Cabazitaxel EVER Pharma, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml

Cabazitaxel EVER Pharma i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot kabazitaxel, mot andra taxaner, polysorbat 80 eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Neutrofilantal lägre än 1500/mm³.

• Gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 x ULN).

• Samtidig vaccination med vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Användningen av Cabazitaxel EVER Pharma bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter. Hjälpmedel och utrustning för behandling av allvarliga överkänslighetsreaktioner som hypotension och bronkospasm måste finnas tillgänglig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Premedicinering

Rekommenderad premedicinering ska ges senast 30 minuter före varje administration av Cabazitaxel EVER Pharma med följande intravenösa läkemedel för att minska risken och allvarlighetsgraden av överkänslighet:

• antihistamin (dexklorfeniramin 5 mg eller difenhydramin 25 mg eller liknande),

• kortikosteroid (dexametason 8 mg eller liknande), och

• H2-antagonist (ranitidin eller liknande) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.

Under hela behandlingen ska adekvat hydrering av patienten säkerställas för att förebygga komplikationer som njursvikt.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Cabazitaxel EVER Pharma är 25 mg/m² administrerat som en 1-timmes intravenös infusion var tredje vecka i kombination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.

Dosjustering

Dosjustering bör göras om patienten erfar följande biverkningar (gradering enligt ”Common Terminology Criteria” för biverkningar [CTCAE 4.0]):

Tabell 1 - Rekommenderade dosändringar vid biverkningar hos patienter behandlade med kabazitaxel

Om någon av dessa biverkningar kvarstår hos patient vid dosen 20 mg/m² kan ytterligare dosreduktion till 15 mg/m² eller avslutande av Cabazitaxel EVER Pharma behandling övervägas. Det finns begränsad mängd data avseende patienter som fått lägre dos än 20 mg/m².

Särskilda patientgrupper

Patienter med leverfunktionsnedsättning

Kabazitaxel metaboliseras främst via levern. Dosen av kabazitaxel ska minskas till 20 mg/m² hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN) eller aspartataminotransferas (ASAT) > 1,5 gånger det övre normalvärdet (ULN). Administrering av kabazitaxel ska ges med försiktighet till patienter med lätt nedsatt leverfunktion och övervakas noggrant med avseende på säkerhet.

Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3,0 gånger ULN), är den högsta tolererbara dosen (MTD) 15 mg/m². Om behandling planeras för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska dosen av kabazitaxel inte överskrida 15 mg/m². Det finns dock endast begränsade effektdata för denna dos.

Kabazitaxel ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger högre än ULN), (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Patienter med njurfunktionsnedsättning

Kabazitaxel utsöndras minimalt via njurarna. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med njurfunktionsnedsättning som inte kräver dialys. Patienter med mycket avancerad njursvikt (kreatininclearance (CLCR< 15 ml/min/1,73 m²), ska på grund av deras tillstånd och med den begränsade mängd data som finns tillgänglig behandlas med försiktighet och övervakas noggrant under behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas vid användning av kabazitaxel hos äldre patienter (se också avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Samtidig användning av andra läkemedel

Samtidig användning av andra läkemedel som är potenta inducerare eller potenta hämmare av CYP3A ska undvikas. Om patienten behöver samtidig administrering av en potent CYP3A hämmare bör en minskning med 25 % av kabazitaxeldosen övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet. och 4.5).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Cabazitaxel EVER Pharma för en pediatrisk population.

Säkerhet och effekt av Cabazitaxel EVER Pharma hos barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

För instruktioner om beredning och administrering av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionsbehållare av PVC och infusionsset av polyuretan ska inte användas.

Cabazitaxel EVER Pharma får inte blandas med några andra läkemedel än de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Överkänslighetsreaktioner

Alla patienter ska premedicineras innan initiering av kabazitaxel-infusion (se avsnitt Dosering).

Patienter ska observeras noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan uppträda inom några minuter efter att infusionen med kabazitaxel påbörjats, därför ska hjälpmedel och utrustning för behandling av hypotension och bronkospasm finnas tillgänglig. Allvarliga reaktioner som kan inträffa omfattar generella hudutslag/erytem, hypotension och bronkospasm. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kräver att man omedelbart avbryter behandlingen med kabazitaxel och sätter in lämplig behandling. Patienter som har utvecklat en överkänslighetsreaktion ska avsluta behandlingen med Cabazitaxel EVER Pharma (se avsnitt Kontraindikationer).

Benmärgssuppression

Risk för neutropeni

Patienter som behandlas med kabazitaxel kan erhålla profylaktisk G-CSF-behandling i enlighet med ”American Society of Clinical Oncology” (ASCO) riktlinjer och/eller i enlighet med rådande riktlinjer på behandlande klinik, för att minska risken för, och hantera neutropena komplikationer (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Primärprofylax med G-CSF ska övervägas hos patienter med en hög riskprofil (ålder > 65 år, nedsatt allmäntillstånd, tidigare episoder av febril neutropeni, tidigare strålbehandling, dålig nutritionsstatus eller andra allvarliga sjukdomstillstånd) som ökar risken för komplikationer efter en långvarig neutropeni. Användning av G-CSF har visat sig begränsa förekomsten och svårighetsgraden av neutropeni.

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkningen av kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Veckovis monitorering av komplett blodstatus är väsentlig under cykel 1 och därefter innan varje behandlingscykel så att dosen kan justeras om det behövs.

Dosen ska minskas vid febril neutropeni eller förlängd neutropeni trots korrekt behandling (se avsnitt Dosering).

Patienten kan återgå till behandling endast när neutrofilerna återgått till en nivå av ≥ 1500/mm³ (se avsnitt Kontraindikationer).

Gastrointestinal påverkan

Symtom som magsmärta och ömhet, feber, långvarig förstoppning, diarré med eller utan neutropeni, kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och ska undersökas och behandlas snabbt. Senareläggning av kabazitaxelbehandling eller avslutande av behandlingen kan vara nödvändig.

Risk för illamående, kräkning, diarré och uttorkning

Om patienter får diarré efter administrering av kabazitaxel kan de behandlas med vanliga läkemedel mot diarré. Åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienten. Diarré kan förekomma mer frekvent hos patienter som fått buk- och bäckenbestrålning innan. Uttorkning är mer vanligt hos patienter från 65 år och uppåt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att rehydrera patienterna samt övervaka och korrigera serumelektrolytnivåerna, främst kalium. Framflyttande av behandling eller dosreduktion kan vara nödvändigt vid diarré grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering). Om patienter blir illamående eller kräks kan de behandlas med vanlig antiemetika.

Risk för allvarliga gastrointestinala reaktioner

Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, tarmvred, kolit, med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter som har en förhöjd risk att utveckla gastrointestinala komplikationer: patienter med neutropeni, äldre, samtidig behandling med NSAID, trombocytaggregationshämmande behandling eller antikoagulationsbehandling och patienter med en tidigare anamnes på strålbehandling av bäckenet eller gastrointestinal sjukdom som sår och blödning.

Perifer neuropati

Fall av perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (t ex parestesi, dysestesi) och perifer motorisk neuropati har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel. Patienter som behandlas med kabazitaxel ska rådas att informera sin läkare innan den fortsatta behandlingen om symtom på neuropati såsom smärta, brännande känsla, stickningar, domningar eller svaghet utvecklas. Läkaren ska utvärdera möjlig försämring av neuropatin innan varje behandling. Avvakta med behandlingen tills symtomen förbättrats. Dosen av kabazitaxel bör sänkas från 25 mg/m² till 20 mg/m² vid kvarvarande perifer neuropati grad ≥ 2 (se avsnitt Dosering).

Anemi

Anemi har observerats hos patienter som erhållit kabazitaxel (se avsnitt Biverkningar). Hemoglobin och hematokrit bör kontrolleras innan behandlingen med kabazitaxel samt om patienter uppvisar tecken eller symtom på anemi eller blodförlust. Försiktighet rekommenderas hos patienter med hemoglobin < 10 g/dl och nödvändiga åtgärder bör vidtas om kliniskt behov finns.

Risk för njursvikt

Njurpåverkan har rapporterats i samband med sepsis, allvarlig uttorkning p g a diarré, kräkning och obstruktiv uropati. Njursvikt med fall av fatal utgång har observerats. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att identifiera orsaken och ge patienten intensivvård om det inträffar.

Tillräcklig vätsketillförsel måste säkerställas under hela behandlingen med kabazitaxel. Patienten ska uppmärksammas på att omedelbart rapportera betydande ändringar av mängden daglig urin. Serumkreatinin ska mätas från start, vid varje räkning av blodceller och närhelst patienten rapporterar om en förändring i urinmängden. Behandling med kabazitaxel ska avslutas i händelse av försämring av njurfunktionen till njursvikt ≥ CTCAE 4,0 grad 3.

Andningspåverkan

Interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar)

Om nya eller försämrade lungsymtom utvecklas ska patienten noga övervakas, snabbt undersökas och behandlas på lämpligt sätt. Avbrytande av kabazitaxelbehandlingen rekommenderas tills diagnos fastställts. Tidig användning av understödjande åtgärder kan hjälpa till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta kabazitaxelbehandlingen måste noga övervägas.

Risk för hjärtarrytmier

Hjärtarrytmier har rapporterats, mest vanligt takykardi och förmaksflimmer (se avsnitt Biverkningar).

Äldre

Det är mer sannolikt att äldre människor (≥ 65 år) upplever vissa biverkningar inklusive neutropeni och febril neutropeni (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Behandling med Cabazitaxel EVER Pharma är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN), (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Dosen ska reduceras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger ULN eller ASAT > 1,5 gånger ULN), (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Interaktioner

Samtidig behandling med potenta CYP3A hämmare bör undvikas eftersom de kan öka plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner). Om samtidig administrering med en potent CYP3A-hämmare inte kan undvikas, ska en noggrann övervakning vad gäller toxicitet samt en dosreduktion av kabazitaxel övervägas (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Samtidig behandling med potenta CYP3A-inducerare ska undvikas eftersom det kan minska plasmakoncentrationen av kabazitaxel (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 197,5 mg etanol per ml.

4,5 ml injektionsflaska

Detta läkemedel innehåller 888,8 mg alkohol (etanol) per injektionsflaska. Mängden i 4,5 ml av detta läkemedel motsvarar 22,5 ml öl eller 9,4 ml vin.

5 ml injektionsflaska

Detta läkemedel innehåller 987,5 mg alkohol (etanol) per injektionsflaska. Mängden i 5 ml av detta läkemedel motsvarar 25 ml öl eller 10,4 ml vin.

6 ml injektionsflaska

Detta läkemedel innehåller 1185 mg alkohol (etanol) per injektionsflaska. Mängden i 6 ml av detta läkemedel motsvarar 30 ml öl eller 12,5 ml vin.

In vitro studier har visat att kabazitaxel främst metaboliseras via CYP3A (80-90 %) (se avsnitt Farmakokinetik).

CYP3A hämmare

Upprepad dosering av ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en potent CYP3A hämmare, resulterade i en minskning med 20 % av kabazitaxels clearance motsvarande en ökning med 25 % i AUC. Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin,vorikonazol) undvikas eftersom en ökning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av aprepitant, en måttlig CYP3A hämmare, hade ingen effekt på kabazitaxels clearance.

CYP3A inducerare

Upprepad administering av rifampicin (600 mg en gång dagligen), en potent CYP3A inducerare, resulterade i en ökning av kabazitaxels clearance med 21 % motsvarande en minskning av AUC med 17 %.

Därför ska samtidig användning av potenta CYP3A inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) undvikas eftersom en minskning i plasmakoncentrationen av kabazitaxel kan inträffa (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet) Vidare ska patienterna avstå från att ta Johannesört.

OATP1B1

Kabazitaxel har in vitro visat sig hämma transportproteinet OATP1B1, Organic anion transporting peptide. Det finns en möjlig risk för interaktion med OATP1B1 substrat (t.ex. statiner, valsartan, repaglinid), särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionens avslut. Ett tidsintervall på 12 timmar innan infusion och minst 3 timmar efter avslutad infusion rekommenderas innan administrering av OATP1B1 substrat.

Vaccinationer

Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter immunosupprimerade genom kemoterapi, kan resultera i fatala infektioner. Vaccination med levande försvagade vacciner ska undvikas hos patienter som får kabazitaxel. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan ges men svaret på en sådan vaccinering kan vara försvagat.

Det finns ingen information beträffande användningen av kabazitaxel hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid, för modern, toxiska doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter) och att kabazitaxel passerar placentabarriären (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som med andra cytotoxiska läkemedel kan kabazitaxel orsaka fosterskador hos gravida kvinnor som exponerats.

Kabazitaxel rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Tillgängliga farmakokinetiska data från djurstudier har visat att kabazitaxel och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Kabazitaxel bör inte användas under amning.

Djurstudier har visat att kabazitaxel påverkar reproduktionssystemet hos hanråttor och hundar utan någon funktionell påverkan på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Med tanke på de farmakologiska effekterna av taxaner, deras genotoxiska potential och klasseffekt på fertilitet i djurstudier kan påverkan på manlig fertilitet inte uteslutas hos människa.

På grund av möjlig påverkan på manliga könsceller och på möjlig exponering via sädesvätskan, ska män som behandlas med kabazitaxel använda effektivt preventivmedel under behandlingen och rekommenderas att fortsätta med det ytterligare 6 månader efter sista behandlingen med kabazitaxel. På grund av möjlig exponering via sädesvätska ska män som behandlas med kabazitaxel skydda andra mot kontakt med ejakulatet under behandlingen. Män som behandlas med kabazitaxel bör söka rådgivning om att spara sperma innan behandling.

Kabazitaxel har en måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom det kan orsaka trötthet och yrsel. Patienter ska rådas till att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner av dessa biverkningar under behandlingen.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten vid användning av kabazitaxel tillsammans med prednison eller prednisolon har utvärderats i tre randomiserade, öppna, konrollerade (TROPIC, PROSELICA och CARD) studier med totalt 1092 patienter med metastaserande kastrationsresistent prostatacancer som behandlats med 25 mg/m² kabazitaxel en gång var tredje vecka.Patienterna fick i medeltal 6 till 7 cykler med kabazitaxel.

Incidensen från den poolade analysen av dessa tre studier presenteras nedan och i tabellistan.

De vanligaste biverkningarna vad gäller alla grader var anemi (99,0 %), leukopeni (93,0 %), neutropeni (87,9 %), trombocytopeni (41,1 %), diarré (42,1 %), trötthet (25,0 %) och asteni (15,4 %). De vanligaste grad ≥ 3 biverkningarna förekommande hos minst 5 % av patienterna var neutropeni (73,1 %), leukopeni (59,5 %), anemi (12,0 %), febril neutropeni (8,0 %) och diarré (4,7 %).

Utsättning av läkemedel pga. biverkningar skedde i liknande utsträckning i de tre studierna (18,3 % i TROPIC, 19,5 % i PROSELICA och 19,8 % i CARD) hos patienter som fick kabazitaxel. Den vanligaste biverkningen (> 1,0 %) som ledde till att man slutade med kabazitaxel var hematuri, trötthet och neutropeni.

Lista med biverkningar i tabellformat

Biverkningar är listade i tabell 2 enligt MedDRA-terminologin (organklass och frekvens). Inom varje frekvensgrupp är biverkningar presenterade i fallande ordning efter allvarlighetsgrad. Allvarlighetsgraden hos biverkningarna är graderade enligt CTCAE 4.0 (grad ≥ 3 = G ≥ 3). Frekvenserna baseras på alla grader och är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Rapporterade biverkningar och hematologiska avvikelser med kabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon från poolad analys (n=1092).

^a baserat på laboratorievärden

^* se avsnitt nedan för mer information

Beskrivning av utvalda biverkningar

Neutropeni och associerade kliniska händelser

Användningen av G-CSF har visat sig minska incidensen och allvarlighetsgraden av neutropeni (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Incidensen av grad ≥ 3 neutropeni baserad på laboratoriedata varierade mellan 44,7 % till 76,7 % beroende på användning av G-CSF, där användning av G-CSF-profylax gav den lägsta rapporterade incidensen. På samma sätt varierade incidensen av grad ≥ 3 febril neutropeni från 3,2 % till 8,6 %. Neutropena komplikationer (inklusive febril neutropeni, neutropena infektioner/sepsis och neutropen kolit) vilka i några fall resulterade i dödsfall, rapporterades hos 4,0 % av patienterna när primär G-CSF-profylax användes och hos 12,8 % av de övriga patienterna.

Hjärtpåverkan och arytmier

I den poolade analysen rapporterade 5,5 % av patienterna hjärt-kärlhändelser av vilka 1,1 % hade grad ≥ 3 hjärtarytmier. Incidensen för takykardi vid kabazitaxelbehandling var 1,0 %, färre än 0,1 % av dessa händelser var grad ≥ 3. Incidensen för förmaksflimmer var 1,3 %. Hjärtsvikt rapporterades för 2 patienter (0,2 %), ett av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Fatalt kammarflimmer rapporterades hos 1 patient (0,3 %), och hjärtstillestånd hos 3 patienter (0,5 %). Ingen av dessa händelser ansågs vara relaterad till kabazitaxel enligt prövaren.

Hematuri

Hematuri (alla grader) observerades hos 18,8 % vid dosen 25 mg/m² i den poolade analysen (se avsnitt Farmakodynamik). Dokumenterade förväxlingsfaktorer (confounding causes) såsom sjukdomsprogression, instrumentering, infektion eller behandling med antikoagulantia/NSAID/acetylsalicylsyra identifierades i nästan hälften av fallen.

Andra laboratorieavvikelser

I den poolade analysen var incidensen av grad ≥ 3 anemi samt ökade nivåer ASAT, ALAT och bilirubin baserat på laboratorieavvikelser 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.

Gastrointestinal påverkan

Kolit (inklusive enterokolit och neutropen enterokolit) och gastrit har observerats. Gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation och tarmvred (intestinal obstruktion) har också rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andningspåverkan

Fall av interstitiell pneumoni/pneumonit och interstitiell lungsjukdom, ibland fatal, har rapporterats med okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Påverkan på njurar och urinvägar

Strålningsinducerad cystit (”radiation recall fenomen”) inklusive hemorragisk cystit, rapporterades som mindre vanliga biverkningar.

Pediatrisk population

Se avsnitt Dosering.

Övriga speciella patientgrupper

Äldre

Av de 1092 patienter som behandlades med kabazitaxel 25 mg/m² i prostatacancerstudierna var 755 patienter 65 år eller äldre inklusive 238 patienter som var äldre än 75 år. Följande icke-hematologiska biverkningar rapporterades med en frekvens ≥ 5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (33,5 % jämfört med 23,7 %), asteni (23,7 % jämfört med 14,2 %), förstoppning (20,4 % jämfört med 14,2 %) och dyspné (10,3 % jämfört med 5,6 %). Neutropeni (90,9 % jämfört med 81,2 %) och trombocytopeni (48,8 % jämfört med 36,1 %) var också 5 % högre hos patienter 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Grad ≥ 3 neutropeni och febril neutropeni rapporterades med de största skillnaderna mellan båda åldersgrupperna (14 % respektive 4 % högre frekvens hos patienter ≥ 65 år jämfört med patienter < 65 år) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Det finns ingen känd antidot till kabazitaxel. Förväntade komplikationer vid överdos torde vara försämring av biverkningarna som benmärgssuppression och gastrointestinal påverkan.

I fall av överdos ska patienten behandlas på en specialiserad enhet och övervakas noggrant. Patienterna bör erhålla terapeutiskt G-CSF så snart som möjligt efter att överdoseringen upptäckts. Övriga adekvata symtomatiska åtgärder bör initieras.

Verkningsmekanism

Kabazitaxel är ett antineoplastiskt ämne som verkar genom att lösa upp det mikrotubulära nätverket i cellerna. Kabazitaxel binder sig till tubulin och gynnar hopsättande av tubulin i mikorotubuli medan det samtidigt hämmar dess demontering. Detta leder till stabilisering av mikrotubuli vilket resulterar i en hämning av cellfunktioner i mitos- och interfas.

Farmakodynamisk effekt

Kabazitaxel har demonstrerat ett brett spektrum av antitumorala effekter mot avancerade humana tumörer transplanterade till möss. Kabazitaxel är aktivt hos docetaxelkänsliga tumörer. Dessutom har kabazitaxel visat aktivitet i tumörmodeller som är okänsliga för kemoterapi, inklusive docetaxel.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av kabazitaxel i kombination med prednison eller prednisolon har utvärderats i en randomiserad öppen, internationell multicenter fas III-studie (EFC6193) hos patienter med kastrationsresistent metastatisk prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxel.

Total överlevnad (overall survival, OS), var den primära endpointen för effekt i studien.

Sekundära endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) [definierad som tid från randomisering till tumörprogression, progression av Prostata Specifikt Antigen (PSA) och tilltagande smärta eller död oavsett anledning, beroende på vad som inträffar först], tumörsvarsfrekvens (tumour response rate) baserat på ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumours” (RECIST), PSA-progression (definierad som ≥ 25 % ökning eller > 50 % av vardera PSA non-responders eller responders), PSA-svar (minskning av PSA-nivåer i serum med åtminstone 50 %), smärtprogression [utredd genom användandet av PPI-skalan (Present Pain Intensity), från McGill-Melzack frågeformulär och Analgesic Score (AS)] och smärtsvar (definierat som en 2 poängs större reduktion från median baslinjen i PPI-skalan med ingen samtidig ökning i AS eller reduktion på ≥ 50 % av användning av analgetika från baselinemedelvärde men ingen samtidig ökning av smärtan).

Totalt 755 patienter randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² intravenöst var tredje vecka i maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=378) eller att erhålla mitoxantron 12 mg/m² intravenöst var tredje vecka under maximalt 10 cykler tillsammans med peroralt prednison eller prednisolon 10 mg dagligen (n=377).

Denna studie inkluderade patienter över 18 år med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer antingen mätbar via RECIST-kriterierna eller icke mätbar sjukdom med ökande PSA nivåer eller framträdande av nya lesioner och med utförandestatus 0 till 2 enligt ”Eastern Cooperative Oncology Group” (ECOG) Patienterna skulle ha neutrofiler > 1500/mm³, blodplättar > 100 000/mm³, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, totalbilirubin < 1 x ULN samt ASAT och ALAT < 1,5 x ULN.

Patienter med en anamnes på hjärtsvikt eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller patienter med okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris och/eller hypertension, var inte inkluderade i studien.

Demografi, inklusive ålder, ras och ECOG utförandestatus (0 till 2) var balanserad mellan behandlingsarmarna. I kabazitaxel-gruppen var medelvärdet för ålder 68 år (46-92) och rasfördelningen var 83,9 % kaukasier, 6,9 % asiater/orientaler, 5,3 % svarta och 4 % övriga.

Medianantalet cykler var 6 i kabazitaxel-gruppen och 4 i mitoxantron-gruppen. Antalet patienter som fullföljde studiebehandlingen (10 cykler) var 29,4 % i kabazitaxel-gruppen jämfört med 13,5 % i jämförelsegruppen.

Total överlevnad var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med mitoxantron (15,1 månader jämfört med 12,7) med en 30%-ig reduktion i risk för död jämfört med mitoxantron (se tabell 3 och bild 1).

En subgrupp med 59 patienter fick en kumulativ dos av docetaxel på < 225 mg/m² innan (29 patienter i kabazitaxel-armen, 30 patienter i mitoxantron-armen). Det sågs ingen signifikant skillnad i total överlevnad i denna grupp av patienter (HR (95 % CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabell 3. Effekt av kabazitaxel i studie EFC6193 vid behandling av patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer

¹HR uppskattat genom användandet av Cox modell; ett hazard ratio på mindre än 1 ger fördel till kabazitaxel

Bild 1: Kaplan Meier kurvor över total överlevnad (EFC6193)

Det fanns en förbättring i PFS i kabazitaxel-armen jämfört med mitoxantron-armen, 2,8 (2,4-3,0) månader jämfört med 1,4 (1,4-1,7), HR (95 % CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

Det fanns en signifikant högre tumörsvarsfrekvens; 14,4 % (95 % CI: 9,6-19,3) hos patienter i kabazitaxel-armen jämfört med 4,4 % (95 % CI:1,6-7,2) för patienterna i mitoxantron-armen, p=0,0005.

Sekundära endpoints med avseende på PSA var positiva i kabazitaxel-armen. Det fanns en mediantid till progression för PSA på 6,4 månader (95 % CI:5,1-7,3) för patienter i kabazitaxel-armen jämfört med 3,1 månader (95 %CI:2,2-4,4) i mitoxantron-armen, HR 0,75 månader (95 %CI: 0,63-0,90), p=0,0010. PSA-svar sågs hos 39,2 % av patienterna i kabazitaxel-armen (95 % CI: 33,9-44,5) jämfört med 17,8 % av patienterna som fick mitoxantron (95 % CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Det fanns ingen statistisk skillnad mellan behandlingsarmarna vad gäller smärtprogression och smärtsvar.

I en likvärdig (non-inferiority) multicenter, multinationell, randomiserad öppen fas III studie (EFC11785), behandlades 1200 patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxelinnehållande behandling. De randomiserades till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² (n=602) eller 20 mg/m² (n=598) . Total överlevnad (OS) var den primära effekt endpointen.

Studien uppnådde sitt primära mål att visa på likvärdighet (non-inferiority) med kabazitaxel 20 mg/m² i jämförelse med 25 mg/m² (se tabell 4). En statistiskt signifikant högre procentandel (p < 0,001) av patienterna visade ett PSA-svar i gruppen med 25 mg/m² (42,9 %) jämfört med gruppen 20 mg/m² (29,5 %). En statistisk signifikant högre risk för PSA progression hos patienter med dosen 20 mg/m² jämfört med 25 mg/m² observerades^.(HR 1,195; 95 % CI: 1,025-1,393). Det var ingen statistisk skillnad avseende de andra sekundära endpoints (progressionsfri överlevnad (PFS), tumör och smärtrespons, tumör och smärt progression och fyra underkategorier av FACT-P).

Tabell 4 - Total överlevnad i studie EFC11785, kabazitaxel 25 mg/m² armen jämfört med kabazitaxel 20 mg/m² armen (Intent-to–treat analys) – Effekt är primärt effektmått

CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednison/Prednisolon

CI=konfidensintervall, LCI=nedre gräns i konfidensintervallet, UCI= övre gräns i konfidensintervallet

^a Hazard ratio uppskattat genom användandet av ”Cox Proportional Hazards regression modell”. Ett hazard ratio < 1 indikerar en lägre risk med kabazitaxel 20 mg/m² jämfört med 25 mg/m².

Säkerhetsprofilen för kabazitaxel med dosen 25 mg/m² observerades i studie EFC11785 var kvalitativt och kvantitativt liknande den som sågs i studie EFC6193. Studie EFC11785 visade en bättre säkerhetsprofil för kabazitaxel med dosen 20 mg/m².

Tabell 5 – Summering av säkerhetsdata för kabazitaxel 25 mg/m² armen jämfört med kabazitaxel 20 mg/m² armen i studie EFC11785

CBZ20= kabazitaxel 20 mg/m², CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m², PRED=Prednison/Prednisolon

^aAlla grader biverkningar med en incidens högre än 10 %

^bGrad ≥ 3 biverkningar med en incidens högre än 5 %

^cBaserat på laboratorievärden

I en prospektiv, multinationell, randomiserad, aktivt kontrollerad och öppen fas IV-studie (LPS14201/CARD-studie) randomiserades 255 patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), som tidigare behandlats i valfri ordning med en docetaxelbehandling och med ett AR-riktat läkemedel (abirateron eller enzalutamid, med sjukdomsprogression inom 12 månader efter behandlingsstart) till att få antingen kabazitaxel 25 mg/m² var tredje vecka plus prednison/prednisolon 10 mg dagligen (n = 129) eller AR-riktade läkemedel (abirateron 1000 mg en gång dagligen plus prednison/prednisolon 5 mg två gånger dagligen eller enzalutamid 160 mg en gång dagligen) (n = 126). Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPFS) som definierats av Prostatacancer Working Group-2 (PCWG2) var den primära slutpunkten. Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad, progressionsfri överlevnad, PSA-respons och tumörrespons.

Demografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Vid baslinjen var den totala medianåldern 70 år, 95 % av patienterna hade en ECOG PS på 0 till 1 och medianvärdet av Gleasonsumman var 8. Av patienterna behandlades 61 % tidigare med ett AR-riktat medel efter att tidigare behandlats med docetaxel.

Studien nådde sin primära slutpunkt: rPFS var signifikant längre med kabazitaxel jämfört med AR- riktat läkemedel (8,0 månader respektive 3,7 månader), med en 46 % reduktion av risken för radiografisk progression jämfört med AR-riktat läkemedel (se tabell 6 och figur 2).

Tabell 6 – Effekt av kabazitaxel i CARD-studien vid behandling av patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (’intent-to-treat’ analys) - Radiologiskt verifierad progressionsfri överlevnad (rPES).

¹stratifierat log-rank-test, signifikanströskel = 0,05

Bild 2 - Primär slutpunkt: Kaplan-Meier-diagram över radiologiskt verifierad PFS (ITT-population)

Skalstrecken indikerar censurerade data.

Planerade undergruppsanalyser för rPFS baserat på stratifieringsfaktorer vid randomisering gav ett riskförhållande på 0,61 (95 % KI: 0,39 till 0,96) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel före docetaxel och ett riskförhållande på 0,48 (95 % KI: 0,32 till 0,70) hos patienter som fick ett tidigare AR-riktat läkemedel efter docetaxel.

Kabazitaxel var statistiskt överlägsen de AR-riktade komparatorerna för var och en av de alfa-skyddade viktiga sekundära slutpunkterna inklusive total överlevnad (13,6 månader för kabazitaxel-armen jämfört med 11,0 månader för AR-riktade läkemedelsarmen, HR 0,64, 95 % KI: 0,46 till 0,89; p= 0,008), progressionsfri överlevnad (4,4 månader för kabazitaxel-armen kontra 2,7 månader för AR-

riktade läkemedelsarmen, HR 0,52; 95 % KI: 0,40 till 0,68), bekräftat PSA-svar (36,3 % för kabazitaxel-armen kontra 14,3 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,0003) och bästa tumörsvar(36,5 % för kabazitaxel-armen kontra 11,5 % för AR-riktade läkemedelsarmen, p = 0,004).

Säkerhetsprofilen för kabazitaxel 25 mg/m² observerad i CARD-studien var likvärdig med den som observerades i TROPIC- och PROSELICA-studierna (se avsnitt Biverkningar). Förekomsten av grad ≥ 3 biverkningar var 53,2 % i kabazitaxel-armen jämfört med 46,0 % i den AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av grad ≥ 3 allvarliga biverkningar var 31,7 % i kabazitaxel-armen jämfört med 37,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som permanent avbröt studiebehandlingen pågrund av biverkningar var 19,8 % i kabazitaxel-armen jämfört med 8,1 % i AR-riktade läkemedelsarmen. Förekomsten av patienter som hade en biverkning som ledde till dödlig utgång var 5,6 % i kabazitaxel-armen jämfört med 10,5 % i den AR-riktade läkemedelsarmen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för kabazitaxel för alla grupper av den pediatriska populationen för indikationen prostatacancer (se avsnitt Dosering för information angående pediatrisk användning).

Kabazitaxel utvärderades i en öppen multicenter fas 1/2 studie med totalt 39 pediatriska patienter (i åldrarna 4 till 18 år i fas 1 delen och mellan 3 till 16 år i fas 2 delen av studien). I fas 2 visade inte kabazitaxel någon effekt som monoterapi i dosen 30 mg/m² hos den pediatriska populationen med återkommande eller refraktärt diffusa infiltrerade pontinegliom” (DIPG) och höggradigt gliom (HGG).

En populationskinetisk analys utfördes hos 170 patienter inkluderande patienter med avancerade solida tumörer (n=69), metastatisk bröstcancer (n=34) och metastatisk prostatacancer (n=67). Dessa patienter erhöll kabazitaxel i doser mellan 10 och 30 mg/m² veckovis eller var tredje vecka.

Absorption

Efter 1 timmes intravenös infusion med 25 mg/m² kabazitaxel hos patienter med metastatisk prostatacancer (n=67), var C_max 226 ng/ml (variationskoefficient (CV): 107 %) och nåddes i slutet av 1-timmes infusionen (T_max). Medelvärdet för AUC var 991 ng.h/ml (CV: 34 %).

Ingen större avvikelse i dosproportionaliteten observerades från 10 till 30 mg/m² hos patienter med avancerade solida tumörer (n=126).

Distribution

Distributionsvolymen (V_ss) var 4870 l (2640 l/m² för en patient med en median kroppsyta på 1,84 m²) vid steady state.

In vitro är bindningen av kabazitaxel till humana serumproteiner 89-92 % och var inte mättnadsbar upp till 50 000 ng/ml, vilket täcker den maximala koncentrationen man sett i kliniska studier. Kabazitaxel binds främst till humant serumalbumin (82 %) och lipoproteiner (87,9 % för HDL, 69,8 % för LDL och 55,8 % för VLDL). Blod-till-plasma koncentrationsförhållandet i humant blod in vitro sträckte sig från 0,90 till 0,99 vilket indikerar att kabazitaxel var likvärdigt distribuerat mellan blod och plasma.

Biotransformation

Kabazitaxel metaboliseras framför allt i levern (> 95 %), främst via CYP3A isoenzymer (80 %-90 %). Kabazitaxel är det ämne som främst cirkulerar i humanplasma. Sju metaboliter har detekterats i plasma (varav 3 aktiva metabiliter som härrör från O-demetylering), varav den främsta svarar för 5 % av exponeringen. Omkring 20 metaboliter av kabazitaxel utsöndras genom urin och avföring.

Grundat på in vitro studier är den potentiella risken för inhibering genom kabazitaxel, vid kliniskt relevanta koncentrationer, möjlig hos läkemedel som främst är substrat för CYP3A.

En klinisk studie har dock visat att kabazitaxel (25 mg/m² administrerat som en 1-timmes infusion) inte påverkade plasmanivåerna av midazolam, ett testsubstrat för CYP3A. Vid terapeutiska doser förväntas inte att samtidig administrering med CYP3A-substrat och kabazitaxel har någon klinisk påverkan.

Det föreligger ingen potentiell risk för inhibering av läkemedel som är substrat för andra CYP enzymer (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 och 2D6) och ingen möjlig risk för att kabazitaxel inducerar läkemedel som är substrat av CYP1A, CYP2C9 och CYP3A. Kabazitaxel hindrade inte den huvudsakliga biotransformationsvägen av warfarin till 7-hydroxiwarfarin in vitro, vilken medieras via CYP2C9. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan kabazitaxel och warfarin förväntas in vivo.

In vitro hämmade kabazitaxel inte Multidrog-Resistenta Proteiner (MRP): MRP1 och MRP2 eller Organiska Katjon transportörer (OCT1). Kabazitaxel hämmade transporten av P-glykoproteiner (PgP) (digoxin, vinblastin), Bröstcancer-Resistenta- Proteiner (BCRP) (metotrexate) och Organiska Anjon Transport Polypeptider (OATP1B3) (CCK8) vid koncentrationer på minst 15 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Den inhiberade transporten av OATP1B1 (östradiol-17β-glukuronid) vid koncentrationer endast 5 gånger mer än vad man sett i kliniska försök. Risken för interaktion med substrat med MRP, OCT1, PgP, BCRP och OATP1B3 är därför osannolik in vivo med dosen 25 mg/m². Risken för interaktion med OATP1B1 transportörer är möjlig, särskilt under infusionstiden (1 timme) och upp till 20 minuter efter infusionen (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Efter 1 timmes intravenös infusion med ¹⁴C-märkt kabazitaxel vid dosen 25 mg/m² hos patienter var ungefär 80 % av den administrerade dosen eliminerad inom 2 veckor. Kabazitaxel utsöndras främst i avföringen som flertalet metaboliter (76 % av dosen); medan renal utsöndring av kabazitaxel och metaboliter står för mindre än 4 % av dosen (2,3 % som oförändrad medicinsk produkt i urinen).

Kabazitaxel har hög plasmaclearance på 48,5 l/h (26,4 l/h/m² hos en patient med en median kroppsyta på 1,84 m²) och en lång terminal halveringstid på 95 timmar.

Speciella patientgrupper

Äldre patienter

I populationsfarmakokinetiska analyser hos 70 patienter 65 år eller äldre (57 st från 65 till 75 och 13 patienter över 75) observerades ingen ålderseffekt på kabazitaxels farmakokinetik.

Barn

Säkerhet och effekt av Cabazitaxel EVER Pharma har inte utvärderats hos barn och ungdomar under 18 års ålder.

Leverfunktionsnedsättning

Kabazitaxel elimineras främst genom levermetabolism.

I en studie på 43 cancerpatienter med nedsatt leverfunktion sågs ingen påverkan av lätt (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 gånger det övre normalvärdet ULN eller ASAT > 1,5 gånger ULN) eller måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3,0 gånger det övre normalvärdet ULN) nedsatt leverfunktion vad gäller kabazitaxels farmakokinetik. Den högsta tolererade dosen (MTD) var 20 respektive 15 mg/m².

Hos 3 patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 ULN), observerades en minskning av clearance på 39 % jämfört med patienter med en lätt nedsatt leverfunktion, vilket tyder på en påverkan på kabazitaxels farmakokinetik på grund av nedsatt leverfunktion. Den högsta tolererade dosen (MTD) hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte fastställts.

Kabazitaxeldosen ska, grundat på säkerhetsdata och tolererbarhet, reduceras hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion, (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Cabazitaxel EVER Pharma är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Njurfunktionsnedsättning

Kabazitaxel elimineras minimalt via njurarna (2,3 % av dosen). En populations-farmakokinetisk analys hos 170 patienter, som inkluderade 14 patienter med måttlig renal funktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30 till 50 ml/min) och 59 patienter med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 50 till 80 ml/min) visade att mild till måttlig njurfunktionsnedsättning inte hade någon betydelsefull påverkan på kabazitaxels farmakokinetik. Detta bekräftades av en dedikerad jämförande farmakokinetisk studie på patienter med solid cancer med normal njurfunktion (8 patienter), måttlig (8 patienter) och allvarlig njurfunktionsnedsättning (9 patienter) som fått flera cykler med kabazitaxel som enskild intravenös infusion upp till 25 mg/m²

Biverkningar som inte noterats i kliniska studier men sågs hos hundar efter singeldoser, administrering av dos var 5:e dag samt veckovis administrering på lägre nivåer än vid klinisk användning och med möjlig relevans till klinisk användning var arteriolär/periarteriolär nekros i levern, gallvägshyperplasi och/eller hepatocellulär nekros (se avsnitt Dosering).

Biverkningar som inte noterats i kliniska studier men sågs hos råttor under toxcitetsstudier vid exponering med upprepade doser vid högre nivåer än den kliniska exponeringen och med möjlig relevans till klinisk användning var ögonpåverkan karaktäriserad av subkapsulär linsfiber- svullnad/degeneration. Dessa effekter var partiellt reversibla efter 8 veckor.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med kabazitaxel.

Kabazitaxel inducerar inte mutationer i Ames test (bacterial reverese mutation). I ett in vitro test i humana lymfocyter (ingen inducering av strukturella kromosomala aberrationer men ökat antal polyploida celler) sågs ingen klastogen aktivitet och kabazitaxel inducerade en ökning av mikronuklein i ett in vivo test hos råttor. Dessa genotoxiska fynd grundar sig på den farmakologiska aktiviteten av ämnet (inhibering av tubulindepolymerisation) och har observerats hos läkemedel som uppvisar samma farmakologiska aktivitet.

Kabazitaxel påverkade inte parningsförmågan eller fertiliteten hos behandlade hanråttor. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades degenerering av sädesblåsor och atrofi av tubuli seminiferi i testiklarna hos råttor och hos hundar observerades testikulär degeneration (minimal epitelial cellnekros i bitestikeln). Exponeringen hos djur var lika eller lägre än hos människa som fick kliniskt signifikanta doser av kabazitaxel.

Kabazitaxel inducerade embryofetal toxicitet hos honråttor som behandlats intravenöst en gång dagligen från graviditetsdag 6 till 17. Detta var förenat med maternell toxicitet och bestod av fosterdöd, och minskad fostervikt förknippad med en fördröjning av skelettossifikationen. Exponeringen hos djur var lägre än den som ses hos människa vid kliniskt relevanta doser av kabazitaxel. Kabazitaxel passerade placentabarriären hos råtta.

Hos råttor utsöndras upp till 1,5 % av den administrerade dosen kabazitaxel med dess metaboliter över 24 timmar, via modersmjölk.

Miljöriskbedömning

Resultat av riskbedömningsstudier med avseende på miljön indikerar att kabazitaxel inte orsakar någon signifikant risk på vattenmiljön (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering angående avfall av oanvänd produkt).

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av infusionslösningen.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter första öppnandet

Flerdos injektionsflaskor: Lösningens kemiska, fysikaliska och mikrobiologiska stabilitet efter första öppnandet har visats i 28 dagar vid temperaturer under 25 °C. Cabazitaxel EVER Pharma är lämpligt för flerdosanvändning.

Efter spädning i infusionspåsen/-flaskan

Infusionslösningens kemiska och fysikaliska stabilitet har visats i 48 timmar vid temperaturer under 25 °C och 14 dagar i kylskåp.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållanden och förvaringstid användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar under 25 °C såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska former.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Cabazitaxel EVER Pharma ska endast beredas och administreras av personal tränad på att hantera cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera läkemedlet. Som för alla antineoplastiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av Cabazitaxel EVER Pharma lösningar. Man ska tänka på användningen av säkerhetsutrustning, skyddsåtgärder för personal (t.ex. handskar) och beredningsanvisningar. Om Cabazitaxel EVER Pharma under något steg av hanteringen skulle komma i kontakt med huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Om det kommer i kontakt med slemhinnor, skölj omedelbart och noggrant med vatten.

Läs HELA detta avsnitt noga. Cabazitaxel EVER Pharma behöver EN spädning innan administrering. Följ beredningsanvisningarna bifogade nedan.

Följande spädningsprocess måste utföras aseptiskt för att bereda infusionslösningen.

Mer än en injektionsflaska innehållande koncentrat till infusionsvätska, lösning kan behövas för att ge den förskrivna dosen.

Spädning för infusion

Steg 1: Dra aseptiskt upp den mängd koncentrat till infusionsvätska, lösning (10 mg/ml kabazitaxel) som behövs med en graderad spruta med en nål fastsatt. Som ett exempel, en dos på 45 mg Cabazitaxel EVER Pharma kräver 4,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller en överfyllnad. Denna överfyllnad försäkrar att man från injektionsflaskan kan erhålla 4,5 ml, 5 ml eller 6 ml lösning som innehåller 10 mg/ml kabazitaxel.

Steg 2: Injicera lösningen i en steril PVC-fri behållare med antingen 5 % glukoslösning eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Koncentrationen av infusionslösningen ska vara mellan 0,10 mg/ml och 0,26 mg/ml

Steg 3: Tag bort sprutan och blanda innehållet i infusionspåsen eller flaskan manuellt genom en vaggande rörelse.

Steg 4: Som med alla parenterala produkter ska den färdiga infusionslösningen inspekteras visuellt innan användning. Eftersom infusionslösningen är övermättad kan den kristalliseras över tiden. I dessa fall ska lösningen inte användas och ska kasseras.

Använd inte infusionsbehållare av PVC eller infusionsset med polyuretan för beredning och administration av Cabazitaxel EVER Pharma.

Cabazitaxel EVER Pharma får inte blandas med några andra läkemedel än de nämnda.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Koncentratet är en klar, gulaktig, oljig lösning.