DIFICLIR, Granulat till oral suspension 40 mg/ml

4.1Terapeutiska indikationer

DIFICLIR granulat till oral suspension är indicerat för behandling av Clostridioides difficile-infektion (CDI) även känd som C. difficile-associerad diarré (CDAD) hos vuxna och barn i åldrarna nyfödda till < 18 år (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer rörande användning av antibakteriella medel. 

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Standarddosering

Den rekommenderade dosen är 200 mg (5 ml) 2 gånger dagligen (var 12:e timme) i 10 dagar (se avsnitt 5.1).

Förlängd pulsdosering

Fidaxomicin 40 mg/ml granulat till oral suspension (5 ml) administreras två gånger dagligen under dag 1-5 (inget intag av suspension dag 6), sedan en gång dagligen varannan dag under dagarna 7-25 (se avsnitt 5.1).

Om en dos har glömts, ska den missade dosen tas så snart som möjligt eller, om det nästan är dags för nästa dos, ska suspensionen hoppas över helt.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering anses inte nödvändig. På grund av begränsade kliniska data för denna patientgrupp, bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering anses inte nödvändig. På grund av begränsade kliniska data för denna patientgrupp, bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

För lämplig dosering till den pediatriska populationen kan granulat till oral suspension eller filmdragerade tabletter användas.

Den rekommenderade dosen för barn som väger minst 12,5 kg är 200 mg (5 ml oral suspension) 2 gånger dagligen (var 12:e timme) i 10 dagar.

Den rekommenderade dosen av oral suspension för barn, beräknat på kroppsvikt, att administreras 2 gånger dagligen (var 12:e timme) i 10 dagar, presenteras i tabellen nedan.

Administreringssätt

DIFICLIR är avsedd för oral användning (svälja det eller via en enteral näringssond med hjälp av en spruta om nödvändigt).

Granulatet för oral suspension kan tas med eller utan mat.

För anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering och före administrering via en enteral näringssond, se avsnitt 6.6.

Användarinstruktioner för oral suspension:

Flaskan ska tas ut från kylskåpet 15 minuter före administrering och skakas försiktigt ungefär 10 gånger. Efter rekonstituering ska den orala suspensionen endast administreras med hjälp av en oral spruta och adapter som tillhandahålls av sjukvårdspersonalen. Flaskan ska förvaras i kylskåp efter varje användning.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner inklusive svår angioödem, har rapporterats (se avsnitt 4.8). Om allvarlig allergisk reaktion uppstår under behandling med fidaxomicin, ska behandling med läkemedlet avbrytas och lämpliga åtgärder vidtagas.

Några av patienterna med överkänslighetsreaktioner har rapporterat en historik med allergi mot makrolider. Fidaxomicin ska användas med försiktighet hos patienter med känd allergi mot makrolider.

Nedsatt njur- och leverfunktion

På grund av begränsade kliniska data bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Pseudomembranös kolit, fulminant eller livshotande CDI

På grund av begränsade kliniska data bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med pseudomembranös kolit, fulminant eller livshotande CDI.

Samtidig administrering av potenta P-glykoproteinhämmare

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av P-gp hämmare på fidaxomicin

Fidaxomicin är ett P-gp substrat. Samtidig administrering av engångsdoser av P‑gp-hämmaren ciklosporin A och fidaxomicin till friska frivilliga gav en 4- respektive 2-faldig ökning av C_max respektive AUC för fidaxomicin och en 9,5- respektive 4-faldig ökning av C_max respektive AUC för den aktiva huvudmetaboliten OP‑1118. Eftersom den kliniska relevansen av denna exponeringsökning är oklar, rekommenderas inte samtidig administrering av potenta P‑gp-hämmare, såsom ciklosporin, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, verapamil, dronedaron och amiodaron (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Effekt av fidaxomicin på P-gp substrat

Fidaxomicin kan vara en mild till måttlig hämmare av intestinalt P-gp.

Fidaxomicin (200 mg två gånger dagligen) hade en liten men ingen klinisk relevant effekt på digoxinexponering. Däremot kan en större effekt på P‑gp-substrat som har en lägre biotillgänglighet och är mer känsliga för hämning av intestinalt P‑gp, såsom dabigatranetexilat, inte uteslutas.

Effekt av fidaxomicin på andra transportörer

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användning av fidaxomicin hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av fidaxomicin under graviditet.

Amning

Det är okänt om fidaxomicin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Även om inga effekter på ammade nyfödda /spädbarn förväntas, eftersom fidaxomicins systemiska exponering är låg, kan risker för barnen inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att antingen avbryta amningen eller avbryta/avstå från fidaxomicin-behandlingen, med hänsyn tagen till nyttan av amningen för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Fidaxomicin hade inga effekter på fertilitet, när detta utvärderades i råttstudier (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

DIFICLIR har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är kräkning (1,2 %), illamående (2,7 %) och förstoppning (1,2 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 2 visar biverkningar i samband med administrering av fidaxomicin 2 gånger dagligen för behandling av C. difficile-infektion, rapporterade hos minst två patienter, presenterat enligt klassificering av organsystem.

Biverkningsfrekvenserna definieras på följande sätt: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Akuta överkänslighetsreaktioner såsom angioödem och dyspné, har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.9Överdosering

Inga biverkningar för akut överdosering har rapporterats under kliniska studier eller efter marknadsintroduktion. Dock kan potentiella biverkningar inte uteslutas och allmänna stödåtgärder rekommenderas.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Verkningsmekanism

Fidaxomicin är ett antibiotikum som tillhör klassen makrocykliska antibakteriella medel.

Fidaxomicin är en baktericid substans som hämmar RNA-syntesen genom bakteriellt RNA-polymeras. Det interfererar med RNA-polymeras på ett annat bindningsställe än rifamycins. Hämning av RNA-polymeras hos Clostridium sker vid en 20-faldigt lägre koncentration än för E. coli (1 µM jämfört med 20 µM), vilket delvis förklarar den betydande specificitet som fidaxomicins aktivitet har.

Fidaxomicin har visats hämma C. difficiles sporulering in vitro.

Farmakokinetiskt/Farmakodynamiskt (PK/PD) förhållande

Fidaxomicin är ett lokalt verkande läkemedel. I och med att fidaxomicin verkar lokalt i tarmen, kan systemiska farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden inte fastställas. In vitro-data visar dock att fidaxomicin har tidsberoende baktericid aktivitet och tyder på att tid över MIC skulle vara den parameter som bäst predicerar klinisk effekt.

Brytpunkter

Fidaxomicin är ett lokalt verkande läkemedel, som inte kan användas för att behandla systemiska infektioner. Det är därför inte relevant att fastställa kliniska brytpunkter. Den epidemiologiska brytpunkten för fidaxomicin och C. difficile, som skiljer vildtypspopulationen från isolat med förvärvade resistensegenskaper, är ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobiellt spektrum

Fidaxomicin är ett antimikrobiellt läkemedel med smalt spektrum, som har baktericid aktivitet mot C. difficile. Fidaxomicin har ett MIC₉₀ på 0,25 mg/l med avseende på C. difficile och dess huvudmetabolit, OP–1118, har ett MIC₉₀ på 8 mg/l. Gramnegativa organismer är väsentligen inte känsliga för fidaxomicin.

Effekt på tarmfloran

Studier har visat att fidaxomicinbehandling inte påverkade koncentrationerna av Bacteroides eller andra viktiga komponenter i den mikrobiologiska floran i faeces hos CDI-patienter.

Resistensmekanism

Det finns inga kända mobila genetiska element för överföring av fidaxomicinresistens. Någon korsresistens mot andra antibiotikaklasser, inklusive β-laktamer, makrolider, metronidazol, kinoloner, rifampicin och vankomycin, har inte heller upptäckts. Specifika mutationer av RNA-polymeras har associerats med minskad känslighet för fidaxomicin.

Klinisk effekt hos vuxna

Effekten av fidaxomicin utvärderades i två pivotala, randomiserade, dubbelblindade fas 3 studier (studie 003 och 004). Fidaxomicin jämfördes med oralt administrerat vankomycin. Det primära effektmåttet var klinisk bot utvärderat efter 12 dagar.

Non-inferiority av fidaxomicin som jämfördes med vankomycin visades i båda studierna (se tabell 3).

Tabell 3:     Kombinerade resultat av studie 003 och 004

*för behandlingsskillnad

Frekvensen av återfall under 30 dagar efter behandling bedömdes som sekundärt effektmått. Återfallsfrekvensen (inklusive recidiv) var signifikant lägre med fidaxomicin (14,1 % gentemot 26,0 % med ett 95 % KI på [-16,8 %, -6,8 %]). Dessa studier hade dock inte en prospektiv design för att kunna bevisa prevention av ny infektion med en ny stam.

Beskrivning av patientpopulationer under de pivotala kliniska prövningar hos vuxna

I de två pivotala kliniska studierna på patienter med CDI, var 47,9 % (479/999) av patienterna (per protokoll population) ≥ 65 år och 27,5 % (275/999) av patienterna behandlades samtidigt med antibiotika under studieperioden. Tjugofyra procent av patienterna uppfyllde minst ett av följande tre kriterier vid baseline för allvarlighetsgrad: kroppstemperatur > 38,5 °C, lekocytantal > 15 000 eller kreatininvärde ≥ 1,5 mg/dl. Patienter med fulminant kolit och patienter med multipla episoder (definierat som mer än en tidigare episod under de senaste 3 månaderna) av CDI, uteslöts ur studierna.

Studier med förlängd puls-fidaxomicin-dosering (EXTEND)

EXTEND var en randomiserad, oblindad studie som jämförde förlängd puls fidaxomicin dos med oralt administrerad vankomycin. Det primära effektmåttet bibehållen klinisk bot 30 dagar efter avslutad behandling (dag 55 för fidaxomicin, dag 40 för vankomycin). Den bibehållna kliniska boten 30 dagar efter avslutad behandling var signifikant högre för fidaxomicin jämfört med vankomycin (se tabell 4).

Tabell 4:     Resultat av EXTEND studien

* för behandlingsskillnad

Beskrivning av patientpopulationen i studien med förlängd puls-fidaxomicin-dosering

Studien genomfördes med vuxna i åldern 60 år och äldre. Medianåldern för patienterna var 75.

72 % (257/356) fick andra antibiotika under de senaste 90 dagarna. 36,5 % hade en allvarlig infektion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av fidaxomicin hos pediatriska patienter i åldrarna nyfödda till < 18 år utvärderades i en multicenter, prövarblindad, randomiserad, parallellgrupps-studie där 148 patienter randomiserades till antingen fidaxomicin eller vankomycin i föhållandet 2:1. Totalt randomiserades 30, 49, 40 och 29 patienter i åldersgrupperna nyfödda till < 2 år, 2 till < 6 år, 6 till < 12 år respektive 12 till < 18 år. Andelen med bekräftad klinisk respons 2 dagar efter avslutad behandling var jämförbar mellan grupperna (77,6 % i fidaxomicingruppen och 70,5 % i vankomycingruppen, med en justerad skillnad mellan grupperna på 7,5 procentenheter och 95 % KI för skillnaden på [-7,4, 23,9]). Antalet återfall 30 dagar efter avslutad behandling var numeriskt räknat lägre med fidamoxicin (11,8 % jämfört med 29,0 %), men skillnaden är inte statistiskt signifikant (justerad skillnad på -15,8 procentenheter och 95 % KI för skillnaden på [-34,5, 0,5]). Båda behandlingarna hade liknande säkerhetsprofil.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biotillgängligheten hos människa är inte känd. Efter administrering av 200 mg fidaxomicin filmdragerade tabletter hos friska vuxna är C_max cirka 9,88 ng/ml och AUC_0-t är 69,5 ng-h/ml, med ett T_max på 1,75 timmar. Hos CDI-patienter brukar de genomsnittliga maximala plasmanivåerna av fidaxomicin och dess huvudmetabolit OP–1118 vara 2 till 6 gånger högre än hos friska vuxna. Det förekom endast mycket begränsad ackumulering av fidaxomicin och OP–1118 i plasma efter administrering av 200 mg fidaxomicin var 12:e timme i 10 dagar.

C_max för fidaxomicin och OP–1118 i plasma var 22 % respektive 33 % lägre efter en fettrik måltid, jämfört med vid fasta, men exponeringsgraden (AUC_0-t) var likvärdig.

Fidaxomicin och metaboliten OP-1118 är P-gp substrat.

In vitro studier har visat att fidaxomicin och metaboliten OP-1118 är hämmare av transportörerna BCRP, MRP2 och OATP2B1, men de har inte påvisats vara substrat. Under klinisk användning, har fidaxomicin ingen klinisk relevant effekt på exponeringen av rosuvastatin, ett substrat för QATP2B1 och BCRP (se avsnitt 4.5). Den kliniska relevansen av MRP2-inhibition är ännu inte känd.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktions- och fertilitetsparametrar visade inga statistiskt signifikanta skillnader hos råttor som behandlats med fidaxomicin i doser upp till 6,3 mg/kg/dag (intravenös).

Inga målorgan för toxicitet identifierades i studier på juvenila djur, och inga viktiga potentiella risker har identifierats i de icke-kliniska studierna som kan vara relevanta för barn.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Cellulosa, mikrokristallin

Natriumstärkelseglykolat

Xantangummi

Citronsyra

Natriumcitrat

Natriumbensoat (E211)

Sukralos

Blandad bärsmak

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

Den rekonstituerade suspensionen är stabil i 27 dagar i kylskåp (2°C-8°C).

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

För förvaringsanvisningar efter rekonstituering, se avsnitt 6.3.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Bärnstensfärgad glasflaska med barnskyddande kork av polypropylen i en aluminiumpåse innehållande 7,7 g granulat till oral suspension.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

DIFICLIR granulat till oral suspension ska rekonstitueras av en farmacevt eller annan sjukvårdspersonal innan det lämnas till patienten. Patienten eller vårdgivaren ska inte bereda den orala suspensionen hemma.

Instruktion för rekonstituering:

1. Skaka glasflaskan för att säkerställa att granulaten rör sig fritt och inte har klumpat sig.

2. Mät upp 105 ml renat vatten och häll det i glasflaskan. Observera att stabiliteten av fidaxomicin granulat som blandats ut med mineralvatten, kranvatten eller andra vätskor inte har fastställts.

3. Stäng glasflaskan och skaka kraftigt i minst 1 minut.

4. Kontrollera att den erhållna vätskan inte innehåller några granulat som klumpat sig på botten av flaskan. Om klumpade granulat syns, skaka flaskan kraftigt igen i minst 1 minut.

5. Låt flaskan stå i 1 minut.

6. Kontrollera att en homogen suspension har erhållits.

7. Skriv utgångsdatum för den rekonstituerade suspensionen på flasketiketten (hållbarheten av den rekonstituerade suspensionen är 27 dagar).