Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Krka Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Lacosamide Krka 50 mg filmdragerade tabletter
Lacosamide Krka 100 mg filmdragerade tabletter
Lacosamide Krka 150 mg filmdragerade tabletter
Lacosamide Krka 200 mg filmdragerade tabletter
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
50 mg: 59516
100 mg: 59517
150 mg: 59518
200 mg: 59519
Första godkännandet: 2020-09-03
2024-02-02
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se.
Lacosamide Krka 50 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg lakosamid.
Lacosamide Krka 100 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lakosamid.
Lacosamide Krka 150 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg lakosamid.
Lacosamide Krka 200 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lakosamid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett
Lacosamide Krka 50 mg filmdragerade tabletter:
blekt rosaaktiga, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med 50 på ena sidan, tablettdimension: ca 11 x 5 mm.
Lacosamide Krka 100 mg filmdragerade tabletter:
brungula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med 100 på ena sidan, tablettdimension: ca 13 x 6 mm.
Lacosamide Krka 150 mg filmdragerade tabletter:
blekt brunorangea, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med 150 på ena sidan, tablettdimension: ca 15 x 7 mm.
Lacosamide Krka 200 mg filmdragerade tabletter:
blå, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med 200 på ena sidan, tablettdimension: ca 17 x 8 mm.
Om en dos missas ska patienten instrueras om att ta den missade dosen omedelbart och att sedan ta nästa dos lakosamid vid den vanliga tiden. Om patienten upptäcker att dosen har missats och det är mindre än 6 timmar till nästa dos, ska han/hon instrueras om att vänta och ta nästa dos lakosamid vid den vanliga tiden. Patienten ska inte ta en dubbel dos.
Ungdomar och barn som väger minst 50 kg samt vuxna
Monoterapi (vid behandling av partiella anfall)
Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn), vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) efter en vecka.
Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.
Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen, med en veckas mellanrum, ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).
Hos patienter som har nått en högre dos än 200 mg 2 gånger dagligen (400 mg/dygn) och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående doseringsrekommendation för tilläggsbehandling följas.
Tilläggsbehandling (vid behandling av partiella anfall eller vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn), vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) efter en vecka.
Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen, med en veckas mellanrum, ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 200 mg 2 gånger dagligen (400 mg/dygn).
Barn från 2 års ålder och ungdomar som väger under 50 kg
Doseringen fastställs baserat på kroppsvikten. Det rekommenderas därför att behandlingen initieras med lakosamidsirap för att sedan byta till tabletter om så önskas. När sirap förskrivs bör dosen uttryckas som volym (ml) snarare än vikt (mg).
Lacosamide Krka finns inte tillgänligt som sirap. För behandling med sirap ska andra tillgängliga läkemedel som innehåller lakosamid användas.
Monoterapi (vid behandling av partiella anfall)
Rekommenderad startdos är 1 mg/kg 2 gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 2 mg/kg 2 gånger dagligen (4 mg/kg/dygn) efter en vecka. Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen med en veckas mellanrum ökas med ytterligare 1 mg/kg 2 gånger dagligen (2 mg/kg/dygn). Dosen bör ökas gradvis tills man får ett optimalt svar. Lägsta effektiva dos ska användas. Hos barn som väger från 10 kg till under 40 kg rekommenderas en maximal dos på upp till 6 mg/kg 2 gånger dagligen (12 mg/kg/dygn). Hos barn som väger från 40 kg till under 50 kg rekommenderas en maximal dos på 5 mg/kg 2 gånger dagligen (10 mg/kg/dygn).
Tilläggsbehandling (vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall från 4 års ålder eller vid behandling av partiella anfall från 2 års ålder)
Den rekommenderade startdosen är 1 mg/kg två gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 2 mg/kg två gånger dagligen (4 mg/kg/dygn) efter en vecka. Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen ökas med ytterligare 1 mg/kg två gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) varje vecka. Dosen bör justeras gradvis tills man får ett optimalt svar. Lägsta effektiva dos ska användas. På grund av förhöjt clearance jämfört med vuxna rekommenderas hos barn som väger från 10 kg till under 20 kg en maximal dos på 6 mg/kg två gånger dagligen (12 mg/kg/dygn). Hos barn som väger från 20 till under 30 kg rekommenderas en maximal dos på 5 mg/kg två gånger dagligen (10 mg/kg/dygn) och hos barn som väger från 30 till under 50 kg rekommenderas en maximal dos på 4 mg/kg två gånger dagligen (8 mg/kg/dygn), även om det i öppna studier (se avsnitt 4.8 och 5.2) har använts en dos på upp till 6 mg/kg två gånger dagligen (12 mg/kg/dygn) hos ett litet antal barn i denna senare grupp.
Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos (initial monoterapi eller konvertering till monoterapi vid behandling av partiella anfall eller tilläggsbehandling vid behandling av partiella anfall eller tilläggsbehandling vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Hos ungdomar och barn som väger minst 50 kg samt vuxna kan behandling
med lakosamid även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger per dag (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för allvarlig hjärtarytmi och biverkningar i centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.
Utsättning
Om lakosamid måste avbrytas, rekommenderas det att dosen minskas gradvis i veckovisa minskningar på 4 mg/kg/dag (för patienter med en kroppsvikt mindre än 50 kg) eller 200 mg/dag (för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer) för patienter som har uppnått en dos av lakosamid ≥ 6 mg/kg/dag respektive ≥ 300 mg/dag. En långsammare nedtrappning i veckovisa minskningar på 2 mg/kg/dag eller 100 mg/dag kan övervägas, om det är medicinskt nödvändigt.
Hos patienter som utvecklar allvarlig hjärtarytmi ska en bedömning av det kliniska nytta-/riskförhållandet utföras och vid behov ska lakosamid sättas ut.
Särskilda populationer
Äldre (över 65 år)
Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos vuxna och pediatriska patienter med milt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR > 30 ml/min). Hos pediatriska patienter som väger minst 50 kg samt hos vuxna patienter med milt eller måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Hos pediatriska patienter som väger minst 50 kg, samt hos vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤ 30 ml/min) eller med njursjukdom i slutstadiet, rekommenderas en maximal dos om 250 mg/dygn och dostitrering bör göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. Hos pediatriska patienter som väger under 50 kg och har gravt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 30 ml/min) och hos de med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en minskning på 25 % av den maximala dosen. För alla patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50 % av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet, på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).
Nedsatt leverfunktion
En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för pediatriska patienter som väger minst 50 kg samt för vuxna patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. För ungdomar och vuxna som väger minst 50 kg kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Hos pediatriska patienter som väger under 50 kg och har milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör man, baserat på data från vuxna, minska den maximala dosen med 25 %. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till vuxna och pediatriska patienter med gravt nedsatt leverfunktion, när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.
Pediatrisk population
Användning av lakosamid rekommenderas inte för barn under 4 år vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall samt för barn under 2 års ålder vid behandling av partiella anfall eftersom det endast finns begränsade data om effekt och säkerhet i dessa åldersgrupper.
Laddningsdos
Administrering av en laddningsdos har inte studerats hos barn. Användning av en laddningsdos rekommenderas inte för ungdomar och barn som väger under 50 kg.
Administreringssätt
Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Känt AV-block II eller III.
Suicidtankar och självmordsbeteende
Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade kliniska studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid.
Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).
Hjärtrytm och konduktion
Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med underliggande proarytmiska tillstånd, såsom patienter med kända konduktionsstörningar eller svår hjärtsjukdom (t.ex. hjärtischemi/-infarkt, hjärtsvikt, strukturell hjärtsjukdom eller sjukdomar i hjärtats natriumkanaler) eller patienter som behandlas med läkemedel som påverkar hjärtats konduktion, däribland antiarytmika och antiepileptika som blockerar natriumkanaler (se avsnitt 4.5) samt hos äldre patienter. Hos dessa patienter bör EKG-undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.
I de placebokontrollerade kliniska studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.
AV-block (däribland AV-block II eller högre) har rapporterats efter marknadsföringen. Hos patienter med proarytmiska tillstånd har ventrikulär takyarytmi rapporterats. I sällsynta fall har dessa händelser lett till asystoli, hjärtstillestånd och död hos patienter med underliggande proarytmiska tillstånd.
Patienter bör känna till symtomen på hjärtarytmi (t.ex. långsam, snabb eller oregelbunden puls, hjärtklappning, andnöd, att känna sig yr, svimma). Patienter bör rådas att söka omedelbar medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.
Yrsel
Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).
Risk för uppkomst eller försämring av myoklona anfall
Uppkomst eller försämring av myoklona anfall har rapporterats hos både vuxna och pediatriska patienter med primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall (PGTCS), särskilt under titreringsfasen. Hos patienter med mer än en anfallstyp ska den observerade nyttan med kontroll av en anfallstyp vägas mot observerad försämring av en annan anfallstyp.
Risk för elektroklinisk försämring vid vissa specifika pediatriska epilepsisyndrom.
Säkerhet och effekt av lakosamidbehandling har inte fastställts för pediatriska patienter med epilepsisyndrom, där fokala och generaliserade anfall kan samexistera.
Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (däribland antiepileptika som blockerar natriumkanaler) och hos patienter som behandlas med antiarytmika. Subgruppsanalys i kliniska prövningar identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin.
In vitro-data
Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, CYP2B6 och CYP2C9 inte induceras och att CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och CYP2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro-studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.
In vivo-data
Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger per dag) men Cmax för midazolam ökades något (30 %). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger per dag).
Omeprazol (40 mg en gång per dag) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.
Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t.ex. flukonazol) och CYP3A4 (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.
Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.
Antiepileptika
I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. Populationsfarmakokinetiska analyser av olika åldersgrupper gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25 % hos vuxna och 17 % hos pediatriska patienter.
Orala antikonceptionsmedel
I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.
Övrigt
Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.
Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.
Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas, kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.
Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15 %. Kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen, är därför osannolika.
Fertila kvinnor
Läkaren ska diskutera familjeplanering och preventivmetoder med fertila kvinnor som använder lakosamid (se Graviditet).
Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.
Graviditet
Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet
För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från behandlade kvinnor med epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3 % som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.
Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.
Risk förknippad med lakosamid
Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potentiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid, ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.
Amning
Lakosamid utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Det rekommenderas att amning avbryts under behandling med lakosamid.
Fertilitet
Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).
Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn. Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner, tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.
Sammanfattning av säkerhetsprofil
Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9 % av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2 % av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.
I alla dessa kontrollerade kliniska studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2 % för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6 % för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.
Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.
Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority”-studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 10 %) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6 % för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6 % för patienter som behandlats med karbamazepin CR.
Lakosamids säkerhetsprofil i en studie genomförd hos patienter 4 år och äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi med primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall (PGTCS) överensstämde med säkerhetsprofilen som rapporterats från de poolade placebokontrollerade kliniska studierna av partiella anfall. Ytterligare biverkningar som rapporterades hos patienter med PGTCS var myoklon epilepsi (2,5 % i lakosamidgruppen och 0 % i placebogruppen) och ataxi (3,3 % i lakosamidgruppen och 0 % i placebogruppen). De vanligaste rapporterade biverkningarna var yrsel och somnolens. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av lakosamidbehandling var yrsel och suicidtankar. Frekvensen för uttsättning på grund av biverkningar var 9,1 % i lakosamidgruppen och 4,1 % i placebogruppen.
Lista över biverkningar
Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
1Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.
2Se Beskrivning av utvalda biverkningar.
3Rapporterat i PGTCS-studier.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t.ex. AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV-block I mindre vanlig; 0,7 %, 0 %, 0,5 % och 0 % för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I den kliniska monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR, var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.
Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1 %, n=944) och placebo (0,3 %, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR, rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6 %) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 (0,2 %) patienter som behandlades med karbamazepin CR.
Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.
Laboratorieavvikelser
Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i placebokontrollerade kliniska studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra antiepileptika samtidigt. Stegring av ALAT till ≥ 3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7 % (7/935) av lakosamid-patienterna och 0 % (0/356) av placebopatienterna.
Överkänslighetsreaktioner i flera organ
Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för lakosamid i placebokontrollerade kliniska studier (255 patienter från 1 månad till yngre än 4 års ålder och 343 patienter från 4 år till yngre än 17 års ålder) samt i öppna kliniska studier (847 patienter från 1 månad upp till och med 18 års ålder) av tilläggsbehandling hos pediatriska patienter med partiella anfall överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos vuxna.
Eftersom det finns begränsade kliniska data tillgängliga avseende pediatriska patienter under 2 år, är lakosamid inte indicerat i denna åldersgrupp.
Ytterligare biverkningar som rapporterats i den pediatriska populationen inkluderar pyrexi, nasofaryngit, faryngit, minskad aptit onormalt beteende och letargi. Somnolens rapporterades oftare hos den pediatriska populationen (≥ 1/10) jämfört med den vuxna populationen (≥ 1/100, < 1/10).
Äldre
I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥ 65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥ 5 % skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre vuxna populationen var AV-block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8 % (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6 % (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid på grund av biverkningar var 21,0 % (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2 % (35/382) av yngre vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre vuxna patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.
Symtom
Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.
De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.
Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.
Behandling
Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).
Lacosamide Krka är indicerat som monoterapi vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos barn från 2 års ålder, ungdomar och vuxna med epilepsi.
Lacosamide Krka är indicerat som tilläggsbehandling
vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos barn från 2 års ålder, ungdomar och vuxna med epilepsi.
vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos barn från 4 års ålder, ungdomar och vuxna med idiopatisk generaliserad epilepsi.
Dosering
Läkaren ska ordinera den lämpligaste formuleringen och styrkan enligt vikt och dos.
I nedanstående tabell sammanfattas den rekommenderade doseringen för vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder.
Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum.
Om en dos missas ska patienten instrueras om att ta den missade dosen omedelbart och att sedan ta nästa dos lakosamid vid den vanliga tiden. Om patienten upptäcker att dosen har missats och det är mindre än 6 timmar till nästa dos, ska han/hon instrueras om att vänta och ta nästa dos lakosamid vid den vanliga tiden. Patienten ska inte ta en dubbel dos.
Ungdomar och barn som väger minst 50 kg samt vuxna
Monoterapi (vid behandling av partiella anfall)
Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn), vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) efter en vecka.
Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.
Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen, med en veckas mellanrum, ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).
Hos patienter som har nått en högre dos än 200 mg 2 gånger dagligen (400 mg/dygn) och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående doseringsrekommendation för tilläggsbehandling följas.
Tilläggsbehandling (vid behandling av partiella anfall eller vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn), vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn) efter en vecka.
Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen, med en veckas mellanrum, ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 200 mg 2 gånger dagligen (400 mg/dygn).
Barn från 2 års ålder och ungdomar som väger under 50 kg
Doseringen fastställs baserat på kroppsvikten. Det rekommenderas därför att behandlingen initieras med lakosamidsirap för att sedan byta till tabletter om så önskas. När sirap förskrivs bör dosen uttryckas som volym (ml) snarare än vikt (mg).
Lacosamide Krka finns inte tillgänligt som sirap. För behandling med sirap ska andra tillgängliga läkemedel som innehåller lakosamid användas.
Monoterapi (vid behandling av partiella anfall)
Rekommenderad startdos är 1 mg/kg 2 gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 2 mg/kg 2 gånger dagligen (4 mg/kg/dygn) efter en vecka. Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen med en veckas mellanrum ökas med ytterligare 1 mg/kg 2 gånger dagligen (2 mg/kg/dygn). Dosen bör ökas gradvis tills man får ett optimalt svar. Lägsta effektiva dos ska användas. Hos barn som väger från 10 kg till under 40 kg rekommenderas en maximal dos på upp till 6 mg/kg 2 gånger dagligen (12 mg/kg/dygn). Hos barn som väger från 40 kg till under 50 kg rekommenderas en maximal dos på 5 mg/kg 2 gånger dagligen (10 mg/kg/dygn).
Tilläggsbehandling (vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall från 4 års ålder eller vid behandling av partiella anfall från 2 års ålder)
Den rekommenderade startdosen är 1 mg/kg två gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 2 mg/kg två gånger dagligen (4 mg/kg/dygn) efter en vecka. Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen ökas med ytterligare 1 mg/kg två gånger dagligen (2 mg/kg/dygn) varje vecka. Dosen bör justeras gradvis tills man får ett optimalt svar. Lägsta effektiva dos ska användas. På grund av förhöjt clearance jämfört med vuxna rekommenderas hos barn som väger från 10 kg till under 20 kg en maximal dos på 6 mg/kg två gånger dagligen (12 mg/kg/dygn). Hos barn som väger från 20 till under 30 kg rekommenderas en maximal dos på 5 mg/kg två gånger dagligen (10 mg/kg/dygn) och hos barn som väger från 30 till under 50 kg rekommenderas en maximal dos på 4 mg/kg två gånger dagligen (8 mg/kg/dygn), även om det i öppna studier (se avsnitt 4.8 och 5.2) har använts en dos på upp till 6 mg/kg två gånger dagligen (12 mg/kg/dygn) hos ett litet antal barn i denna senare grupp.
Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos (initial monoterapi eller konvertering till monoterapi vid behandling av partiella anfall eller tilläggsbehandling vid behandling av partiella anfall eller tilläggsbehandling vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Hos ungdomar och barn som väger minst 50 kg samt vuxna kan behandling
med lakosamid även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger per dag (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för allvarlig hjärtarytmi och biverkningar i centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.
Utsättning
Om lakosamid måste avbrytas, rekommenderas det att dosen minskas gradvis i veckovisa minskningar på 4 mg/kg/dag (för patienter med en kroppsvikt mindre än 50 kg) eller 200 mg/dag (för patienter med en kroppsvikt på 50 kg eller mer) för patienter som har uppnått en dos av lakosamid ≥ 6 mg/kg/dag respektive ≥ 300 mg/dag. En långsammare nedtrappning i veckovisa minskningar på 2 mg/kg/dag eller 100 mg/dag kan övervägas, om det är medicinskt nödvändigt.
Hos patienter som utvecklar allvarlig hjärtarytmi ska en bedömning av det kliniska nytta-/riskförhållandet utföras och vid behov ska lakosamid sättas ut.
Särskilda populationer
Äldre (över 65 år)
Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos vuxna och pediatriska patienter med milt och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR > 30 ml/min). Hos pediatriska patienter som väger minst 50 kg samt hos vuxna patienter med milt eller måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Hos pediatriska patienter som väger minst 50 kg, samt hos vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤ 30 ml/min) eller med njursjukdom i slutstadiet, rekommenderas en maximal dos om 250 mg/dygn och dostitrering bör göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. Hos pediatriska patienter som väger under 50 kg och har gravt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤ 30 ml/min) och hos de med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en minskning på 25 % av den maximala dosen. För alla patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50 % av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet, på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).
Nedsatt leverfunktion
En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för pediatriska patienter som väger minst 50 kg samt för vuxna patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. För ungdomar och vuxna som väger minst 50 kg kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Hos pediatriska patienter som väger under 50 kg och har milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör man, baserat på data från vuxna, minska den maximala dosen med 25 %. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till vuxna och pediatriska patienter med gravt nedsatt leverfunktion, när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.
Pediatrisk population
Användning av lakosamid rekommenderas inte för barn under 4 år vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall samt för barn under 2 års ålder vid behandling av partiella anfall eftersom det endast finns begränsade data om effekt och säkerhet i dessa åldersgrupper.
Laddningsdos
Administrering av en laddningsdos har inte studerats hos barn. Användning av en laddningsdos rekommenderas inte för ungdomar och barn som väger under 50 kg.
Administreringssätt
Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Känt AV-block II eller III.
Suicidtankar och självmordsbeteende
Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade kliniska studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid.
Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).
Hjärtrytm och konduktion
Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med underliggande proarytmiska tillstånd, såsom patienter med kända konduktionsstörningar eller svår hjärtsjukdom (t.ex. hjärtischemi/-infarkt, hjärtsvikt, strukturell hjärtsjukdom eller sjukdomar i hjärtats natriumkanaler) eller patienter som behandlas med läkemedel som påverkar hjärtats konduktion, däribland antiarytmika och antiepileptika som blockerar natriumkanaler (se avsnitt 4.5) samt hos äldre patienter. Hos dessa patienter bör EKG-undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.
I de placebokontrollerade kliniska studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.
AV-block (däribland AV-block II eller högre) har rapporterats efter marknadsföringen. Hos patienter med proarytmiska tillstånd har ventrikulär takyarytmi rapporterats. I sällsynta fall har dessa händelser lett till asystoli, hjärtstillestånd och död hos patienter med underliggande proarytmiska tillstånd.
Patienter bör känna till symtomen på hjärtarytmi (t.ex. långsam, snabb eller oregelbunden puls, hjärtklappning, andnöd, att känna sig yr, svimma). Patienter bör rådas att söka omedelbar medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.
Yrsel
Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).
Risk för uppkomst eller försämring av myoklona anfall
Uppkomst eller försämring av myoklona anfall har rapporterats hos både vuxna och pediatriska patienter med primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall (PGTCS), särskilt under titreringsfasen. Hos patienter med mer än en anfallstyp ska den observerade nyttan med kontroll av en anfallstyp vägas mot observerad försämring av en annan anfallstyp.
Risk för elektroklinisk försämring vid vissa specifika pediatriska epilepsisyndrom.
Säkerhet och effekt av lakosamidbehandling har inte fastställts för pediatriska patienter med epilepsisyndrom, där fokala och generaliserade anfall kan samexistera.
Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (däribland antiepileptika som blockerar natriumkanaler) och hos patienter som behandlas med antiarytmika. Subgruppsanalys i kliniska prövningar identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin.
In vitro-data
Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, CYP2B6 och CYP2C9 inte induceras och att CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och CYP2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro-studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.
In vivo-data
Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger per dag) men Cmax för midazolam ökades något (30 %). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger per dag).
Omeprazol (40 mg en gång per dag) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.
Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t.ex. flukonazol) och CYP3A4 (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.
Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.
Antiepileptika
I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. Populationsfarmakokinetiska analyser av olika åldersgrupper gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25 % hos vuxna och 17 % hos pediatriska patienter.
Orala antikonceptionsmedel
I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.
Övrigt
Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.
Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.
Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas, kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.
Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15 %. Kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen, är därför osannolika.
Fertila kvinnor
Läkaren ska diskutera familjeplanering och preventivmetoder med fertila kvinnor som använder lakosamid (se Graviditet).
Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.
Graviditet
Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet
För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från behandlade kvinnor med epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3 % som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.
Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.
Risk förknippad med lakosamid
Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potentiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid, ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.
Amning
Lakosamid utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Det rekommenderas att amning avbryts under behandling med lakosamid.
Fertilitet
Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).
Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn. Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner, tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.
Sammanfattning av säkerhetsprofil
Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9 % av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2 % av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.
I alla dessa kontrollerade kliniska studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2 % för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6 % för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.
Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.
Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority”-studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 10 %) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6 % för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6 % för patienter som behandlats med karbamazepin CR.
Lakosamids säkerhetsprofil i en studie genomförd hos patienter 4 år och äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi med primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall (PGTCS) överensstämde med säkerhetsprofilen som rapporterats från de poolade placebokontrollerade kliniska studierna av partiella anfall. Ytterligare biverkningar som rapporterades hos patienter med PGTCS var myoklon epilepsi (2,5 % i lakosamidgruppen och 0 % i placebogruppen) och ataxi (3,3 % i lakosamidgruppen och 0 % i placebogruppen). De vanligaste rapporterade biverkningarna var yrsel och somnolens. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av lakosamidbehandling var yrsel och suicidtankar. Frekvensen för uttsättning på grund av biverkningar var 9,1 % i lakosamidgruppen och 4,1 % i placebogruppen.
Lista över biverkningar
Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
1Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.
2Se Beskrivning av utvalda biverkningar.
3Rapporterat i PGTCS-studier.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t.ex. AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV-block I mindre vanlig; 0,7 %, 0 %, 0,5 % och 0 % för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I den kliniska monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR, var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.
Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1 %, n=944) och placebo (0,3 %, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR, rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6 %) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 (0,2 %) patienter som behandlades med karbamazepin CR.
Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.
Laboratorieavvikelser
Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i placebokontrollerade kliniska studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra antiepileptika samtidigt. Stegring av ALAT till ≥ 3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7 % (7/935) av lakosamid-patienterna och 0 % (0/356) av placebopatienterna.
Överkänslighetsreaktioner i flera organ
Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för lakosamid i placebokontrollerade kliniska studier (255 patienter från 1 månad till yngre än 4 års ålder och 343 patienter från 4 år till yngre än 17 års ålder) samt i öppna kliniska studier (847 patienter från 1 månad upp till och med 18 års ålder) av tilläggsbehandling hos pediatriska patienter med partiella anfall överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos vuxna.
Eftersom det finns begränsade kliniska data tillgängliga avseende pediatriska patienter under 2 år, är lakosamid inte indicerat i denna åldersgrupp.
Ytterligare biverkningar som rapporterats i den pediatriska populationen inkluderar pyrexi, nasofaryngit, faryngit, minskad aptit onormalt beteende och letargi. Somnolens rapporterades oftare hos den pediatriska populationen (≥ 1/10) jämfört med den vuxna populationen (≥ 1/100, < 1/10).
Äldre
I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥ 65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥ 5 % skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre vuxna populationen var AV-block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8 % (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6 % (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid på grund av biverkningar var 21,0 % (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2 % (35/382) av yngre vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre vuxna patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.
Symtom
Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.
De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.
Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.
Behandling
Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).
Vuxen population
Monoterapi
Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1 200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till 121 veckor beroende på behandlingssvaret.
Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8 % för patienter behandlade med lakosamid och 91,1 % för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3 % (95 % KI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8 % för patienter behandlade med lakosamid och 82,7 % för patienter behandlade med karbamazepin CR.
Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7 %) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6 %).
Konvertering till monoterapi
Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5 % respektive 70,7 % av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.
Tilläggsbehandling
Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50 % minskning i anfallsfrekvens 23 %, 34 % och 40 % för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.
Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.
Pediatrisk population
Partiella anfall har samma patofysiologiska och kliniska bild hos barn från 2 års ålder som hos vuxna. Effekten av lakosamid hos barn som är 2 år eller äldre har extrapolerats från data för ungdomar och vuxna med partiella anfall, där ett liknande svar förväntas, förutsatt att justeringarna av den pediatriska dosen har tillämpats (se avsnitt 4.2) och säkerhet har demonstrerats (se avsnitt 4.8).
Effekten som visades med hjälp av extrapoleringsprincipen som anges ovan bekräftades av en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad klinisk studie. Studien bestod av en 8 veckors baslinjeperiod följt av en 6 veckors titreringsperiod. Lämpliga patienter på en stabil dosregim av 1 till ≤ 3 antiepileptika som fortfarande upplevde minst två partiella anfall under de sista 4 veckorna före screening, och med en anfallsfri fas på högst 21 dagar i den 8 veckor långa perioden före övergång till baslinjeperioden, randomiserades till att få antingen placebo (n = 172) eller lakosamid (n = 171).
Doseringen initierades med en dos på 2 mg/kg/dag hos patienter som vägde mindre än 50 kg eller 100 mg/dag hos patienter som vägde 50 kg eller mer, uppdelat på två doser. Under titreringsperioden justerades lakosamiddoserna med en veckas mellanrum i steg om 1 eller 2 mg/kg/dag hos patienter som vägde mindre än 50 kg eller 50 eller 100 mg/dag hos patienter som vägde 50 kg eller för att uppnå måldosintervallet för underhållsperioden.
Patienterna måste ha uppnått den minsta måldosen för sin kroppsviktskategori för de sista 3 dagarna av titreringsperioden för att kunna gå över till den 10 veckor långa underhållsperioden. Patienterna kvarstod på stabil lakosamiddos under underhållsperioden eller avbröt och gick över till den blindade nedtrappningsperioden.
Statistiskt signifikant (p = 0,0003) och kliniskt relevant minskning av frekvensen av partiella anfall per 28 dagar från baslinjen till underhållsperioden observerades mellan lakosamidgruppen och placebogruppen. Den procentuella minskningen i förhållande till placebo baserad på kovariansanalys var 31,72 % (95 % KI: 16,342; 44,277).
Totalt var andelen patienter med minst en 50-procentig minskning av frekvensen av partiella anfall per 28 dagar från baslinjen till underhållsperioden 52,9 % i lakosamidgruppen jämfört med 33,3 % i placebogruppen.
Livskvaliteten bedömd genom Pediatric Quality of Life Inventory visade att patienter i både lakosamid- och placebogruppen hade en liknande och stabil hälsorelaterad livskvalitet under hela behandlingsperioden.
Klinisk effekt och säkerhet (primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Effekten av lakosamid som tilläggsbehandling hos patienter 4 år och äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi som upplever primärt generaliserade tonisk-kliniska anfall (PGTCS) fastställdes i en 24 veckor lång, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie med parallella grupper. Studien bestod av en 12 veckor lång historisk baslinjeperiod, en 4 veckor lång prospektiv baslinjeperiod och en 24 veckor lång behandlingsperiod (som inkluderade en titreringsperiod på 6 veckor och en underhållsperiod på 18 veckor). Lämpliga patienter på en stabil dos av 1 till 3 antiepileptiska läkemedel som upplevt minst 3 dokumenterade PGTCS under den 16 veckor långa kombinerade baslinjeperioden randomiserades till att få lakosamid eller placebo i förhållandet 1:1 (patienter i den fullständiga analysuppsättningen: lakosamid n = 118, placebo n = 121; av dessa behandlades 8 patienter i åldern ≥ 4 år till < 12 år och 16 patienter i åldern ≥ 12 år till < 18 år med lakosamid respektive 9 och 16 patienter med placebo). Patienterna titrerades upp till underhållsperiodens måldos på 12 mg/kg/dag för patienter som vägde mindre än 30 kg, 8 mg/kg/dag för patienter som vägde från 30 till mindre än 50 kg eller 400 mg/dag för patienter som vägde 50 kg eller mer.
Obs! För lakosamidgruppen kunde mediantiden till andra PGTCS inte beräknas med Kaplan Meiers metod eftersom > 50 % av patienterna inte hade haft en andra PGTCS dag 166.
Fynden i den pediatriska subgruppen överensstämde med resultaten för den totala populationen för de primära, sekundära och andra effektmåtten.
Absorption
Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100 %. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Lakosamidtabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15 % bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
95 % av dosen utsöndras i urin som lakosamid och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.
De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40 % av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30 %. En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20 % i urin men detekterades endast i små mängder (0-2 %) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2 %) av andra metaboliter sågs i urin.
In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa. Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15 % av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.
Eliminering
Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och metabolisering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95 % av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5 % i faeces. Halveringstiden för elimineringen av lakosamid är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.
En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.
Farmakokinetik i särskilda patientgrupper
Kön
Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.
Nedsatt njurfunktion
Lakosamids AUC ökade med cirka 30 % hos patienter med milt och måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60 % hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan Cmax var oförändrat.
Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50 %. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.
Nedsatt leverfunktion
Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50 % högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20 %. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Äldre (över 65 år)
I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter > 75 år var AUC cirka 30 % respektive 50 % högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26 % respektive 23 %. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.
En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Den pediatriska farmakokinetiska profilen för lakosamid fastställdes i en populationsfarmakokinetisk analys där en liten mängd data gällande plasmakoncentrationer hämtades från sex placebokontrollerade och randomiserade kliniska studier samt fem öppna studier med 1 655 vuxna och pediatriska patienter med epilepsi i åldrarna 1 månad till 17 år. Av dessa studier utfördes 3 på vuxna, 7 på pediatriska patienter och 1 på en blandad population. De administrerade doserna av lakosamid varierade från 2 till 17,8 mg/kg/dygn med ett intag två gånger dagligen och fick inte överskrida 600 mg/dygn.
Typisk plasmaclearance uppskattades vara 0,46 l/timme, 0,81 l/timme, 1,03 l/timme och 1,34 l/timme för pediatriska patienter som vägde 10 kg, 20 kg, 30 kg respektive 50 kg. Som jämförelse uppskattades plasmaclearance hos vuxna vara 1,74 l/timme (70 kg kroppsvikt).
En populationsfarmakokinetisk analys med begränsade farmakokinetiska prover från PGTCS-studien visade en likartad exponering hos patienter med PGTCS och hos patienter med partiella anfall.
I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.
En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.
I toxikologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad organvikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.
I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.
Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter lätt passerar placentabarriären. De typer av toxicitet som drabbar juvenila råttor och hundar skiljer sig inte kvalitativt från de typer som observeras hos vuxna djur. Hos juvenila råttor observerades minskad kroppsvikt vid systemiska exponeringsnivåer som var jämförbara med den förväntade kliniska exponeringen. Hos juvenila hundar började övergående och dosrelaterade kliniska CNS-symtom observeras vid systemiska exponeringsnivåer som låg under den förväntade kliniska exponeringen.
Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX18
Verkningsmekanism
Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.
Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga. Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler, vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.
Farmakodynamisk effekt
Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.
I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.
Klinisk effekt och säkerhet (partiella anfall)
Vuxen population
Monoterapi
Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1 200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till 121 veckor beroende på behandlingssvaret.
Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8 % för patienter behandlade med lakosamid och 91,1 % för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3 % (95 % KI: -5,5; 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8 % för patienter behandlade med lakosamid och 82,7 % för patienter behandlade med karbamazepin CR.
Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7 %), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7 %) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6 %).
Konvertering till monoterapi
Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5 % respektive 70,7 % av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.
Tilläggsbehandling
Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50 % minskning i anfallsfrekvens 23 %, 34 % och 40 % för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.
Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.
Pediatrisk population
Partiella anfall har samma patofysiologiska och kliniska bild hos barn från 2 års ålder som hos vuxna. Effekten av lakosamid hos barn som är 2 år eller äldre har extrapolerats från data för ungdomar och vuxna med partiella anfall, där ett liknande svar förväntas, förutsatt att justeringarna av den pediatriska dosen har tillämpats (se avsnitt 4.2) och säkerhet har demonstrerats (se avsnitt 4.8).
Effekten som visades med hjälp av extrapoleringsprincipen som anges ovan bekräftades av en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad klinisk studie. Studien bestod av en 8 veckors baslinjeperiod följt av en 6 veckors titreringsperiod. Lämpliga patienter på en stabil dosregim av 1 till ≤ 3 antiepileptika som fortfarande upplevde minst två partiella anfall under de sista 4 veckorna före screening, och med en anfallsfri fas på högst 21 dagar i den 8 veckor långa perioden före övergång till baslinjeperioden, randomiserades till att få antingen placebo (n = 172) eller lakosamid (n = 171).
Doseringen initierades med en dos på 2 mg/kg/dag hos patienter som vägde mindre än 50 kg eller 100 mg/dag hos patienter som vägde 50 kg eller mer, uppdelat på två doser. Under titreringsperioden justerades lakosamiddoserna med en veckas mellanrum i steg om 1 eller 2 mg/kg/dag hos patienter som vägde mindre än 50 kg eller 50 eller 100 mg/dag hos patienter som vägde 50 kg eller för att uppnå måldosintervallet för underhållsperioden.
Patienterna måste ha uppnått den minsta måldosen för sin kroppsviktskategori för de sista 3 dagarna av titreringsperioden för att kunna gå över till den 10 veckor långa underhållsperioden. Patienterna kvarstod på stabil lakosamiddos under underhållsperioden eller avbröt och gick över till den blindade nedtrappningsperioden.
Statistiskt signifikant (p = 0,0003) och kliniskt relevant minskning av frekvensen av partiella anfall per 28 dagar från baslinjen till underhållsperioden observerades mellan lakosamidgruppen och placebogruppen. Den procentuella minskningen i förhållande till placebo baserad på kovariansanalys var 31,72 % (95 % KI: 16,342; 44,277).
Totalt var andelen patienter med minst en 50-procentig minskning av frekvensen av partiella anfall per 28 dagar från baslinjen till underhållsperioden 52,9 % i lakosamidgruppen jämfört med 33,3 % i placebogruppen.
Livskvaliteten bedömd genom Pediatric Quality of Life Inventory visade att patienter i både lakosamid- och placebogruppen hade en liknande och stabil hälsorelaterad livskvalitet under hela behandlingsperioden.
Klinisk effekt och säkerhet (primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall)
Effekten av lakosamid som tilläggsbehandling hos patienter 4 år och äldre med idiopatisk generaliserad epilepsi som upplever primärt generaliserade tonisk-kliniska anfall (PGTCS) fastställdes i en 24 veckor lång, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk multicenterstudie med parallella grupper. Studien bestod av en 12 veckor lång historisk baslinjeperiod, en 4 veckor lång prospektiv baslinjeperiod och en 24 veckor lång behandlingsperiod (som inkluderade en titreringsperiod på 6 veckor och en underhållsperiod på 18 veckor). Lämpliga patienter på en stabil dos av 1 till 3 antiepileptiska läkemedel som upplevt minst 3 dokumenterade PGTCS under den 16 veckor långa kombinerade baslinjeperioden randomiserades till att få lakosamid eller placebo i förhållandet 1:1 (patienter i den fullständiga analysuppsättningen: lakosamid n = 118, placebo n = 121; av dessa behandlades 8 patienter i åldern ≥ 4 år till < 12 år och 16 patienter i åldern ≥ 12 år till < 18 år med lakosamid respektive 9 och 16 patienter med placebo). Patienterna titrerades upp till underhållsperiodens måldos på 12 mg/kg/dag för patienter som vägde mindre än 30 kg, 8 mg/kg/dag för patienter som vägde från 30 till mindre än 50 kg eller 400 mg/dag för patienter som vägde 50 kg eller mer.
Obs! För lakosamidgruppen kunde mediantiden till andra PGTCS inte beräknas med Kaplan Meiers metod eftersom > 50 % av patienterna inte hade haft en andra PGTCS dag 166.
Fynden i den pediatriska subgruppen överensstämde med resultaten för den totala populationen för de primära, sekundära och andra effektmåtten.
Absorption
Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100 %. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Lakosamidtabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15 % bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
95 % av dosen utsöndras i urin som lakosamid och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.
De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40 % av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30 %. En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20 % i urin men detekterades endast i små mängder (0-2 %) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2 %) av andra metaboliter sågs i urin.
In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa. Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15 % av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.
Eliminering
Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och metabolisering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95 % av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5 % i faeces. Halveringstiden för elimineringen av lakosamid är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.
En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.
Farmakokinetik i särskilda patientgrupper
Kön
Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.
Nedsatt njurfunktion
Lakosamids AUC ökade med cirka 30 % hos patienter med milt och måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60 % hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan Cmax var oförändrat.
Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50 %. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.
Nedsatt leverfunktion
Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50 % högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20 %. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Äldre (över 65 år)
I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter > 75 år var AUC cirka 30 % respektive 50 % högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26 % respektive 23 %. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.
En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Den pediatriska farmakokinetiska profilen för lakosamid fastställdes i en populationsfarmakokinetisk analys där en liten mängd data gällande plasmakoncentrationer hämtades från sex placebokontrollerade och randomiserade kliniska studier samt fem öppna studier med 1 655 vuxna och pediatriska patienter med epilepsi i åldrarna 1 månad till 17 år. Av dessa studier utfördes 3 på vuxna, 7 på pediatriska patienter och 1 på en blandad population. De administrerade doserna av lakosamid varierade från 2 till 17,8 mg/kg/dygn med ett intag två gånger dagligen och fick inte överskrida 600 mg/dygn.
Typisk plasmaclearance uppskattades vara 0,46 l/timme, 0,81 l/timme, 1,03 l/timme och 1,34 l/timme för pediatriska patienter som vägde 10 kg, 20 kg, 30 kg respektive 50 kg. Som jämförelse uppskattades plasmaclearance hos vuxna vara 1,74 l/timme (70 kg kroppsvikt).
En populationsfarmakokinetisk analys med begränsade farmakokinetiska prover från PGTCS-studien visade en likartad exponering hos patienter med PGTCS och hos patienter med partiella anfall.
I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.
En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.
I toxikologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad organvikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.
I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.
Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter lätt passerar placentabarriären. De typer av toxicitet som drabbar juvenila råttor och hundar skiljer sig inte kvalitativt från de typer som observeras hos vuxna djur. Hos juvenila råttor observerades minskad kroppsvikt vid systemiska exponeringsnivåer som var jämförbara med den förväntade kliniska exponeringen. Hos juvenila hundar började övergående och dosrelaterade kliniska CNS-symtom observeras vid systemiska exponeringsnivåer som låg under den förväntade kliniska exponeringen.
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Röd järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Filmdragering 100 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Gul järnoxid (E172)
Filmdragering 150 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Filmdragering 200 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Ej relevant.
3år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Icke perforerat och perforerat blister (PVC/PVDC-Alu): 14 eller 56 filmdragerade tabletter i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Cellulosa, mikrokristallin (E460)
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Hydroxipropylcellulosa, lågsubstituerad
Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri
Krospovidon, typ B
Magnesiumstearat (E470b)
Filmdragering 50 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Röd järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Filmdragering 100 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Gul järnoxid (E172)
Filmdragering 150 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Svart järnoxid (E172)
Filmdragering 200 mg
Poly(vinylalkohol)
Makrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Indigokarmin aluminiumlack (E132)
Ej relevant.
3år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Icke perforerat och perforerat blister (PVC/PVDC-Alu): 14 eller 56 filmdragerade tabletter i en kartong.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.