Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Bild saknas
Klar, färglös lösning, pH 5 (cirka). Osmolalitet: 280 mosm/kg.
Info om att dela och krossa
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Santen Oy omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Klar, färglös lösning, pH 5 (cirka). Osmolalitet: 280 mosm/kg.
Roclanda 50 mikrogram/ml + 200 mikrogram/ml ögondroppar, lösning
Varje ml lösning innehåller 50 mikrogram latanoprost och 200 mikrogram netarsudil (som mesylat).
Hjälpämne med känd effekt
Varje ml lösning innehåller 200 mikrogram bensalkoniumklorid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Ögondroppar, lösning (ögondroppar).
Klar, färglös lösning, pH 5 (cirka).
Osmolalitet: 280 mosm/kg.
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finland
EU/1/20/1502/001
EU/1/20/1502/002
Första godkännandet: 7 januari 2021
Förnyat godkännande: 14 augusti 2025
08/2025 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Administreringssätt
För okulär användning.
Data om potentiella interaktioner som är specifika för latanoprost + netarsudil beskrivs i avsnitt 4.5. Om latanoprost + netarsudil används samtidigt med andra topikala oftalmiska läkemedel, ska varje läkemedel administreras med minst fem minuters mellanrum. På grund av netarsudils kärlvidgande egenskaper, ska andra ögondroppar administreras före latanoprost + netarsudil. Ögonsalvor ska administreras sist.
Kontaktlinser ska tas ut innan latanoprost + netarsudil instilleras och kan sättas in igen 15 minuter efter administreringen (se avsnitt 4.4).
Som med alla ögondroppar rekommenderas att tårkanalen komprimeras vid den mediala ögonvrån (punktal ocklusion) under en minut för att minska eventuell systemisk absorption. Detta ska göras omedelbart efter administreringen av varje droppe.
Droppspetsen på dispenseringsbehållaren får inte vidröra ögat, omgivande strukturer, fingrarna eller någon annan yta för att undvika att lösningen blir förorenad. Allvarlig skada i ögat och efterföljande synförlust kan bli följden om förorenade lösningar används.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Irispigmentering
Latanoprost kan gradvis förändra ögonfärgen genom att öka mängden brunt pigment i iris. Innan behandling inleds ska patienterna informeras om risken för en permanent förändring av ögonfärgen. Ensidig behandling kan leda till permanent heterokromi.
Ökad irispigmentering har inte visat sig ha någon negativ klinisk påverkan och läkemedel som innehåller latanoprost kan fortsätta att användas om irispigmentering uppstår. Patienterna ska dock kontrolleras regelbundet och, om den kliniska situationen så kräver, kan behandlingen med läkemedel som innehåller latanoprost avbrytas.
Herpetisk keratit
Läkemedel som innehåller latanoprost ska användas med försiktighet till patienter med herpetisk keratit i anamnesen. De ska undvikas vid fall av aktiv herpes simplexkeratit och till patienter som har haft återkommande herpetisk keratit, särskilt i samband med prostaglandinanaloger.
Risk för makulaödem
Rapporter om makulaödem har förekommit med läkemedel som innehåller latanoprost, främst vid afaki, vid pseudofaki med brusten bakre linskapsel eller främre kammarlinser, eller hos patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem (t.ex. diabetesretinopati och retinalvensocklusion). Läkemedel som innehåller latanoprost ska användas med försiktighet till patienter med afaki, pseudofaki med brusten bakre linskapsel eller främre kammarlinser, eller till patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem.
Risk för irit/uveit
Hos patienter med kända riskfaktorer för irit/uveit ska läkemedel som innehåller latanoprost användas med försiktighet.
Förvärrad astma
Det finns begränsad erfarenhet från användning av latanoprost hos patienter med astma, men några fall av förvärrad astma och/eller dyspné har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Astmapatienter ska därför behandlas med försiktighet tills det finns tillräcklig erfarenhet av kombinationen.
Missfärgning av periorbital hud
Missfärgning av periorbital hud har observerats vid behandling med läkemedel som innehåller latanoprost. De flesta rapporter gäller japanska patienter. Erfarenheterna hittills visar att periorbital missfärgning av huden inte är permanent och i vissa fall har missfärgningen gått tillbaka vid fortsatt behandling med latanoprost.
Förändringar av ögonfransarna
Behandling med läkemedel som innehåller latanoprost kan gradvis förändra ögonfransar och vellushår i det behandlade ögat samt omgivande områden. Dessa förändringar innefattar ökad längd, tjocklek, pigmentering, antal ögonfransar eller hår och felriktad tillväxt av ögonfransarna. Fransförändringar är reversibla efter utsättande av behandling.
Retikulärt epitelialt hornhinneödem
Retikulärt epitelialt hornhinneödem (reticular epithelial corneal oedema, RECE) har rapporterats efter administrering av läkemedel som innehåller netarsudil, särskilt hos patienter med befintligt hornhinneödem eller tidigare ögonoperation. RECE upphör vanligen vid utsättning av det läkemedel som innehåller netarsudil. Patienterna ska rekommenderas att meddela sin läkare om de upplever synnedsättning eller ögonsmärta medan de använder Roclanda.
Effekten av Roclanda har inte studerats längre än 12 månader.
Hjälpämne med känd effekt
Bensalkoniumklorid
Detta läkemedel innehåller bensalkoniumklorid.
Bensalkoniumklorid har rapporterats orsaka ögonirritation och ge symtom på torra ögon. Bensalkoniumklorid kan också påverka tårfilmen och hornhinnans yta, samt är känt för att missfärga mjuka kontaktlinser. Läkemedlet ska användas med försiktighet till patienter med torra ögon och till patienter med skadad hornhinna.
Patienterna ska övervakas vid längre tids användning.
Interaktionsstudier in vitro har visat att precipitation kan förekomma när ögondroppar som innehåller tiomersal blandas med latanoprost + netarsudil. Andra ögondroppar ska administreras med minst fem minuters mellanrum (se avsnitt 4.2).
In vitro-studier har visat att netarsudil kan hämma CYP450-isoenzymer i hornhinnan, dock har ingen klinisk evidens på lokal farmakokinetisk interaktion observerats hittills.
Det har förekommit rapporter om paradoxalt förhöjt intraokulärt tryck efter samtidig okulär administrering av två prostaglandinanaloger. Användning av två eller fler prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivat rekommenderas därför inte.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av latanoprost + netarsudil till gravida kvinnor.
Ingen påverkan förväntas under graviditet, eftersom den systemiska exponeringen för netarsudil är försumbar (se avsnitt 5.2). Djurstudier med intravenös administrering av netarsudil tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta exponeringar (se avsnitt 5.3).
Latanoprost har potentiellt skadliga farmakologiska effekter under graviditet och/eller på fostret/det nyfödda barnet (se avsnitt 5.3).
Latanoprost + netarsudil ska därför inte användas under graviditet.
Amning
Det är okänt om netarsudil/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn, eftersom systemexponeringen hos den ammande kvinnan för netarsudil förväntas vara försumbar, men inga relevanta kliniska data finns tillgängliga (se avsnitt 5.2). Latanoprost och dess metaboliter kan passera över till bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Roclanda, efter att man tagit hänsyn tas till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för modern.
Fertilitet
Det finns inga data om effekten av netarsudil på manlig eller kvinnlig fertilitet. Ingen påverkan förväntas dock, eftersom den systemiska exponeringen för netarsudil är försumbar (se avsnitt 5.2). Latanoprost har inte visats ha någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier (se avsnitt 5.3).
Roclanda har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Om övergående dimsyn uppstår vid instillationen ska patienten vänta tills synen har normaliserats, innan han eller hon framför fordon eller använder maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast observerade biverkningarna i kliniska studier var konjunktival hyperemi (46 % av patienterna), smärta vid instillationsstället (14 %), cornea verticillata (12 %) och ögonklåda (7 %). Allvarliga biverkningar rapporterades inte i kliniska studier.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats med latanoprost + netarsudil, doserat en gång dagligen, samt under kliniska studier och vid uppföljning efter godkännande för försäljning med de enskilda komponenterna latanoprost respektive netarsudil. Biverkningarna presenteras enligt MedDRA:s organsystemklassificering. Inom varje organsystemklass klassificeras biverkningar efter frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
1 Se Beskrivning av utvalda biverkningar för att få mer information
2 Ytterligare biverkning observerad vid monoterapi med latanoprost
3 Ytterligare biverkning observerad vid monoterapi med netarsudil
Beskrivning av utvalda biverkningar
Konjunktival hyperemi
Konjunktival hyperemi var den oftast rapporterade biverkningen i samband med behandling med latanoprost + netarsudil i kliniska studier och hänförs till den kärlvidgande effekten av läkemedelsklassen Rho-kinashämmare. Konjunktival hyperemi var vanligtvis av lindrig svårighetsgrad och sporadisk. Det fanns dock en relativt liten andel patienter med måttlig eller svår hyperemi som avbröt behandlingen på grund av denna biverkning (5 % i kliniska fas 3-studier).
Cornea verticillata
Cornea verticillata inträffade hos cirka 13 % av patienterna i kontrollerade kliniska fas 3-studier. Cornea verticillata hos patienter som behandlades med latanoprost + netarsudil noterades först efter 4 veckors daglig dosering. Denna reaktion ledde inte till några tydliga förändringar av patienternas synfunktion. De flesta fallen av cornea verticillata försvann när behandlingen sattes ut. Incidensen av cornea verticillata var högre i vissa underpopulationer: äldre (≥ 65 år) jämfört med icke-äldre (18,8 mot 11,5 %), män jämfört med kvinnor (18,8 mot 13 %) och vita jämfört med andra etniska folkgrupper (21,7 mot 2,5 %).
Irispigmentering
Roclanda innehåller latanoprost, som är en analog till prostaglandin F2α. De flesta biverkningar som förknippas med latanoprost är okulära. I en öppen 5-årig säkerhetsstudie med latanoprost utvecklade 33 % av patienterna irispigmentering (se avsnitt 4.4).
Förändringen av ögonfärgen har huvudsakligen uppstått hos patienter med blandad irisfärg, t.ex. blå-bruna, grå-bruna, gul-bruna och grön-bruna ögon. I studier med latanoprost skedde förändringen vanligtvis inom de första 8 månaderna av behandlingen, sällan under andra eller tredje året, och har inte setts efter det fjärde året av behandlingen. Utvecklingen av irispigmenteringen avtar med tiden och är sedan stabil under fem år. Effekten av ökad pigmentering efter mer än fem år har inte utvärderats. Färgförändringen på iris är liten i de flesta fall och observeras ofta inte kliniskt. Incidensen hos patienter med blandad irisfärg varierade från 7 till 85 %, där gul-bruna ögon hade den högsta incidensen. Hos patienter med homogent blå ögon har ingen förändring observerats och hos patienter med homogent gråa, gröna eller bruna ögon har förändring sällan setts.
Färgförändringen beror på ökat melanininnehåll i melanocyterna i iris och inte på en ökning av antalet melanocyter. Vanligtvis sprider sig den bruna pigmenteringen från området runt pupillen och utåt i det påverkade ögat, men hela iris eller delar av den kan bli mer brunfärgad. Ingen ytterligare ökning av brunt irispigment har observerats efter utsättning av behandlingen. Färgförändringen har hittills inte åtföljts av några symtom eller patologiska förändringar i kliniska studier.
Varken fräknar eller födelsemärken (naevus) på iris har påverkats av behandlingen. Ansamling av pigment i trabekelverket eller i främre kammaren har inte observerats i kliniska studier.
Särskilda populationer
Äldre
Med undantag för cornea verticillata (se ovan) sågs ingen skillnad i säkerhetsprofilen för latanoprost + netarsudil mellan patienter i åldern < 65 och ≥ 65 år.
Den systemiska exponeringen för netarsudil-komponenten i latanoprost + netarsudil efter topikal okulär administrering har visats vara försumbar.
Förutom okulär irritation och konjunktival hyperemi är inga okulära effekter kända vid överdosering av latanoprost.
Om latanoprost av misstag sväljs kan följande information vara av värde: en flaska innehåller 125 mikrogram latanoprost. Mer än 90 % metaboliseras under den första passagen genom levern. Infusion av 3 mikrogram/kg hos friska frivilliga gav inga symtom, men en dos på 5,5–10 mikrogram/kg orsakade illamående, buksmärtor, yrsel, trötthet, värmevallningar och svettningar. Hos apa har latanoprost givits intravenöst i doser upp till 500 mikrogram/kg utan större effekter på det kardiovaskulära systemet.
Intravenös administrering av latanoprost hos apor har associerats med övergående bronkkonstriktion. Hos patienter med måttlig bronkialastma inducerade dock inte latanoprost bronkkonstriktion vid lokal applicering i ögonen, vid en dos som var sju gånger högre än den kliniska dosen av latanoprost.
Vid topikal överdosering av latanoprost + netarsudil kan ögat (ögonen) sköljas med kranvatten. I behandlingen av en överdos ska stödjande och symtomatisk behandling ingå.
Roclanda är avsett för sänkning av förhöjt intraokulärt tryck (IOP) hos vuxna patienter med primärt öppenvinkelglaukom eller okulär hypertoni, då monoterapi med en prostaglandin eller netarsudil inte ger tillräcklig IOP-sänkning.
Behandling med Roclanda ska endast inledas av oftalmolog eller hälso- och sjukvårdspersonal som är behörig inom oftalmologi.
Dosering
Rekommenderad dos är en droppe i det påverkade ögat eller ögonen en gång om dagen på kvällen. Patienter ska inte instillera mer än en droppe i det påverkade ögat (eller ögonen) varje dag.
Om en patient missar att ta en dos, ska behandlingen fortsätta med nästa dos på kvällen.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Roclanda för barn under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För okulär användning.
Data om potentiella interaktioner som är specifika för latanoprost + netarsudil beskrivs i avsnitt 4.5. Om latanoprost + netarsudil används samtidigt med andra topikala oftalmiska läkemedel, ska varje läkemedel administreras med minst fem minuters mellanrum. På grund av netarsudils kärlvidgande egenskaper, ska andra ögondroppar administreras före latanoprost + netarsudil. Ögonsalvor ska administreras sist.
Kontaktlinser ska tas ut innan latanoprost + netarsudil instilleras och kan sättas in igen 15 minuter efter administreringen (se avsnitt 4.4).
Som med alla ögondroppar rekommenderas att tårkanalen komprimeras vid den mediala ögonvrån (punktal ocklusion) under en minut för att minska eventuell systemisk absorption. Detta ska göras omedelbart efter administreringen av varje droppe.
Droppspetsen på dispenseringsbehållaren får inte vidröra ögat, omgivande strukturer, fingrarna eller någon annan yta för att undvika att lösningen blir förorenad. Allvarlig skada i ögat och efterföljande synförlust kan bli följden om förorenade lösningar används.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Irispigmentering
Latanoprost kan gradvis förändra ögonfärgen genom att öka mängden brunt pigment i iris. Innan behandling inleds ska patienterna informeras om risken för en permanent förändring av ögonfärgen. Ensidig behandling kan leda till permanent heterokromi.
Ökad irispigmentering har inte visat sig ha någon negativ klinisk påverkan och läkemedel som innehåller latanoprost kan fortsätta att användas om irispigmentering uppstår. Patienterna ska dock kontrolleras regelbundet och, om den kliniska situationen så kräver, kan behandlingen med läkemedel som innehåller latanoprost avbrytas.
Herpetisk keratit
Läkemedel som innehåller latanoprost ska användas med försiktighet till patienter med herpetisk keratit i anamnesen. De ska undvikas vid fall av aktiv herpes simplexkeratit och till patienter som har haft återkommande herpetisk keratit, särskilt i samband med prostaglandinanaloger.
Risk för makulaödem
Rapporter om makulaödem har förekommit med läkemedel som innehåller latanoprost, främst vid afaki, vid pseudofaki med brusten bakre linskapsel eller främre kammarlinser, eller hos patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem (t.ex. diabetesretinopati och retinalvensocklusion). Läkemedel som innehåller latanoprost ska användas med försiktighet till patienter med afaki, pseudofaki med brusten bakre linskapsel eller främre kammarlinser, eller till patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem.
Risk för irit/uveit
Hos patienter med kända riskfaktorer för irit/uveit ska läkemedel som innehåller latanoprost användas med försiktighet.
Förvärrad astma
Det finns begränsad erfarenhet från användning av latanoprost hos patienter med astma, men några fall av förvärrad astma och/eller dyspné har rapporterats efter godkännandet för försäljning. Astmapatienter ska därför behandlas med försiktighet tills det finns tillräcklig erfarenhet av kombinationen.
Missfärgning av periorbital hud
Missfärgning av periorbital hud har observerats vid behandling med läkemedel som innehåller latanoprost. De flesta rapporter gäller japanska patienter. Erfarenheterna hittills visar att periorbital missfärgning av huden inte är permanent och i vissa fall har missfärgningen gått tillbaka vid fortsatt behandling med latanoprost.
Förändringar av ögonfransarna
Behandling med läkemedel som innehåller latanoprost kan gradvis förändra ögonfransar och vellushår i det behandlade ögat samt omgivande områden. Dessa förändringar innefattar ökad längd, tjocklek, pigmentering, antal ögonfransar eller hår och felriktad tillväxt av ögonfransarna. Fransförändringar är reversibla efter utsättande av behandling.
Retikulärt epitelialt hornhinneödem
Retikulärt epitelialt hornhinneödem (reticular epithelial corneal oedema, RECE) har rapporterats efter administrering av läkemedel som innehåller netarsudil, särskilt hos patienter med befintligt hornhinneödem eller tidigare ögonoperation. RECE upphör vanligen vid utsättning av det läkemedel som innehåller netarsudil. Patienterna ska rekommenderas att meddela sin läkare om de upplever synnedsättning eller ögonsmärta medan de använder Roclanda.
Effekten av Roclanda har inte studerats längre än 12 månader.
Hjälpämne med känd effekt
Bensalkoniumklorid
Detta läkemedel innehåller bensalkoniumklorid.
Bensalkoniumklorid har rapporterats orsaka ögonirritation och ge symtom på torra ögon. Bensalkoniumklorid kan också påverka tårfilmen och hornhinnans yta, samt är känt för att missfärga mjuka kontaktlinser. Läkemedlet ska användas med försiktighet till patienter med torra ögon och till patienter med skadad hornhinna.
Patienterna ska övervakas vid längre tids användning.
Interaktionsstudier in vitro har visat att precipitation kan förekomma när ögondroppar som innehåller tiomersal blandas med latanoprost + netarsudil. Andra ögondroppar ska administreras med minst fem minuters mellanrum (se avsnitt 4.2).
In vitro-studier har visat att netarsudil kan hämma CYP450-isoenzymer i hornhinnan, dock har ingen klinisk evidens på lokal farmakokinetisk interaktion observerats hittills.
Det har förekommit rapporter om paradoxalt förhöjt intraokulärt tryck efter samtidig okulär administrering av två prostaglandinanaloger. Användning av två eller fler prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivat rekommenderas därför inte.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av latanoprost + netarsudil till gravida kvinnor.
Ingen påverkan förväntas under graviditet, eftersom den systemiska exponeringen för netarsudil är försumbar (se avsnitt 5.2). Djurstudier med intravenös administrering av netarsudil tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta exponeringar (se avsnitt 5.3).
Latanoprost har potentiellt skadliga farmakologiska effekter under graviditet och/eller på fostret/det nyfödda barnet (se avsnitt 5.3).
Latanoprost + netarsudil ska därför inte användas under graviditet.
Amning
Det är okänt om netarsudil/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn, eftersom systemexponeringen hos den ammande kvinnan för netarsudil förväntas vara försumbar, men inga relevanta kliniska data finns tillgängliga (se avsnitt 5.2). Latanoprost och dess metaboliter kan passera över till bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Roclanda, efter att man tagit hänsyn tas till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för modern.
Fertilitet
Det finns inga data om effekten av netarsudil på manlig eller kvinnlig fertilitet. Ingen påverkan förväntas dock, eftersom den systemiska exponeringen för netarsudil är försumbar (se avsnitt 5.2). Latanoprost har inte visats ha någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier (se avsnitt 5.3).
Roclanda har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Om övergående dimsyn uppstår vid instillationen ska patienten vänta tills synen har normaliserats, innan han eller hon framför fordon eller använder maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast observerade biverkningarna i kliniska studier var konjunktival hyperemi (46 % av patienterna), smärta vid instillationsstället (14 %), cornea verticillata (12 %) och ögonklåda (7 %). Allvarliga biverkningar rapporterades inte i kliniska studier.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats med latanoprost + netarsudil, doserat en gång dagligen, samt under kliniska studier och vid uppföljning efter godkännande för försäljning med de enskilda komponenterna latanoprost respektive netarsudil. Biverkningarna presenteras enligt MedDRA:s organsystemklassificering. Inom varje organsystemklass klassificeras biverkningar efter frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
1 Se Beskrivning av utvalda biverkningar för att få mer information
2 Ytterligare biverkning observerad vid monoterapi med latanoprost
3 Ytterligare biverkning observerad vid monoterapi med netarsudil
Beskrivning av utvalda biverkningar
Konjunktival hyperemi
Konjunktival hyperemi var den oftast rapporterade biverkningen i samband med behandling med latanoprost + netarsudil i kliniska studier och hänförs till den kärlvidgande effekten av läkemedelsklassen Rho-kinashämmare. Konjunktival hyperemi var vanligtvis av lindrig svårighetsgrad och sporadisk. Det fanns dock en relativt liten andel patienter med måttlig eller svår hyperemi som avbröt behandlingen på grund av denna biverkning (5 % i kliniska fas 3-studier).
Cornea verticillata
Cornea verticillata inträffade hos cirka 13 % av patienterna i kontrollerade kliniska fas 3-studier. Cornea verticillata hos patienter som behandlades med latanoprost + netarsudil noterades först efter 4 veckors daglig dosering. Denna reaktion ledde inte till några tydliga förändringar av patienternas synfunktion. De flesta fallen av cornea verticillata försvann när behandlingen sattes ut. Incidensen av cornea verticillata var högre i vissa underpopulationer: äldre (≥ 65 år) jämfört med icke-äldre (18,8 mot 11,5 %), män jämfört med kvinnor (18,8 mot 13 %) och vita jämfört med andra etniska folkgrupper (21,7 mot 2,5 %).
Irispigmentering
Roclanda innehåller latanoprost, som är en analog till prostaglandin F2α. De flesta biverkningar som förknippas med latanoprost är okulära. I en öppen 5-årig säkerhetsstudie med latanoprost utvecklade 33 % av patienterna irispigmentering (se avsnitt 4.4).
Förändringen av ögonfärgen har huvudsakligen uppstått hos patienter med blandad irisfärg, t.ex. blå-bruna, grå-bruna, gul-bruna och grön-bruna ögon. I studier med latanoprost skedde förändringen vanligtvis inom de första 8 månaderna av behandlingen, sällan under andra eller tredje året, och har inte setts efter det fjärde året av behandlingen. Utvecklingen av irispigmenteringen avtar med tiden och är sedan stabil under fem år. Effekten av ökad pigmentering efter mer än fem år har inte utvärderats. Färgförändringen på iris är liten i de flesta fall och observeras ofta inte kliniskt. Incidensen hos patienter med blandad irisfärg varierade från 7 till 85 %, där gul-bruna ögon hade den högsta incidensen. Hos patienter med homogent blå ögon har ingen förändring observerats och hos patienter med homogent gråa, gröna eller bruna ögon har förändring sällan setts.
Färgförändringen beror på ökat melanininnehåll i melanocyterna i iris och inte på en ökning av antalet melanocyter. Vanligtvis sprider sig den bruna pigmenteringen från området runt pupillen och utåt i det påverkade ögat, men hela iris eller delar av den kan bli mer brunfärgad. Ingen ytterligare ökning av brunt irispigment har observerats efter utsättning av behandlingen. Färgförändringen har hittills inte åtföljts av några symtom eller patologiska förändringar i kliniska studier.
Varken fräknar eller födelsemärken (naevus) på iris har påverkats av behandlingen. Ansamling av pigment i trabekelverket eller i främre kammaren har inte observerats i kliniska studier.
Särskilda populationer
Äldre
Med undantag för cornea verticillata (se ovan) sågs ingen skillnad i säkerhetsprofilen för latanoprost + netarsudil mellan patienter i åldern < 65 och ≥ 65 år.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Den systemiska exponeringen för netarsudil-komponenten i latanoprost + netarsudil efter topikal okulär administrering har visats vara försumbar.
Förutom okulär irritation och konjunktival hyperemi är inga okulära effekter kända vid överdosering av latanoprost.
Om latanoprost av misstag sväljs kan följande information vara av värde: en flaska innehåller 125 mikrogram latanoprost. Mer än 90 % metaboliseras under den första passagen genom levern. Infusion av 3 mikrogram/kg hos friska frivilliga gav inga symtom, men en dos på 5,5–10 mikrogram/kg orsakade illamående, buksmärtor, yrsel, trötthet, värmevallningar och svettningar. Hos apa har latanoprost givits intravenöst i doser upp till 500 mikrogram/kg utan större effekter på det kardiovaskulära systemet.
Intravenös administrering av latanoprost hos apor har associerats med övergående bronkkonstriktion. Hos patienter med måttlig bronkialastma inducerade dock inte latanoprost bronkkonstriktion vid lokal applicering i ögonen, vid en dos som var sju gånger högre än den kliniska dosen av latanoprost.
Vid topikal överdosering av latanoprost + netarsudil kan ögat (ögonen) sköljas med kranvatten. I behandlingen av en överdos ska stödjande och symtomatisk behandling ingå.
Studierna 301 och 302 var utformade för att undersöka överlägsenhet för latanoprost + netarsudil vid dosering en gång dagligen på kvällen jämfört med de individuella komponenterna netarsudil 0,02 % en gång dagligen och latanoprost 0,005 % en gång dagligen. Det primära resultatmåttet var genomsnittligt IOP (minsta kvadrat-metoden) vid var och en av 9 tidpunkter, uppmätt klockan 08:00, 10:00 och 16:00 dag 15, dag 43 och dag 90. Den genomsnittliga IOP-sänkande effekten av latanoprost + netarsudil var 1 till 3 mmHg större än vid monoterapi med antingen netarsudil 0,02 % eller latanoprost 0,005 % under 3 månader (figur 1 och 2). I studie 301 bibehölls IOP-sänkningarna, vilket visade statistiskt signifikant överlägsenhet för latanoprost + netarsudil under hela den 12 månader långa behandlingsperioden. I samtliga fall var skillnaderna i genomsnittligt IOP (minsta kvadrat-metoden) kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta (p < 0,0001) till och med månad 3. Omkring 30 % av försökspersonerna i fas 3-studierna hade ett IOP vid baslinjen på ≥ 27 mmHg (132 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 136 i gruppen som fick latanoprost och 143 i gruppen som fick netarsudil). Hos dessa försökspersoner gav latanoprost + netarsudil en statistiskt signifikant överlägsen IOP-sänkande effekt vid alla tidpunkter, jämfört med komponenterna var för sig. I båda studierna minskade kombinationsprodukten IOP med ytterligare 1,7 mmHg till 3,7 mmHg jämfört med enbart latanoprost, och med ytterligare 3,4 mmHg till 5,9 mmHg jämfört med enbart netarsudil.
Figur 1: Genomsnittligt IOP (mmHg) i studie 301 per behandlingsgrupp och behandlingsdifferens i genomsnittligt IOP
Det genomsnittliga (minsta kvadrat-metoden) intraokulära trycket vid varje tidpunkt efter baslinjen härleddes genom en kovariansanalys justerad för IOP vid baslinjen och baserad på observerade data för alla randomiserade patienter (238 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 244 i netarsudil-gruppen och 236 i latanoprost-gruppen).
Figur 2: Genomsnittligt IOP (mmHg) i studie 302 per behandlingsgrupp och behandlingsdifferens i genomsnittligt IOP
Det genomsnittliga (minsta kvadrat-metoden) intraokulära trycket vid varje tidpunkt efter baslinjen härleddes genom en kovariansanalys justerad för IOP vid baslinjen och baserad på observerade data för alla randomiserade patienter (245 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 255 i netarsudil-gruppen och 250 i latanoprost-gruppen).
Cirka 67 % av patienterna i behandlingsgrupperna med latanoprost + netarsudil i fas 3-studier var kaukasier och 30 % svarta eller afroamerikaner. Över hälften var i åldern ≥ 65 år. Förutom incidensen av cornea verticillata (se avsnitt 4.8) sågs inga andra skillnader i säkerhetsprofilen mellan etniska folkgrupper eller åldersgrupper.
Andelen som slutförde studierna 301 och 302 var lägre i behandlingsgrupperna som fick latanoprost + netarsudil än i latanoprost-gruppen. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar var 8,7 % vid månad 3 för den sammanslagna latanoprost + netarsudil-gruppen jämfört med 7,6 % för den sammanslagna netarsudil-gruppen och 1,0 % för den sammanslagna latanoprost-gruppen. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar vid månad 12 i studie 301 var 19,7 % för latanoprost + netarsudil-gruppen jämfört med 21,7 % för netarsudil-gruppen och 1,7 % för latanoprost-gruppen. De flesta avbrotten var förknippade med okulära biverkningar. De oftast rapporterade biverkningarna som ledde till avbrott i latanoprost + netarsudil-gruppen var konjunktival hyperemi (7,6 % vid månad 12). Majoriteten av de okulära biverkningar som rapporterades med latanoprost + netarsudil var lindriga.
Studie 303 var en prospektiv, dubbelblindad, randomiserad, multicenter, aktiv-kontrollerad parallellgruppsstudie på 6 månader som bedömde säkerheten och den okulära hypotensiva effekten av latanoprost + netarsudil jämfört med bimatoprost + timolol hos 430 patienter med ökat intraokulärt tryck. Deltagarna tilldelades slumpvis till en planerad behandlingsregim med fast dos med latanoprost + netarsudil en droppe (218 patienter), en gång dagligen (QD) varje kväll i båda ögonen (OU) eller bimatoprost + timolol som komparator (212 patienter) en droppe QD varje kväll OU i cirka 180 dagar efter en washout-period.
Det primära resultatmåttet var jämförelsen av latanoprost + netarsudil med bimatoprost + timolol för genomsnittligt IOP vid specificerade tidpunkter vid vecka 2, vecka 6 och månad 3. Den primära analysen utfördes på ITT-populationen med imputation enligt metoden Monte Carlo Markovkedja (MCMC). Denna analys visade klinisk icke-underlägsenhet för latanoprost + netarsudil oftalmisk lösning jämfört med bimatoprost + timolol doserat QD i ITT-populationen med den övre gränsen för 95 % KI kring skillnaden (latanoprost + netarsudil - bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg vid alla 9 tidpunkter och ≤ 1,0 mmHg vid flertalet (6 av 9) tidpunkter från vecka 2 till och med månad 3 och uppfyllde kriterierna för framgång. Tröskelvärdet för klinisk icke-underlägsenhet för latanoprost + netarsudil QD jämfört med bimatoprost + timolol QD (skillnaden mellan grupperna ≤ 1,5 mmHg) påvisades i PP-populationen vid 8 av 9 tidpunkter (08:00, 10:00 och 16:00) vid vecka 2, till och med månad 3 med användning av MCMC-metoden. Klinisk icke-underlägsenhet uppnåddes dock inte generellt eftersom den övre gränsen för 95 % KI var 1,55 vid tidpunkten 08:00 vecka 6. Totalt sett var den genomsnittliga IOP-sänkningen på 9,5 mmHg densamma under hela dagen i bägge behandlingsgrupperna som fick latanoprost + netarsudil respektive bimatoprost + timolol.
Den totala frekvensen för avbrott av studiebehandlingen på grund av en behandlingsutlöst biverkning (TEAE) var 11,2 %. Fler patienter i behandlingsgruppen som fick latanoprost + netarsudil QD avbröt studiebehandlingen på grund av en TEAE (20,2 %) jämfört med gruppen som fick bimatoprost + timolol QD (1,9 %), och de flesta TEAE som ledde till avbrott var okulära TEAE. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades i någon behandlingsgrupp och säkerhetsprofilen överensstämmande med den kända profilen för latanoprost + netarsudil, och/eller enbart latanoprost eller netarsudil.
Effekt och säkerhet för latanoprost + netarsudil har inte fastställts hos patienter med skadat hornhinneepitel eller samtidiga patologier såsom pseudoexfoliation och pigmentspridningssyndrom.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Roclanda för alla grupper av den pediatriska populationen för sänkning av ett förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Den systemiska exponeringen för netarsudil och dess aktiva metabolit, AR-13503, utvärderades hos 18 friska försökspersoner efter topikal okulär administrering av netarsudil 200 mikrogram/ml en gång dagligen (en droppe bilateralt på morgonen) under 8 dagar. Det fanns inga kvantifierbara plasmakoncentrationer av netarsudil (nedre kvantifieringsgräns [LLOQ) 0,100 ng/ml) efter dosen dag 1 och dag 8. En enda plasmakoncentration på 0,11 ng/ml för den aktiva metaboliten sågs hos en patient dag 8, 8 timmar efter dosen.
Latanoprost (molekylvikt: 432,58) är en isopropylester-prodrug, som i sig är inaktiv, men efter hydrolys till sin syraform blir biologiskt aktiv. Latanoprost har god absorption genom hornhinnan och allt läkemedel som når kammarvattnet hydrolyseras under passagen genom hornhinnan. Studier på människa tyder på att högsta koncentration i kammarvatten uppnås omkring två timmar efter topikal administrering. Efter topikal applicering på apor, distribueras latanoprost främst i främre segmentet, bindhinnan och ögonlocken. Endast små mängder av läkemedlet når det bakre segmentet.
Metabolism
Efter topikal okulär dosering metaboliseras netarsudil av esteraser i ögat till en aktiv metabolit, AR-13503.
Det finns praktiskt taget ingen metabolism av syraformen av latanoprost i ögat. Den huvudsakliga metabolismen sker i levern. Halveringstiden i plasma är 17 minuter hos människa. De huvudsakliga metaboliterna 1,2-dinor- och 1,2,3,4-tetranor-metaboliter, utövar i djurstudier ingen eller endast svag biologisk aktivitet och utsöndras främst i urinen.
Netarsudil
Gängse studier med netarsudil avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
Intravenös administrering av netarsudil till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen gav inte upphov till embryofetala biverkningar vid kliniskt relevanta systemiska exponeringar. Hos dräktiga råttor gav inte 0,1 mg/kg/dag upphov till några biverkningar hos moderdjur eller foster, medan ökade postimplantationsförluster och minskad fetal livsduglighet observerades vid doser på 0,3 mg/kg/dag och högre. Hos dräktiga kaniner gav inte 3 mg/kg/dag upphov till några biverkningar hos moderdjur eller foster, medan ökade postimplantationsförluster och minskad fetal vikt observerades vid 5 mg/kg/dag.
Inga långtidsstudier på djur för att utvärdera netarsudils karcinogena potential har utförts.
Netarsudil var inte mutagent i en analys av bakteriemutationer, i en analys av muslymfom, eller i en studie av mikronuklei hos råtta.
Netarsudil och dess aktiva metabolit AR-13503 befanns ha en möjlig fototoxisk potential i en modifierad 3T3 NRU-PT in vitro-analys, där våglängden utökades till att innefatta UVB-ljus.
Latanoprost
Den okulära samt systemiska toxiciteten av latanoprost har undersökts hos flera djurarter. Generellt tolereras latanoprost väl med en säkerhetsmarginal mellan klinisk okulär dos och systemisk toxicitet på minst 1 000 gånger. Höga doser av latanoprost, cirka 100 gånger den kliniska dosen/kg kroppsvikt, administrerat intravenöst till obedövade apor, har visat sig öka andningsfrekvensen, vilket troligen återspeglar bronkkonstriktion med kort varaktighet. I djurstudier har latanoprost inte konstaterats ha sensibiliserande egenskaper.
Inga toxiska effekter har påvisats i ögat vid doser på upp till 100 mikrogram/öga/dag på kaniner och apor (klinisk dos är ungefär 1,5 mikrogram/öga/dag). Hos apa har dock latanoprost visat sig inducera ökad pigmentering av iris. Mekanismen för ökad pigmentering verkar vara stimulering av melaninproduktionen hos melanocyterna i iris utan observerade proliferativa förändringar. Förändringen av färgen på iris kan vara bestående.
I kroniska okulära toxicitetsstudier har administrering av latanoprost 6 mikrogram/öga/dag också visat sig inducera ökad palpebral fissur. Denna effekt är reversibel och inträffar vid doser över den kliniska dosen. Effekten har inte setts hos människa.
Latanoprost har visat sig vara negativt i tester av omvänd mutation hos bakterier, genmutationer i muslymfom och mikronuklei hos mus. Kromosomavvikelser observerades in vitro med humana lymfocyter. Liknande effekter observerades med prostaglandin F2α, en naturligt förekommande prostaglandin, och indikerar att detta är en klasseffekt.
Ytterligare mutagenicitetsstudier på oplanerad DNA-syntes in vitro/in vivo hos råtta var negativa och indikerar att latanoprost inte har mutagen potens. Karcinogenicitetsstudier på mus och råtta var negativa.
Latanoprost har inte visat sig ha någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier. I embryotoxicitetsstudierna på råtta sågs ingen embryotoxicitet vid intravenösa doser (5, 50 och 250 mikrogram/kg/dag) av latanoprost. Latanoprost inducerade dock embryoletala effekter hos kanin vid doser på 5 mikrogram/kg/dag och högre.
Dosen på 5 mikrogram/kg/dag (ungefär 100 gånger den kliniska dosen) orsakade signifikant embryofetal toxicitet kännetecknad av ökad incidens av sen resorption och abort, samt av minskad fostervikt.
Ingen teratogen potential har upptäckts.
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid ögonsjukdomar, medel vid glaukom samt miotika, ATC-kod: S01EE51
Verkningsmekanism
Roclanda innehåller två aktiva substanser: latanoprost och netarsudil. Dessa två komponenter sänker det intraokulära trycket (IOP) genom att öka utflödet av kammarvatten. Även om både latanoprost och netarsudil sänker IOP genom att öka utflödet av kammarvatten, har de olika verkningsmekanism.
Studier på djur och människor tyder på att den främsta verkningsmekanismen för Rho-kinashämmaren netarsudil är ett ökat trabekulärt utflöde. Dessa studier tyder även på att netarsudil sänker IOP genom att minska det episklerala ventrycket.
Studier på djur och människa tyder på att den huvudsakliga verkningsmekanismen för latanoprost, en analog till prostaglandin F2α, är ökad uveoskleral avrinning, även om viss ökning av flödeskapacitet (minskat flödesmotstånd) har rapporterats hos människa.
Klinisk effekt och säkerhet
Roclanda har utvärderats i tre randomiserade, dubbelblinda, multicenterbaserade fas 3-studier hos 1 686 patienter med öppenvinkelglaukom och okulär hypertoni. I studierna 301 och 302 deltog patienter med IOP < 36 mmHg. Den IOP-sänkande effekten av latanoprost + netarsudil doserat en gång dagligen jämfördes med effekten av individuellt administrerat netarsudil 0,02 % en gång dagligen och latanoprost 0,005 % en gång dagligen. Behandlingsdurationen var 12 månader för studie 301 och 3 månader för studie 302. Studiedeltagarnas medianålder var 66 år (intervall 18 till 99 år). Studie 303 bedömde den okulära hypotensiva effekten av latanoprost + netarsudil jämfört med bimatoprost 0,03 %/timolol 0,5 %. Behandlingstiden var 6 månader.
Studierna 301 och 302 var utformade för att undersöka överlägsenhet för latanoprost + netarsudil vid dosering en gång dagligen på kvällen jämfört med de individuella komponenterna netarsudil 0,02 % en gång dagligen och latanoprost 0,005 % en gång dagligen. Det primära resultatmåttet var genomsnittligt IOP (minsta kvadrat-metoden) vid var och en av 9 tidpunkter, uppmätt klockan 08:00, 10:00 och 16:00 dag 15, dag 43 och dag 90. Den genomsnittliga IOP-sänkande effekten av latanoprost + netarsudil var 1 till 3 mmHg större än vid monoterapi med antingen netarsudil 0,02 % eller latanoprost 0,005 % under 3 månader (figur 1 och 2). I studie 301 bibehölls IOP-sänkningarna, vilket visade statistiskt signifikant överlägsenhet för latanoprost + netarsudil under hela den 12 månader långa behandlingsperioden. I samtliga fall var skillnaderna i genomsnittligt IOP (minsta kvadrat-metoden) kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta (p < 0,0001) till och med månad 3. Omkring 30 % av försökspersonerna i fas 3-studierna hade ett IOP vid baslinjen på ≥ 27 mmHg (132 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 136 i gruppen som fick latanoprost och 143 i gruppen som fick netarsudil). Hos dessa försökspersoner gav latanoprost + netarsudil en statistiskt signifikant överlägsen IOP-sänkande effekt vid alla tidpunkter, jämfört med komponenterna var för sig. I båda studierna minskade kombinationsprodukten IOP med ytterligare 1,7 mmHg till 3,7 mmHg jämfört med enbart latanoprost, och med ytterligare 3,4 mmHg till 5,9 mmHg jämfört med enbart netarsudil.
Figur 1: Genomsnittligt IOP (mmHg) i studie 301 per behandlingsgrupp och behandlingsdifferens i genomsnittligt IOP
Det genomsnittliga (minsta kvadrat-metoden) intraokulära trycket vid varje tidpunkt efter baslinjen härleddes genom en kovariansanalys justerad för IOP vid baslinjen och baserad på observerade data för alla randomiserade patienter (238 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 244 i netarsudil-gruppen och 236 i latanoprost-gruppen).
Figur 2: Genomsnittligt IOP (mmHg) i studie 302 per behandlingsgrupp och behandlingsdifferens i genomsnittligt IOP
Det genomsnittliga (minsta kvadrat-metoden) intraokulära trycket vid varje tidpunkt efter baslinjen härleddes genom en kovariansanalys justerad för IOP vid baslinjen och baserad på observerade data för alla randomiserade patienter (245 i gruppen som fick latanoprost + netarsudil, 255 i netarsudil-gruppen och 250 i latanoprost-gruppen).
Cirka 67 % av patienterna i behandlingsgrupperna med latanoprost + netarsudil i fas 3-studier var kaukasier och 30 % svarta eller afroamerikaner. Över hälften var i åldern ≥ 65 år. Förutom incidensen av cornea verticillata (se avsnitt 4.8) sågs inga andra skillnader i säkerhetsprofilen mellan etniska folkgrupper eller åldersgrupper.
Andelen som slutförde studierna 301 och 302 var lägre i behandlingsgrupperna som fick latanoprost + netarsudil än i latanoprost-gruppen. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar var 8,7 % vid månad 3 för den sammanslagna latanoprost + netarsudil-gruppen jämfört med 7,6 % för den sammanslagna netarsudil-gruppen och 1,0 % för den sammanslagna latanoprost-gruppen. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar vid månad 12 i studie 301 var 19,7 % för latanoprost + netarsudil-gruppen jämfört med 21,7 % för netarsudil-gruppen och 1,7 % för latanoprost-gruppen. De flesta avbrotten var förknippade med okulära biverkningar. De oftast rapporterade biverkningarna som ledde till avbrott i latanoprost + netarsudil-gruppen var konjunktival hyperemi (7,6 % vid månad 12). Majoriteten av de okulära biverkningar som rapporterades med latanoprost + netarsudil var lindriga.
Studie 303 var en prospektiv, dubbelblindad, randomiserad, multicenter, aktiv-kontrollerad parallellgruppsstudie på 6 månader som bedömde säkerheten och den okulära hypotensiva effekten av latanoprost + netarsudil jämfört med bimatoprost + timolol hos 430 patienter med ökat intraokulärt tryck. Deltagarna tilldelades slumpvis till en planerad behandlingsregim med fast dos med latanoprost + netarsudil en droppe (218 patienter), en gång dagligen (QD) varje kväll i båda ögonen (OU) eller bimatoprost + timolol som komparator (212 patienter) en droppe QD varje kväll OU i cirka 180 dagar efter en washout-period.
Det primära resultatmåttet var jämförelsen av latanoprost + netarsudil med bimatoprost + timolol för genomsnittligt IOP vid specificerade tidpunkter vid vecka 2, vecka 6 och månad 3. Den primära analysen utfördes på ITT-populationen med imputation enligt metoden Monte Carlo Markovkedja (MCMC). Denna analys visade klinisk icke-underlägsenhet för latanoprost + netarsudil oftalmisk lösning jämfört med bimatoprost + timolol doserat QD i ITT-populationen med den övre gränsen för 95 % KI kring skillnaden (latanoprost + netarsudil - bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg vid alla 9 tidpunkter och ≤ 1,0 mmHg vid flertalet (6 av 9) tidpunkter från vecka 2 till och med månad 3 och uppfyllde kriterierna för framgång. Tröskelvärdet för klinisk icke-underlägsenhet för latanoprost + netarsudil QD jämfört med bimatoprost + timolol QD (skillnaden mellan grupperna ≤ 1,5 mmHg) påvisades i PP-populationen vid 8 av 9 tidpunkter (08:00, 10:00 och 16:00) vid vecka 2, till och med månad 3 med användning av MCMC-metoden. Klinisk icke-underlägsenhet uppnåddes dock inte generellt eftersom den övre gränsen för 95 % KI var 1,55 vid tidpunkten 08:00 vecka 6. Totalt sett var den genomsnittliga IOP-sänkningen på 9,5 mmHg densamma under hela dagen i bägge behandlingsgrupperna som fick latanoprost + netarsudil respektive bimatoprost + timolol.
Den totala frekvensen för avbrott av studiebehandlingen på grund av en behandlingsutlöst biverkning (TEAE) var 11,2 %. Fler patienter i behandlingsgruppen som fick latanoprost + netarsudil QD avbröt studiebehandlingen på grund av en TEAE (20,2 %) jämfört med gruppen som fick bimatoprost + timolol QD (1,9 %), och de flesta TEAE som ledde till avbrott var okulära TEAE. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades i någon behandlingsgrupp och säkerhetsprofilen överensstämmande med den kända profilen för latanoprost + netarsudil, och/eller enbart latanoprost eller netarsudil.
Effekt och säkerhet för latanoprost + netarsudil har inte fastställts hos patienter med skadat hornhinneepitel eller samtidiga patologier såsom pseudoexfoliation och pigmentspridningssyndrom.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Roclanda för alla grupper av den pediatriska populationen för sänkning av ett förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Den systemiska exponeringen för netarsudil och dess aktiva metabolit, AR-13503, utvärderades hos 18 friska försökspersoner efter topikal okulär administrering av netarsudil 200 mikrogram/ml en gång dagligen (en droppe bilateralt på morgonen) under 8 dagar. Det fanns inga kvantifierbara plasmakoncentrationer av netarsudil (nedre kvantifieringsgräns [LLOQ) 0,100 ng/ml) efter dosen dag 1 och dag 8. En enda plasmakoncentration på 0,11 ng/ml för den aktiva metaboliten sågs hos en patient dag 8, 8 timmar efter dosen.
Latanoprost (molekylvikt: 432,58) är en isopropylester-prodrug, som i sig är inaktiv, men efter hydrolys till sin syraform blir biologiskt aktiv. Latanoprost har god absorption genom hornhinnan och allt läkemedel som når kammarvattnet hydrolyseras under passagen genom hornhinnan. Studier på människa tyder på att högsta koncentration i kammarvatten uppnås omkring två timmar efter topikal administrering. Efter topikal applicering på apor, distribueras latanoprost främst i främre segmentet, bindhinnan och ögonlocken. Endast små mängder av läkemedlet når det bakre segmentet.
Metabolism
Efter topikal okulär dosering metaboliseras netarsudil av esteraser i ögat till en aktiv metabolit, AR-13503.
Det finns praktiskt taget ingen metabolism av syraformen av latanoprost i ögat. Den huvudsakliga metabolismen sker i levern. Halveringstiden i plasma är 17 minuter hos människa. De huvudsakliga metaboliterna 1,2-dinor- och 1,2,3,4-tetranor-metaboliter, utövar i djurstudier ingen eller endast svag biologisk aktivitet och utsöndras främst i urinen.
Netarsudil
Gängse studier med netarsudil avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
Intravenös administrering av netarsudil till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen gav inte upphov till embryofetala biverkningar vid kliniskt relevanta systemiska exponeringar. Hos dräktiga råttor gav inte 0,1 mg/kg/dag upphov till några biverkningar hos moderdjur eller foster, medan ökade postimplantationsförluster och minskad fetal livsduglighet observerades vid doser på 0,3 mg/kg/dag och högre. Hos dräktiga kaniner gav inte 3 mg/kg/dag upphov till några biverkningar hos moderdjur eller foster, medan ökade postimplantationsförluster och minskad fetal vikt observerades vid 5 mg/kg/dag.
Inga långtidsstudier på djur för att utvärdera netarsudils karcinogena potential har utförts.
Netarsudil var inte mutagent i en analys av bakteriemutationer, i en analys av muslymfom, eller i en studie av mikronuklei hos råtta.
Netarsudil och dess aktiva metabolit AR-13503 befanns ha en möjlig fototoxisk potential i en modifierad 3T3 NRU-PT in vitro-analys, där våglängden utökades till att innefatta UVB-ljus.
Latanoprost
Den okulära samt systemiska toxiciteten av latanoprost har undersökts hos flera djurarter. Generellt tolereras latanoprost väl med en säkerhetsmarginal mellan klinisk okulär dos och systemisk toxicitet på minst 1 000 gånger. Höga doser av latanoprost, cirka 100 gånger den kliniska dosen/kg kroppsvikt, administrerat intravenöst till obedövade apor, har visat sig öka andningsfrekvensen, vilket troligen återspeglar bronkkonstriktion med kort varaktighet. I djurstudier har latanoprost inte konstaterats ha sensibiliserande egenskaper.
Inga toxiska effekter har påvisats i ögat vid doser på upp till 100 mikrogram/öga/dag på kaniner och apor (klinisk dos är ungefär 1,5 mikrogram/öga/dag). Hos apa har dock latanoprost visat sig inducera ökad pigmentering av iris. Mekanismen för ökad pigmentering verkar vara stimulering av melaninproduktionen hos melanocyterna i iris utan observerade proliferativa förändringar. Förändringen av färgen på iris kan vara bestående.
I kroniska okulära toxicitetsstudier har administrering av latanoprost 6 mikrogram/öga/dag också visat sig inducera ökad palpebral fissur. Denna effekt är reversibel och inträffar vid doser över den kliniska dosen. Effekten har inte setts hos människa.
Latanoprost har visat sig vara negativt i tester av omvänd mutation hos bakterier, genmutationer i muslymfom och mikronuklei hos mus. Kromosomavvikelser observerades in vitro med humana lymfocyter. Liknande effekter observerades med prostaglandin F2α, en naturligt förekommande prostaglandin, och indikerar att detta är en klasseffekt.
Ytterligare mutagenicitetsstudier på oplanerad DNA-syntes in vitro/in vivo hos råtta var negativa och indikerar att latanoprost inte har mutagen potens. Karcinogenicitetsstudier på mus och råtta var negativa.
Latanoprost har inte visat sig ha någon effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier. I embryotoxicitetsstudierna på råtta sågs ingen embryotoxicitet vid intravenösa doser (5, 50 och 250 mikrogram/kg/dag) av latanoprost. Latanoprost inducerade dock embryoletala effekter hos kanin vid doser på 5 mikrogram/kg/dag och högre.
Dosen på 5 mikrogram/kg/dag (ungefär 100 gånger den kliniska dosen) orsakade signifikant embryofetal toxicitet kännetecknad av ökad incidens av sen resorption och abort, samt av minskad fostervikt.
Ingen teratogen potential har upptäckts.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Roclanda levereras i klara flaskor av lågdensitetspolyeten (2,5 ml fyllnadsvolym i en 4 ml-behållare), droppspetsar av lågdensitetspolyeten med vita skruvlock av polypropen och manipuleringssäkra förseglingar.
Varje kartong innehåller 1 eller 3 flaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Bensalkoniumklorid
Mannitol (E 421)
Borsyra
Natriumhydroxid (E 524) (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Ej relevant.
3 år.
Öppnad flaska: 4 veckor efter första öppnandet. Förvaras vid högst 25 °C.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Roclanda levereras i klara flaskor av lågdensitetspolyeten (2,5 ml fyllnadsvolym i en 4 ml-behållare), droppspetsar av lågdensitetspolyeten med vita skruvlock av polypropen och manipuleringssäkra förseglingar.
Varje kartong innehåller 1 eller 3 flaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.