Ontozry, Filmdragerad tablett 100 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Ontozry är avsett som tilläggsbehandling av fokala anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna patienter med epilepsi, som inte kontrollerats tillräckligt trots tidigare behandling med minst två antiepileptiska läkemedel.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade startdosen av cenobamat är 12,5 mg per dag, med påföljande gradvis titrering till den rekommenderade måldosen på 200 mg per dag. Baserat på klinisk respons kan dosen ökas till högst 400 mg per dag.

Det rekommenderade titreringsschemat finns i tabell 1 och får inte överskridas på grund av risken för allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.8).

Tabell 1: Rekommenderad dos för vuxna med fokala epilepsianfall

Missade doser

Vid missad dos rekommenderas patienter att ta den glömda dosen så snart de kommer ihåg den, såvida det inte är mindre än 12 timmar till nästa schemalagda dos.

Avbrott

Det rekommenderas att utsättning sker gradvis (dvs. under minst två veckor) för att minimera risken för recidiverande anfall (rebound), såvida inte säkerhetsproblem kräver omedelbar utsättning.

Äldre (65 år och äldre)

Kliniska studier av cenobamat omfattade inte tillräckligt många patienter i åldern 65 år och äldre för att kunna fastställa om de svarade annorlunda än yngre patienter. Det har rapporterats att äldre patienter som står på antiepileptiska läkemedel har en högre incidens av biverkningar såsom trötthet, gångstörningar, fallolyckor, ataxi, balansrubbningar, yrsel och somnolens. Med anledning av den högre förekomsten av nedsatt lever-/njurfunktion, samtidig sjukdom och potentiella interaktioner på grund av polyfarmaci, ska dosvalet för en äldre patient i allmänhet ske med försiktighet och vanligtvis börja i den lägre änden av dosintervallet (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Cenobamat ska användas med försiktighet och en minskning av måldosen kan övervägas hos patienter med lindrigt till måttligt (kreatininclearance 30 till < 90 ml/min) eller allvarligt (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Den maximala rekommenderade dosen för patienter med lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion är 300 mg/dag. Cenobamat ska inte användas till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller patienter som genomgår hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för cenobamat ökade hos patienter med kronisk leversjukdom. En förändring av startdosen är inte nödvändig, men en minskning av måldosen med upp till 50 % kan behöva övervägas. Den maximala rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion är 200 mg/dag. Cenobamat ska inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ontozry för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Cenobamat ska normalt tas oralt en gång dagligen vid valfri tidpunkt, dock helst vid samma tidpunkt varje dag. Det kan tas med eller utan mat (se avsnitt 5.2). Tabletten ska sväljas hel med ett glas vatten. Tabletterna kan inte delas i lika stora delar, eftersom det inte finns någon brytskåra och dosens precision inte kan garanteras.

Tabletten kan tas hel eller krossas. Den krossade tabletten kan blandas med vatten och sväljas eller administreras via en nasogastrisk sond (se också avsnitt 6.6).

Administrering av krossade tabletter via nasogastrisk (NG) sond.

Krossad Ontozry tablett kan blandas med vatten och administreras även genom en nasogastrisk matningssond (NG-sond) enligt följande:

1. Krossa det antal tabletter som motsvarar den föreskrivna dosen.

2. Blanda de krossade tabletterna och 25 ml vatten i en lämplig behållare.

3. Skaka för att suspendera de krossade tabletterna.

4. Se till att inga partiklar finns kvar i behållaren och för in suspensionen med en spolspruta i NG-sonden.

5. Fyll på spolsprutan igen med 10 ml vatten, snurra runt försiktigt och administrera.

6. Kontrollera visuellt att inga partiklar finns kvar i sprutan. Om partiklar finns kvar, upprepa steg 5

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Ärftligt kort QT-syndrom (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Självmordstankar

Självmordstankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika, däribland cenobamat. En metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade prövningar av antiepileptika har även visat en något ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd. Därför ska patienter övervakas avseende tecken på självmordstankar och självmordsbeteende, och lämplig behandling ska övervägas.

Patienter (och vårdare) ska instrueras att uppsöka läkare om tecken på självmordstankar och självmordsbeteende uppstår.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller dödlig, har rapporterats i samband med cenobamat när man inledde med högre doser och titrerade snabbt (titrering varje vecka eller oftare) (se avsnitt 4.8). När behandling med cenobamat inleddes med 12,5 mg/dag och titrerades varannan vecka, i en öppen säkerhetsstudie av 1 340 patienter med epilepsi, rapporterades inga fall av DRESS.

I samband med förskrivning ska patienter informeras om tecken och symtom på DRESS och övervakas noggrant avseende hudreaktioner. Symtom på DRESS omfattar vanligtvis, men inte enbart, feber, utslag förknippade med påverkan på andra organsystem, lymfadenopati, onormala leverfunktionsvärden och eosinofili. Det är viktigt att notera att tidiga manifestationer av överkänslighet, som t.ex. feber eller lymfadenopati, kan förekomma även om utslag inte förekommer. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner inträffar, ska cenobamat omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas (enligt behov).

Förkortat QT-intervall

En dosberoende förkortning av QTcF-intervallet har observerats med cenobamat. Inga minskningar av QTcF‑intervallet under 340 msek har observerats (se avsnitt 5.1). I kliniska prövningar framkom inga belägg för att cenobamat i kombination med andra antiepileptika, ledde till ytterligare förkortning av QT-intervallet. Läkare ska iaktta försiktighet vid förskrivning av cenobamat i kombination med andra läkemedel som kan förkorta QT-intervallet.

Ärftligt kort QT-syndrom är ett sällsynt genetiskt syndrom, som förknippas med en ökad risk för plötslig död och kammararytmier, särskilt kammarflimmer. Cenobamat får inte användas till patienter med medfött kort QT-syndrom (se avsnitt 4.3).

Innehåller laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-/galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Cenobamat metaboliseras i hög grad, främst genom glukuronidering och i mindre utsträckning genom oxidation.

Cenobamat kan minska exponeringen av substanser som främst metaboliseras via CYP3A4 och CYP2B6. Cenobamat kan öka exponeringen av substanser som främst metaboliseras via CYP2C19. När behandling med cenobamat inleds eller avslutas, eller när dosen ändras, kan det ta två veckor att nå den nya nivån av enzymaktivitet.

Farmakodynamiska interaktioner

CNS-depressiva medel

Samtidig användning av cenobamat med andra CNS-depressiva medel, inklusive alkohol, barbiturater och bensodiazepiner, kan öka risken för neurologiska biverkningar. Utifrån det individuella behandlingssvaret kan därför doser av barbiturater och bensodiazepiner behöva minskas, enligt vad som är kliniskt lämpligt, vid samtidig användning med cenobamat.

Interaktioner med andra antiepileptika

Andra läkemedel

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor och preventivmedel för män och kvinnor

Cenobamat rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Fertila kvinnor som samtidigt använder p-piller ska använda ytterligare eller alternativa, icke-hormonella preventivmetoder under behandling med cenobamat och fram till 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Risk förenad med epilepsi och antiepileptika i allmänhet

Det har visat sig att hos barn till behandlade kvinnor med epilepsi, är prevalensen av missbildningar två till tre gånger högre än den andel på ca 3 % som ses i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyfarmaci. I vilken utsträckning behandlingen och/eller underliggande tillstånd har orsakat detta har dock inte klargjorts. Utsättning av behandling med antiepileptika kan leda till förvärrad sjukdom, vilket skulle kunna vara skadligt för modern och fostret.

Risk förenad med cenobamat

Det finns inte tillräckliga uppgifter från användning av Ontozry hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat att cenobamat passerar placentan hos råttor. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter vid nivåer under klinisk exponering (se avsnitt 5.3). Ontozry skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med cenobamat. Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under användning av cenobamat och fram till 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5).

Amning

Det är okänt om cenobamat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier på råttor har visat att cenobamat utsöndras i mjölken (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd bör amning avbrytas under behandling med Ontozry.

Fertilitet

Effekterna av cenobamat på human fertilitet är okända. Djurdata är otillräckliga på grund av exponering under kliniska nivåer (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ontozry har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Cenobamat kan orsaka somnolens, yrsel, trötthet, synförsämring och andra CNS-relaterade symtom, som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska inte framföra fordon, använda komplexa maskiner eller delta i andra potentiellt riskabla aktiviteter förrän det är känt om cenobamat påverkar deras förmåga att utföra dessa uppgifter (se avsnitt 4.5).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var somnolens, yrsel, trötthet och huvudvärk.

Andelen deltagare som avbröt behandling på grund av biverkningar i kliniska prövningar var 5 %, 6 % och 19 % för patienter som randomiserats till cenobamat i doserna 100 mg/dag, 200 mg/dag respektive 400 mg/dag, jämfört med 3 % hos patienter som randomiserats att erhålla placebo. 400 mg‑dosen förknippades med biverkningar i högre utsträckning, särskilt vid samtidig användning med klobazam.

De biverkningar som oftast ledde till behandlingsavbrott, i fallande frekvensordning, var: ataxi (1,6 % jämfört med 0,5 % i placebogruppen), yrsel (1,6 % jämfört med 0,5 % i placebogruppen), somnolens (1,4 % jämfört med 0,5 % i placebogruppen), nystagmus (0,7 % jämfört med 0 % i placebogruppen), vertigo (0,7 % jämfört med 0 % i placebogruppen) och diplopi (0,5 % jämfört med 0 % i placebogruppen). Dessa biverkningar är dosberoende och titreringsschemat ska därför följas noga).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier anges i tabell 2 efter organsystem (SOC) och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande svårighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000).

Tabell 2: Lista över biverkningar i tabellform

*Grupptermer: Somnolens: Somnolens, trötthet, sedering och hypersomni; Koordinations- och gångsvårigheter: Yrsel, vertigo, balansrubbning, ataxi, gångstörning och onormal koordination; Överkänslighet: Överkänslighet, läkemedelsöverkänslighet, ögonlocksödem; Utslag: Utslag, erytematösa utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, morbilliforma utslag, papulösa utslag, pruritiska utslag; Förhöjda levervärden: Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda leverenzymer, onormal leverfunktion, förhöjda transaminaser.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Tre fall av DRESS rapporterades inom två till fyra veckor efter påbörjad behandling med cenobamat i studier med höga startdoser (50 mg eller 100 mg en gång dagligen) och veckovis eller snabbare titrering. I en öppen säkerhetsstudie med 1 340 epilepsipatienter rapporterades inga fall av DRESS när cenobamat initierades vid 12,5 mg/dag och titrerades varannan vecka.

Vid tidpunkten för förskrivning ska patienterna informeras om tecken och symtom på DRESS och övervakas noggrant för hudreaktioner. Symtom på DRESS inkluderar vanligtvis, men inte enbart, feber, utslag associerade med påverkan på andra organsystem, lymfadenopati, onormala leverfunktionsprover och eosinofili. Det är viktigt att notera att tidiga manifestationer av överkänslighet, som t.ex. feber eller lymfadenopati, kan förekomma även om utslag inte förekommer. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner inträffar, ska cenobamat omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas (enligt behov). Ontozry ska alltid inledas med 12,5 mg en gång dagligen och inte titreras oftare än en gång varannan vecka (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Överkänslighet

Fyra (0,9 %) cenobamatbehandlade patienter och en (0,5 %) placebopatient upplevde överkänslighet. Två patienter i cenobamatgruppen upplevde läkemedelsöverkänslighet. En cenobamatbehandlad patient upplevde överkänslighet och en cenobamatbehandlad patient upplevde ögonlocksödem. Placebopatienten upplevde överkänslighet. Alla händelser klassificerades som lindriga eller måttliga.

Äldre

Poolade säkerhetsdata från den dubbelblinda studien och samtliga fas‑2/3‑studier, tillsammans med PK-data från en fas 1-studie, visade inga ytterligare säkerhetsrisker hos äldre patienter (> 65 år vid registrering i studien). Vid ytterligare undergruppering enligt ålder, sågs liknande resultat avseende biverkningar hos 87 patienter som var > 65 år under deltagandet i studien, jämfört med 51 patienter som var > 65 år vid registrering i studien (se avsnitt 4.2).

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Symtom på överdos förväntas överensstämma med de kända biverkningarna av Ontozry och inkluderar somnolens, trötthet, yrsel. Det finns ingen särskild antidot tillgänglig mot effekterna av cenobamat. Allmän understödjande vård av patienten är indikerad, inklusive övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX25

Verkningsmekanism

Cenobamat är en liten molekyl, med en dubbel verkningsmekanism. Det är en positiv, allosterisk modulator av subtyper av γ-aminobutyrsyra (GABA_A)-jonkanalen som inte binder till bensodiazepinbindningsstället. Cenobamat har även visat sig minska upprepad neuronal avfyrning genom att förstärka inaktivering av natriumkanaler och genom att hämma den beständiga komponenten i natriumströmmen. Den exakta verkningsmekanismen, med vilken cenobamat utövar sina terapeutiska effekter hos patienter med fokal anfallsdebut, är okänd.

Farmakodynamisk effekt

Kardiologisk elektrofysiologi

I en placebokontrollerad QT-studie med friska försökspersoner har dosberoende förkortning av QTcF‑intervallet observerats med cenobamat. Genomsnittlig ΔΔQTcF är −10,8 (KI: −13,4; −8,2) msek för 200 mg en gång dagligen och −18,4 (KI: −21,5; −15,2) msek för 500 mg en gång dagligen (1,25 gånger den maximala rekommenderade dosen). Ingen minskning av QTc-intervallet under 340 msek observerades (se avsnitt 4.4).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av cenobamat som tilläggsbehandling för fokal anfallsdebut har studerats i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter-studie hos vuxna patienter med fokala anfall, som inte har kontrollerats tillräckligt trots tidigare behandling med antiepileptika. Patienterna behandlades med en till tre samtidiga antiepileptika, som förblev på stabil dos under den dubbelblinda studiebehandlingen. Den dagliga dosen av cenobamat varierade från 100 mg till 400 mg/dag.

Studien hade en 8-veckors prospektiv baslinje-period, under vilken patienterna måste ha minst 3 eller 4 fokala anfall per 28 dagar, utan någon anfallsfri period som överskred 3 till 4 veckor, följt av en 18 veckor lång behandlingsperiod, inklusive 12 veckor vid fast dos. De vanligast använda antiepileptika vid studiens början var levetiracetam, lamotrigin, karbamazepin och lakosamid. Alla patienter som ingick i studien hade fortsatta anfall, trots att en majoritet av dem tidigare behandlats med två eller flera antiepileptika. Mer än 80 % av patienterna tog två eller flera samtidiga antiepileptika vid tidpunkten för registrering i studien. Effektresultaten anges i tabell 3.

I studien jämfördes cenobamat i dosen 100 mg/dag, 200 mg/dag och 400 mg/dag med placebo, i tillägg till standardbehandling. Patienterna fortsatte med stabil behandling med en till tre samtidiga antiepileptika. Patienterna började med en daglig dos på 50 mg cenobamat, som därefter höjdes med 50 mg per dag varje vecka upp till 200 mg/dag och därefter med 100 mg/dag varje vecka för patienter som randomiserats till 400 mg/dag.

Tabell 3 visar andelen patienter som uppvisade en 50 % eller större minskning av anfallsfrekvensen från baslinjen.

Tabell 3: Andel patienter som uppvisade 50 % eller bättre svar i studie C017

¹Under 12 veckors dubbelblind behandling med fast dos

Figur 1 visar procentandelen patienter enligt kategori av anfallsreduktion under underhållsfasen, med allt strängare kriterier för svar.

Figur 1: Kumulativ fördelning (procentuell minskning av anfall från baslinjen) per behandlingsgrupp under perioden med 12 veckors fast dos i studien

I studien uppnådde 4 av 102 (3,9 %) patienter i gruppen som fick cenobamat 100 mg/dag, 11 av 98 (11,2 %) patienter i gruppen som fick 200 mg/dag, 20 av 95 (21,1 %) patienter i gruppen som fick cenobamat 400 mg/dag och 1 av 102 (1 %) patienter i placebogruppen anfallsfrihet (100 % minskning i antalet anfall) under den 12 veckor långa fasen med fast dos. Liknande svar sågs i subgrupper som låg över eller under mediananfallsfrekvensen, samt i subgrupper med längre eller kortare sjukdomsduration än mediandurationen.

Öppen långtidsstudie

Flertalet patienter valde att börja i den öppna förlängningen av studie 1 (98,9 %). 80 % av patienterna stannade kvar i studien under minst 12 månader, och 58 % under minst 60 månader. Ytterligare anfallsfrekvensdata samlades in och dessa överensstämde med resultaten från den dubbelblinda delen av studien.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Ontozry för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för epilepsi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Cenobamat absorberas väl (minst 88 % baserat på utsöndrad mängd i urin) efter oral administrering, med median T_max mellan 1 och 4 timmar efter administrering av enstaka eller flera doser (i intervallet 10 mg till 400 mg) på fastande mage.

Samtidig administrering med en måltid med hög fetthalt (800‑1 000 kcal med 50 % fett) visade ingen signifikant effekt på hastigheten och omfattningen av absorptionen av cenobamat.

Plasmaexponeringen för cenobamat, som krossade tabletter blandade med vatten, administrerade antingen oralt eller genom nasogastrisk sond, var jämförbar med den för hela tabletter (konfidensintervall för AUC och C_max inom 80–125 %). Median T_max för krossade tabletter är 0,5 timme.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) av cenobamat efter oral administrering är ca 40‑50 liter. Plasmaproteinbindning av cenobamat är 60 % och oberoende av koncentration in vitro. Cenobamat binder främst till humant albuminprotein.

Metabolism

Cenobamat metaboliseras i stor utsträckning. Den huvudsakliga metabolismvägen är glukuronidering via UGT2B7 och till en mindre grad via UGT2B4. Andra vägar för metabolismen av cenobamat inkluderar oxidation via CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 och till en mindre grad via CYP2C19 och CYP3A4/5.

Eliminering

Cenobamat och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via urinen. Utsöndring via avföring svarade endast för 5,2 % av dosen. Mer än 50 % av dosen utsöndrades inom 72 timmar. Den skenbara terminala halveringstiden för cenobamat i plasma var 50‑60 timmar, inom det terapeutiska intervallet på 100 mg/dag till 400 mg/dag. Steady state uppnås inom 14 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max för cenobamat ökar proportionellt med ökande doser efter enstaka orala doser från 5 mg till 750 mg och multipla orala doser från 50 mg till 500 mg/dag. Steady-state-exponeringar (C_max och AUC) ökar proportionellt med ökande doser inom det terapeutiska intervallet (100 mg till 400 mg), men doser lägre än 100 mg/dag kan försvinna snabbare.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Cenobamats AUC i plasma var 1,4-faldigt till 1,5-faldigt högre hos patienter med lindrigt (CL_cr 60 till <90 ml/min) och måttligt (CL_cr30 till <60 ml/min) nedsatt njurfunktion, efter en enstaka oral dos på 200 mg cenobamat jämfört med friska kontroller. Hos patienter med allvarligt (CL_cr<30 ml/min) nedsatt njurfunktion ändrades cenobamats AUC i plasma inte avsevärt jämfört med friska kontroller efter en enstaka, oral 100 mg‑dos av cenobamat (se avsnitt 4.2). Effekten av hemodialys på cenobamats farmakokinetik har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Cenobamats AUC i plasma var 1,9-faldigt och 2,3-faldigt högre hos patienter med lindrigt respektive måttligt nedsatt leverfunktion efter en enstaka, oral dos på 200 mg cenobamat jämfört med matchade friska kontroller (se avsnitt 4.2). Effekten av allvarligt nedsatt leverfunktion på cenobamats farmakokinetik har inte studerats.

Kön

Ingen skillnad observerades i farmakokinetiken av cenobamat mellan kvinnliga och manliga patienter.

Etnisk tillhörighet

Ingen kliniskt signifikant effekt av etnisk tillhörighet på farmakokinetiken för cenobamat noterades i en farmakokinetisk analys av poolade data från kliniska studier från patienter som kategoriserats som asiater, svarta, kaukasier, latinamerikaner eller övriga.

Kroppsvikt

En 45 % minskning i exponering har uppskattats över ett kroppsviktsintervall från 54 kg till 112 kg. Denna variabilitet anses inte vara kliniskt relevant när en dos av cenobamat fastställs. Dosjusteringar av cenobamat kan dock behöva beaktas hos patienter som upplever viktförändringar på ≥ 30 % av sin ursprungliga kroppsvikt.

Äldre (65 år och äldre)

Inga kliniskt signifikanta skillnader i cenobamats farmakokinetik på grundval av ålder observerades, baserat på data från patienter i åldern 18 år till 77 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ontozry förpatienter under 18 år har inte fastställts.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Maximal systemisk exponering som uppnåddes i karcinogenicitets-studien på råtta, var dock lägre än klinisk exponering vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD) på 400 mg/dag.

Toxicitet vid upprepad dosering

I studier av toxicitet vid upprepad dosering begränsades de maximala doserna av cenobamats kraftiga CNS-effekter (inklusive hypoaktivitet, okoordinerad gång, hypotermi samt tremor). Systemiska exponeringar vid NOAEL (inga observerade negativa effektnivåer) var liknande eller lägre än exponeringar som uppnåtts hos människa vid MRHD (maximalt rekommenderad mänsklig dos).

Reproduktionstoxikologiska effekter och effekter på utveckling

Reproduktionstoxicitetsstudier vid oral administration en gång dagligen visade negativa effekter på embryofetal och postnatal utveckling. Inga negativa effekter har observerats angående fertilitet vid en dedikerad studie hos råttor. Emellertid låg systemiska exponeringar vid respektive NOAEL-nivå för fertilitet, embryofetal utveckling och pre-/postnatala utvecklingsstudier under exponeringsnivån hos människa vid MRHD.

Cenobamat visade inte några teratogena effekter vid oral administration två gånger dagligen hos råtthonor och en gång dagligen hos kaninhonor, under organogenesperioden. Administration av cenobamat hos dräktiga kaniner resulterade emellertid i ökad embryo-fetal mortalitet, vid en dosnivå associerad till moderstoxicitet. Systemisk exponering vid respektive NOEL-nivåer (inga-observerbara-effektnivåer) låg under mänsklig exponering vid MRHD.

När cenobamat administrerades till honråttor under hela dräktigheten och digivningen observerades neurologisk beteendeförsämring (ökat svar på oväntade yttre stimuli) hos avkomman vid alla doser, och minskad kroppsviktsökning före avvänjning och biverkningar på honors reproduktiva funktion (minskat antal gulkroppar, implantationer och levande foster) sågs hos avkomman.

Överföring av cenobamat till placenta och mjölk bekräftades genom närvaro av cenobamat i både fostervatten och fosterblod från dräktiga råttor och i mjölken från digivande råttor.

Miljöriskbedömningen visade att cenobamat är mycket långlivat (very persistent, vP) i vattenmiljöer (se avsnitt 6.6).

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablett och filmdragerad tablett

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)

Natriumstärkelseglykolat

Filmdragering

25 mg och 100 mg filmdragerade tabletter

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol

Delvis hydrolyserad poly(vinylalkohol) (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

50 mg filmdragerade tabletter

Gul järnoxid (E172)

Makrogol

Delvis hydrolyserad poly(vinylalkohol) (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

150 mg och 200 mg filmdragerade tabletter

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol

Delvis hydrolyserad poly(vinylalkohol) (E1203)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

5 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/aluminiumblister

Ontozry 12,5 mg tabletter och 25 mg filmdragerade tabletter (för dostitrering)

Förpackning med 14 tabletter à 12,5 mg och 14 filmdragerade tabletter à 25 mg

Ontozry 50 mg filmdragerade tabletter

50 mg – förpackningar med 14, 28 eller 84 filmdragerade tabletter

Ontozry 100 mg filmdragerade tabletter

100 mg – förpackningar med 14, 28 eller 84 filmdragerade tabletter

Ontozry 150 mg filmdragerade tabletter

150 mg – förpackningar med 14, 28 eller 84 filmdragerade tabletter

Ontozry 200 mg filmdragerade tabletter

200 mg – förpackningar med 14, 28 eller 84 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Cenobamat är mycket långlivat (very persistent, vP) i vattenmiljöer. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Den krossade tabletten kan också administreras via en nasogastrisk matningssond (NG), i detta fall kan tabletten krossas till ett pulver och blandas med vatten (25 ml).

Se avsnitt 4.2 för mer information om administrering genom en nasogastrisk sond.