Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Särskilt läkemedel
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Paion Scandic omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Byfavo 20 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Varje injektionsflaska innehåller remimazolambesylat motsvarande 20 mg remimazolam.
Efter beredning innehåller varje ml 2,5 mg remimazolam.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje injektionsflaska innehåller 79,13 mg dextran 40 för injektion.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Pulver till injektionsvätska, lösning.
Vitt till benvitt pulver.
PAION Deutschland GmbH
Heussstraße 25
52078 Aachen
Tyskland
Tel: +800 4453 4453
E-post: info@paion.com
EU/1/20/1505/001
Första godkännandet:
26 mars 2021
Förnyat godkännande:
03/2023
Det är känt att samtidig administrering av opioidläkemedel ökar den sederande effekten av remimazolam och minskar andningssystemets svar på koldioxidstimulering (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Tabell 1: Doseringsriktlinjer för vuxna*
* För administrering till patienter som samtidigt använder opioider, CNS-depressiva medel, alkohol eller bensodiazepiner, se avsnitt 4.4.
** T.ex. 50 mikrogram fentanyl eller en lämplig reducerad dos för äldre eller försvagade patienter. När det gäller fentanyldoser i kliniska prövningar, se avsnitt 5.1.
# Fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS)
Särskilda populationer
Äldre, patienter med fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (ASA-PS) III–IV och patienter som väger < 50 kg
Äldre patienter och patienter med ASA-PS III–IV kan vara känsligare för sederande medel. Innan remimazolam administreras är därför en noggrann bedömning av det allmänna hälsotillståndet hos patienter ≥ 65 år och/eller med ASA-PS III–IV av särskild vikt, i synnerhet när det gäller patienter som väger < 50 kg, vid beslut om individuell dosjustering för dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs, oavsett grad av nedsatt njurfunktion (inklusive patienter med glomerulär filtrationshastighet [GFR] på <15 ml/min).
Nedsatt leverfunktion
Det enzym som metaboliserar remimazolam (karboxylesteras-1 [CES-1]) finns främst i levern och clearance av remimazolam påverkas allt mer vid stigande stadier av leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2). Till patienter med lätt (Child-Pugh 5 och 6 poäng) eller måttligt (Child-Pugh 7–9 poäng) nedsatt leverfunktion rekommenderas ingen dosjustering. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 10–15 poäng, endast data från 3 personer i kliniska prövningar), kan de kliniska effekterna vara mer uttalade och kvarstå längre än hos friska personer. Ingen dosjustering krävs men tidpunkten för titreringsdoserna måste följas noga och titreringen av remimazolam ska göras med försiktighet tills effekt uppnåtts hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för remimazolam för barn och ungdomar i åldern 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Remimazolam är avsett för intravenös användning. Remimazolam måste beredas före användning, med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, och om administrering tillsammans med andra vätskor, finns i avsnitt 6.6.
Remimazolam är indicerat som procedurrelaterad sedering till vuxna.
Remimazolam får endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av sedering. Patienten ska övervakas av en vårdpersonal som inte deltar i utförandet av ingreppet och vars enda uppgift är att övervaka patienten. Denna vårdpersonal måste ha adekvat utbildning i att upptäcka och hantera luftvägsobstruktion, hypoventilation och apné, inklusive upprätthållande av fria luftvägar, ventilationsstöd och kardiovaskulär återupplivning. Patientens andnings- och hjärtfunktion måste hela tiden följas. Läkemedel för återupplivning, utrustning för att bibehålla fria luftvägar samt blåsa/ventil/mask för ventilation, anpassade efter patientens ålder och kroppsstorlek, måste finnas omedelbart tillgängliga. Läkemedel för att upphäva effekterna av bensodiazepin (flumazenil) måste finnas omedelbart tillgängligt.
Dosering
Remimazolamdosen ska titreras individuellt till den effektiva dos som ger önskat sederingsdjup och minimerar biverkningarna (se tabell 1). Ytterligare doser kan administreras vid behov för att inducera eller upprätthålla önskad sederingsnivå. Det ska gå minst 2 minuter innan någon ytterligare dos administreras för att möjliggöra en fullständig utvärdering av den sederande effekten. Om 5 doser remimazolam som administreras inom 15 minuter inte ger önskad sederingsnivå ska tillägg av ytterligare ett eller byte till annat sedativum övervägas. Remimazolam ger snabbt tillslag och sederingen avtar snabbt. I kliniska prövningar uppnåddes den djupaste sederingen 3–3,5 minuter efter den initiala bolusdosen och patienterna var helt vakna 12–14 minuter efter den sista dosen remimazolam.
Det är känt att samtidig administrering av opioidläkemedel ökar den sederande effekten av remimazolam och minskar andningssystemets svar på koldioxidstimulering (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Tabell 1: Doseringsriktlinjer för vuxna*
* För administrering till patienter som samtidigt använder opioider, CNS-depressiva medel, alkohol eller bensodiazepiner, se avsnitt 4.4.
** T.ex. 50 mikrogram fentanyl eller en lämplig reducerad dos för äldre eller försvagade patienter. När det gäller fentanyldoser i kliniska prövningar, se avsnitt 5.1.
# Fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (American Society of Anesthesiologists Physical Status, ASA-PS)
Särskilda populationer
Äldre, patienter med fysisk status enligt American Society of Anesthesiologists (ASA-PS) III–IV och patienter som väger < 50 kg
Äldre patienter och patienter med ASA-PS III–IV kan vara känsligare för sederande medel. Innan remimazolam administreras är därför en noggrann bedömning av det allmänna hälsotillståndet hos patienter ≥ 65 år och/eller med ASA-PS III–IV av särskild vikt, i synnerhet när det gäller patienter som väger < 50 kg, vid beslut om individuell dosjustering för dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs, oavsett grad av nedsatt njurfunktion (inklusive patienter med glomerulär filtrationshastighet [GFR] på <15 ml/min).
Nedsatt leverfunktion
Det enzym som metaboliserar remimazolam (karboxylesteras-1 [CES-1]) finns främst i levern och clearance av remimazolam påverkas allt mer vid stigande stadier av leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2). Till patienter med lätt (Child-Pugh 5 och 6 poäng) eller måttligt (Child-Pugh 7–9 poäng) nedsatt leverfunktion rekommenderas ingen dosjustering. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh 10–15 poäng, endast data från 3 personer i kliniska prövningar), kan de kliniska effekterna vara mer uttalade och kvarstå längre än hos friska personer. Ingen dosjustering krävs men tidpunkten för titreringsdoserna måste följas noga och titreringen av remimazolam ska göras med försiktighet tills effekt uppnåtts hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för remimazolam för barn och ungdomar i åldern 0 till < 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Remimazolam är avsett för intravenös användning. Remimazolam måste beredas före användning, med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, och om administrering tillsammans med andra vätskor, finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Instabil myasthenia gravis.
Kardiorespiratoriska biverkningar
Kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats vid användning av remimazolam, t.ex. andningsdepression, bradykardi och hypotension. Administrering av remimazolam kan leda till en övergående ökning av hjärtfrekvensen (10–20 slag per minut), som sätter in redan 30 sekunder efter doseringsstarten (motsvarande den tidpunkt då koncentrationen av remimazolam är som högst), innan den går tillbaka inom cirka 30 minuter efter avslutad administrering. Denna ökning av hjärtfrekvensen sammanfaller med sänkt blodtryck, vilket kan vara störande på QT-korrigeringen för hjärtfrekvens och leda till en lätt förlängning av QTcF under de allra första minuterna efter dosering.
Särskild uppmärksamhet krävs för äldre patienter (≥ 65 år), patienter med nedsatt andnings- och/eller hjärtfunktion och patienter med sämre allmäntillstånd (se avsnitt 4.2).
Samtidig användning av opioider
Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till djup sedering, andningsdepression, koma och död. Försiktighet rekommenderas för patienter med långtidsbruk av opioider. Det kan inte förutsättas att dessa effekter kommer att försvagas (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av alkohol/CNS-depressiva medel
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner
Remimazolam metaboliseras av karboxylesteras, typ 1A. Inga in vivo-studier av läkemedelsinteraktioner har utförts. In vitro-data sammanfattas i avsnitt 5.2.
Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner
Förstärkt sedering med CNS-depressiva medel och opioider
Administrering av remimazolam samtidigt med opioider och CNS-depressiva medel, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i förstärkt sedering och kardiorespiratorisk depression. Exempel på dessa är opiatderivat (används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotika, andra bensodiazepiner (används som anxiolytika eller hypnotika), barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sederande antidepressiva, ej aktuella H1-antihistaminer och centralt verkande antihypertensiva läkemedel.
Samtidig användning av remimazolam och opioider kan leda till djup sedering och andningsdepression. Patienterna ska övervakas avseende andningsdepression och sederingsdjup (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Alkoholintag ska undvikas i 24 timmar före administrering av remimazolam eftersom det kan förstärka den sederande effekten av remimazolam betydligt (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från gravida kvinnors användning av remimazolam.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Byfavo under graviditet.
Amning
Det är okänt om remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att remimazolam och CNS7054 utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Administrering av remimazolam till ammande mödrar ska därför undvikas. Om remimazolam måste administreras rekommenderas ett 24 timmars uppehåll i amningen efter administreringen.
Fertilitet
Det finns inga data från människa om remimazolams effekt på fertiliteten. I djurstudier sågs inga effekter på parningsförmåga eller fertilitet vid remimazolambehandling (se avsnitt 5.3).
Remimazolam har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan patienten får remimazolam ska patienten avrådas från att framföra något fordon eller använda en maskin tills han eller hon har återhämtat sig helt. En läkare ska avgöra om patienten kan åka hem eller återuppta sina vanliga aktiviteter, genom att använda återhämtningsdata från de pivotala kliniska prövningarna som grund för sitt beslut (se avsnitt 5.1). Patienten bör få lämplig rådgivning och lämpligt stöd vid hemkomsten efter utskrivning (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos patienter som får intravenöst remimazolam är hypotension (37,2 %), andningsdepression (13,1 %) och bradykardi (6,8 %). Säkerhetsåtgärder måste vidtas för att hantera dessa biverkningar i klinisk praxis (se avsnitt 4.4).
Tabell över biverkningar
Biverkningar i samband med intravenöst remimazolam som observerats i kontrollerade kliniska prövningar vid sedering inför ett ingrepp och efter marknadsföring anges nedan i tabell 2 enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i sjunkande ordning enligt allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Tabell över biverkningar
1 Bradykardi innefattar följande identifierade händelser: bradykardi, sinusbradykardi och sänkt hjärtfrekvens.
2 Hypotension innefattar följande identifierade händelser: hypotension, diastolisk hypotension, sänkt blodtryck, sänkt systoliskt blodtryck och sänkt diastoliskt blodtryck.
Symtom
Symtomen på remimazolamöverdosering förväntas vara en förlängd farmakologisk verkan och kan ge ett eller flera av följande tecken och symtom: yrsel, förvirring, dåsighet, dimsyn eller nystagmus, agitation, svaghet, hypotension, bradykardi, andningsdepression och koma.
Hantering av överdosering
Patientens vitala tecken ska övervakas och stödjande åtgärder sättas in om det är indicerat utifrån patientens kliniska tillstånd, såsom att tillförsäkra fria luftvägar, adekvat ventilation och adekvat intravenös åtkomst. Patienterna kan i synnerhet behöva symtomatisk behandling av kardiorespiratoriska effekter eller effekter på centrala nervsystemet.
Flumazenil, en specifik bensodiazepinreceptorantagonist, är avsedd för komplett eller partiellt upphävande av bensodiazepiners sederande effekter och kan användas vid känd eller misstänkt överdosering av remimazolam.
Flumazenil ska ges som tillägg till, inte substitut för, lämplig behandling av en överdosering av bensodiazepin. Flumazenil upphäver endast effekterna av bensodiazepiner och inte av andra samtidigt använda läkemedel, t.ex. opioider.
Patienter som behandlas med flumazenil ska övervakas avseende återsedering, andningsdepression och andra kvarstående effekter av bensodiazepin under en lämplig tid efter behandlingen. Eftersom halveringstiden i elimineringsfasen för flumazenil är ungefär densamma som för remimazolam är risken för återsedering efter flumazeniladministrering emellertid låg.
Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi efter administrering, vilket innebär att patienterna inte kommer ihåg vad som hände under ingreppet. Data från Brice-frågeformulär som besvarades av 743 patienter behandlade med remimazolam och som analyserades 10 minuter efter att patienten återfått full vakenhet samt en dag efter ingreppet, visar att 76 % av patienterna inte hade något minne av ingreppet.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av remimazolam baserades på två pivotala studier, CNS7056-006 och CNS7056-008, på vuxna patienter (18 till 95 år) med ASA-PS I–III, som skulle genomgå koloskopi respektive bronkoskopi. I säkerhetsdatabasen för remimazolam ingick även en särskild säkerhets- och effektprövning på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015.
CNS7056-006 och CNS7056-008 är två dubbelblinda, randomiserade, kliniska fas 3-prövningar med aktiv kontroll och placebokontroll, utförda på vuxna patienter som genomgick koloskopi respektive bronkoskopi. Samtliga patienter fick fentanyl för analgesi före och under undersökningen (50 eller 75 µg eller en reducerad dos till äldre/försvagade patienter samt tilläggsdoser om 25 µg vid behov med minst 5 minuters mellanrum, dock ej överstigande 200 µg). Patienterna randomiserades till remimazolam, midazolam doserat i enlighet med lokal godkänd dosering i USA, eller placebo med undsättningsmidazolam där dosen bestämdes av prövaren.
Remimazolam- och placebogrupperna var dubbelblindade, medan midazolamarmen var öppen på grund av de olika doseringsregimerna för midazolam. Efter premedicinering med fentanyl för att säkerställa analgesi fick patienterna en inledande dos om 5,0 mg (2 ml) remimazolam eller matchande placebo under 1 minut eller 1,75 mg midazolam under 2 minuter (eller 1,0 mg midazolam till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom). Tilläggsdoser om 2,5 mg (1 ml) med minst 2 minuters mellanrum var tillåtet i remimazolam- och placeboarmarna tills adekvat sedering uppnåtts, samt vid behov för att upprätthålla sedering. För midazolam tilläts tilläggsdoser om 1,0 mg under 2 minuter med 2 minuters mellanrum mellan doserna (eller 0,5 mg till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom) för att uppnå och upprätthålla adekvat sedering.
Antalet påfyllnadsdoser och totalt antal doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl presenteras i tabell 4.
Tabell 4: Antal påfyllnadsdoser och totala doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (säkerhetsgrupp)
Säkerhetsgruppen utgörs av alla randomiserade patienter som får studieläkemedel, oavsett mängd.
Det primära effektmåttet, lyckat ingrepp, ansågs vara uppnått när samtliga följande villkor var uppfyllda:
Genomförd koloskopi/bronkoskopi.
Inget behov av något undsättningssedativum.
Inget behov av fler än 5 doser studieläkemedel inom något 15-minutersintervall (för midazolam: inget behov av fler än 3 doser inom något 12-minutersintervall).
Statistiskt signifikant högre frekvens av lyckade ingrepp observerades för skillnaden mellan remimazolam och placebo (p < 0,0001; tabell 5 och tabell 6). Jämförelser mellan remimazolam och midazolam är beskrivande och något signifikanstest utfördes inte. I den särskilda säkerhets- och effektprövningen på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015, sågs liknande resultat, med en frekvens för lyckade ingrepp på 27/32 (84,4 %) för remimazolam och 0 % för placebo.
Tabell 5: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tabell 6: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tillslags- och återhämtningsprofilen för remimazolam beskrevs med hjälp av sekundära effektmått i form av tid-till-händelse, analyserade i två fas 3-prövningar, CNS7056-006 och CNS7056-008. Tid till ingreppet påbörjades var kortare (p < 0,01) i remimazolamgruppen än i placebogruppen (undsättningsmidazolam) (tabell 7). Tid till återhämtning redovisas i ordningsföljd efter ingreppets varaktighet (tabell 8 och 9).
Tabell 7: Tid till påbörjat ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (intent-to-treat gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar alla patienter som randomiserats.
Tabell 8: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Anm.1: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.
Anm.2: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.
Anm.3: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tabell 9: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Anm.1: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.
Anm.2: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.
Anm.3: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
N/A = ej tillämpligt
Klinisk säkerhet
Vid ingrepp som var kortare än 30 minuter var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 80,9 % för remimazolam, 90,8 % för midazolam och 82,3 % för placebo. Vid ingrepp som varade i 30 minuter eller längre var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 87,1 % i remimazolamgruppen och 100 % i både midazolam- och placebogruppen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Byfavo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för sedering (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel, ATC-kod: N05CD14.
Verkningsmekanism
Remimazolam är en ultrakortverkande bensodiazepin för sedering. Effekterna av remimazolam på CNS är beroende av den dos som administreras intravenöst och om andra läkemedel används samtidigt eller inte. Remimazolam binder med hög affinitet till bensodiazepindomäner på receptorer för gammaaminosmörsyra typ A [GABAA], medan karboxylsyrametaboliten (CNS7054) har ungefär 300 gånger lägre affinitet för dessa receptorer. Remimazolam visar ingen tydlig selektivitet mellan undertyperna av GABAA-receptorer.
Farmakodynamiska effekter
Den viktigaste farmakodynamiska effekten av remimazolam är sedering.
Sedering observeras efter enstaka bolusdoser om 0,05 till 0,075 mg/kg hos friska unga vuxna, med tillslag 1 till 2 minuter efter doseringen. Lätt eller måttlig sedering induceras vid plasmanivåer på cirka 0,2 µg/ml. Medvetslöshet ses vid doser på 0,1 mg/kg (äldre) eller 0,2 mg/kg (friska unga vuxna) och är förknippat med plasmakoncentrationer på cirka 0,65 µg/ml. Sederingens djup och varaktighet samt återhämtning från den är dosberoende. Tid till full vakenhet var 10 minuter för dosen 0,075 mg/kg remimazolam.
Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi efter administrering, vilket innebär att patienterna inte kommer ihåg vad som hände under ingreppet. Data från Brice-frågeformulär som besvarades av 743 patienter behandlade med remimazolam och som analyserades 10 minuter efter att patienten återfått full vakenhet samt en dag efter ingreppet, visar att 76 % av patienterna inte hade något minne av ingreppet.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av remimazolam baserades på två pivotala studier, CNS7056-006 och CNS7056-008, på vuxna patienter (18 till 95 år) med ASA-PS I–III, som skulle genomgå koloskopi respektive bronkoskopi. I säkerhetsdatabasen för remimazolam ingick även en särskild säkerhets- och effektprövning på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015.
CNS7056-006 och CNS7056-008 är två dubbelblinda, randomiserade, kliniska fas 3-prövningar med aktiv kontroll och placebokontroll, utförda på vuxna patienter som genomgick koloskopi respektive bronkoskopi. Samtliga patienter fick fentanyl för analgesi före och under undersökningen (50 eller 75 µg eller en reducerad dos till äldre/försvagade patienter samt tilläggsdoser om 25 µg vid behov med minst 5 minuters mellanrum, dock ej överstigande 200 µg). Patienterna randomiserades till remimazolam, midazolam doserat i enlighet med lokal godkänd dosering i USA, eller placebo med undsättningsmidazolam där dosen bestämdes av prövaren.
Remimazolam- och placebogrupperna var dubbelblindade, medan midazolamarmen var öppen på grund av de olika doseringsregimerna för midazolam. Efter premedicinering med fentanyl för att säkerställa analgesi fick patienterna en inledande dos om 5,0 mg (2 ml) remimazolam eller matchande placebo under 1 minut eller 1,75 mg midazolam under 2 minuter (eller 1,0 mg midazolam till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom). Tilläggsdoser om 2,5 mg (1 ml) med minst 2 minuters mellanrum var tillåtet i remimazolam- och placeboarmarna tills adekvat sedering uppnåtts, samt vid behov för att upprätthålla sedering. För midazolam tilläts tilläggsdoser om 1,0 mg under 2 minuter med 2 minuters mellanrum mellan doserna (eller 0,5 mg till patienter som var ≥ 60 år eller försvagade eller hade en kronisk sjukdom) för att uppnå och upprätthålla adekvat sedering.
Antalet påfyllnadsdoser och totalt antal doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl presenteras i tabell 4.
Tabell 4: Antal påfyllnadsdoser och totala doser av remimazolam, undsättningsmidazolam och fentanyl i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (säkerhetsgrupp)
Säkerhetsgruppen utgörs av alla randomiserade patienter som får studieläkemedel, oavsett mängd.
Det primära effektmåttet, lyckat ingrepp, ansågs vara uppnått när samtliga följande villkor var uppfyllda:
Genomförd koloskopi/bronkoskopi.
Inget behov av något undsättningssedativum.
Inget behov av fler än 5 doser studieläkemedel inom något 15-minutersintervall (för midazolam: inget behov av fler än 3 doser inom något 12-minutersintervall).
Statistiskt signifikant högre frekvens av lyckade ingrepp observerades för skillnaden mellan remimazolam och placebo (p < 0,0001; tabell 5 och tabell 6). Jämförelser mellan remimazolam och midazolam är beskrivande och något signifikanstest utfördes inte. I den särskilda säkerhets- och effektprövningen på patienter med ASA-PS III/IV, CNS7056-015, sågs liknande resultat, med en frekvens för lyckade ingrepp på 27/32 (84,4 %) för remimazolam och 0 % för placebo.
Tabell 5: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tabell 6: Frekvensen lyckade ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam vid ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tillslags- och återhämtningsprofilen för remimazolam beskrevs med hjälp av sekundära effektmått i form av tid-till-händelse, analyserade i två fas 3-prövningar, CNS7056-006 och CNS7056-008. Tid till ingreppet påbörjades var kortare (p < 0,01) i remimazolamgruppen än i placebogruppen (undsättningsmidazolam) (tabell 7). Tid till återhämtning redovisas i ordningsföljd efter ingreppets varaktighet (tabell 8 och 9).
Tabell 7: Tid till påbörjat ingrepp i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam (intent-to-treat gruppen)
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar alla patienter som randomiserats.
Tabell 8: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade < 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Anm.1: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.
Anm.2: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.
Anm.3: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
Tabell 9: Tid till återhämtning i kliniska fas 3-prövningar med intravenöst remimazolam för ingrepp som varade ≥ 30 minuter (intent-to-treat-gruppen)
Anm.1: Full vakenhet definieras som den första av tre MOAA/S-värden i följd med resultatet 5 efter starttidpunkten för den sista dosen studieläkemedel eller undsättningsläkemedel.
Anm.2: Tid till klar för utskrivning fastställdes med hjälp av ett gångtest.
Anm.3: Datum och klockslag för tid till normaltillstånd enligt patientens subjektiva bedömning registrerades av studiesköterskan genom telefonsamtal på dag 4 (+3/-1 dagar) efter ingreppet.
Intent-to-treat-analysgruppen omfattar samtliga patienter som randomiserats.
N/A = ej tillämpligt
Klinisk säkerhet
Vid ingrepp som var kortare än 30 minuter var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 80,9 % för remimazolam, 90,8 % för midazolam och 82,3 % för placebo. Vid ingrepp som varade i 30 minuter eller längre var incidensen av behandlingsrelaterade biverkningar 87,1 % i remimazolamgruppen och 100 % i både midazolam- och placebogruppen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Byfavo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för sedering (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Absorption
Remimazolam administreras intravenöst.
Distribution
Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid (t1/2α) på 0,5‑2 minuter. Dess distributionsvolym distributionsvolym (Vz) är 0,9 l/kg. Remimazolam och dess huvudmetabolit (CNS7054) uppvisar måttlig (ca 90 %) bindning till plasmaproteiner, främst albumin.
Metabolism
Remimazolam är en ester som snabbt omvandlas till den farmakologiskt inaktiva karboxylsyrametaboliten (CNS7054) av karboxylesteras-1, som främst finns i levern.
Den viktigaste metaboliseringsvägen för remimazolam går via omvandling till CNS7054, som sedan i liten utsträckning metaboliseras vidare genom hydroxylering och glukuronidering. Omvandlingen till CNS7054 medieras av leverkarboxylesteraser (främst typ 1A), utan något betydelsefullt bidrag från cytokrom P450-enzymer.
In vitro-studier har inte visat några belägg för att remimazolam eller CNS7054 hämmar cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 eller CYP2C8. Hos människa induceras inte de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna 1A2, 2B6 och 3A4.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet vid enstaka och upprepade doser och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Följande biverkning sågs inte i kliniska studier men har setts hos djur som fått infusion av koncentrationer som ligger nära den som används i klinisk praxis:
Primärlesioner orsakade av mekanisk irritation i kärlväggen under punktionsförfarandet kan förvärras vid remimazolamkoncentrationer som överstiger 1 till 2 mg/ml (infusion) eller över 5 mg/ml under bolusadministrering.
Reproduktion och utveckling
Studier av reproduktionstoxicitet utförda med maximal tolererad dos visade ingen påverkan på fertiliteten hos han- eller hondjur eller på parametrar för reproduktionsfunktion. Studier av embryotoxicitet utförda på råtta och kanin visade endast på marginella embryotoxiska effekter (minskad fostervikt och något högre incidens av tidiga och totala resorptioner) även vid de högsta doserna som ledde till toxiska reaktioner hos moderdjuret. Remimazolam och dess huvudmetabolit utsöndras i mjölken hos lakterande råttor och kaniner. Den inaktiva huvudmetaboliten CNS7054 detekterades i plasman hos diande kaninungar, det är dock okänt om remimazolam överförs via mjölken till den diande avkomman.
Hållbarhet efter beredning
Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats under 24 timmar vid 20 till 25 °C.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet, om inte metoden vid öppnande/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden efter beredning användarens ansvar.
Dextran 40 för injektion
Laktosmonohydrat
Saltsyra (för pH-justering)
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Inkompatibiliteter mellan Byfavo och samtidigt administrerade lösningar kan leda till utfällningar/grumlighet som kan orsaka ocklusion av kärlåtkomststället. Byfavo är inkompatibelt med Ringer-laktat (även kallat natriumlaktatlösning eller Hartmanns lösning), Ringer-acetat och Ringer-bikarbonat för infusion samt andra alkalina lösningar eftersom läkemedlets löslighet är låg vid ett pH på 4 eller högre.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller administreras samtidigt som andra läkemedel genom samma infusionskateter förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Oöppnade injektionsflaskor
3 år
Hållbarhet efter beredning
Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats under 24 timmar vid 20 till 25 °C.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet, om inte metoden vid öppnande/beredning/spädning utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden efter beredning användarens ansvar.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av typ 1-glas med propp (bromobutylgummi) och försegling (aluminium) med blått snäpplock av polypropen.
Förpackningsstorlek: 10 injektionsflaskor
Bruksanvisning
Byfavo måste beredas under aseptiska förhållanden före administrering.
Byfavo ska beredas genom tillsats av 8,2 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska, lösning. Den färdigberedda lösningen är klar, färglös till ljust gul, praktiskt taget fri från synliga partiklar och innehåller 2,5 mg remimazolam per ml. Lösningen ska kasseras om den innehåller synliga partiklar eller är missfärgad. Byfavo är endast avsett för engångsbruk. När injektionsflaskan öppnats ska innehållet i normalfallet användas omedelbart (se avsnitt 6.3). För anvisningar om administrering, se avsnitt 4.2.
Administrering tillsammans med andra vätskor
När Byfavo har beretts med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) har kompatibilitet visats med följande:
Glukos 50 mg/ml (5 %) intravenös infusion.
Glukos 200 mg/ml (20 %) infusionsvätska, lösning.
Natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) och glukos 50 mg/ml (5 %), infusionsvätska, lösning.
Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) intravenös infusion.
Långtidsanvändning av CNS-depressiva medel
Patienter med långtidsanvändning av bensodiazepin (t.ex. för insomni eller ångesttillstånd) kan utveckla tolerans mot de sederande effekterna av remimazolam. Därför kan en högre kumulativ dos remimazolam behövas för att uppnå önskat sederingsdjup. Det rekommenderas att den titreringsregim som beskrivs i avsnitt 4.2 följs och att upptitreringen baseras på patientens svar på sederingen, tills önskat sederingsdjup har uppnåtts (se avsnitt 4.5).
Monitorering
Remimazolam ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av sedering och som inte deltar i utförandet av ingreppet, och där det finns fullständig utrustning för monitorering och stöd för respiratorisk och kardiovaskulär funktion. Personalen som administrerar läkemedlet måste ha adekvat utbildning i att upptäcka och hantera förväntade biverkningar samt i hjärtlungräddning (se avsnitt 4.2). Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering under och efter ingreppet. Läkaren ska dessutom vara medveten om den tid det i vanliga fall tog för patienter att återhämta sig från effekterna av remimazolam och opioid som användes samtidigt i kliniska prövningar (se avsnitt 5.1) men att detta kan variera mellan olika patienter. Patienterna ska övervakas noga tills hälso- och sjukvårdspersonalen har gjort bedömningen att de har återhämtat sig tillräckligt.
Amnesi
Remimazolam kan orsaka anterograd amnesi. Amnesi kan, om den blir långvarig, leda till problem för öppenvårdspatienter med inplanerad utskrivning efter intervention. Efter att ha fått remimazolam ska patienterna bedömas och skrivas ut från sjukhuset eller mottagningen av sin läkare först efter att ha fått lämplig rådgivning och lämpligt stöd.
Nedsatt leverfunktion
De kliniska effekterna kan vara mer uttalade och kvarstå längre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av minskad clearance (se avsnitt 5.2). Särskild uppmärksamhet krävs vad gäller tidpunkterna för titreringsdoserna (se avsnitt 4.2). Dessa patienter kan lättare drabbas av andningsdepression (se avsnitt 4.8).
Myasthenia gravis
Särskild försiktighet ska iakttas när remimazolam administreras till en patient med myasthenia gravis (se avsnitt 4.3).
Läkemedelsmissbruk och fysiskt beroende
Remimazolam kan leda till missbruk och beroende. Detta ska beaktas vid förskrivning eller administrering av remimazolam när det finns farhågor för en ökad risk för felaktig användning eller missbruk.
Hjälpämnen
Dextran
Detta läkemedel innehåller 79,13 mg dextran 40 för injektion i varje injektionsflaska. Dextraner kan orsaka anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner hos vissa patienter.
3 Andningsdepression innefattar följande händelser: hypoxi, sänkt andningsfrekvens, respiratorisk acidos, bradypné, dyspné, sänkt syremättnad, onormala andningsljud, hypopné, andningsdepression och respiratorisk distress.
* Se avsnittet ”Beskrivning av ett urval biverkningar”
Beskrivning av ett urval biverkningar
De rapporterade biverkningarna hypotension, andningsdepression och bradykardi är medicinska begrepp som omfattar en grupp av händelser (se fotnoterna 1–3 under tabell 2). De biverkningar som rapporterats med en incidens på minst 1 % av patienterna som fick remimazolam presenteras i tabell 3 nedan, indelade efter allvarlighetsgrad:
Tabell 3: Ett urval biverkningar
Andra särskilda populationer
Äldre och/eller patienter med ASA-PS III–IV
I kontrollerade prövningar av sedering inför ingrepp hade patienter ≥ 65 år en högre frekvens av biverkningar i grupperna hypotension (47,0 % jämfört med 33,3 %) och andningsdepression (22,8 % jämfört med 9,0 %) än patienter yngre än 65 år. Patienter med ASA-PS III–IV hade även högre frekvens av hypotension (43,6 % jämfört med 35,6 %) och andningsdepression (17,6 % jämfört med 11,8 %) än patienter med ASA-PS I–II. Högre ålder och högre ASA-PS hade inget samband med högre frekvens bradykardi. Se även avsnitt 4.2 och 4.4.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Andningsdepression (hypoxi/sänkt syremättnad) rapporterades hos 2 av 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion och hos 1 av 3 med gravt nedsatt leverfunktion som deltog i en särskild prövning där man studerade remimazolam vid nedsatt leverfunktion. Se även avsnitt 4.2.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Eliminering
Remimazolam har en genomsnittlig halveringstid för eliminering (t1/2ß) på 7 till 11 minuter. Clearance är hög (68±12 l/h) och har inget samband med kroppsvikten. Hos friska försökspersoner utsöndras minst 80 % av remimazolam-dosen i urinen i form av CNS7054 inom 24 timmar. Endast spår (<0,1 %) av oförändrat remimazolam återfinns i urinen.
Linjäritet
Dosen av remimazolam i förhållande till maximal plasmakoncentration (Cmax) och total exponering (AUC0-∞) tyder på ett dos-proportionellt samband hos friska frivilliga försökspersoner inom dosintervallet 0,01–0,5 mg/kg.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ålder har ingen signifikant effekt på remimazolams farmakokinetik vid sedering inför ingrepp (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Remimazolams farmakokinetik förändrades inte hos patienter med lindrig till terminal njursjukdom som inte behövde dialys (omfattade även patienter med GFR på <15 ml/min) (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Gravt nedsatt leverfunktion ledde till minskad clearance och som en följd av detta till längre återhämtningstid efter sedering (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Ringers lösning (natriumklorid 8,6 g/l, kaliumklorid 0,3 g/l och kalciumkloriddihydrat 0,33 g/l).
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.