Kliniskt relevanta interaktioner mellan tralokinumab och hämmare, inducerare eller substrat av metaboliserande enzymer förväntas inte, och ingen dosjustering behövs.
Effekterna av tralokinumab på farmakokinetiken (PK) av CYP-substrat, koffein (CYP1A2), warfarin (CYP2C9), metoprolol (CYP2D6), omeprazol (CYP2C19) och midazolam (CYP3A) har utvärderats hos patienter med atopisk dermatit efter upprepad administrering. Ingen effekt observerades för koffein och warfarin. Små numeriska förändringar, som inte var kliniskt signifikanta, observerades i C
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av tralokinumab i gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av tralokinumab under graviditet.
Amning
Det är okänt om tralokinumab utsöndras i bröstmjölk eller absorberas systemiskt efter intag. Ett beslut angående avslutande av amning eller tralokinumab-behandling måste tas med hänsyn till nyttan med amning för barnet jämfört med nyttan med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Djurstudier har inte visat några effekter på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan eller på spermiernas antal, rörlighet eller morfologi (se avsnitt 5.3).
Tralokinumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (23,4 %, huvudsakligen rapporterade som en vanlig förkylning), reaktioner på injektionsstället (7,2 %), konjunktivit (5,4 %) och allergisk konjunktivit (2,0 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som observerats i kliniska studier och efter utsläppandet på marknaden presenteras i tabell 1 enligt organsystem och frekvens, med följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad. Frekvenserna baseras på den initiala behandlingsperioden på upp till 16 veckor i poolen med 5 studier i populationen med atopisk dermatit.
Tabell 1: Lista över biverkningar
Långtidssäkerheten för tralokinumab utvärderades i 2 monoterapistudier på upp till 52 veckor och i en kombinationsstudie med topikala kortikosteroider upp till 32 veckor. Långtidssäkerheten för tralokinumab utvärderas ytterligare i en öppen förlängningsstudie (ECZTEND) med upp till 5 års behandling hos vuxna och
upp till 2 års behandling hos ungdomar i åldern 12 år och äldre med måttlig till svår atopisk dermatit som får 300 mg tralokinumab varannan vecka (Q2W).
Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av tralokinumab. I kliniska studier med tralokinumab tolererades enstaka intravenösa doser på upp till 30 mg/kg och flera subkutana doser på 600 mg varannan vecka i 12 veckor väl.
Antikroppar mot läkemedlet (ADA) detekterades i regel. Inga belägg för ADA-påverkan på farmakokinetiken, effekten eller säkerheten observerades.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten för tralokinumab som monoterapi och med samtidig administrering av topikala kortikosteroider (TCS) utvärderades i tre pivotala randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (ECZTRA 1, ECZTRA 2 och ECZTRA 3) hos 1 976 patienter i åldern 18 år och äldre med måttlig till svår atopisk dermatit definierat som en IGA-poäng (Investigator’s Global Assessment) på 3 eller 4 (måttlig eller svår), en EASI-poäng (Eczema Area and Severity Index) på ≥ 16 vid baslinjen, och en minsta påverkad kroppsyta (BSA) på ≥ 10 %. Kvalificerade patienter som inkluderades i de tre studierna hade tidigare svarat otillräckligt på topikala läkemedel.
I alla tre studierna fick patienterna 1) en initial dos på 600 mg tralokinumab (fyra injektioner på vardera 150 mg) dag 1, följt av 300 mg varannan vecka (Q2W) upp till vecka 16 eller 2) motsvarande placebo. I ECZTRA 3 fick patienterna samtidig administrering av topikala kortikosteroider på aktiva lesioner vid behov. Tralokinumab administrerades som subkutan (s.c.) injektion i alla studier.
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev patienter i ECZTRA 1 och ECZTRA 2 som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75) randomiserade på nytt till 1) tralokinumab 300 mg Q2W eller 2) tralokinumab 300 mg Q4W (alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W) eller 3) placebo Q2W upp till 52 veckor. De huvudsakliga effektmåtten för utvärdering av bibehållen behandlingsrespons var IGA 0 eller 1 och EASI-75 i vecka 52. Patienter som svarade på den initiala 16-veckorsbehandlingen med placebo fortsatte med placebo. Patienter som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI-75 i vecka 16 och patienter som inte bibehöll behandlingssvaret under underhållsperioden överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W med möjlighet att använda topikala kortikosteroider. Studierna hade en behandlingsperiod på 52 veckor.
I ECZTRA 3 blev patienter som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab + TCS (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75) randomiserade på nytt till 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS eller 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W) upp till 32 veckor. De huvudsakliga effektmåtten för utvärdering av bibehållen behandlingsrespons var IGA 0 eller 1 och EASI-75 i vecka 32. Patienter som svarade på den initiala 16-veckorsbehandlingen med placebo + TCS fortsatte med placebo + TCS. Patienter som i vecka 16 inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 fortsatte med behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS, oavsett initial behandling. Studien hade en behandlingsperiod på 32 veckor.
ECZTRA 1 omfattade 802 patienter (199 fick placebo, 603 fick tralokinumab 300 mg Q2W).
ECZTRA 2 omfattade 794 patienter (201 fick placebo, 593 fick tralokinumab 300 mg Q2W).
ECZTRA 3 omfattade 380 patienter (127 fick placebo + TCS, 253 fick tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).
Effektmått
I alla tre pivotala studier var de primära effektmåtten uppnående av IGA 0 eller 1 (”symtomfri” eller ”nästan symtomfri”) och en minskning på minst 75 % av EASI (EASI‑75) från baslinjen till vecka 16. Sekundära effektmått innefattade minskad klåda definierat av en förbättring med minst 4 poäng på skalan Worst Daily Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) från baslinjen till vecka 16, en minskning på skalan SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) från baslinjen till vecka 16, och ändring från baslinjen till vecka 16 av Dermatology Life Quality Index (DLQI). Ytterligare sekundära effektmått innefattade en minskning på minst 50 % och 90 % av EASI (EASI‑50 respektive EASI‑90) och en minskning av Worst Daily Pruritus NRS (veckogenomsnitt) från baslinjen till vecka 16. Andra effektmått innefattade förändring från baslinjen till vecka 16 av Patient Oriented Eczema Measure (POEM), minst 4 poängs förbättring av POEM och Eczema‑related Sleep NRS.
Baslinjeuppgifter
I monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2), för alla behandlingsgrupperna, var den genomsnittliga åldern 37,8 år, 5,0 % av patienterna 65 år eller äldre, den genomsnittliga vikten 76,0 kg, 40,7 % kvinnor, 66,5 % vita, 22,9 % asiater och 7,5 % svarta. I dessa studier hade 49,9 % av patienterna IGA-poäng 3 vid baslinjen (måttlig atopisk dermatit), 49,7 % av patienterna IGA-poäng 4 vid baslinjen (svår atopisk dermatit) och 42,5 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, metotrexat, azatioprin och mykofenolat). Medelvärdet för EASI-poängen vid baslinjen var 32,3, medelvärdet för Worst Daily Pruritus NRS vid baslinjen var 7,8, medelvärdet för DLQI vid baslinjen var 17,3, medelvärdet för SCORAD-poängen vid baslinjen var 70,4, medelvärdet för POEM-poängen vid baslinjen var 22,8 och de genomsnittliga fysiska och mentala komponenterna hos SF‑36 vid baslinjen var 43,4 respektive 44,3.
I studien med samtidig topikala kortikosteroider (ECZTRA 3) var den genomsnittliga åldern 39,1 år, 6,3 % av patienterna 65 år eller äldre, den genomsnittliga vikten 79,4 kg, 45,0 % kvinnor, 75,8 % vita, 10,8 % asiater och 9,2 % svarta för båda behandlingsgrupperna. I denna studie hade 53,2 % av patienterna IGA-poäng 3 vid baslinjen, 46,3 % av patienterna IGA-poäng 4 vid baslinjen och 39,2 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel. Medelvärdet för EASI-poängen vid baslinjen var 29,4, Worst Daily Pruritus NRS vid baslinjen var 7,7, medelvärdet för DLQI vid baslinjen var 17,5, medelvärdet för SCORAD-poängen vid baslinjen var 67,6, medelvärdet för POEM-poängen vid baslinjen var 22,3.
Klinisk respons
Monoterapistudier (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) – initial behandlingsperiod 0–16 veckor
I ECZTRA 1 och ECZTRA 2, från baslinjen till vecka 16, uppnådde en signifikant större andel patienter som randomiserats till och doserats med tralokinumab IGA-poäng 0 eller 1, EASI‑75 och/eller en förbättring med ≥ 4 poäng i Worst Daily Pruritus NRS jämfört med placebo (se tabell 2).
Tabell 2: Effektresultat för tralokinumab-monoterapi i vecka 16 i ECZTRA 1 och ECZTRA 2 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel, FAS: fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av ”rescue” eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerad för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
I båda monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) minskade tralokinumab klåda, mätt med procentuell ändring från baslinjen av Worst Daily Pruritus NRS , redan i vecka 1 jämfört med placebo. Den minskade klådan observerades parallellt med förbättringar av objektiva tecken och symtom på atopisk dermatit och livskvalitet.
I de två studierna behövde färre patienter som var randomiserade till Adtralza 300 mg Q2W tilläggsbehandling (”rescue”) (topikala kortikosteroider, systemiska kortikosteroider, icke-steroida immunsuppressiva läkemedel) jämfört med patienter som randomiserats till placebo (29,3 % respektive 45,3 % för båda studierna). Användningen av tilläggsbehandling var högre om patienterna hade svår atopisk dermatit vid baslinjen (39,3 % som fick behandling med tralokinumab 300 mg Q2W jämfört med 56,7 % i placebogruppen).
Monoterapistudier (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) – underhållsperiod (vecka 16–52)
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev 185 patienter från ECZTRA 1 och 227 patienter från ECZTRA 2 som behandlades med tralokinumab 300 mg Q2W i 16 veckor som uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 randomiserade på nytt till en ytterligare 36‑veckorsbehandling med 1) 300 mg tralokinumab varannan vecka (Q2W) eller 2) alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W (tralokinumab Q4W) eller 3) placebo Q2W, för en kumulativ studiebehandling på 52 veckor. Responsfrekvenser (IGA 0/1 eller EASI 75) i vecka 52 i monoterapipoolen var 56,2 % och 50 % för tralokinumab 300 mg Q2W respektive tralokinumab 300 mg Q4W bland patienter som uppnådde klinisk respons i vecka 16.
Tabell 3: Effektresultat (IGA 0 eller 1 eller EASI‑75) i vecka 52 för patienter som svarade på tralokinumab 300 mg Q2W i vecka 16
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande. Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med respons i vecka 16.
b) p < 0,001 jämfört med placebo
c) p < 0,05 jämfört med placebo
d) p > 0,05 jämfört med placebo
e) Alla patienter behandlades initialt med tralokinumab 300 mg Q2W vecka 0 till vecka 16.
f) IGA 0/1 i vecka 52 utvärderades för de patienter som hade IGA 0/1 i vecka 16.
g) EASI-75 i vecka 52 utvärderades för de patienter som hade EASI-75 i vecka 16.
Av patienterna som randomiserats till tralokinumab, som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 och överfördes till öppen tralokinumab 300 mg Q2W + möjlighet till TCS, uppnådde 20,8 % i ECZTRA 1 och 19,3 % i ECZTRA 2 IGA 0 eller 1 i vecka 52, och 46,1 % i ECZTRA 1 och 39,3 % i ECZTRA 2 EASI‑75 i vecka 52. Den kliniska responsen berodde huvudsakligen på fortsatt tralokinumab-behandling, snarare än på möjligheten till behandling med topikala kortikosteroider.
32-veckorsstudie med samtidig TCS (ECZTRA 3), initial behandlingsperiod 0–16 veckor
I ECZTRA 3, från baslinjen till vecka 16, uppnådde en signifikant större andel patienter som randomiserats till tralokinumab 300 mg Q2W + TCS IGA 0 eller 1, EASI‑75 och/eller en förbättring med ≥ 4 poäng på Worst Daily Pruritus NRS jämfört med placebo + TCS (se tabell 4).
Tabell 4: Effektresultat för tralokinumab-kombinationsbehandling med TCS i vecka 16 i ECZTRA 3 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel, FAS: fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning. Tillhandahållen TCS räknades inte som ”rescue”.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerad för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
I ECZTRA 3 använde patienter som fick tralokinumab 300 mg Q2W från vecka 0 till 16 50 % mindre av tillhandahållna topikala kortikosteroider i vecka 16 jämfört med patienter som fick placebo.
I studien med samtidig TCS (ECZTRA 3) minskade tralokinumab + TCS klåda, mätt med procentuell ändring från baslinjen av Worst Daily Pruritus NRS, redan i vecka 2 jämfört med placebo + TCS. Den minskade klådan observerades parallellt med förbättring av objektiva tecken och symtom på atopisk dermatit och livskvalitet.
32-veckorsstudie med samtidig TCS (ECZTRA 3), underhållsperiod 16–32 veckor
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev patienter som behandlats med tralokinumab 300 mg + TCS i 16 veckor i ECZTRA 3-studien och som uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 randomiserade på nytt till en ytterligare 16‑veckorsbehandling med 1) tralokinumab 300 mg varannan vecka (Q2W) + TCS eller 2) alternerande tralokinumab 300 mg + TCS och placebo varannan vecka (tralokinumab Q4W) för en kumulativ studiebehandling på 32 veckor. En hög grad av upprätthållande av klinisk effektivitet i vecka 32 sågs för både tralokinumab 300 mg Q2W + TCS och tralokinumab 300 mg Q4W + TCS bland patienter som uppnådde klinisk respons i vecka 16 (se tabell 5).
Tabell 5: Effektresultat i vecka 32 för patienter som uppnådde klinisk respons på tralokinumab 300 mg + TCS Q2W i vecka 16
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande. Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med respons i vecka 16.
b) IGA 0/1 i vecka 32 utvärderades för de patienter som hade IGA 0/1 i vecka 16.
c) EASI-75 i vecka 32 utvärderades för de patienter som hade EASI-75 i vecka 16.
Bland alla patienter som uppnådde antingen IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 var den genomsnittliga procentuella förbättringen av EASI-poängen från baslinjen 93,5 % i vecka 32 när tralokinumab 300 mg Q2W + TCS bibehölls och 91,5 % i vecka 32 för patienter på tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.
Av patienterna som randomiserats till tralokinumab 300 mg Q2W + TCS som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 uppnådde 30,5 % IGA 0/1 och 55,8 % EASI‑75 i vecka 32 vid kontinuerlig behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS i ytterligare 16 veckor.
Den fortsatta förbättringen bland patienter som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 uppträdde i samband med förbättringen av Worst Daily Pruritus NRS och objektiva tecken på atopisk dermatit inklusive SCORAD.
Tabell 6: Effektresultat för tralokinumab med samtidig TCS i vecka 16 och 32 i ECZTRA 3 hos patienter som initialt behandlades med tralokinumab Q2W + TCS
LS: minsta kvadrat, SE: standardfel
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande i analysen.
b) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling uteslöts från analysen.
c) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
d) Alla patienter behandlades initialt med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS från vecka 0 till vecka 16. Därefter behandlades de med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS eller Q4W + TCS.
e) Svarande i vecka 16 identifieras som patienter som uppnådde antingen IGA 0/1 och/eller EASI‑75.
Patientrapporterade resultat
I båda monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) och studien med samtidig TCS (ECZTRA 3) förbättrades patientrapporterade symtom på atopisk dermatit med tralokinumab mätt med POEM och atopisk dermatits påverkan på sömn mätt med Eczema‑related sleep NRS i vecka 16 jämfört med placebo. En högre andel av patienter som behandlades med tralokinumab hade en kliniskt meningsfull minskning av POEM (definierat som en förbättring med minst 4 poäng) från baslinjen till vecka 16 jämfört med placebo.
Klinisk effekt och säkerhet hos ungdomar
Effekten och säkerheten för tralokinumab som monoterapi hos ungdomar utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (ECZTRA 6) hos 289 ungdomar i åldern 12 till 17 år med måttlig till svår atopisk dermatit definierat som en IGA-poäng på ≥ 3 i den totala bedömningen av atopiska dermatitlesioner på en svårighetsskala från 0 till 4, en EASI-poäng på ≥ 16 vid baslinjen och en minsta BSA på ≥ 10 %. Kvalificerade patienter som inkluderades i studien hade tidigare svarat otillräckligt på topikala läkemedel.
Patienterna fick en initial dos på 600 mg tralokinumab respektive 300 mg dag 1, följt av 300 mg Q2W respektive 150 mg Q2W fram till vecka 16. För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons fram till vecka 52 blev patienterna som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab 150 mg Q2W eller 300 mg Q2W (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75), utan användning av tilläggsbehandling, randomiserade till Q2W eller Q4W (patienter som initialt behandlades med tralokinumab 300 mg randomiserades på nytt i förhållandet 1:1 till tralokinumab 300 mg Q2W eller tralokinumab 300 mg Q4W, medan patienter som initialt behandlades med tralokinumab 150 mg randomiserades på nytt i förhållandet 1:1 till tralokinumab 150 mg Q2W eller tralokinumab 150 mg Q4W). Patienter som inte uppnådde IGA 0/1 eller EASI-75 i vecka 16 och patienter som inte upprätthöll responsen under perioden med underhållsbehandling och de som använde tilläggsbehandling under den initiala perioden överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W med möjlighet att använda topikala kortikosteroider. Patienterna som randomiserades till placebo i den initiala behandlingsperioden och uppnådde klinisk respons i vecka 16 fortsatte få placebo Q2W i perioden med underhållsbehandling.
I den här studien var den genomsnittliga åldern 14,6 år, den genomsnittliga vikten 61,5 kg, 48,4 % kvinnor, 56,7 % vita, 24,6 % asiater och 11,1 % svarta. Vid baslinjen hade 53,3 % av patienterna en IGA-poäng på 3 (måttlig atopisk dermatit), 46,7 % av patienterna en baslinje-IGA på 4 (svår atopisk dermatit), den genomsnittliga BSA var 51,1 %, och 21,1 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, metotrexat, azatioprin och mykofenolat). Vidare var medelvärdet för EASI-poängen 31,7, Adolescent Worst Pruritus NRS-poängen vid baslinjen var 7,6, medelvärdet för SCORAD-poängen var 67,8, medelvärdet för POEM-poängen var 20,4 och medelvärdet för Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) var 13,2. Totalt hade 84,4 % av patienterna minst ett allergiskt tillstånd som komorbiditet: 68,2 % hade allergisk rinit, 50,9 % hade astma och 57,1 % hade livsmedelsallergier. De primära effektmåtten var andelen patienter med IGA 0 eller 1 i vecka 16 (”symtomfri” eller ”nästan symtomfri”) och andelen patienter med EASI‑75 (förbättring av EASI med minst 75 % jämfört med baslinjen) i vecka 16. Sekundära effektmått omfattade minskad klåda mätt som andelen patienter med ≥ 4 poängs förbättring av Worst Daily Pruritus NRS från baslinjen, den absoluta förändringen av SCORAD från baslinjen till vecka 16 och den absoluta förändringen av CDLQI från baslinjen till vecka 16. Ytterligare sekundära effektmått omfattade andelen patienter med EASI-50 och EASI-90. Andra effektmått omfattade andelen patienter med ≥ 6 poängs förbättring av CDLQI och POEM i vecka 16.
Klinisk respons
Effektresultaten i vecka 16 hos ungdomarna presenteras i tabell 7.
Tabell 7: Effektresultat för tralokinumab-monoterapi hos ungdomar i vecka 16 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel; FAS=fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling ("rescue") enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling från vecka 2 till vecka 16 eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerat för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
En större andel patienter uppnådde EASI‑90 i vecka 16 i gruppen som fick tralokinumab 150 mg (19,4 %) och gruppen som fick tralokinumab 300 mg (17,5 %) jämfört med placebogruppen (4,3 %).
Större förbättringar av patientrapporterade symtom och inverkan på livskvaliteten (t.ex. sömn) observerades i vecka 16 i grupperna som fick tralokinumab 150 mg och tralokinumab 300 mg jämfört med placebo, mätt som andel patienter med ≥ 6 poängs förbättring av POEM och andelen patienter med ≥ 6 poängs förbättring av CDLQI.
I linje med resultaten för monoterapi hos vuxna tyder effektdata för ungdomarna på att den kliniska nyttan som uppnåtts i vecka 16 bibehålls till och med vecka 52.
Av patienterna som randomiserades till tralokinumab och som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 eller som använde tilläggsbehandling under den initiala perioden och överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + möjlighet till TCS, uppnådde 33,3 % IGA 0 eller 1 i vecka 52 och 57,8 % uppnådde EASI‑75 i vecka 52. Den kliniska responsen berodde huvudsakligen på fortsatt tralokinumab-behandling, snarare än på möjligheten till behandling med topikala kortikosteroider.
Öppen förlängningsstudie (ECZTEND)
Långtidseffekten av tralokinumab har utvärderats ytterligare i en öppen förlängningsstudie (ECZTEND) hos vuxna (1 545 patienter) och hos ungdomar i åldern 12 år och äldre (127 patienter) med måttlig till svår atopisk dermatit som hade deltagit i tidigare tralokinumabstudier i upp till 1 år. För den totala populationen var median- och maxexponeringstiden i ECZTEND 2,6 respektive 5,1 år; för ungdomar var median- och maxexponeringstiden i ECZTEND 1,8 respektive 2,2 år.
Effektuppgifterna från ECZTEND tyder på att den kliniska nytta som uppnås under den initiala behandlingen och underhållsbehandlingen bibehålls under långtidsbehandlingen med 300 mg tralokinumab varannan vecka (Q2W) och valfri behandling med topikala steroider vid behov.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tralokinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för atopisk dermatit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga dermatologiska medel. Medel vid dermatit, exkl. kortikosteroider, ATC-kod: D11AH07.
Verkningsmekanism
Tralokinumab är en helt human IgG4-monoklonal antikropp som specifikt binder till typ 2-cytokinet interleukin‑13 (IL‑13) och hämmar dess interaktion med IL‑13-receptorerna. Tralokinumab neutraliserar den biologiska aktiviteten hos IL‑13 genom att blockera dess interaktion med IL‑13Rα1/IL‑4Rα-receptorkomplexet. IL-13 är en stor drivfaktor för human inflammatorisk sjukdom av typ 2, till exempel atopisk dermatit, och genom att hämma IL-13 med tralokinumab hos patienter minskas många av mediatorerna av typ 2-inflammation.
Farmakodynamisk effekt
I kliniska studier har behandling med tralokinumab resulterat i minskade nivåer av biomarkörer för typ 2-inflammation i både hud med lesioner (CCL17, CCL18 och CCL26) och blod (CCL17, periostin och IgE). För hud med lesioner ledde behandling med tralokinumab även till minskad tjocklek hos epidermis och ökning av markörer för epitelbarriärsintegritet (loricrin). Hudkolonisation med Staphylococcus aureus hade en över 10‑faldig minskning hos patienter som behandlades med tralokinumab. Behandling med tralokinumab resulterade även i en förändring i hornlagrets lipidprofil från hud med lesioner till hud utan lesioner, vilket tyder på en förbättring av hudbarriärens integritet.
Immunogenicitet
Antikroppar mot läkemedlet (ADA) detekterades i regel. Inga belägg för ADA-påverkan på farmakokinetiken, effekten eller säkerheten observerades.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten för tralokinumab som monoterapi och med samtidig administrering av topikala kortikosteroider (TCS) utvärderades i tre pivotala randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (ECZTRA 1, ECZTRA 2 och ECZTRA 3) hos 1 976 patienter i åldern 18 år och äldre med måttlig till svår atopisk dermatit definierat som en IGA-poäng (Investigator’s Global Assessment) på 3 eller 4 (måttlig eller svår), en EASI-poäng (Eczema Area and Severity Index) på ≥ 16 vid baslinjen, och en minsta påverkad kroppsyta (BSA) på ≥ 10 %. Kvalificerade patienter som inkluderades i de tre studierna hade tidigare svarat otillräckligt på topikala läkemedel.
I alla tre studierna fick patienterna 1) en initial dos på 600 mg tralokinumab (fyra injektioner på vardera 150 mg) dag 1, följt av 300 mg varannan vecka (Q2W) upp till vecka 16 eller 2) motsvarande placebo. I ECZTRA 3 fick patienterna samtidig administrering av topikala kortikosteroider på aktiva lesioner vid behov. Tralokinumab administrerades som subkutan (s.c.) injektion i alla studier.
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev patienter i ECZTRA 1 och ECZTRA 2 som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75) randomiserade på nytt till 1) tralokinumab 300 mg Q2W eller 2) tralokinumab 300 mg Q4W (alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W) eller 3) placebo Q2W upp till 52 veckor. De huvudsakliga effektmåtten för utvärdering av bibehållen behandlingsrespons var IGA 0 eller 1 och EASI-75 i vecka 52. Patienter som svarade på den initiala 16-veckorsbehandlingen med placebo fortsatte med placebo. Patienter som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI-75 i vecka 16 och patienter som inte bibehöll behandlingssvaret under underhållsperioden överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W med möjlighet att använda topikala kortikosteroider. Studierna hade en behandlingsperiod på 52 veckor.
I ECZTRA 3 blev patienter som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab + TCS (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75) randomiserade på nytt till 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS eller 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W) upp till 32 veckor. De huvudsakliga effektmåtten för utvärdering av bibehållen behandlingsrespons var IGA 0 eller 1 och EASI-75 i vecka 32. Patienter som svarade på den initiala 16-veckorsbehandlingen med placebo + TCS fortsatte med placebo + TCS. Patienter som i vecka 16 inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 fortsatte med behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS, oavsett initial behandling. Studien hade en behandlingsperiod på 32 veckor.
ECZTRA 1 omfattade 802 patienter (199 fick placebo, 603 fick tralokinumab 300 mg Q2W).
ECZTRA 2 omfattade 794 patienter (201 fick placebo, 593 fick tralokinumab 300 mg Q2W).
ECZTRA 3 omfattade 380 patienter (127 fick placebo + TCS, 253 fick tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).
Effektmått
I alla tre pivotala studier var de primära effektmåtten uppnående av IGA 0 eller 1 (”symtomfri” eller ”nästan symtomfri”) och en minskning på minst 75 % av EASI (EASI‑75) från baslinjen till vecka 16. Sekundära effektmått innefattade minskad klåda definierat av en förbättring med minst 4 poäng på skalan Worst Daily Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) från baslinjen till vecka 16, en minskning på skalan SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) från baslinjen till vecka 16, och ändring från baslinjen till vecka 16 av Dermatology Life Quality Index (DLQI). Ytterligare sekundära effektmått innefattade en minskning på minst 50 % och 90 % av EASI (EASI‑50 respektive EASI‑90) och en minskning av Worst Daily Pruritus NRS (veckogenomsnitt) från baslinjen till vecka 16. Andra effektmått innefattade förändring från baslinjen till vecka 16 av Patient Oriented Eczema Measure (POEM), minst 4 poängs förbättring av POEM och Eczema‑related Sleep NRS.
Baslinjeuppgifter
I monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2), för alla behandlingsgrupperna, var den genomsnittliga åldern 37,8 år, 5,0 % av patienterna 65 år eller äldre, den genomsnittliga vikten 76,0 kg, 40,7 % kvinnor, 66,5 % vita, 22,9 % asiater och 7,5 % svarta. I dessa studier hade 49,9 % av patienterna IGA-poäng 3 vid baslinjen (måttlig atopisk dermatit), 49,7 % av patienterna IGA-poäng 4 vid baslinjen (svår atopisk dermatit) och 42,5 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, metotrexat, azatioprin och mykofenolat). Medelvärdet för EASI-poängen vid baslinjen var 32,3, medelvärdet för Worst Daily Pruritus NRS vid baslinjen var 7,8, medelvärdet för DLQI vid baslinjen var 17,3, medelvärdet för SCORAD-poängen vid baslinjen var 70,4, medelvärdet för POEM-poängen vid baslinjen var 22,8 och de genomsnittliga fysiska och mentala komponenterna hos SF‑36 vid baslinjen var 43,4 respektive 44,3.
I studien med samtidig topikala kortikosteroider (ECZTRA 3) var den genomsnittliga åldern 39,1 år, 6,3 % av patienterna 65 år eller äldre, den genomsnittliga vikten 79,4 kg, 45,0 % kvinnor, 75,8 % vita, 10,8 % asiater och 9,2 % svarta för båda behandlingsgrupperna. I denna studie hade 53,2 % av patienterna IGA-poäng 3 vid baslinjen, 46,3 % av patienterna IGA-poäng 4 vid baslinjen och 39,2 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel. Medelvärdet för EASI-poängen vid baslinjen var 29,4, Worst Daily Pruritus NRS vid baslinjen var 7,7, medelvärdet för DLQI vid baslinjen var 17,5, medelvärdet för SCORAD-poängen vid baslinjen var 67,6, medelvärdet för POEM-poängen vid baslinjen var 22,3.
Klinisk respons
Monoterapistudier (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) – initial behandlingsperiod 0–16 veckor
I ECZTRA 1 och ECZTRA 2, från baslinjen till vecka 16, uppnådde en signifikant större andel patienter som randomiserats till och doserats med tralokinumab IGA-poäng 0 eller 1, EASI‑75 och/eller en förbättring med ≥ 4 poäng i Worst Daily Pruritus NRS jämfört med placebo (se tabell 2).
Tabell 2: Effektresultat för tralokinumab-monoterapi i vecka 16 i ECZTRA 1 och ECZTRA 2 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel, FAS: fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av ”rescue” eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerad för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
I båda monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) minskade tralokinumab klåda, mätt med procentuell ändring från baslinjen av Worst Daily Pruritus NRS , redan i vecka 1 jämfört med placebo. Den minskade klådan observerades parallellt med förbättringar av objektiva tecken och symtom på atopisk dermatit och livskvalitet.
I de två studierna behövde färre patienter som var randomiserade till Adtralza 300 mg Q2W tilläggsbehandling (”rescue”) (topikala kortikosteroider, systemiska kortikosteroider, icke-steroida immunsuppressiva läkemedel) jämfört med patienter som randomiserats till placebo (29,3 % respektive 45,3 % för båda studierna). Användningen av tilläggsbehandling var högre om patienterna hade svår atopisk dermatit vid baslinjen (39,3 % som fick behandling med tralokinumab 300 mg Q2W jämfört med 56,7 % i placebogruppen).
Monoterapistudier (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) – underhållsperiod (vecka 16–52)
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev 185 patienter från ECZTRA 1 och 227 patienter från ECZTRA 2 som behandlades med tralokinumab 300 mg Q2W i 16 veckor som uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 randomiserade på nytt till en ytterligare 36‑veckorsbehandling med 1) 300 mg tralokinumab varannan vecka (Q2W) eller 2) alternerande tralokinumab 300 mg och placebo Q2W (tralokinumab Q4W) eller 3) placebo Q2W, för en kumulativ studiebehandling på 52 veckor. Responsfrekvenser (IGA 0/1 eller EASI 75) i vecka 52 i monoterapipoolen var 56,2 % och 50 % för tralokinumab 300 mg Q2W respektive tralokinumab 300 mg Q4W bland patienter som uppnådde klinisk respons i vecka 16.
Tabell 3: Effektresultat (IGA 0 eller 1 eller EASI‑75) i vecka 52 för patienter som svarade på tralokinumab 300 mg Q2W i vecka 16
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande. Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med respons i vecka 16.
b) p < 0,001 jämfört med placebo
c) p < 0,05 jämfört med placebo
d) p > 0,05 jämfört med placebo
e) Alla patienter behandlades initialt med tralokinumab 300 mg Q2W vecka 0 till vecka 16.
f) IGA 0/1 i vecka 52 utvärderades för de patienter som hade IGA 0/1 i vecka 16.
g) EASI-75 i vecka 52 utvärderades för de patienter som hade EASI-75 i vecka 16.
Av patienterna som randomiserats till tralokinumab, som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 och överfördes till öppen tralokinumab 300 mg Q2W + möjlighet till TCS, uppnådde 20,8 % i ECZTRA 1 och 19,3 % i ECZTRA 2 IGA 0 eller 1 i vecka 52, och 46,1 % i ECZTRA 1 och 39,3 % i ECZTRA 2 EASI‑75 i vecka 52. Den kliniska responsen berodde huvudsakligen på fortsatt tralokinumab-behandling, snarare än på möjligheten till behandling med topikala kortikosteroider.
32-veckorsstudie med samtidig TCS (ECZTRA 3), initial behandlingsperiod 0–16 veckor
I ECZTRA 3, från baslinjen till vecka 16, uppnådde en signifikant större andel patienter som randomiserats till tralokinumab 300 mg Q2W + TCS IGA 0 eller 1, EASI‑75 och/eller en förbättring med ≥ 4 poäng på Worst Daily Pruritus NRS jämfört med placebo + TCS (se tabell 4).
Tabell 4: Effektresultat för tralokinumab-kombinationsbehandling med TCS i vecka 16 i ECZTRA 3 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel, FAS: fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning. Tillhandahållen TCS räknades inte som ”rescue”.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerad för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
I ECZTRA 3 använde patienter som fick tralokinumab 300 mg Q2W från vecka 0 till 16 50 % mindre av tillhandahållna topikala kortikosteroider i vecka 16 jämfört med patienter som fick placebo.
I studien med samtidig TCS (ECZTRA 3) minskade tralokinumab + TCS klåda, mätt med procentuell ändring från baslinjen av Worst Daily Pruritus NRS, redan i vecka 2 jämfört med placebo + TCS. Den minskade klådan observerades parallellt med förbättring av objektiva tecken och symtom på atopisk dermatit och livskvalitet.
32-veckorsstudie med samtidig TCS (ECZTRA 3), underhållsperiod 16–32 veckor
För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons blev patienter som behandlats med tralokinumab 300 mg + TCS i 16 veckor i ECZTRA 3-studien och som uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 randomiserade på nytt till en ytterligare 16‑veckorsbehandling med 1) tralokinumab 300 mg varannan vecka (Q2W) + TCS eller 2) alternerande tralokinumab 300 mg + TCS och placebo varannan vecka (tralokinumab Q4W) för en kumulativ studiebehandling på 32 veckor. En hög grad av upprätthållande av klinisk effektivitet i vecka 32 sågs för både tralokinumab 300 mg Q2W + TCS och tralokinumab 300 mg Q4W + TCS bland patienter som uppnådde klinisk respons i vecka 16 (se tabell 5).
Tabell 5: Effektresultat i vecka 32 för patienter som uppnådde klinisk respons på tralokinumab 300 mg + TCS Q2W i vecka 16
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande. Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med respons i vecka 16.
b) IGA 0/1 i vecka 32 utvärderades för de patienter som hade IGA 0/1 i vecka 16.
c) EASI-75 i vecka 32 utvärderades för de patienter som hade EASI-75 i vecka 16.
Bland alla patienter som uppnådde antingen IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 var den genomsnittliga procentuella förbättringen av EASI-poängen från baslinjen 93,5 % i vecka 32 när tralokinumab 300 mg Q2W + TCS bibehölls och 91,5 % i vecka 32 för patienter på tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.
Av patienterna som randomiserats till tralokinumab 300 mg Q2W + TCS som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 uppnådde 30,5 % IGA 0/1 och 55,8 % EASI‑75 i vecka 32 vid kontinuerlig behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS i ytterligare 16 veckor.
Den fortsatta förbättringen bland patienter som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 uppträdde i samband med förbättringen av Worst Daily Pruritus NRS och objektiva tecken på atopisk dermatit inklusive SCORAD.
Tabell 6: Effektresultat för tralokinumab med samtidig TCS i vecka 16 och 32 i ECZTRA 3 hos patienter som initialt behandlades med tralokinumab Q2W + TCS
LS: minsta kvadrat, SE: standardfel
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling (”rescue”) enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling eller saknade data behandlades som ej svarande i analysen.
b) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling uteslöts från analysen.
c) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
d) Alla patienter behandlades initialt med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS från vecka 0 till vecka 16. Därefter behandlades de med tralokinumab 300 mg Q2W + TCS eller Q4W + TCS.
e) Svarande i vecka 16 identifieras som patienter som uppnådde antingen IGA 0/1 och/eller EASI‑75.
Patientrapporterade resultat
I båda monoterapistudierna (ECZTRA 1 och ECZTRA 2) och studien med samtidig TCS (ECZTRA 3) förbättrades patientrapporterade symtom på atopisk dermatit med tralokinumab mätt med POEM och atopisk dermatits påverkan på sömn mätt med Eczema‑related sleep NRS i vecka 16 jämfört med placebo. En högre andel av patienter som behandlades med tralokinumab hade en kliniskt meningsfull minskning av POEM (definierat som en förbättring med minst 4 poäng) från baslinjen till vecka 16 jämfört med placebo.
Klinisk effekt och säkerhet hos ungdomar
Effekten och säkerheten för tralokinumab som monoterapi hos ungdomar utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (ECZTRA 6) hos 289 ungdomar i åldern 12 till 17 år med måttlig till svår atopisk dermatit definierat som en IGA-poäng på ≥ 3 i den totala bedömningen av atopiska dermatitlesioner på en svårighetsskala från 0 till 4, en EASI-poäng på ≥ 16 vid baslinjen och en minsta BSA på ≥ 10 %. Kvalificerade patienter som inkluderades i studien hade tidigare svarat otillräckligt på topikala läkemedel.
Patienterna fick en initial dos på 600 mg tralokinumab respektive 300 mg dag 1, följt av 300 mg Q2W respektive 150 mg Q2W fram till vecka 16. För att utvärdera bibehållen behandlingsrespons fram till vecka 52 blev patienterna som svarade på den initiala 16‑veckorsbehandlingen med tralokinumab 150 mg Q2W eller 300 mg Q2W (dvs. uppnådde IGA 0 eller 1, eller EASI‑75), utan användning av tilläggsbehandling, randomiserade till Q2W eller Q4W (patienter som initialt behandlades med tralokinumab 300 mg randomiserades på nytt i förhållandet 1:1 till tralokinumab 300 mg Q2W eller tralokinumab 300 mg Q4W, medan patienter som initialt behandlades med tralokinumab 150 mg randomiserades på nytt i förhållandet 1:1 till tralokinumab 150 mg Q2W eller tralokinumab 150 mg Q4W). Patienter som inte uppnådde IGA 0/1 eller EASI-75 i vecka 16 och patienter som inte upprätthöll responsen under perioden med underhållsbehandling och de som använde tilläggsbehandling under den initiala perioden överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W med möjlighet att använda topikala kortikosteroider. Patienterna som randomiserades till placebo i den initiala behandlingsperioden och uppnådde klinisk respons i vecka 16 fortsatte få placebo Q2W i perioden med underhållsbehandling.
I den här studien var den genomsnittliga åldern 14,6 år, den genomsnittliga vikten 61,5 kg, 48,4 % kvinnor, 56,7 % vita, 24,6 % asiater och 11,1 % svarta. Vid baslinjen hade 53,3 % av patienterna en IGA-poäng på 3 (måttlig atopisk dermatit), 46,7 % av patienterna en baslinje-IGA på 4 (svår atopisk dermatit), den genomsnittliga BSA var 51,1 %, och 21,1 % av patienterna hade fått tidigare systemiska immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, metotrexat, azatioprin och mykofenolat). Vidare var medelvärdet för EASI-poängen 31,7, Adolescent Worst Pruritus NRS-poängen vid baslinjen var 7,6, medelvärdet för SCORAD-poängen var 67,8, medelvärdet för POEM-poängen var 20,4 och medelvärdet för Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) var 13,2. Totalt hade 84,4 % av patienterna minst ett allergiskt tillstånd som komorbiditet: 68,2 % hade allergisk rinit, 50,9 % hade astma och 57,1 % hade livsmedelsallergier. De primära effektmåtten var andelen patienter med IGA 0 eller 1 i vecka 16 (”symtomfri” eller ”nästan symtomfri”) och andelen patienter med EASI‑75 (förbättring av EASI med minst 75 % jämfört med baslinjen) i vecka 16. Sekundära effektmått omfattade minskad klåda mätt som andelen patienter med ≥ 4 poängs förbättring av Worst Daily Pruritus NRS från baslinjen, den absoluta förändringen av SCORAD från baslinjen till vecka 16 och den absoluta förändringen av CDLQI från baslinjen till vecka 16. Ytterligare sekundära effektmått omfattade andelen patienter med EASI-50 och EASI-90. Andra effektmått omfattade andelen patienter med ≥ 6 poängs förbättring av CDLQI och POEM i vecka 16.
Klinisk respons
Effektresultaten i vecka 16 hos ungdomarna presenteras i tabell 7.
Tabell 7: Effektresultat för tralokinumab-monoterapi hos ungdomar i vecka 16 (FAS)
LS=minsta kvadrat; SE=standardfel; FAS=fullt analysset – innefattar alla randomiserade och doserade patienter
Om det krävdes för att kontrollera outhärdliga symtom på atopisk dermatit var patienter tillåtna att få tilläggsbehandling ("rescue") enligt prövarens bedömning.
a) Patienter som fick tilläggsbehandling från vecka 2 till vecka 16 eller saknade data behandlades som ej svarande.
b) Svarande definierades som en patient med IGA 0 eller 1 (“symtomfri“ eller “nästan symtomfri“ på en IGA-skala 0–4).
c) Data efter insättning av tilläggsbehandling eller permanent avbruten behandling räknades som saknade. Placebobaserad, multipel imputation av saknade data.
d) Procenttalet beräknas i förhållande till antalet patienter med ett baslinjevärde ≥ 4.
e) Ej justerat för multiplicitet.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
En större andel patienter uppnådde EASI‑90 i vecka 16 i gruppen som fick tralokinumab 150 mg (19,4 %) och gruppen som fick tralokinumab 300 mg (17,5 %) jämfört med placebogruppen (4,3 %).
Större förbättringar av patientrapporterade symtom och inverkan på livskvaliteten (t.ex. sömn) observerades i vecka 16 i grupperna som fick tralokinumab 150 mg och tralokinumab 300 mg jämfört med placebo, mätt som andel patienter med ≥ 6 poängs förbättring av POEM och andelen patienter med ≥ 6 poängs förbättring av CDLQI.
I linje med resultaten för monoterapi hos vuxna tyder effektdata för ungdomarna på att den kliniska nyttan som uppnåtts i vecka 16 bibehålls till och med vecka 52.
Av patienterna som randomiserades till tralokinumab och som inte uppnådde IGA 0 eller 1 eller EASI‑75 i vecka 16 eller som använde tilläggsbehandling under den initiala perioden och överfördes till öppen behandling med tralokinumab 300 mg Q2W + möjlighet till TCS, uppnådde 33,3 % IGA 0 eller 1 i vecka 52 och 57,8 % uppnådde EASI‑75 i vecka 52. Den kliniska responsen berodde huvudsakligen på fortsatt tralokinumab-behandling, snarare än på möjligheten till behandling med topikala kortikosteroider.
Öppen förlängningsstudie (ECZTEND)
Långtidseffekten av tralokinumab har utvärderats ytterligare i en öppen förlängningsstudie (ECZTEND) hos vuxna (1 545 patienter) och hos ungdomar i åldern 12 år och äldre (127 patienter) med måttlig till svår atopisk dermatit som hade deltagit i tidigare tralokinumabstudier i upp till 1 år. För den totala populationen var median- och maxexponeringstiden i ECZTEND 2,6 respektive 5,1 år; för ungdomar var median- och maxexponeringstiden i ECZTEND 1,8 respektive 2,2 år.
Effektuppgifterna från ECZTEND tyder på att den kliniska nytta som uppnås under den initiala behandlingen och underhållsbehandlingen bibehålls under långtidsbehandlingen med 300 mg tralokinumab varannan vecka (Q2W) och valfri behandling med topikala steroider vid behov.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tralokinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för atopisk dermatit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Efter subkutan (s.c.) dos av tralokinumab var mediantiden till maximal koncentration i serum (tmax) 5–8 dagar. Den absoluta biotillgängligheten för tralokinumab efter subkutan dosering beräknades till 76 % genom populationsfarmakokinetisk analys. I en fas 1-studie (10 patienter per arm) beräknades biotillgängligheten till 62 % för dosen på 150 mg och 60 % för dosen på 300 mg.
Steady-state-koncentrationer hade uppnåtts i vecka 16 efter en startdos på 600 mg och 300 mg varannan vecka. I kliniska studier (ECZTRA 1, ECZTRA 2 och ECZTRA 3) varierade medelvärdet ±SD för steady‑state-dalkoncentrationen från 98,0±41,1 mikrogram/ml till 101,4±42,7 mikrogram/ml för en dos på 300 mg administrerad varannan vecka.
Distribution
En distributionsvolym för tralokinumab på cirka 4,2 l beräknades genom populationsfarmakokinetisk analys.
Metabolism
Specifika metabolismstudier har inte genomförts eftersom tralokinumab är ett protein. Tralokinumab förväntas brytas ned till små peptider och individuella aminosyror.
Eliminering
Gängse studier avseende allmäntoxicitet (inklusive effektmått för säkerhetsfarmakologi) och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Den mutagena potentialen hos tralokinumab har inte utvärderats, men monoklonala antikroppar förväntas inte påverka DNA eller kromosomer.
Inga karcinogenitetsstudier har genomförts med tralokinumab. En utvärdering av tillgängliga uppgifter relaterade till IL‑13-hämning och djurtoxikologiska data med tralokinumab tyder inte på en ökad karcinogenicitet för tralokinumab.
Pre- och postnatala studier med tralokinumab hos apor identifierade inga negativa effekter hos moderdjur eller deras avkomma upp till 6 månader efter födseln.
Inga effekter på fertilitetsparametrar som reproduktionsorgan, menstruationscykel och spermieanalys observerades hos könsmogna apor som behandlades subkutant med tralokinumab upp till 350 mg/djur (honor) eller 600 mg/djur (hanar) (AUC-exponering upp till 15 gånger högre än hos mänskliga patienter som får 300 mg tralokinumab varannan vecka).
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Natriumacetattrihydrat (E 262)
Ättiksyra (E 260)
Natriumklorid
Polysorbat 80 (E 433)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
5 år.
Vid behov kan förfyllda sprutor eller förfyllda injektionspennor hållas vid rumstemperatur upp till 30 °C i högst 14 dagar i originalkartongen, inom hållbarhetstiden, utan att kylas på nytt under denna period. Förvaras vid högst 30 °C. Om kartongen måste tas ut ur kylskåpet permanent kan datumet då detta sker antecknas på kartongen. När Adtralza har tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom 14 dagar eller kasseras.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Adtralza 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
1 ml lösning i en silikoniserad förfylld spruta av ofärgat glas typ 1 med en fast nål med tunn vägg av storlek 27 gauge ½ tum av rostfritt stål, ett förlängt fingergrepp av elastomer på kolvproppen och nålskydd.
Förpackningsstorlek:
2 förfyllda sprutor
Multipack som innehåller 4 (2 förpackningar om 2) förfyllda sprutor
Multipack som innehåller 12 (6 förpackningar om 2) förfyllda sprutor.
Adtralza 300 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
2 ml lösning i en silikoniserad förfylld spruta av ofärgat glas typ 1 i en förfylld injektionspenna med en fast nål med tunn vägg av storlek 27 gauge ½ tum av rostfritt stål.
Förpackningsstorlek:
2 förfyllda injektionspennor
Lösningen ska vara klar till opaliserande, ofärgad till svagt gul. Om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller synliga partiklar ska lösningen inte användas. Använd inte om den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan är skadad eller har tappats på en hård yta.
Efter att den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan har tagits ut ur kylskåpet ska du vänta
30 minuter innan du injicerar den förfyllda sprutan
45 minuter innan du injicerar den förfyllda injektionspennan
så att den hinner uppnå rumstemperatur.
Adtralza innehåller en steril injektionsvätska. All oanvänd produkt som finns kvar i den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan ska kasseras.
Vaccinationer
Levande och försvagade levande vacciner ska inte ges samtidigt med tralokinumab eftersom den kliniska säkerheten och effekten inte har fastställts. Immunsvar på avdödade tetanus- och meningokockvacciner har utvärderats (se avsnitt 4.5). Det rekommenderas att patienter tar de levande och försvagade levande vacciner de behöver innan behandling med tralokinumab påbörjas.
Hjälpämnen
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 150 mg dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Biverkningar av hjälpämnen
Adtralza innehåller polysorbat 80 (E 433) som hjälpämne, vilket kan orsaka allergiska reaktioner.
Uppgifterna om långtidssäkerheten överensstämde generellt med säkerhetsprofilen som observerades upp till vecka 16 enligt 5 poolade studier med vuxna.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Konjunktivit och relaterade händelser
Konjunktivit förekom mer frekvent hos patienter med atopisk dermatit som fick tralokinumab (5,4 %) jämfört med placebo (1,9 %) under den initiala behandlingsperioden på upp till 16 veckor enligt 5 poolade studier. Konjunktivit rapporterades med en högre frekvens hos patienter med svår atopisk dermatit jämfört med patienter med måttlig atopisk dermatit i både tralokinumab-gruppen (6,0 jämfört med 3,3 %, initial behandlingsperiod) och placebogruppen (2,2 jämfört med 0,8 %, initial behandlingsperiod). De flesta patienterna återhämtade sig eller höll på att återhämta sig under behandlingsperioden.
Frekvensen av konjunktivit under den initiala behandlingsperioden på 16 veckor var 22,0 händelser/100 patientårs exponering. Frekvensen av konjunktivit under behandlingsperioden i den långsiktiga öppna förlängningsstudien (ECZTEND) var 2,93 händelser/100 patientårs exponering.
Keratit rapporterades hos 0,5 % av patienterna som behandlades med tralokinumab under den initiala behandlingsperioden. Av dessa klassificerades hälften som keratokonjunktivit, samtliga var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad och inget fall ledde till att behandlingen avbröts.
Frekvensen av keratit under den initiala behandlingsperioden på 16 veckor var 1,7 händelser/100 patientårs exponering. Frekvensen av keratit under behandlingsperioden i den långsiktiga öppna förlängningsstudien (ECZTEND) var 0,11 händelser/100 patientårs exponering.
Eosinofili
Biverkningar av eosinofili rapporterades hos 1,3 % av patienterna som behandlades med tralokinumab och 0,3 % av patienterna som behandlades med placebo under den initiala behandlingsperioden på upp till 16 veckor enligt 5 poolade studier. Tralokinumab-behandlade patienter hade en större genomsnittlig initial ökning från baslinjen för antalet eosinofiler jämfört med patienter som behandlades med placebo. Eosinofili (≥ 5 000 celler/mikroliter) mättes hos 1,2 % av tralokinumab‑behandlade patienter och 0,3 % av placebo‑behandlade patienter under den initiala behandlingsperioden. Ökningen hos de tralokinumab-behandlade patienterna var emellertid övergående och det genomsnittliga eosinofilantalet återgick till baslinjen under fortsatt behandling. Säkerhetsprofilen för patienter med eosinofili var jämförbar med säkerhetsprofilen för alla patienter.
Eczema herpeticum
Eczema herpeticum rapporterades hos 0,3 % av patienterna som behandlades med tralokinumab och hos 1,5 % av patienterna i placebogruppen, under den initiala behandlingsperioden på upp till 16 veckor enligt 5 poolade studier om atopisk dermatit. Frekvensen av eczema herpeticum under behandlingsperiodens första 16 veckor var 1,2 händelser/100 patientårs exponering. Frekvensen av eczema herpeticum under behandlingsperioden i den långsiktiga öppna förlängningsstudien (ECZTEND) var 0,67 händelser/100 patientårs exponering.
Immunogenicitet
Som för alla terapeutiska proteiner finns risk för immunogenicitet med tralokinumab.
Svaret av antikroppar riktade mot läkemedlet (ADA) var inte förknippad med någon effekt på exponering, säkerhet eller effekt för tralokinumab hos de patienter som fick tralokinumab i upp till 6 år (i fas 2-/fas 3-studierna om atopisk dermatit och efterföljande långsiktiga förlängningsstudie, ECZTEND).
Inga immunogenicitetsrelaterade biverkningar såsom immunkomplexsjukdom, serumsjuka/serumsjukaliknande reaktioner eller anafylaxi observerades.
I ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 och vaccinresponsstudien var incidensen av ADA 1,4 % hos de patienter som behandlades med tralokinumab och 1,3 % hos de patienter som behandlades med placebo upp till 16 veckor. Neutraliserande antikroppar sågs hos 0,1 % av patienterna som behandlades med tralokinumab och 0,2 % av patienterna som behandlades med placebo.
ADA-incidensen hos de patienter som fick tralokinumab upp till 52 veckor var 4,6 %. 0,9 % hade ihållande ADA och 1,0 % hade neutraliserande antikroppar.
ADA-incidensen hos de patienter som fick tralokinumab i upp till 6 år (i fas 2/fas 3-studier av atopisk dermatit, följt av den långsiktiga förlängningsstudien ECZTEND) liknade den som hade observerats efter 52 veckor i ECZTRA 1 och 2.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället (inklusive smärta och rodnad) förekom mer frekvent hos patienter som fick tralokinumab (7,2 %) jämfört med placebo (3,0 %) under den initiala behandlingsperioden som varade upp till 16 veckor i de 5 poolade studierna. Under samtliga behandlingsperioder i de 5 studierna om atopisk dermatit var huvuddelen (99 %) av reaktionerna vid injektionsstället av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad. Ett fåtal patienter (< 1 %) avbröt behandlingen med tralokinumab. De flesta reaktionerna vid injektionsstället som rapporterades hade kort varaktighet. Ungefär 76 % av händelserna försvann inom 1 till 5 dagar.
Frekvensen av reaktioner vid injektionsstället under den initiala behandlingsperioden på 16 veckor var 51,5 händelser/100 patientårs exponering. Frekvensen av reaktioner på injektionsstället under behandlingsperioden i den långsiktiga öppna förlängningsstudien (ECZTEND) var 5,89 händelser/100 patientårs exponering.
Pediatrisk population
Säkerheten för tralokinumab utvärderades hos patienter i åldern 12 till 17 år (ungdomar) med måttlig till svår atopisk dermatit i en monoterapistudie med 289 ungdomar (ECZTRA 6) och i långsiktig öppen förlängningsstudie (ECZTEND) som inkluderade 127 ungdomar som flyttades över från ECZTRA 6. Säkerhetsprofilen för tralokinumab hos dessa patienter som följdes under den initiala behandlingsperioden på 16 veckor och en period med underhållsbehandling på 52 veckor i ECZTRA 6 samt i den långsiktiga behandlingsperioden på upp till 2 år i ECZTEND, liknade överlag säkerhetsprofilen från studier med vuxna. Under den initiala behandlingsperioden på 16 veckor rapporterades dock en lägre frekvens av konjunktivit med tralokinumab hos ungdomar (1,0 % i ECZTRA 6) än hos vuxna (5,4 % i en pool av 5 studier), och i motsats till hos vuxna liknade frekvensen av allergisk konjunktivit hos ungdomar den för tralokinumab och placebo.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Tralokinumab elimineras genom en ej mättnadsbar proteolytisk väg. Halveringstiden är 22 dagar, vilket överensstämmer med den typiska uppskattningen för humana IgG4-monoklonala antikroppar som riktar in sig på lösliga cytokiner. I ECZTRA 1, ECZTRA 2 och ECZTRA 3 beräknades clearance till 0,149 l/dag genom populationsfarmakokinetisk analys. I fas 1-studier med intravenös dosering beräknades clearance till mellan 0,179 och 0,211 l/dag.
Linjäritet/icke‑linjäritet
Exponeringen för tralokinumab ökar proportionellt med dosen tralokinumab mellan 150–600 mg.
Särskilda populationer
Kön
Inget samband kunde hittas mellan kön och någon kliniskt relevant inverkan på den systemiska exponeringen av tralokinumab enligt populationsfarmakokinetisk analys.
Ålder
Inget samband kunde hittas mellan ålder och någon kliniskt relevant inverkan på systemisk exponering av tralokinumab enligt populationsfarmakokinetisk analys. 109 patienter över 65 år inkluderades i analysen.
Etnicitet
Inget samband kunde hittas mellan etnicitet och någon kliniskt meningsfull inverkan på den systemiska exponeringen av tralokinumab enligt populationsfarmakokinetisk analys.
Nedsatt leverfunktion
Tralokinumab, som är en monoklonal antikropp, förväntas inte genomgå signifikant leverutsöndring. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för tralokinumab. Lindrigt nedsatt leverfunktion har inte visats påverka farmakokinetiken för tralokinumab enligt populationsfarmakokinetisk analys. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Tralokinumab, som är en monoklonal antikropp, förväntas inte genomgå signifikant njurutsöndring. Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för tralokinumab. Populationsfarmakokinetisk analys kunde inte påvisa att lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion har en kliniskt meningsfull inverkan på den systemiska exponeringen av tralokinumab. Det finns endast mycket begränsade data tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Hög kroppsvikt
Tralokinumabexponeringen (AUC) var lägre hos patienter med högre kroppsvikt (se avsnitt 4.2).
Tabell 8: Area under kurvan (AUC) efter vikt
Beräknad AUC vid steady‑state för doseringsintervallet för 300 mg Q2W för en patient med en viss vikt baserat på relationen mellan clearance och vikt. Clearance = 0,149 × (V/75)0,873. AUC = F × Dosclearance, där F = 0,761.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för tralokinumab hos pediatriska patienter under 12 år har inte studerats. För ungdomar i åldern 12 till 17 år med atopisk dermatit var medelvärdet ±SD för steady-state-dalkoncentrationen (i vecka 16) 112,8±39,2 mikrogram/ml för en 300 mg-dos som administrerades varannan vecka.
Multipack som innehåller 6 (3 förpackningar om 2) förfyllda injektionspennor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.