Efmody, Kapsel med modifierad frisättning, hård 10 mg

Efmody är avsett för ungdomar från 12 års ålder samt vuxna. för:

• Behandling av binjurebarksinsufficiens

• Behandling av kongenital binjurebarkshyperplasi

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Behandling ska inledas av läkare som har erfarenhet av att behandla binjurebarksinsufficiens och/eller kongenital binjurebarkshyperplasi.

Som underhållsbehandling måste dosen anpassas individuellt efter patientens svar på behandlingen. Lägsta möjliga dos ska användas.

Det kliniska svaret måste övervakas och patienterna noga observeras avseende tecken som kan tyda på att dosen måste justeras, t.ex. förändringar i klinisk status till följd av remission eller exacerbation av sjukdomen, förändringar i elektrolyter och särskilt hypokalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller hyponatremi, individuell känslighet för läkemedlet samt inverkan av stressfaktorer (t.ex. operation, infektion eller trauma). Eftersom behandlingen har en modifierad frisättningsprofil när blodprov används för att övervaka det kliniska svaret vid kongenital binjurebarkshyperplasi, bör kvällsdosen bedömas med ett morgonblodprov och morgondosen bedömas med ett blodprov från tidig eftermiddag.

Vid stark fysisk och/eller psykisk stress kan det bli nödvändigt att höja dosen med Efmody, och/eller lägga till kompletterande hydrokortison med omedelbar frisättning, särskilt på eftermiddagen eller kvällen.

Dosjusteringar bör övervägas vid samtidig användning av starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner).

Behandling vid binjurebarksinsufficiens och kongenital binjurebarkshyperplasi

Rekommenderade ersättningsdoser av hydrokortison är 10–15 mg/m²/dag

(kongenital binjurebarkshyperplasi) och 8-10 mg/m2/dag (andra former av binjurebarksinsufficiens) hos ungdomar från och med 12 års ålder som inte har slutat växa, och 15–25 mg/dag hos ungdomar som har slutat växa och hos vuxna patienter med binjurebarksinsufficiens eller kongenital binjurebarkshyperplasi. Hos patienter med viss återstående endogen kortisolproduktion kan en lägre dos vara tillräcklig.

Vid behandlingens inledning ska den totala dygnsdosen delas upp i två doser, där två tredjedelar till tre fjärdedelar av dosen ges på kvällen vid sänggåendet och resten ges på morgonen. Patienterna ska sedan titreras beroende på hur de svarar på behandlingen.

Efmody kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Byte från konventionell oral glukokortikoidbehandling till hårda kapslar av hydrokortison med modifierad frisättning

När patienter byter från annan peroral ersättningsbehandling med hydrokortison till Efmody ska samma totala dygnsdos ges, med skillnaden att dosen ska ges som två doser där två tredjedelar till tre fjärdedelar av dosen ges på kvällen vid sänggåendet och resten ges på morgonen.

När patienter byter från andra glukokortikoider tillhårda kapslar av hydrokortison med modifierad frisättning bör en lämplig omvandlingsfaktor användas och patienten noga övervakas avseende svar.

Omvandling till hårda kapslar av hydrokortison med modifierad frisättning

skulle kunna ge symtom på binjurebarksinsufficiens eller överersättning under dosoptimering.

Högsta rekommenderade startdos av hydrokortison är 40 mg per dag.

Vid allvarligt trauma, tillfällig annan sjukdom eller under perioder av stress

I svåra fall måste dosen omedelbart ökas och den perorala administreringen av hydrokortison ersättas med parenteral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I mindre svåra fall som inte kräver parenteral administrering av hydrokortison, under perioder av fysisk och/eller psykisk stress, bör kompletterande hydrokortison med omedelbar frisättning ges i tre uppdelade doser (dvs. dubblad dygnsdos av hydrokortison ges) med samma totala dygnsdos som Efmody. Behandlingen med Efmody bör också fortgå med den vanliga behandlingsregimen för att möjliggöra en enkel återgång till normal ersättningsdos av hydrokortison när kompletterande hydrokortison inte längre behövs.

Vid långvarig ökning av dygnsdosen av hydrokortison till följd av en längre tids stress eller sjukdom bör patienten försiktigt avvänjas från det kompletterande hydrokortisonet.

Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos av Efmody rekommenderas det att den tas så snart som möjligt.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade kliniska data om säkerhet och effekt för Efmody för äldre patienten (över 65 års ålder) med binjurebarksinsufficiens eller med kongenital binjurebarkshyperplasi. Det finns inga kliniska data för patienter över 75 år.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrig till måttlig nedsättning av njurfunktionen. Hos patienter med svår nedsättning av njurfunktionen rekommenderas övervakning av det kliniska svaret och dosjustering kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrig till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Hos patienter med svår nedsättning av leverfunktionen rekommenderas övervakning av det kliniska svaret och dosjustering kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Det finns inga kliniska uppgifter om säkerheten och effekten av Efmody hos barn yngre än 12 år. Andra läkemedel som innehåller hydrokortison är tillgängliga för barn under 12 år.

Det finns begränsade kliniska uppgifter om säkerheten och effekten av Efmody hos ungdomar i åldern 12 till 18 år.

I det kliniska utvecklingsprogrammet har 2 patienter ≤ 18 år behandlats med Efmody för kongenital binjurebarkshyperplasi. Deras svar var jämförbart med det hos patienter > 18 år.

Administreringssätt

Oral anvädning.

Patienterna bör uppmanas att svälja de hårda kapslarna med modifierad frisättning med vatten för att skölja ner kapslarna.

Kapslarna får inte tuggas eftersom detta kan påverka frisättningsprofilen.

Binjurekris

Akut binjurebarksinsufficiens kan utvecklas hos patienter med känd binjurebarksinsufficiens eller kongenital binjurebarkshyperplasi som får otillräckliga dygnsdoser eller i situationer med förhöjt kortisolbehov. Patienterna ska därför informeras om tecken och symtom på akut binjurebarksinsufficiens och binjurekris och om att de omedelbart måste söka vård. Plötsligt avbrott i behandlingen med hydrokortison kan leda till binjurekris och dödsfall.

Under binjurekris ska höga doser av hydrokortison ges parenteralt, företrädesvis intravenöst, tillsammans med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) infusionsvätska, lösning i enlighet med aktuella behandlingsriktlinjer.

Före operation, vid allvarligt trauma eller vid tillfällig annan sjukdom

Narkosläkaren måste före en operation informeras om huruvida patienten tar eller tidigare har tagit kortikosteroider.

Parenteral administrering av hydrokortison är motiverat vid övergående sjukdomsepisoder såsom svåra infektioner, särskilt gastroenterit med kräkningar och/eller diarré, hög feber oavsett orsak eller stark fysisk stress, t.ex. svåra olyckor och operationer under narkos. Om parenteralt hydrokortison måste ges bör patienten behandlas i en vårdlokal med återupplivningsutrustning i händelse av utveckling av binjurekris.

I mindre svåra fall som inte kräver parenteral administrering av hydrokortison, såsom låggradiga infektioner, måttlig feber oavsett orsak och stressituationer såsom mindre kirurgiska ingrepp, bör det finnas hög medvetenhet om risken för utveckling av akut binjurebarksinsufficiens.

Infektioner

Sannolikheten för infektion vid ersättningsbehandling med hydrokortison bör inte vara högre, men alla infektioner ska tas på allvar och en ökad steroiddos sättas in tidigt (se avsnitt Dosering). Patienter med binjurebarksinsufficiens eller kongenital binjurebarkshyperplasi riskerar att drabbas av livshotande binjurekris under en infektion, varför vaksamheten på infektioner ska vara hög och specialistråd sökas tidigt.

Immunisering

Behandlingsscheman med kortikosteroider för personer med binjurebarksinsufficiens eller kongenital binjurebarkshyperplasi orsakar inte immunsuppression och är därför ingen kontraindikation för administrering av levande vacciner.

Biverkningar av ersättningsbehandling med kortikosteroider

De flesta biverkningarna av kortikosteroider är relaterade till dosen och exponeringstiden. Biverkningar är därför mindre sannolika när kortikosteroider används som ersättningsbehandling.

Höga (suprafysiologiska) doser av hydrokortison kan orsaka förhöjt blodtryck, salt-och vätskeretention och ökad utsöndring av kalium.

Långtidsbehandling med högre än fysiologiska hydrokortisondoser kan leda till kliniska symtom som liknar Cushings syndrom, med ökad fetma, bukfetma, hypertoni och diabetes, och kan därmed öka risken för hjärt-kärlsjukdom och mortalitet.

Patienterna ska informeras om tecken på diabetes och om att de måste söka läkarhjälp om dessa tecken uppstår.

Alla glukokortikoider ökar kalciumutsöndringen och minskar benomsättningen. Långvarig ersättningsbehandling med glukokortikoider kan därför reducera bentätheten (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska informeras om att potentiellt allvarliga psykiatriska biverkningar (eufori, mani, psykos med hallucinationer och delirium) har setts hos vuxna patienter vid ersättningsdoser med hydrokortison (se avsnitt Biverkningar). Symtomen uppstår vanligtvis inom några få dagar eller veckor efter behandlingsstarten. Risken kan vara högre vid höga doser/systemisk exponering (se även avsnitt Interaktioner), även om dosnivåerna inte gör det möjligt att förutsäga reaktionens debut, typ, svårighetsgrad eller varaktighet. De flesta av biverkningarna går tillbaka antingen efter att dosen reducerats eller behandlingen satts ut, även om specifik behandling kan behövas. Patienterna ska uppmanas att söka läkarhjälp om oroväckande psykologiska symtom utvecklas, särskilt om depression eller självmordstankar misstänks. Patienter ska även vara uppmärksamma på möjliga psykiska störningar som kan uppträda antingen under eller direkt efter en stegvis dosreducering/utsättning av systemiska steroider, även om sådana reaktioner är sällsynta.

Sällsynta fall av anafylaktoida reaktioner har inträffat hos patienter som får kortikosteroider, och läkarhjälp ska omedelbart sökas vid anafylaktoida symtom (se avsnitt Biverkningar).

Gastrisk tömning och motilitetsstörningar

Hårda kapslar av hydrokortison med modifierad frisättning rekommenderas inte till patienter med ökad gastrointestinal motilitet, dvs. kronisk diarré, på grund av risken för nedsatt exponering för kortisol. Det finns inga uppgifter från patienter med bekräftad långsam gastrisk tömning eller nedsatt motilitetssjukdom/-störning. Det kliniska svaret bör monitoreras hos patienter med dessa tillstånd.

Tillväxthämning

Kortikosteroider kan orsaka tillväxthämning hos barn och ungdomar, något som kan vara irreversibelt. Behandlingen ska begränsas till lägsta möjliga dos för att nå önskat kliniskt svar, och när dosminskning är möjlig ska den ske stegvis. Kraftig viktökning med minskad längdtillväxt eller andra symtom eller tecken på Cushings syndrom tyder på för höga doser av glukokortikoidersättning. Barn måste genomgå täta kontroller av tillväxt, blodtryck och allmänt välbefinnande.

Påskyndad könsmognad

Ungdomar med kongenital binjurebarkshyperplasi kan uppvisa påskyndad könsmognad. Patienterna bör noga övervakas; och vid tecken på tidig pubertet eller påskyndad könsmognad ska dosökning övervägas. Noggrann och regelbunden övervakning av ungdomspatienter med dosjustering i enlighet med den enskilda patientens svar rekommenderas.

Synrubbning

Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topikal användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar ska remiss till oftalmolog övervägas för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider.

Hypokalemi

Behandling av binjurebarksinsufficiens och kongenital binjurebarkshyperplasi kräver ofta kompletterande behandling med mineralkortikosteroider. Kaliumvärdena bör kontrolleras (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Försiktighet med avseende på fertilitet

Hos både män och kvinnor som har nedsatt fertilitet på grund av kongenital binjurebarkshyperplasi kan fertiliteten återställas kort efter att behandlingen med Efmody har påbörjats, vilket kan leda till oväntad graviditet. Patienter ska informeras om potentialen för återställd fertilitet när de påbörjar behandlingen med Efmody för att kunna överväga om en preventivmedel krävs (se avsnitt Graviditet).

Hydrokortison metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering av läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4 kan därför leda till oönskade förändringar av koncentrationen av hydrokortison i serum med risk för biverkningar, särskilt binjurekris. När sådana läkemedel används kan dosjusteringar förväntas och patienterna ska övervakas noga.

Läkemedel som inducerar CYP3A4 och eventuellt kräver högre dos av Efmody är bland annat följande:

• Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin och oxkarbazepin

• Antibiotika: rifampicin och rifabutin

• Barbiturater som fenobarbital och primidon

• Antiretrovirala läkemedel: efavirenz och nevirapin.

• Växtbaserade läkemedel som johannesört

Läkemedel/substanser som hämmar CYP3A4 och eventuellt kräver lägre dos av hydrokortison är bland annat följande:

• Antimykotika: itrakonazol, posakonazol och vorikonazol

• Antibiotika: erytromycin och klaritromycin

• Antiretrovirala läkemedel: ritonavir

• Grapefruktjuice

• Lakrits

De önskade effekterna av hypoglykemiska läkemedel såsom insulin motverkas av kortikosteroider.

Läkemedel/substanser som påverkar elektrolytbalansen kan öka risken för hypokalemi hos patienter som tar Efmody. Dessa inkluderar hypokalemiska diuretika, stimulerande laxermedel, mineralkortikoider (fludrokortison), tetrakosaktid (Synacthen), intravenöst amfotericin B och lakrits.

Hydrokortison passerar moderkakan. Hydrokortison metaboliseras företrädesvis av placentalt 11βHSD2 till inaktivt kortison, vilket minskar den fetala exponeringen. Det finns inga indikationer på att ersättningsbehandling med hydrokortison hos gravida kvinnor är förknippad med skadliga effekter för fostret. Hydrokortison som ersättningsbehandling kan användas under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter av kortikosteroider (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Hydrokortison utsöndras i bröstmjölk. Doserna av hydrokortison som används för ersättningsbehandling har dock troligen ingen kliniskt signifikant effekt på ammade nyfödda/spädbarn. Hydrokortison som ersättningsbehandling kan användas under amning.

Hos både män och kvinnor som har nedsatt fertilitet på grund av kongenital binjurebarkshyperplasi kan fertiliteten återställas kort efter att behandlingen med Efmody har påbörjats. Hos kvinnor leder en minskning av 17-OH-progesteron och androstenedion till en motsvarande minskning av progesteron och testosteron, vilket kan återställa menstruationen/fertiliteten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Efmody har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Utmattning och yrsel har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Obehandlad och otillräckligt behandlad binjurebarksinsufficiens kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som rapporterats för Efmody i de kliniska prövningsprogrammen för binjurebarksinsufficiens och kongenital binjurebarkshyperplasi och från övervakning efter godkännande för försäljning för kongenital binjurebarkshyperplasi diskuteras i detta avsnitt.

I det kliniska prövningsprogammen för binjurebarksinsufficiens och kongenital binjurebarkshyperplasi rapporterades 284 biverkningar från 203 patienter behandlade med Efmody. Utmattning rapporterades som mycket vanlig och drabbade 11,3 % av patienterna. Huvudvärk (5,4 %) och yrsel (4,9 %) rapporterades som vanliga. De vanligaste biverkningar som observerades i det kliniska prövningsprogrammet av endast kongenital binjurebarkshyperplasi är viktökning (6,9 %), ökad aptit (4,8 procent), nedsatt aptit (4,1 %) , asteni (4,1 %), insomni (4,1 %) och karpaltunnelsyndrom (2,8%). Hos vissa personer kan biverkningar reagera på dosjustering/dosoptimering (se avsnitt Dosering). Två allvarliga biverkningar i form av hypokalemi (2,2 %) rapporterades i långtidsförlängningsstudien DIUR-006 hos patienter som fick en mineralkortikoid.

Händelser med binjurebarksinsufficiens, inklusive akuta händelser, rapporterade hos 7,9 % av de kliniska prövningsdeltagarna utan att kunna tillskrivas någon orsak. Akut binjurebarksinsufficiens har rapporterats hos patienter med kongenital binjurebarkshyperplasi som en biverkning efter godkännande för försäljning för Efmody.

Biverkningslista i tabellform

De biverkningar som rapporterats för Efmody i den poolade populationen (n=203) i det kliniska prövningsprogrammet för binjurebarksinsufficiens och kongenital binjurebarkshyperplasi och från övervakning efter godkännande för försäljning anges i tabellen nedan. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad..

Tabell 1 – Biverkningar

¹Frekvens baserad på rapporter efter godkännande för försäljning

Beskrivning av vissa biverkningar

Akut binjurebarksinsufficiens bör övervakas och genast behandlas hos patienter med binjurebarksinsufficiens (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Sällsynta fall av anafylaktoida reaktioner har inträffat hos patienter som får kortikosteroider och särskilt hos patienter med tidigare allergiska reaktioner mot läkemedel.

I historiska kohorter med vuxna som behandlats för binjurebarksinsufficiens ochkongenital binjurebarkshyperplasi sedan barndomen har reducerad bentäthet och ökad frakturfrekvens konstaterats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det är oklart om detta har samband med hydrokortisonbehandling med gällande behandlingsregimer.

I historiska kohorter med vuxna som behandlats för binjurebarksinsufficiens ochkongenital binjurebarkshyperplasi sedan barndomen har man konstaterat förhöjda kardiovaskulära riskfaktorer och högre risk för cerebrovaskulär sjukdom än i den allmänna befolkningen. Det är oklart om detta har samband med hydrokortisonbehandling med gällande behandlingsregimer.

Pediatrisk population

Begränsat antal pediatriska patienter deltog i det kliniska utvecklingsprogrammet för Efmody. Hydrokortison har använts i över 60 år inom pediatriken med en säkerhetsprofil liknande den för vuxna. Tillväxthämning har setts hos barn som behandlas med hydrokortison för kongenital binjurebarkshyperplasi, vilket kan orsakas av såväl sjukdomen som av hydrokortison. Påskyndad könsmognad har setts hos hydrokortison-behandlade pediatriska patienter med kongenital binjurebarkshyperplasi och är förknippad med kraftig binjureproduktion av androgener (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapporter om akut toxicitet och/eller dödsfall efter överdosering av hydrokortison är sällsynta. Det finns ingen antidot. Behandling är troligen inte indicerad för reaktioner på grund av kronisk förgiftning, såvida patienten inte lider av en sjukdom som gör honom/henne ovanligt känslig för negativa effekter av hydrokortison. I så fall ska symtombehandling sättas in efter behov.

Verkningsmekanism

Hydrokortison är en glukokortikoid. Glukokortikoider har många olika effekter i många olika vävnader genom sin verkan på intracellulära steroidreceptorer.

Farmakodynamisk effekt

Hydrokortison är en glukokortikoid och den syntetiska formen av endogent producerat kortisol. Glukokortikoider är binjurebarkssteroider, såväl naturligt förekommande som syntetiska, som snabbt tas upp i kroppen från magtarmkanalen. Kortisol är den viktigaste kortikosteroiden som utsöndras av binjurebarken. Naturligt förekommande glukokortikoider (hydrokortison och kortison), som även har saltbevarande egenskaper, används som ersättningsbehandling vid nedsatt binjurebarkfunktion. De används också på grund av sin kraftiga antiinflammatoriska verkan vid sjukdomar i många organsystem. Glukokortikoider har djupgående och varierande metabola effekter. Dessutom modifierar de kroppens immunsvar på olika stimuli.

Klinisk effekt och säkerhet

Kongenital binjurebarkshyperplasi

I en dubbelblind dummy-studie (DIUR-014) med 53 deltagare med kongenital binjurebarkshyperplasi CAH (21-hydroxylasbrist) randomiserades deltagarna till att antingen få Efmody två gånger dagligen eller hydrokortison med omedelbar frisättning två gånger dagligen efter 4 veckors run-in-period med 30 mg hydrokortison med omedelbar frisättning dagligen. Vid baslinjen (randomisering) var 28,6 % av deltagarna i kohorten som fick hydrokortison med omedelbar frisättning under biokemisk kontroll jämfört med 52,0 % av patienten i kohorten som fick Chronocort. Efter randomisering fick patienterna genomgå blindad titrering av dosen vid 3 besök med dosminskning (i steg om 5 mg vid varje besök) om deltagarna hade 17-OHP < 300 ng/dl och A4 < 150 ng/dl hos män och < 200 ng/dl hos kvinnor. Skillnaden mellan Chronocort och behandling med hydrokortison med omedelbar frisättning med avseende på andelen deltagare med biokemiskt svar var 84,0 % mot 14,3 % vid vecka 10 och 72,0 % mot 17,9 % vid vecka 16. Efter 28 veckor visade studien att fler deltagare hade biokemiskt svar med behandling med Efmody (40,0 %) jämfört med behandling med hydrokortison med omedelbar frisättning (14,3 %) (p = 0,015). Patienter med biokemiskt svar definierades som personer som hade

17-OHP-koncentration ≤ 1 200 ng/dl (36,4 nmol/l) kl. 8.00 och A4-koncentration ≤ 150 ng/dl (5,2 nmol/l) kl. 8.00 för män eller ≤ 200 ng/dl (7,0 nmol/l) för kvinnor plus en total daglig dos av hydrokortison efter 28 veckor av randomiserad behandling med högst 25 mg (om deltagaren inte var under biokemisk kontroll vid baslinjen) eller inte mer än 30 mg (om deltagarna inte var under biokemisk kontroll vid baslinjen). Sammantaget hade deltagarna en lägre genomsnittlig daglig dos efter behandling med Efmody jämfört med behandling med hydrokortison med omedelbar frisättning (26,0 mg) (p < 0,001).

En öppen studie (DIUR-005) med 122 deltagare med  kongenital binjurebarkshyperplasi (21hydroxylasbrist) randomiserades till Efmody eller fortsatt vårdstandard där blindad dostitrering och regelbundna profiler över natten inte uppnådde dess primära effektmått, som var överlägsenhet i förändring från baslinjen till 24 veckor av medelvärdet av 24-timmarsprofilen för standardavvikelsepoäng (SDS) för 17-hydroxiprogesteron (17-OHP=. Procentandelen patienter med kontrollerad 17-OHP kl. 9.00  (< 36 nmol/l) var 50 procent vid baslinjen och vid 24 veckor 91 procent i Efmody-kohorten och 71 procent i standardbehandlingskohorten. Efmodypatienterna hade inga binjurekriser (jämfört med 3 i kontrollarmen) och hade färre episoder av sjukdagar som nödvändiggjorde ökad dosering på grund av stress (26 mot 36 i kontrollarmen) trots fler rapporterade episoder av tillfällig infektionssjukdom eller magtarmsjukdom.

Figur 1. Geometriskt medeltal vid slutet av studien för 24-timmarsprofil av 17-OHP efter 24 veckors intensivbehandling med antingen Efmody (slutna cirklar) eller standardbehandling (öppna cirklar).

En säkerhetsförlängningsstudie på 91 patienter med titrering av prövarna (DIUR-006) kännetecknades av dosreduceringar vid en daglig mediandos av Efmody vid 18 månader (n=50) på 20 mg (från en daglig mediandos vid baslinjen på 30 mg) där 17-OHP-nivåerna förblev inom det kliniskt fastställda optimala intervallet och androstenedion på eller under referensintervallet för en normal individ.

Binjurebarksinsufficiens

I en dubbelblind dummy överkorsningsstudie med 58 deltagare med primär binjurebarksinsufficiens jämfördes effekt, säkerhet och tolerans för Efmody två gånger dagligen och Plenadren en gång dagligen under en behandlingsperiod på upp till två månader, med två behandlingsperioder på 4 veckor. Behandlingsordningen var randomiserad. Vid slutet av den 4 veckor långa behandlingen (period 1 och 2) var medianen för serumkortisol högre vid kl. 7.00 under behandling med Efmody (417,0 nmol/l) jämfört med behandling med Plenadren (6,04 nmol/l). 

Ett profildiagram av kortisonvärden i saliv dagtid från kl. 7 till kl. 22 i olika behandlingsgrupper som visas i figur 2.

Skuggat område motsvarar normativa data från 14 friska vuxna

IRHC: hydrokortison med omedelbar frisättning (baslinjen)

Absorption

Efter en enda peroral administrering till fastande dexametasonsupprimerade friska vuxna fördröjdes och sänktes absorptionshastigheten av hydrokortison från Efmody 20 mg jämfört med 20 mg hydrokortisontabletter med omedelbar frisättning, vilket återspeglades i ett lägre C_max och ett signifikant längre T_max för Efmody (median T_max för kortisol i serum på 4,5 timmar och 0,88 timmar för Efmody respektive hydrokortisontabletter). Efmody föreföll mer biologiskt tillgängligt än med hydrokortisontabletter med omedelbar frisättning, där total exponering för kortisol i serum och deriverat fritt kortisol låg cirka 19 procent respektive 13 procent högre för Efmody.

I samma population befanns livsmedel (fettrik måltid inledd 30 minuter före doseringen) fördröja och sänka absorptionshastigheten av hydrokortison från Efmody 20 mg, vilket återspeglades i ett längre T_max (median T_max för kortisol i serum på 6,75 timmar och 4,5 timmar för icke-fastande respektive fastande deltagare) och lägre C_max (reducerat med cirka 20 procent hos icke-fastande deltagare). Total exponering föreföll överensstämma mellan icke-fastande och fastande deltagare (90-procentiga konfidensintervall för den icke-fastande/fastande kvoten av det geometriska minsta kvadratmedeltalet för AUC_0-t och AUC_0-inf låg inom 80–125 procent). Denna effekt anses därför inte vara kliniskt signifikant.

Distribution

Minst 90 procent av det cirkulerande hydrokortisonet är reversibelt bundet till protein.

Två proteinfraktioner binder hydrokortisonet. Det ena, kortikosteroidbindande globulin, är ett glykoprotein och det andra är albumin.

Metabolism

Hydrokortison metaboliseras i levern och i de flesta av kroppens vävnader till hydrerade och metaboliserade former som tetrahydrokortison och tetrahydrokortisol som utsöndras i urinen, främst konjugerade till glukuronider, tillsammans med en mycket liten andel oförändrat hydrokortison. Hydrokortison både metaboliseras och är en regulator av CYP3A4.

Eliminering

I den ovan beskrivna fastande dexametasonsupprimerade friska vuxna populationen överensstämde värdena för terminal halveringstid för eliminering mellan Efmody och hydrokortisontabletter (geometriskt medeltal t_1/2 för kortisol i serum låg på 1,38 timmar respektive 1,40 timmar). Clearance föreföll högre för hydrokortisontabletter jämfört med Efmody (geometriskt medeltal CL/F för kortisol i serum låg på 22,24 l/h respektive 18,48 l/h).

Nedsatt njurfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Efmody har inte studerats i den pediatriska populationen.

Administrering av kortikosteroider till dräktiga djur kan orsaka onormal fosterutveckling med bland annat gomspalt, intrauterin tillväxthämning och effekter på hjärnans tillväxt och utveckling.

Ej relevant

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut flaskan väl. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hårda kapslar med modifierad frisättning.

Efmody 5 mg hårda kapslar med modifierad frisättning.

En kapsel (cirka 19 mm lång) med en ogenomskinlig blå överdel och ogenomskinlig vit underdel tryckt med ”CHC 5mg” som innehåller vita till benvita granulat.

Efmody 10 mg hårda kapslar med modifierad frisättning.

En kapsel (cirka 19 mm lång) med en ogenomskinlig grön överdel och ogenomskinlig vit underdel tryckt med ”CHC 10mg” som innehåller vita till benvita granulat.